CN101032512B - 一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法。该组合物包含了羟乙基淀粉、钠离子、钾离子、镁离子、氯离子、醋酸根或乳酸根离子。本发明的药物组合物用于治疗和预防血容量不足，能够在大剂量输液进行扩容治疗时避免高氯代谢性酸中毒的风险。

Description

一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法。
背景技术
容量治疗一直是急救复苏、外科手术围术期及危重病医学中的重要手段之一。因此，选择合适的液体种类进行安全有效的容量治疗对维护患者器官功能至关重要，并在某种程度上影响着疾病的预后和转归。晶体、胶体、全血等是临床常用的容量补充剂。近年来人工胶体特别是羟乙基淀粉得到了广泛的临床应用。含有羟乙基淀粉的注射液用于维持循环血容量(正常血容量)或治疗低血容量，包括手术、创伤、烧伤和感染等情况。另外，羟乙基淀粉可以作为血液稀释剂，用于心脏手术的体外循环和节约用血如术前自体采血(PABD)，或急性等容血液稀释。接受局麻如腰麻的病人，可以使用羟乙基淀粉预防麻醉引起的低血压，即治疗相对低血容量。
羟乙基淀粉配制为药用注射溶液时，以往一般溶解于生理盐水中。但近年来，临床医生在使用生理盐水作为人工胶体的溶剂时发现有高氯代谢性酸中毒的倾向，因为在人血浆中，钠(正常值135-145mmol/l)或氯(正常值95-105mmol/l)的浓度明显低于生理盐水(0.9％)里的钠、氯含量(154mmol/l)。完全大量使用以生理盐水为基础的液体会导致高氯代谢性酸中毒。一般认为在临床中应该避免高氯代谢性酸中毒。
此外，临床专家建议理想的血浆代用品，应该且有以下特点：1)钙离子与麻醉和监护中常用的其他药物有相容性的问题，因此一般处方中不加入钙盐，如有必要最好单独使用钙盐；2)在应激状态下机体存在胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍，因此复苏早期阶段不推荐使用葡萄糖；3)氯离子含量不应过高，避免高氯代谢性酸中毒；4)应为等渗液，避免带来诸如颅脑损伤等破坏性后果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于扩充血容量的药物组合物，以克服现有胶体加生理盐水组合在使用过程中易出现的高氯代谢性酸中毒现象。本发明的另一目的在于提供一种血浆代用品组合物，在临床使用中与其他药物具有更好的相容性，保障病人在使用过程中内环境和血液动力学稳定。
本发明的再一个目的在于提供一种如上所述药物组合物的制备方法。
本发明提供了一种用于扩充血容量的药物组合物，其中含有：
羟乙基淀粉以及电解质成分，电解质成分包括钠离子、钾离子、镁离子、氯离子、醋酸根和/或乳酸根离子。并且该药物组合物中不含钙离子及葡萄糖。本发明在电解质成分中用醋酸根或乳酸根离子部分代替氯离子，以克服现有胶体加生理盐水组合在使用过程中易出现的高氯代谢性酸中毒现象。
所述羟乙基淀粉的平均分子量为60,000-600,000，取代度MS为0.2-0.7，取代度MS(摩尔取代)定义为每个脱水葡萄糖单位中羟乙基基团的平均数量。
各组分的具体含量范围如下：
  组分   一般含量   最佳含量
  羟乙基淀粉   30-110g/l   55-105g/l
  钠离子   100-167mmol/l   125-151mmol/l
  钾离子   2-7mmol/l   3.5-5.0mmol/l
  镁离子   0.8-3.0mmol/l   1.0-2.0mmol/l
  氯离子   84-130mmol/l   100-120mmol/l
  醋酸根和/或乳酸根离子   20-50mmol/l   30-40mmol/l
该组成有以下特点：
药物组合物的电解质部分与生理盐水最大的区别就在于显著减少了氯离子，而代之以可代谢的阴离子：醋酸根或乳酸根。醋酸根或乳酸根离子能够通过氧化代谢排出CO2，产生碱性环境，避免了高氯代谢性酸中毒的风险。本发明通过添加钾和镁以降低钠负荷。
组成中电解质溶液的组分模拟血浆的电解质组成，使本品为等渗溶液，避免带来诸如颅脑损伤等破坏性后果。
钙离子与麻醉和监护中常用的其他药物有相容性的问题，因此处方中不考虑使用钙盐，克服与其他药物之间的相容性问题，保证麻醉、重症监护时常用药的正常使用。
最新的观点是在应激状态下存在胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍，因此复苏早期阶段不推荐使用葡萄糖。本发明处方不包含葡萄糖。
下面简述除羟乙基淀粉以外的活性物质药理学。本发明中的电解质组成类似细胞外液的电解质溶液类型。本发明含有接近正常血浆浓度的阳离子钾、钠、镁和阴离子氯，以及有机阴离子。有机阴离子醋酸根或乳酸根可以进一步代谢为碳酸氢根。
