JPH02290823A - ケタンセリンを含む相乗的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、本発明により抗高血圧剤的に有効
量の化合物ケタンセリン及びＡＣＥ阻害剤から成る相乗
的組成物が提供され、高血圧症に罹患しているか又は血
圧低下の薬物治療を必要とする温血動物にかような相乗
的組成物を投与することから成る該温血動物の血圧を低
下させる方法が提供されることである。

本発明の技術的背景 数種の化学薬品は抗高血圧剤として知られている。これ
らの部類の間で抗セロトニン作動活性を有するピペリジ
ニルアルキルキナゾリンジオンの群が特に興味がある。

これらの化合物はセロトニンに誘発される血管収縮を抑
制し、杭高血圧剤として有用である。他の部類の既知の
杭高血圧剤はアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害
因子であり、該因子はＡＣＥを阻害することによりその
影響を発揮し、該酵素はアンギオテンシン■の血管収縮
性ホルモンであるアンギオテンシン■への転化、及び血
管拡張物質のキニンペプチド（ブラジキニン）の不活性
な代謝物質への分解を媒介する。

更にＡＣＥ阻害剤及び他の杭高血圧剤を含む既知の抗高
血圧剤組成物があり、該組成物は血圧の低下に付加的な
効果を示すものである。例えば米国特許第４．２］７．
３４７号においては、ＡＣＥ阻害剤及び利尿剤から成る
組成物が記載されており、欧州特許ＥＰ一第０．２８８
．７３２号にはカルシウムチャンネル遮断剤とＡＣＥ阻
害剤との組成物が記載されている。ケタンセリン及びカ
プトブリルの抗高血圧性効果はセロトニンに関する国際
シンポジウム：細胞生化学から薬学及び治療剤（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｓ
ｅｒｏｔｏｎｉｎ：Ｆｒｏｍｃｅｌｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ
　ｔｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｌｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃＳ）、７ローレンス、イタリー　１９８
９、３月２９日−４月１日、において報告された。

ＡＣＥ阻害剤と併用された化合物ケタンセリンが血圧の
低下に相乗的に作用することが新規に見出された。

本発明の説明 本発明は製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として
抗高血圧剤的に効果的な量の化合物ケタンセリンスはそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩形及びＡＣＥ阻害剤又
はその製薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩から成る
相乗的な組成物に関する。

上に挙げたケタンセリンは、下記式 ■ によって表すことができる化合物３　−　［２　−　［
４（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル１エ
チ／Ｌ＝］−２．４（ｌ旦，３旦）一キナゾリンジオン
の一般名である。この化合物、その合成方法並びに抗セ
ロトニン作動的性質は米国特許第４，３３５．１２７号
に記載されており、参照して参考とされたい。

上記で使用されたようにＡＣＥ阻害剤という用語は又キ
ナーゼ■としても知られている、アンギオテシン転化酵
素（ＡＣＥ）を阻害する化学的化合物を定義する。ＡＣ
Ｅ阻害剤の典型的な例は米国特許第４，３９９．１３６
号、４　，４　８　７　，９　２　９号、４，３７４．
１３１号、４，４１６，８３１号、４，４７３，５７５
号、欧州特許第０．０７２．３５２号に挙げられた化合
物；特にベナザプリル；米国特許第４．０４６．８８９
号に挙げられた化合物：特にカブトリル；欧州特許第０
．０１２．４０１号に挙げられた化合物；特にエナラプ
リル、エナラプリラト及びリシ／プリル；米国特許第４
，２４８，８８３号に挙げられた化合物；特にアラセプ
リル；米国特許第４，３８５，０５１号及び４，４　７
　４　，６　９　２号に挙げられた化合物；特にデラプ
リル、英国特許第２．１０２．４１２号に挙げられた化
合物；特にモヴエルチプリル；米国特許第４，７２７．
１６０号に挙げられた化合物；特にラミプリル及びラミ
プリラト；米国特許第４，５ｌ２，９２４号に挙げられ
た化合物；特にシラザプリル及びシラザプリラト：米国
特許第４．３４４，９４９号に挙げられた化合物；特に
キナグリル及びキナプリラト；欧州特許第０．０６３．
８９６号に挙げられた化合物；特に７才シノプリル；　
Ｅｕｒ−ＣＩｉｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．、ｌ９８７
、３１，５１９に挙げられた化合物；特にペリンドブリ
ル及びベリンドブリラト；及び又化合物インドラプリル
、スピラブリル、スビラプリラト及びゼノプリルである
。これらの部類の活性成分は代表的な実例を提示する目
的で列挙されたものであり、本発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。

