CN101444526B - 一种药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于扩充血容量的药物组合物，所述组合物中含有羟乙基淀粉以及电解质成分。本发明所述的药物组合物中各成分含量为：羟乙基淀粉200/0.555～65g/L，钠离子120～145mmol/L，钾离子3.5～5.5mmol/L，钙离子1.0～3.5mmol/L，氯离子96～125mmol/L，醋酸根离子27～50mmol/L，含有镁离子0.7～1.25mmol/L或不含镁离子，含有葡萄糖0.99g/L或不含葡萄糖。所述羟乙基淀粉为羟乙基淀粉200/0.5，其重均分子量为175000-225000道尔顿，摩尔取代度为0.43～0.55。

Description

一种药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种含有羟乙基淀粉200/0.5与电解质平衡液的药物组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

低血容量是外科手术患者围手术期普遍存在的问题，因此选择合适的液体种类进行安全有效的容量治疗至关重要。临床上使用晶体、胶体、全血进行容量补充。近年来人工胶体得到了广泛应用，常用的有右旋糖苷、羟乙基淀粉、明胶等等，近年来由于羟乙基淀粉的扩容效果和安全性在各种人工胶体中最为理想，逐渐成为最广泛使用的血浆扩容剂。我国在70年代就开始使用羟乙基淀粉706代血浆(HES40/0.9)，706代血浆为低分子量的血浆增量剂，由于分子量小，输注后很快被排出体外，因而扩容作用较弱，持续时间短，而临床应用副反应较多。大量的临床试验证实，羟乙基淀粉200/0.5有较好的耐受性，据近20000例的输液统计，容量治疗中过敏性样反应的发生率最低，为0.058％，而血清白蛋白、右旋糖酐和明胶分别为0.099％、0.273％和0.345％。

临床上使用羟乙基淀粉一般是溶解在生理盐水中使用，比如德国费森尤斯·卡比的HAES使用的是羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液，费森尤斯·卡比的HAES

虽然名称上叫羟乙基淀粉200/0.5，其实际重均分子量是240000±50000道尔顿，和我们国家标准规定200000±25000道尔顿是有区别的。另外还有我们自己国家批准生产的羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液都在临床上大量使用。有研究证实在临床大量使用生理盐水为基础的液体可能存在高氯代谢酸中毒的风险，应该予以避免。

中国专利“200610091185.7一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法”提及的药物组合物不含钙，但是处方里含有镁离子，理由是因为配伍禁忌的缘故，临床使用上并非如此，因为镁与钙离子和其他药物的配伍禁忌范围大致相同，钙离子遇到的配伍禁忌问题，镁离子同样会遇到。

中国专利“200710000107.6一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法”，属于乳酸林格注射液和羟乙基淀粉的组合物，有临床研究表明与醋酸钠林格液相比，输入乳酸钠林格液的病人有一过性血乳酸盐值升高及血pH值偏低现象。本发明使用醋酸钠林格电解质代替乳酸林格注射液可以避免血乳酸盐值升高及血pH值偏低现象。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于扩充血容量的药物组合物，所述组合物中含有羟乙基淀粉以及电解质成分，电解质成分包括钠离子、钾离子、氯离子、钙离子和醋酸根离子。