钠离子和氯离子是细胞外液主要的电解质成分。
正常的钠平衡对维持血容量和体内水分布十分重要。液体平衡是通过不同系统共同调节的，主要有肾脏、肾上腺、垂体、肺和交感神经系统。与人体水平衡有关的所有调节机制都与钠有关。因此水平衡的波动将带来钠的变化，反之亦然。而且钠离子也参与了所有的电生理过程和许多酶系统的功能。
氯离子对于维持适当的酸碱平衡非常重要，而且对液体平衡也起到了重要的调节作用。胃液中的氯离子浓度较高，因呕吐、腹泻或其他疾病丢失氯会造成低氯血症和代谢性碱中毒。
钾的平衡对维持正常的细胞和代谢功能如神经传导、心肌收缩、肾功能、蛋白质合成和碳水化合物代谢至关重要。
镁是多个酶系统的活化剂，对代谢功能有重要作用.镁参与碳水化合物、脂肪和电解质的代谢，以及蛋白质合成、膜转运和完整性的维持.神经传导和肌肉收缩力也与镁有关.
醋酸或乳酸是碳酸氢根的代谢前体。碳酸氢根是主要的细胞外缓冲成分，其缓冲能力可以将血液pH值调节到正常略偏碱，因此碳酸氢盐用于纠正酸中毒。醋酸或乳酸转换为碳酸氢根以后具有相应的纠酸作用。
本发明所提供的药物组合物制备方法如下：
(1)、按照前述的组分含量，准备相应的原料，其中包括：羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠和/或乳酸钠；
(2)、配制溶液：将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解，然后加入其它成分搅拌并使之溶解，最后用注射用水稀释到终浓度。配制好的溶液经灌装，灭菌。
在步骤(2)中如有必要可用适量的盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.0-7.0。
具体实施方式
实施例1
按照以下处方配制本发明用于扩充血容量的药物组合物。其中所使用的羟乙基淀粉平均分子量为130,000±20,000；取代度MS为0.38-0.45。
表1.实施例1中溶液配制用处方(每1L)
  羟乙基淀粉   60.00g
  醋酸钠三水合物   4.63g
  氯化钠   6.02g
  氯化钾   0.30g
  氯化镁六水合物   0.30g
生产方法，按以下方法进行配制
溶液的配制
将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解。充分溶解之后，加入醋酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化镁并搅拌使之溶解。最后用注射用水稀释到终浓度。配置好的溶液经灌装后灭菌。
所得到的溶液组成如表2所示
表2.实施例1中组合物溶液的组成：
组分          含量
羟乙基淀粉    60g/l
钠离子        137mmol/l
钾离子        4mmol/l
镁离子        1.5mmol/l
氯离子        110mmol/l
醋酸根离子    34mmol/l
实施例2
按照以下处方配制本发明用于扩充血容量的药物组合物。其中所使用的羟乙基淀粉平均分子量为240,000±5,0000；取代度MS为0.43-0.55。
表3.实施例2中溶液配制用处方(每1L)
  羟乙基淀粉   100.00g
  醋酸钠三水合物   5.17g
  氯化钠   5.73g
  氯化钾   0.34g
  氯化镁六水合物   0.24g
生产方法，按以下方法进行配制
溶液的配制
将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解。充分溶解之后，加入醋酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化镁并搅拌使之溶解。最后用注射用水稀释到终浓度。配置好的溶液经灌装后灭菌。
所得到的溶液组成如表4所示
表4.实施例2中组合物溶液的组成：
组分          含量
羟乙基淀粉    100g/l
钠离子        136mmol/l
钾离子        4.6mmol/l
镁离子        1.2mmol/l
氯离子        105mmol/l
醋酸根离子    38mmol/l
实施例3
按照以下处方配制本发明用于扩充血容量的药物组合物。其中所使用的羟乙基淀粉平均分子量为130,000±20,000；取代度MS为0.38-0.45。
表5.实施例3中溶液配制用处方(每1L)
  羟乙基淀粉   60.00g
  醋酸钠三水合物   3.40g
  氯化钠   7.02g
  氯化钾   0.19g
  羟乙基淀粉   60.00g
