CN109157507A - 酒石酸酮色林注射液及其制备方法 - Google Patents

酒石酸酮色林注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酒石酸酮色林注射液的配方成分及其制备方法，所述酒石酸酮色林注射液的成分为：每10000ml注射液内含，酒石酸50g，酮色林50g，注射用水加至10000ml。本发明提供一种与国外制剂质量相当的酒石酸酮色林注射液的处方及其制备方法，其质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。

Description

酒石酸酮色林注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及制剂领域，尤其是涉及酒石酸酮色林注射液及其制备方法。
背景技术
高血压是常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源。大多数高血压病患者需要终身服用降压药，因而降压药物的不良反应也倍受患者重视。虽然绝大部分药都是经肝代谢肾排泄，但并不表示对肝肾都有损害。
酮色林具有独特的抗高血压机理和靶标，国内尚未见有其它药物研究单位开发的报道，关注较少，有研究标明，酮色林稳定血压的作用优于坎地沙坦而降压作用与坎地沙坦相当，国外(欧盟)使用多年，未见负面报道。酮色林降压作用好，血压下降后能稳定在正常水平，同时对正常人无降压作用，是其极大的优点。
酒石酸酮色林是由Janssen(杨森)-Cilag开发的抗高血压药物，英文名为“Ketanserin Tartrate”，1985年首先在意大利上市，后在荷兰、比利时、葡萄牙、瑞士、墨西哥、阿根廷、泰国等国上市，商品名为Sufrexal。主要剂型有片剂，每片20mg；40mg；注射剂，1ml:5mg；2ml:10mg；5ml:25mg。目前，国内暂无此药上市。第二军医大学申报过此品种的固体制剂批文，并且已获此品种的临床批文，注射剂尚无企业申报。
酒石酸酮色林化学名称为：3-(2-[4-{4-氟苯甲酰}-1-哌啶基]乙基)-2,4(1H,3H)-喹啉二酮酒石酸盐，分子式：C22H22FN3O3·C4H6O6，分子量：545.51，结构式为：
酒石酸酮色林是5-羟色胺受体阻断药，对5HT2受体有选择性阻滞作用，亦有较弱的α1和H1受体拮抗作用。有降低高血压外周阻力，肾血管阻力的下降作用，对正常人无降压作用。对有阻塞性血管病变者，可改善下肢血流供应。对雷诺病者可改善组织的血流灌注、使皮肤血流增加。因此，酒石酸酮色林注射液主要用于各型高血压，多用于急性高血压，如术中和术后、妊娠期高血压和HELLP综合征等，也可用于治疗充血性心力衰竭，雷诺病及间歇性跛行。近来，关于酮色林动物实验的研究发现，酮色林具有有效的防治内毒素抗休克的作用；小剂量的酮色林有显著的预防动脉粥样硬化发生、抑制其发展的治疗效果；低剂量的酮色林能有效地预防脑卒中的发生。由此可见，酮色林在未来的临床使用上仍有十分广阔的空间。
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》(以下简称为《通知》)，对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定:小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0≥12),如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0＜12)，但均应保证产品灭菌后的SAL(灭菌保证水平sterility assurancelevel)不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
我们需要一种与国外制剂质量相当，又能保证质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》规定的酒石酸酮色林注射液处方及其制剂工艺。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种酒石酸酮色林注射液。
本发明的第二个目的是提供上述酒石酸酮色林注射液的制备方法。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种酒石酸酮色林注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
酒石酸 50g
酮色林 50g
注射用水加至 10000ml。
在本发明一实施例中，所述酒石酸酮色林注射液的pH值范围为2.5～5.0之间。
本发明还提供上述酒石酸酮色林注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量70％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量酮色林，搅拌，75℃水浴保温0.5小时，溶解均匀；
(4)加水至处方量的90％，控制溶液pH值在3.0～3.5之间；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及0.22μm过滤芯过滤至澄明后，灌封。
在本发明一实施例中，所述步骤(1)至步骤(6)在符合GMP的生产环境中进行。
所述GMP是Good Manufacturing Practice的缩写，是世界卫生组织定义的指导食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规，是一套适用于制药和食品等行业的标准。
因而，在本发明一优选实施例中，提供一种按照无菌生产工艺要求进行的上述酒石酸酮色林注射液的制备方法，在密闭无菌环境中进行进行以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量70％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量酮色林，搅拌，75℃水浴保温0.5小时，溶解均匀；
(4)加水至处方量的90％，控制溶液pH值在3.0～3.5之间；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及0.22μm过滤芯过滤至澄明后，灌封。
在本发明一实施例中，在所述步骤(6)之后，所述制备方法还包括：(7)将步骤(6)获得的产品进行终端灭菌。
在本发明一实施例中，在所述步骤(7)中，终端灭菌条件为：121℃灭菌10～20分钟。
因而，在本发明一优选实施例中，提供一种按照终端灭菌工艺要求进行的上述酒石酸酮色林注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量70％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量酮色林，搅拌，75℃水浴保温0.5小时，溶解均匀；