进一步的，本发明所述的药物组合物，其所含羟乙基淀粉的重均分子量为175000-225000道尔顿，摩尔取代度为0.43～0.55。

进一步的，本发明所述的药物组合物，其羟乙基淀粉的的含量范围为：55～65g/L。

更进一步的，本发明所述的药物组合物，其组合物中所含各成分的含量为：

羟乙基淀粉200/0.5         55～65g/L

钠离子                    120～145mmol/L

钾离子                    3.5～5.5.mmol/L

钙离子                    1.0～3.5mmol/L

氯离子                    96～125mmol/L

醋酸根离子                27～50mmol/L

本发明所述的药物组合物，其组合物中还可进一步含有镁离子0.7～1.25mmol/L

本发明所述的药物组合物，其组合物中还可更进一步含有葡萄糖0.99g/L。

更具体地说，本发明所述的药物组合物中所含各成分的含量为：

羟乙基淀粉200/0.5     60g/L

钠离子                130mmol/l

钾离子                5.5mmol/l

钙离子                1mmol/l

镁离子                1mmol/l

氯离子                112.5mmol/l

醋酸根离子            27mmol/l

本发明所述的药物组合物各成分含量为：

羟乙基淀粉200/0.5     60g/L

钠离子                130mmol/l

钾离子                5.5mmol/l

钙离子                1mmol/l

镁离子                1mmol/l

氯离子                112.5mmol/l

醋酸根离子            27mmol/l

葡萄糖        0.99g/L

本发明与已上市羟乙基淀粉200/0.5氯化钠相比，羟乙基淀粉200/0.5的实际重均分子量为175000-225000道尔顿，摩尔取代度为0.43～0.55，目前上市的费森尤斯·卡比的HAES

虽然名称上叫羟乙基淀粉200/0.5，其实际重均分子量是240000±50000道尔顿，这和本发明提及的羟乙基淀粉200/0.5的平均分子量200000±25000道尔顿是有区别的，本发明羟乙基淀粉200/0.5的平均分子量比进口的羟乙基淀粉200/0.5的平均分子量下降4万左右，分子量范围更窄，从上下限度50000道尔顿下降到上下限25000道尔顿。有研究表明，羟乙基淀粉类代血浆药品，如果大分子部分组成比例高，那么一种副作用是在长期使用时人体的皮肤出现瘙痒感觉的时间就短。本发明所述的羟乙基淀粉200/0.5相比于费森尤斯·卡比的HAES

，一方面其大分子部分在药品组成中的比例降低，另外一方面大分子部分的平均分子量也大幅度下降，这点从费森尤斯·卡比HAES

的进口注册标准和本发明的SFDA批准的标准对以就可得出，进口注册的羟乙基淀粉200/0.5对大分子部分的规定M90不超过780000道尔顿，而本发明提及的羟乙基淀粉200/0.5的M90不超过600000道尔顿，从而使得本发明的羟乙基淀粉200/0.5在长期使用的时候出现皮肤瘙痒的副作用的比例大为减少。另外，用本发明羟乙基淀粉200/0.5组成的一个制剂羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液和费森尤斯·卡比的HAES

临床研究对比，通过3个中心128例多中心、随机、盲法、阳性药前瞻性平行对照临床试验研究得出以下结论：试验组杭州民生药业集团有限公司的羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液58例显效，6例有效，总有效率为100％；对照组费森尤斯·卡比的HAES显效61例，有效3例，总有效率为100％。杭州民生药业集团有限公司研制的羟乙基淀粉(200/0.5)氯化钠注射液与临床应用的血浆代用品“贺斯”在预防和治疗创伤、手术出血引起的低血容量相比，具有相同的有效性和安全性。从上述临床研究对比看，平均分子量的下降并没有下降药品的有效性。从民生药业集团有限公司羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液上市临床使用的反馈信息看，使用羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液出现皮肤瘙痒现象减少，使用期限有一定的延长。