特定の組成物はＡＣＥ阻害剤が上記に挙げられた特許又
は出版物に該等する薬剤、及びより詳細には上記に特定
されＩ；薬剤の一つである相乗的な組成物である。

更に特定された組成物の第一の部類はＡＣＥ阻害剤がカ
ブトリル、リシノプリル、エナラブリル及びシラザプリ
ルから選択されたような特定の組成物から成る。

更に特定された組成物の第二の部類はＡＣＥ阻害剤が下
記成分 ｐ３ 上式中 Ｒｌが水素又はエチルであり； Ｒ！が水素又はアミノプロビルであり；Ｒ３が、水素で
あり：又はＲ２及びＲｓが共に１，２−エタンジイルを
形成し； ＸがＣＨ又はＮであり：及び ｎが２又は３である、 を含む化合物であるような特定の組成物から成る。

活性成分ケタンセリン（Ｉ）は遊離塩基形又は製薬学的
に許容し得る酸付加塩形で存在することができ、後者は
塩基形と適当な酸との反応により得られる。適轟な酸は
他例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；
硫酸；硝酸；燐酸等の無機酸：又は例えば酢酸、プロピ
オン酸、ヒド口酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキップ口パン酸、エタンシオン酸、プロパンジオン酸
、ブタンジオン酸、（Ｚ）一プテンジオン酸、（Ｅ）一
ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンシオン酸、２．
３−ジヒドロキシプタンジオン酸、２一ヒドロキシ−１
．２．３−プロパントリカノレボン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸
、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノー２−ヒドロキ
シ安息香酸等の酸のような有機酸から成る。化合物ケタ
ンセリン（Ｉ）の特に興味ある酸付加塩は（＋）−３−
［２−［４−（４−フル才口ペンゾイル）−１−ビペリ
ジノレ］エチノレ］−２．４（ｌ　Ｈ．３Ｈ）一キナゾ
リンジオン［Ｒ−（Ｒ京．Ｒ本）］−２．３−ジヒドロ
キシブタンジオン酸塩（１　：　ｌ）である。

ＡＣＥ阻害剤は中性又は双性イオン形として又は製薬学
的に許容し得る酸又は塩基付加塩形として存在すること
ができ、後者は中性又は双性イオン形夫々と上記に定義
されｔ；ような適当な酸、又は適当な塩基との反応によ
り得られる。適当な塩基付加塩は例えばアンモニウム塩
、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム
、カリウム、ずグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基
塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン、
ヒドラバミン塩、及び例えばアルギニン、リジン等のよ
うなアミノ酸との塩を含んでいる。

特定の塩形が化合物ケタンセリンＣＩ）の塩基形を上記
のようなＡＣＥ阻害剤の酸形と反応させることによって
得ることができる。

上記のような付加塩という用語は化合物ケタンセリン、
上記のようなＡＣＥ阻害剤並びにケタンセリンと該Ａｃ
Ｅ阻害剤との塩が形成することができる溶媒和物をも含
んでいる。かような溶媒和物の例は例えば、水和物、ア
ルコラート等である。