(4)加水至处方量的90％，控制溶液pH值在3.0～3.5范围；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明后，灌封；
(7)将步骤(6)获得的产品进行灭菌，灭菌条件：121℃灭菌10～20分钟。
在本发明一实施例中，在所述步骤(4)中，以体积比为10％的盐酸或体积比为10％氢氧化钠调节溶液的pH值。
在本发明一实施例中，在所述步骤(6)中，在灌封时，安瓿内通入氮气。
本发明的积极效果：提供了一种既能保证酒石酸酮色林注射液的质量与国外制剂质量相当，又能同时通过无菌生产工艺及终端灭菌工艺进行制备，且符合《通知》规定的配方及其制备方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
实施例1
在本实施例中，提供一种酒石酸酮色林注射液，包含以下成分：
每500ml注射液内含，
酒石酸酮色林 0.075g
氯化钠 4.5g
注射用水加至 500ml。
所述的酒石酸酮色林注射液的制备方法采用终端灭菌工艺，包含以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量90％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸酮色林，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量氯化钠，加入上述药液，搅匀；
(4)测试溶液的pH值是否在3.0～3.5范围内，若pH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若pH值不在该区间内，则另加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠来调节pH值，直至pH值为3.0～3.5；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及0.22μm过滤芯过滤至澄明；
(7)将步骤(6)获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
(8)将步骤(7)获得的产品进行灭菌，灭菌条件：100℃30分钟或121℃灭菌12分钟。
对上述分别在100℃30分钟和121℃12分钟的灭菌条件下制备的两种样品进行稳定性考察和检测，结果比较如表1所示。
表1.酒石酸酮色林注射液质量检测结果
检测项 100℃灭菌30分钟 121℃灭菌12分钟
酒石酸酮色林含量 合格 合格
有关物质 合格 合格
可见异物 合格 合格
无菌 合格 合格
细菌内毒素 合格 合格
由表1数据显示，本实施例所述的酒石酸酮色林注射液可以采用121℃终端灭菌10～20分钟的制备方法，各项检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12。
实施例2
在本实施例中，提供一种酒石酸酮色林注射液，包含以下成分：
每600ml注射液内含，
酒石酸酮色林 0.089g
氯化钠 5.4g
注射用水加至 600ml。
所述的酒石酸酮色林注射液的制备方法采用无菌生产工艺，在无菌封闭环境中进行以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量90％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸酮色林，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量氯化钠，加入上述药液，搅匀；
(4)测试溶液的pH值是否在3.0～3.5范围内，若pH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若pH值不在该区间内，则另加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠来调节pH值，直至pH值为3.0～3.5；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及两道0.22μm进行除菌过滤；
(7)将步骤(6)获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
在本实施例中，对步骤(7)获得的产品进行检漏，检漏条件：水温保持50℃以下。
对上述制得的酒石酸酮色林注射液进行质量检测，其结果如表2所列。
检测项 无菌生产(除菌过滤)
酒石酸酮色林含量 合格
有关物质 合格
可见异物 合格
无菌 合格
细菌内毒素 合格
由表2数据显示，本实施例所述的酒石酸酮色林注射液可以采用无菌生产工艺的制备方法，各项检查项均符合规定，可以保证SAL不大于10-3。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种酒石酸酮色林注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
酒石酸 50g
酮色林 50g
注射用水加至 10000ml。
2.如权利要求1所述的酒石酸酮色林注射液，其特征在于，所述酒石酸酮色林注射液的pH值范围为2.5～5.0之间。
3.一种如权利要求1所述的酒石酸酮色林注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
(1)在配制容器中加入配制量70％的注射用水，冷却至30℃以下；
(2)加入处方量酒石酸，搅拌至溶解均匀；
(3)加入处方量酮色林，搅拌，75℃水浴保温0.5小时，溶解均匀；
(4)加水至处方量的90％，控制溶液pH值在3.0～3.5之间；
(5)添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌直至均匀；
(6)将溶液依次经0.45μm折叠式过滤芯及0.22μm过滤芯过滤至澄明后，灌封。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)至步骤(6)在符合GMP生产环境中进行。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)之后，所述制备方法还包括：(7)将步骤(6)获得的产品进行终端灭菌。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(7)中，终端灭菌条件为：121℃灭菌10～20分钟。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，以体积比为10％的盐酸或体积比为10％氢氧化钠调节溶液的pH值。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，在灌封时，安瓿内通入氮气。
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