本发明与已有羟乙基淀粉200/0.5氯化钠相比，不仅可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，而且与醋酸钠及多种电解质优化组合，使其更加接近血液组成成分，从而更符合临床上的“理想胶体溶液”。本发明含钙离子，钙是维持人体正常生理功能和代谢所必需的元素，钙元素与心血管机能代谢及病理、生理之间有密切关系。中国医科大学第一临床学院麻醉科对30例病人体外循环期间血浆钙的变化进行测定，体外循环期间血浆钙随转流时间以及血液稀释而有下降趋势，这种下降可能会引起代谢紊乱，提升血浆钙浓度使其恢复至正常水平，有助于心肌功能恢复。本发明含钙离子可避免另外再行输注钙离子带来的输注液体过大、负荷过载问题。本发明可进一步含有镁离子。镁离子作为人体内重要的阳离子，其围手术期代谢紊乱可能会对临床麻醉产生影响。北京协和医院麻醉科采用随机、对照、双盲的临床研究方法，应用上下序贯法，观察静脉输注硫酸镁对异丙酚意识消失计算后血浆半数有效浓度(Cp50cal)的影响，表明手术后病人血清镁离子浓度会明显降低，提示围手术期应该补充镁离子。心脏手术体外循环期间血浆镁离子的变化体外循环期间血浆镁显著降低，补充镁使血浆镁离子能在转流期间及停机后1小时保持在正常水平0.8～1.2mmol/l，有利于控制心肌再灌注损伤，有抗心律失常作用，补充镁有利于转流后心脏自动复跳，提示体外循环期间应适当补充镁剂。与羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液相比，本发明用醋酸钠代替部分氯化钠也就是用醋酸根离子代替部分氯离子可避免由于高氯代谢所致的酸中毒。

与羟乙基淀粉200/0.5乳酸林格注射液相比，输注羟乙基淀粉醋酸林格注射液能够避免输入乳酸林格时乳酸值升高及血pH值降低的不良现象。临床上对输入乳酸钠林格液和醋酸钠林格液血乳酸盐及血气的变化作了对比，方法：40例择期手术患者按随机数字表随机分为乳酸钠组(L组)和醋酸钠组(A组)，每组各20例，采用静吸复合全身麻醉。L组术中输入乳酸钠林格液，A组术中输入醋酸钠林格液，两组术中不交叉输入其他晶体液。观察诱导前，诱导后1h、2h、3h及4h的血乳酸盐、SpO2、PETCO2、呼末异氟醚浓度、呼末N2O浓度、MAC及血气变化。结果：两组在年龄、性别、身高、体重、ASA分级、手术时间、麻醉时间、术中输液量、出血量、尿量等方面均差异无显著性(P＞0.05)。乳酸盐正常值为0.50～2.22mmol/L。两组诱导前、诱导后1h、2h、3h、4h的血乳酸盐、SpO2、PETCO2、呼末异氟醚浓度、呼末N2O浓度、MAC等观察指标，组间比较P＜0.05(P＝0.011)，组内诱导后1h SpO2、乳酸盐与诱导前比较P＜0.05(P＝0.000)，组内诱导后4h MAC、呼末异氟醚浓度、呼末N2O浓度与诱导后3h比较，P＜0.05。两组诱导前、诱导后1h、2h、3h、4h的血气变化，组间比较P＜0.05(P＝0.040)，组内诱导后2h pH与诱导后1h，比较P＜0.05(P＝0.015)，组内诱导后3h pH与诱导后2h，比较P＜0.05(P＝0.015)。结论：与术中输入醋酸钠林格液相比，输入乳酸钠林格液的病人有一过性血乳酸盐值升高及血pH值偏低现象，特别是肝肾功能障碍、休克、缺氧、酸中毒等患者应考虑不再使用乳酸林格，应该考虑输入醋酸钠林格液，基于这个临床对比试验，所以本发明用醋酸钠代替乳酸钠可以进一步优化“理想胶体”。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，但本发明实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明实质。

实施例1

处方：

钠离子                130mmol/L

钾离子                5.5mmol/L

钙离子                1.0mmol/L

镁离子                1.0mmol/L

氯离子                112.5mmol/L

醋酸根离子            27mmol/L

羟乙基淀粉            60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠6.34g，氯化钾0.41g，二水合氯化钙0.147g，六水氯化镁0.203g，三水醋酸钠3.67g，并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即得。

实施例2

处方：

钠离子                130.7mmol/L

钾离子                4mmol/L

钙离子                1.0mmol/L

氯离子                108.7mmol/L

醋酸根离子            28mmol/L

羟乙基淀粉            60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠6g，氯化钾0.3g，二水合氯化钙0.2g，三水醋酸钠3.8g，并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即可。