化合物ケタンセリン（Ｉ）及びＡＣＥ阻害剤から成る組
成物は、予想外なことには血圧を低下させる相乗作用を
示す。ケタンセリン（Ｉ）及びＡＣＥ阻害剤の両者を用
いた併用治療において観察された心収縮性及び拡張性血
圧（ＳＢＰ　；　ＤＢＰ）の合計は、同じ量で施用され
たケタンセリン又はＡＣＥ阻害剤のいずれかを用いた単
一治療において観察されたＳＢＰ及びＤＢＰの減少の合
計よりも大きい。その結果として通常単一治療において
使用されるよりも少ない各薬剤の投薬量を持った組成物
を用いた併用治療は効果的であり、単一治療において使
用される大量の服用と関連する時折り起こる副作用を減
少させるか又は一緒に防止できる。更に通常単一治療に
おいて使用されている各薬剤の投薬量を用いる併用治療
は、慣用の単一治療に応答しない往々にして多数の患者
において効果的な血圧の下降が起こるという利点を有す
る。

更に本発明の組成物の利点は、大部分のＡＣＥ阻害剤を
用いる治療が温和なカリウムの貯留（高カリウム血症）
を伴うという事実であるように思われる。ケタンセリン
治療は血液中のカリウム濃度の低い患者には不都合であ
ることが証明されており、避けるべきであ．ることか知
られている。ケタンセリンのこの性質が高カリウム血症
の患者の治療における有用性を制約し、そして又例えば
抗高血圧剤、特に利尿剤のような高カリウム血症を起こ
すかもしれない他の薬剤とケタンセリンとの併用治療の
可能性を制限している。ＡＣＥ阻害剤の温和な高カリウ
ム血症効果が明らかにケタンセリン治療の安全性と有用
性、特に低カリウム血症と診断されｌ；患者における安
全性と有用性を高めている。

本発明による相乗的組成物中の活性成分である遊離塩基
形のケタンセリン（Ｉ）及び中性又は双性イオン形のＡ
ＣＥ阻害剤の各々の量は、投与に際して相乗的な抗高血
圧効果が得られるような量である。例えば、上記の相乗
的組成物中における活性成分ケタンセリン（Ｉ）の量は
、単位投薬量当たり一般に約５ないし約１５０ｒＲｇ、
特に約ｌＯないし約８０ｍｇ．及びとりわけ約２０ない
し約４Ｑｒｔｒｇの範囲である。上記に引用した特許又
は出版物に挙げられたようなＡＣＥ阻害剤、及び特に上
記のようなＡＣＥ阻害剤は分子量及び活性の両方が異な
るので、従って相当異なる量で投与される．その結果と
して、上記の相乗的組成物中におけるＡＣＥ阻害剤の量
は該ＡＣＥ阻害剤の性質に依存し、一般に単位投薬量当
たり約１ないし約３００ｍｇ、特に約５ないし約１５０
＋＋ｌｇ及びとりわけ約ｌＯないし約５０ｍｇの範囲で
ある。

上記の相乗的組成物中における遊離塩基形の活性成分ケ
タンセリン（Ｉ）及び中性又は双性イオン形のＡＣＥ阻
害剤の間のモル比は、ＡＣＥ阻害剤の性質及び意図する
服用法の両方に依存して変わり得る。活性成分ケタンセ
リン（Ｉ）対ＡＣＥ阻害剤のモル比は相乗的な作用が得
られるようなものであり、特に５０：ｌないし１：５０
の間、更に特に２０：ｌないし１：２０の間又はｌｏ：
ｌないしｌ：１０の間、とりわけ５：１ないし１：５の
間に位置している。例えばカブトグリルのような、低分
子量及び中程度の活性を有するＡＣＥ阻害剤が使用され
ている、本発明による相乗的組成物において、活性成分
ケタンセリン（Ｉ）対該ＡＣＥ阻害剤のモル比は５：ｌ
ないしｌ：３０の間、特にｌ：ｌないし１：５の間、及
びとりわけｌ：２ないしｌ：３の間又はｌ：ｌないし１
：１．５の間に位置しているといえる。もしこれと対照
的に、本発明による相乗的組成物中に例えばエナラグリ
ル、リシノプリル、シラザプリル又はラミプリルのよう
な比較的高分子量の効能ある八〇Ｅ阻害剤がが使用され
ているならば、活性成分ケタンセリン（１）対該ＡＣＥ
阻害剤のモル比は５０：ｌないしｌ：５の間、特にｌｏ
ｌｌないしｌ：１の間、及びとりわけ５：１ないし３：
ｌの間に位置しているといえる。