  氯化镁六水合物   0.22g
生产方法，按以下方法进行配制
溶液的配制
将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解。充分溶解之后，加入醋酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化镁并搅拌使之溶解。最后用注射用水稀释到终浓度。配置好的溶液经灌装后灭菌。
所得到的溶液组成如表6所示
表6.实施例3中组合物溶液的组成：
组分          一般含量
羟乙基淀粉    60g/l
钠离子        145mmol/l
钾离子        2.5mmol/l
镁离子        1.1mmol/l
氯离子        125mmol/l
醋酸根离子    25mmol/l
实施例4
按照以下处方配制本发明用于扩充血容量的药物组合物。其中所使用的羟乙基淀粉平均分子量为240,000±5,0000；取代度MS为0.43-0.55。
表7.实施例4中溶液配制用处方(每1L)
  羟乙基淀粉   30.00g
  乳酸钠   5.04g
  氯化钠   5.85g
  氯化钾   0.52g
  氯化镁六水合物   0.47g
生产方法，按以下方法进行配制
溶液的配制
将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解。充分溶解之后，加入乳酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化镁并搅拌使之溶解。最后用注射用水稀释到终浓度。配置好的溶液经灌装后灭菌。
所得到的溶液组成如表8所示
表8.实施例4中组合物溶液的组成：
组分          一般含量
羟乙基淀粉    30.00g/l
钠离子        145mmol/l
钾离子        7mmol/l
镁离子        2.3mmol/l
氯离子        111.6mmol/l
乳酸根离子    45mmol/l
实施例5
以81名择期进行心脏手术的病人为研究对象，进行随机双盲对照临床试验。以实施例1中的药物组合物溶液为试验药物治疗43人，以已上市的羟乙基淀粉氯化钠注射液为对照药治疗38人。
试验药物或对照药物于手术期间及手术后，经静脉给药，最高剂量为50ml/kg/天。
主要终点指标为手术期至手术结束后6小时达到适当的容量治疗所需的试验药物或对照药物(统称研究药物)用量；关联终点指标为手术结束时的血氯水平和动脉pH值。次要指标包括截至术后24小时所需的研究药物的用量、围手术期和术后的血液动力学参数、手术结束当时以外其他时间点的血氯水平和动脉pH值、围手术期和术后的动脉血气分析等。
主要终点指标等效性方差分析及关联性终点指标协方差分析结果如下：
Figure G2006100911857D00081
Figure G2006100911857D00091
结果显示试验药物组和对照药物组的主要终点指标等效，但试验药物组在手术结束时，血氯水平显著低于对照药物组；动脉血pH值高于对照药物组。提示试验药物在关联终点指标上优于对照药物。
在次要性终点指标方面，试验药物组在各检测时间点的碱剩余均明显低于试验药物组。
综上所述，使用本发明的优点如下：
1.本组合物的电解质组成中降低了氯离子的比例，避免产生高氯血症代谢性酸中毒。
2.溶液等渗，有利于需要大量输液病人内环境的稳定，防止造成诸如颅脑损伤等破坏性后果。
3.不含钙离子，克服与其他药物之间的相容性问题，保证麻醉、重症监护时常用药的正常使用。
4.不含葡萄糖，适用于术后早期复苏阶段。

Claims (5)

1.一种用于扩充血容量的药物组合物，含有羟乙基淀粉以及电解质成分，电解质成分包括钠离子、钾离子、镁离子、氯离子，电解质成分还包括醋酸根和乳酸根离子中的至少一种，其特征在于该药物组合物中不含钙离子及葡萄糖，且所述电解质成分中所述离子的含量为：
组分                     含量
钠离子                   137mmol/l
钾离子                   4.0mmol/l
镁离子                   1.5mmol/l
氯离子                   110mmol/l
醋酸根和/或乳酸根离子    34mmol/l。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉的平均分子量为60,000-600,000，取代度MS为0.2-0.7。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于组合物中羟乙基淀粉的含量范围为：30-110g/l。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于组合物中羟乙基淀粉的含量范围为：55-105g/l。