实施例3

处方：

钠离子            130mmol/L

钾离子                5.5mmol/L

钙离子                1.0mmol/L

镁离子                1.0mmol/L

氯离子                112.5mmol/L

醋酸根离子            27mmol/L

葡萄糖                0.99g/L

羟乙基淀粉            60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠6.34g，氯化钾0.41g，二水合氯化钙0.147g，六水氯化镁0.203g，三水醋酸钠3.67g，葡萄糖0.99g并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即得。

实施例4

处方：

钠离子                136.5mmol/L

钾离子                4.0mmol/L

钙离子                1.8mmol/L

氯离子                110.2mmol/L

醋酸根离子            33.9mmol/L

葡萄糖                0.99g/L

羟乙基淀粉            60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠6.0g，氯化钾0.3g，二水合氯化钙0.26g，三水醋酸钠4.61g，葡萄糖0.99g并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即得。

实施例5

处方：

钠离子            136.4mmol/L

钾离子            4.0mmol/L

钙离子            1.8mmol/L

镁离子            1.0mmol/L

氯离子            96mmol/L

醋酸根离子        50mmol/L

葡萄糖            0.99g/L

羟乙基淀粉        60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠5.0g，氯化钾0.3g，二水合氯化钙0.26g，六水氯化镁0.2g，三水醋酸钠6.8g，葡萄糖0.99g并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即得。

实施例6

处方：

钠离子            134.4mmol/L

钾离子            4.0mmol/L

钙离子            1.8mmol/L

氯离子            96mmol/L

醋酸根离子        50mmol/L

羟乙基淀粉        60g/L

制备方法：

将注射用水注入带搅拌的容器中，加入60g羟乙基淀粉200/0.5，加热搅拌，使之充分溶解，后加入氯化钠5.17g，氯化钾0.3g，二水合氯化钙0.26g，三水醋酸钠6.8g，并搅拌溶解，加注射用水稀释至1000ml，加入适量活性炭，搅拌，煮沸，保温20分钟，再依次用钛棒，0.45微米微孔膜过滤，灌装，高温灭菌，即得。

Claims (4)

1.一种用于扩充血容量的药物组合物，其特征在于由以下组分组成：

羟乙基淀粉200/0.5         55～65g/L

钠离子               120～145mmol/L

钾离子              3.5～5.5.mmol/L

钙离子               1.0～3.5mmol/L

氯离子                96～125mmol/L

醋酸根离子             27～50mmol/L

镁离子              0.7～1.25mmol/L

其中羟乙基淀粉为羟乙基淀粉200/0.5，其重均分子量为175000-225000道尔顿，摩尔取代度为0.43～0.55。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各组分的含量为：

羟乙基淀粉200/0.5       60g/L

钠离子              130mmol/l

钾离子              5.5mmol/l

钙离子                1mmol/l

镁离子                1mmol/l

氯离子            112.5mmol/l

醋酸根离子          27mmol/l。

3.一种用于扩充血容量的药物组合物，其特征在于由以下组分组成：

羟乙基淀粉200/0.5      55～65g/L

钠离子            120～145mmol/L

钾离子           3.5～5.5.mmol/L

钙离子            1.0～3.5mmol/L

氯离子             96～125mmol/L

醋酸根离子          27～50mmol/L

镁离子           0.7～1.25mmol/L

葡萄糖           0.99g/L

其中羟乙基淀粉为羟乙基淀粉200/0.5，其重均分子量为175000-225000道尔顿，摩尔取代度为0.43～0.55。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于各组分的含量为：

羟乙基淀粉200/0.5             60g/L

钠离子        130mmol/l

钾离子        5.5mmol/l

钙离子        1mmol/l

镁离子        1mmol/l

氯离子        112.5mmol/l

醋酸根离子       27mmol/l

葡萄糖        0.99g/L。