本発明の製薬学的組成物を製造するためには、酸形又は
塩基付加塩形又は塩基形の効果的な量の活性成分が、投
与に必要な製剤の形態に応じて広範囲の形を取り得る製
薬学的に許容し得る担体と共に緊密な混合物として配合
される。これらの製薬学的組成物は好適には経口的、直
腸的、経皮的に、又は非経口的な注射により投与に適当
しｔ；単位投薬量形態にあることが望ましい。例えば経
口投与形態の組成物を製造する際には、懸濁液、シロッ
プ、ユリキシル及び溶液のような経口液状製剤の場合は
例えば水、グリコール、油、アルコール等のようなもの
；粉剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合には殿粉、カオ
リン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体状担体の
ような通常の製薬学的媒体の任意のものが使用できる。

投与が容易であるために、錠剤及びカプセルが最も有利
な経口単位投薬量形態であり、その場合には当然固体の
製薬学的担体が使用される。非経口的組成物の場合は、
例えば溶解性を補うＩ；めに他の成分が含まれているこ
とはあるが、担体は通常少なくとも大部分滅菌水から成
る。注射用溶液は例えば生理的食塩水溶液、グルコース
溶液又は生理的食塩水及びグルコースの混合溶液から或
る担体中で調製される。注射用懸濁液は適当な液状担体
、懸濁剤等が使用できる場合にも調製できる。経皮的投
与に適した組成物においては、担体は一般に、随意少量
の比率の、何等皮膚に対して重大な悪効果を反ばさない
、任意の性質の適当な添加剤と併用された、浸透促進剤
及び／又は適当な湿潤剤から成る。該添加剤は皮膚に対
する投与を容易にするが及び／又は所望の組成物を製造
するのに役立つことができるものである。これらの組成
物は各種の方法で、例えば経皮的膏薬として、スポット
塗布剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として又は軟膏として投与す
ることができる。（Ｉ）の酸付加塩は対応する塩基形よ
りもその水溶性が優れているので、水性組成物の製造に
は明らかに適当している。

投与の容易さ及び服用量の均一性のために前述の製薬学
的組成物を単位投薬量形態として製剤化することが特に
有利である。本文の明細書及び及び特許請求の範囲で使
用される単位投薬量形態は、各単位が所望の治療効果を
生じるように計算された活性成分の予め定められた量を
必要な製薬学的な担体と共に含む、単位的服用量として
適当な物理的に別個の単位を称する。かような単位投薬
量形態の例は錠剤（刻み目をつけた又は被覆された錠剤
を含む）、カプセル、ビル、粉末分包、ウェファ−、注
射用溶液又は懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、
及びそれらの一定の倍量である。

本発明は又高血圧症に罹患している温血動物、及び血圧
を低下させる薬剤を必要とする場合の血圧を低下させる
方法に関し、本方法は該温血動物に抗高血圧剤的に有効
な量の化合物ケタンセリン（１）及び上に定義されたよ
うなＡＣＥ阻害剤を投与することから成る。本発明によ
る方法における活性成分ケタンセリン（１）及びＡＣＥ
阻害剤の各々の量は、該温血動物に投与の際相乗的な抗
高血圧的な効果が得られるような量である。

化合物ケタンセリン（１）又はその製薬学的に許容し得
る酸付加塩は、化合物ケタンセリン（Ｉ）の投与とＡＣ
Ｅ阻害剤の投与の間の時間が、ケタンセリン（１）とＡ
ＣＥ阻害剤が血圧の低下に相乗的に作用することを可能
とするようであれば、ＡＣＥ阻害剤の投与の前、最中又
は後に投与することができる。化合物ケタンセリン（Ｉ
）とＡＣＥ阻害剤の同時投与が予想される時には、ＡＣ
Ｅ阻害剤と化合物ケタンセリン（Ｉ）の両者を含む組成
物が特に便利である。或いは化合物ケタンセリン（Ｉ）
とＡＣＥ阻害剤は適当な組成物の形態で別個に投与する
ことができる。後者は上記に記載されたようにして製造
できる。