5.一种权利要求1-4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)、按照所述的组分含量，准备相应的原料，其中包括：羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠和/或乳酸钠；
(2)、配制溶液：将注射用水注入配液罐，加入羟乙基淀粉并搅拌使之溶解，然后加入其它成分搅拌并使之溶解，最后用注射用水稀释到终浓度，配制好的溶液经灌装，灭菌。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101450075B (zh) * 2007-11-30 2012-01-18 成都正康药业有限公司 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途
CN101444526B (zh) * 2008-12-30 2012-06-27 杭州民生药业有限公司 一种药物组合物
CN103316039B (zh) * 2012-03-23 2015-04-08 林正义 用于治疗宠物肾衰竭的医药组合物
CN104813166B (zh) * 2012-09-28 2016-05-04 积水医疗株式会社 用于测量非稀释类型免疫层析法试剂中的样品的添加剂
CN114209647A (zh) * 2021-12-14 2022-03-22 石家庄四药有限公司 一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法
CN114748500A (zh) * 2022-05-06 2022-07-15 辽宁金品生物科技有限公司 一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1457881A (zh) * 2003-05-15 2003-11-26 刘威 一种明胶代血浆及其制备方法
US20040086578A1 (en) * 1993-06-04 2004-05-06 Segall Paul E. Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use
WO2005082942A2 (de) * 2004-03-01 2005-09-09 B. Braun Melsungen Ag Hydroxyethylstärke
CN1813795A (zh) * 2005-12-06 2006-08-09 山东诚创医药技术开发有限公司 一种药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040086578A1 (en) * 1993-06-04 2004-05-06 Segall Paul E. Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use
CN1457881A (zh) * 2003-05-15 2003-11-26 刘威 一种明胶代血浆及其制备方法
WO2005082942A2 (de) * 2004-03-01 2005-09-09 B. Braun Melsungen Ag Hydroxyethylstärke
CN1813795A (zh) * 2005-12-06 2006-08-09 山东诚创医药技术开发有限公司 一种药物组合物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张鸣山等.羟乙基淀粉醋酸盐平衡液在平、战时应用的初步观察.解放军医学杂志12 4.1987,12(4),291-293.
张鸣山等.羟乙基淀粉醋酸盐平衡液在平、战时应用的初步观察.解放军医学杂志12 4.1987,12(4),291-293. *
杜斌.感染性休克复苏治疗时的液体选择.中华医学杂志83 15.2003,83(15),1374-1376.
杜斌.感染性休克复苏治疗时的液体选择.中华医学杂志83 15.2003,83(15),1374-1376. *
赵砚丽等.不同晶体液扩容对子宫全切术患者电解质、酸碱平衡的影响.中华麻醉学杂志25 1.2005,25(1),71-73.
赵砚丽等.不同晶体液扩容对子宫全切术患者电解质、酸碱平衡的影响.中华麻醉学杂志25 1.2005,25(1),71-73. *

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