本発明は又化合物ケタンセリン（１）及びＡＣＥ阻害剤
を高血圧症の治療に同時的に、別個に、又は逐次的に使
用するための複合製剤として含有する生成物を含む。か
ような生成物は例えばケタンセリン（Ｉ）又はその製薬
学的に許容し得る酸付加塩を含む適当な容器、及びＡＣ
Ｅ阻害剤を有する組成物を含む別な容器から成るキット
を含んでいる。かような生成物は高血圧症の治療剤を投
与しようとする医師が、治療すべき患者の診断を基礎に
して各成分の適当な量及びその投与の順序及び時間を選
択することができる利点を有している。

高血圧症に罹患している温血動物又は血圧低下のため薬
物投与の必要のある温血動物の治療の専門家は、後記に
提示される結果から両方の活性成分の効果的な量を容易
に決定できるであろう。一般に化合物ケタンセリン（Ｉ
）又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩の効果的な毎
日の投薬量は、体重１　　ｋｇ当たり約０．０４１１９
ないし約４１１９、特に体重１　　ｋｇ当たり約０．１
ないし約２　１９％及び好適には体重１　　ｋｇ当たり
約０．２ないし２１９であり、体重１　　＆９当たり約
０．０１１１９ないし約１０１１９、特に体重１　　ｋ
９当たり約０．１ないし約５１、及び好適には体重１　
　ｋ９当たり約０．２ないし２１１９のＡＣＥ阻害剤の
効果的な毎日の投薬量と組み合わせて投与される。一日
を通じて適当な間隔を置いて二回、三回、四回又はそれ
以上に分割した薬量として必要な投薬量を投与すること
が適当である。

下記の実施例は例を挙げて説明することを目的とするも
ので、総ての態様において本発明の範囲を制限するもの
↑はない。

血圧の低下に及ぼす化合物ケタンセリンＣＩ）及びＡＣ
Ｅ阻害剤、カブトグリルの併用の効果がラテン方格方式
（ｌａｔｉｎ　ｓｑｕａｒｅ　ｄｅｓｉｇｎ）による二
重盲検ランダム交差（ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　ｒａ
ｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）法で調査され
た。

中程度で合併症のない高血圧症を持った成人（≧１８才
）の患者（ｌケ月の偽薬中止期間の末期に１０５ｍｍＨ
ｇ≦ＤＢＰ≦ｌｌ５ｍｍＨｇ）を下記の群にランダムに
割り当てた： 一偽薬（１錠１日４回）； 一偽薬（１錠１日２回）＋ケタンセリン（ｌ錠４０贋ｇ
１日２回）； 一偽薬（ｌ錠１日２回）十カプトリル（１錠５ｏｌｌＩ
ｇｌ日２回）； 一ケタンセリン（１錠４０１１９１日２回）十カプトリ
ル（１錠５０＋Ｉ！９１日２回）。

各処置期間の末期（最後の投薬後１−２時間）に、ｌＯ
分間座らせた患者の血圧（水銀血圧計による）及び心拍
数（３０秒間に亙る触診法による）が２分間の間隔で３
回測定する際に同じ調査者により記録された。

下記の表は処置された患者及び未処置の患者の心収縮性
及び拡張性血圧（ＳＢＰ；ＤＢＰ）の差及び心拍数（平
均値士標準誤差）を夫々ａｍＨｇｓ毎分の拍動数で示し
たものである。

実施例　２ 血圧の低下に及ぼす化合物ケタンセリン（Ｉ）及びエナ
ラプリルの併用の効果がランダム化二重盲検平行群法で
調査された。中程度で合併症のない本態性の高血圧症を
持った年長（≧５０才）の患者（３ケ月間の二重盲検単
一治療の末期に９５ｍｍＨｇ≦ＤＢＰ≦１０５ｍｍＨｇ
）にケタンセリン（１錠４０＋ｎｌ日２回）十エナラプ
リル（ｌ錠ｌＯ　ｍｇｌ日２回）を与えた。予備的な３
ケ月間の単一治療期（ケタンセリン＝２週間、１錠２０
ｍｇｌ日２回、ＩＯ週間、Ｉ錠４０＋ａｇｌ日２回又は
エナラブリル：１２週間、１錠１０＋＋＋ｙｌ日２回）
及び併用期（４週間）の結果が下記の表（１６人の患者
）に示されている。血圧（ＳＢＰ，ＤＢＰ）及び心拍数
（平均値士標準誤差）はｍｍＨｇ及び毎分の拍動数で示
してある。

Ｂ．組成物実施例 本発明による動物及び人間の被験者への投与に適した単
位投薬量形態における典型的な薬理学的製剤は、化合物
ケタンセリン（１）に関する米国特許第４．３３５．１
２７号に記載された製剤であり、活性成分が上記に引用
された特許の一つに属するＡＣＥ阻害剤である場合のこ
れらの製剤、より詳細には上記に特に挙げた薬剤の一つ
である場合の製剤であって、該製剤の記述についてこれ
らの総ての特許を参照して参考とされたい。特に便利な
製剤は商業的に入手し得る活性成分の薬理学的製剤であ
る。

下記の製剤は本発明による動物及び人間の被験者への投
与に適した化合物ケタンセリン（Ｉ）及びカブトグリル
の両者を含む単位投薬量形態における典型的な新規製薬
学的組成物を例示するものである。

実施例　２：カプセル 下記の配合表は活性成分として上記に定義されｆ：よ−
）にｌｏｍｇの化合物ケタンセリン（Ｉ）及び１０ｍｇ
のカブトグリルを各々含む１００個のカプセルを提供す
るものである： ケタンセリン：　　　　　　　　　　　１０ｇカプトブ
リル：　　　　　　　　　　ｌＯｇラウリル硫酸ナトリ
ウム＝６ｇ トウモロコシ殿粉：　　　　　　　　５６ｇラクトース
：　　　　　　　　　　　５６ｇコロイド状二酸化ケイ
素：　　　　　０．８ｇステアリン酸マグネシウム：　
　　　ｌ．２ｇ総ての成分を一緒にして充分混合する。

得られる混合物を適当な硬化したゼラチンカプセル中に
充填する。

実施例　３：皮膜被覆錠剤 活性成分として２０ｍｇの化合物ケタンセリン（Ｉ）及
び２５＋１９のカプトプリルを各々含むｌＯ，０００個
の圧縮錠剤が下記の配合表から製造できる： ケタンセリン：　　　　　　　　２００９カプトプリル
：　　　　　　　２５０ｇ殿粉：　　　　　　　　　　
　　４　０　０ｙラクトース：　　　　　　　　　８９
０９ポリビニルピロリドン（コリドン［Ｋｏｌｌｉｄｏ
ｎｌ一Ｋ９０［Ｆ］）：　　　　　　　　　２０９微品
質セルロース （アヴイセル［Ａｖｉｃｅｌｌ＠）　　：　２　０　０
ｇドデシル硫酸ナトリウム：　　　１０９水素化植物油
：　　　　　　　３０ｇ 活性成分ケタンセリン（Ｉ）及びカブトグリル、ラクト
ース及び殿粉の混合物を激しく撹拌して混合し、その後
約２００ｍｆｆの純水に溶かしたドデシル硫酸ナトリウ
ムとポリビニルビロリドンの溶液で湿潤する。湿潤した
粉末を篩別し、乾燥し、再度篩別する。次いでそこに微
晶質セルロースと水素化植物油を添加する。全体をよく
混合し、錠剤として圧縮する。錠剤を既知の被覆技術方
法に従って着色を含むメチルセルロース（メトセル［Ｍ
ｅＬｈｏｃｅｌＪ）溶液で被覆する。

実施例　４：注射用溶液 ５　ｔａｇ／　ｒａＱのケタンセリン及びｌ　Ｏ　ｒａ
ｇ／　ｍ（ｌのカプトプリルを含む非経口的溶液ｌＩ２
が下記の配合から得られる： ケタンセリン：５ｇ カブトグリル：　　　　　　１０ｇ プロピレングリコール：　　０．０５ｇ４−ヒドロ安息
香酸メチル： １．８９ ４−ヒドロ安息香酸グロピル： ０．２９ 適量の注射用純水を加えてＩＱとする。

４−ヒドロ安息香酸メチル及びプロビルを約０．５１２
の沸騰する注射用水に溶かす。溶液を約５０℃に冷却し
、撹拌しながら活性成分及びプロピレングリコールを添
加する。溶液を室温に放冷し、適量の注射用純水を加え
てｌＱとする。溶液を濾過により滅菌（米国薬局方Ｘ■
、８１１頁）し、滅菌した容器中に充填する。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

ｌ．製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として抗高
血圧症に相乗的に有効な量の化合物ケタンセリン又はそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩形及びＡＣＥ阻害剤又
はその製薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩形から成
る製薬学的組成物。

２．ＡＣＥ阻害剤がベナゼプリル、カブトグリル、エナ
ラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、アラセプリ
ル、デラプリル、モヴエルチプリル、ラミプリル、ラミ
ブリラト、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、キナズ
リル、キナズリラト、シラザプリノレ、シラザビリラト
、フ才シノプリノレ、インドラブリル、スピラブリル、
スビラプリラト及びゼ７エノグリルから選択される、上
記ｌに記載の組成物。

３．ＡＣＥ阻害剤が下記成分（ｍｏｉｅｔｙ）Ｒ３ 上式中 Ｒｌが水素又はエチルであり； Ｒ１が水素又はアミノプ口ピルであり；Ｒ１が、水素で
あり；又はＲ２及びＲ３が共に１，２−エタンジイルを
形成し： ＸがＣＨ又はＮであり；及び ｎが２又は３である、 を含む化合物である、上記ｌに記載の組成物。

４．化合物ケタンセリン対ＡＣＥ阻害剤のモル比が約１
０：　ｌないし約１：１０の範囲である、上記１ないし
３の任意の項に記載の組成物。

５．モル比が約５：１ないし約ｌ：５の範囲である、上
記４に記載の組成物。

６．ケタンセリン対カブトグリルのモル比が１＝２ない
しｌ：３又はｌ：１ないし１　：　１．５の範囲である
、上記１に記載の組成物。

７．ケタンセリン対エナラブリル又はシラザブリルのモ
ル比が１０：　ｌないし１：１の範囲である、上記ｌに
記載の組成物。

８，反応性組成物が担体と緊密に混合されることを特徴
とする、上記１ないし７のいずれかの項に記載の相乗的
組成物の製造方法。

９．高血圧治療において、同時に、別個に又は逐次的に
使用するための併用製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｐｒｅｐ
ａｒａＬｉｏｎ）として、化合物ケタンセリン又はその
製薬学的に許容し得る酸付加塩形及びＡＣＥ阻害剤又は
その製薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩形を含む生
成物。

１０．高血圧症に罹患している温血動物又は血圧を低下
させる薬物治療が必要な温血動物に上記ｌないし７のい
ずれかの項に記載の組成物の抗高血圧剤的に有効な量を
同時に、別個に又は逐次的に投与することから成る、該
温血動物の血圧を低下させる方法。

一１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、製薬学的に許容し得る担体並びに活性成分として抗
   高血圧症に相乗的に有効な量の化合物ケタンセリン又は
   その製薬学的に許容し得る酸付加塩形及びＡＣＥ阻害剤
   又はその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩形
   を含有して成る製薬学的組成物。 ２、反応性成分が担体と緊密に混合されることを特徴と
   する、特許請求の範囲１項に記載の相乗的組成物の製造
   方法。 ３、高血圧症の治療において、同時に、別個に又は逐次
   的に使用するための併用製剤として、化合物ケタンセリ
   ン又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩形及びＡＣＥ
   阻害剤又はその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付
   加塩形を含む生成物。 ４、高血圧症に罹患している温血動物又は血圧を低下さ
   せる薬物治療が必要な温血動物に特許請求の範囲１項に
   記載の組成物の抗高血圧剤的に有効な量を同時に、別個
   に又は逐次的に投与することから成る、該温血動物の血
   圧を低下させる方法。