CN103006555B - 一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法。该注射液由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml。其制备方法为：1）取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的氯化钠或复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温25～30分钟后冷却到50～60℃；2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值至5.5～6.5；配制好药液经三级精滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。本发明能够控制注射液中的5-羟甲基糠醛的含量在1.1μg/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及到羟乙基淀粉注射液配方及其制备工艺和质量控制，尤其是提供一种5-羟甲基糠醛含量低的羟乙基淀粉注射液及其制备方法。
背景技术
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、血浆蛋白等药物。盐溶液首次被用于救治出血性休克，但过量输入会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿；研究发现明胶溶液扩容作用较弱，不良反应较为严重；右旋糖酐虽然扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响；白蛋白临床疗效较好，然而来源有限；羟乙基淀粉(HES)自引入临床以来，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂。
血浆扩容剂的主要生理功能是维持正常的血浆胶体渗透压和扩充血浆容量，改善血液动力学、微循环血流、血液流变学及改善供氧和器官功能。用于救治因大量出血、烧伤或其它外伤引起的休克。理想的血浆扩容剂，可以快速补充丢失的血容量，恢复血液动力学的平衡，恢复正常的微循环血流，改善血液流变学，改善供氧和器官功能，有足够长的血管内停留时间和良好的耐受性，且在体内容易被代谢和排出。
羟乙基淀粉在高温条件下，会有部分的淀粉链断裂水解，在这个过程中易产生5-羟甲基糠醛(5-HMF)。研究表明，一定剂量的5-HMF被机体吸收后，会对肝脏、肾脏、心脏等器官产生不良影响；5-HMF还对眼黏膜、上呼吸道黏膜等产生刺激作用。HMF可通过吸入或皮肤接触被人体吸收，对眼睛、上呼吸道、皮肤和黏膜等有刺激性，对人体横纹肌及内脏有损害，且具有神经毒性，能与人体蛋白质结合产生蓄积中毒。作为代血浆羟乙基淀粉氯化钠注射液, 控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛在工艺控制中就显得尤其重要。但是在目前公开的技术资料中，如CN200710050656.4公开的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、CN201110291311.4公开的氯化钠注射液、CN200710000107.6公开的羟乙基淀粉注射液，其制备方法中都没有考虑如何控制和降低5-羟甲基糠醛含量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种羟乙基淀粉注射液的配方及其制备方法，使该注射液通过严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量在1.1μg/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种羟乙基淀粉注射液，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml。该方案中，由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成羟乙基淀粉注射液的技术属于现有技术，作为本领域的技术人员，可以根据注射液的需要对处方（即羟乙基淀粉、电解质、注射用水的用量）进行设计，如CN200710050656.4中每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 20-80g，氯化钠5-13g，如CN200610021048.6中每100毫升羟乙基淀粉注射液中含羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水合氯化钙、乳酸钠的量，对于本领域的技术人员而言，羟乙基淀粉、电解质、注射用水的用量配比的设计属于公知的，而对于羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛的含量是没有进行控制的，本方案的羟乙基淀粉注射液严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，不高于1.1μg/ml是指5-羟甲基糠醛的含量大于0，小余或等于1.1μg/ml，经试验发现，5-羟甲基糠醛的含量在此范围内的羟乙基淀粉注射液使用更加安全可靠。
作为上述技术方案的进一步优选，所述5-羟甲基糠醛含量α为0＜α≤0.9μg/ml。通过更为精确的控制5-羟甲基糠醛含量，所制备的羟乙基淀粉注射液的安全性得到进一步提高。
具体地，所述电解质为氯化钠或复方电解质，复方电解质按摩尔比计算由Ca2+：Mg2+：K+：、Na+：Cl-：乳酸根：葡萄糖=2.0～3.0：0.4～0.5：2.5～3.5：120～160：110～140：110～140：0～10构成。这里的比例是指各离子（分子）之间的摩尔比例，其整体用量可以根据处方的要求进行调整。
作为上述方案的处方之一，所述羟乙基淀粉注射液的处方为：羟乙基淀粉20～80g，电解质6～12g，注射用水1000ml。
具体地，所述羟乙基淀粉注射液的处方为：羟乙基淀粉20～80g，氯化钠8～10g，注射用水1000ml。
或者，所述羟乙基淀粉注射液的处方为：羟乙基淀粉20～80g，复方电解质11～12g，注射用水1000ml。
一种上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括下述步骤：
1）取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温后冷却到50～60℃，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8.5～12%；
2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。
本方案主要选用了不同于现有技术常规用量的活性炭的用量范围，通过调整活性炭的用量比例，能够严格控制羟乙基淀粉注射液中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，使注射液的使用更加安全可靠；并且配合本发明提出的药液离心分离脱炭方法，不仅能够较好的控制5-羟甲基糠醛的含量1.1μg/ml，而且能够确保高比例的活性炭不会过多的吸附到药液中的羟乙基淀粉及氯化钠或复方电解质。这里的活性炭是指干的活性炭的重量，润湿煮沸的活性炭是指先将活性炭加入到注射用水中，搅拌均匀后煮沸，然后再将煮沸的含有活性炭的注射用水加入到溶解了羟乙基淀粉、氯化钠（或复方电解质）的注射用水中。
具体地，步骤1）中保温25～30分钟。
步骤2）中调节pH值至5.5～6.5。这里的pH值是指灭菌前调制注射液时测定的注射液的pH值，当羟乙基淀粉注射液pH调节在5.5～6.5时，不论在115℃灭菌30分钟或者121℃灭菌15分钟，灭菌后的成品的pH值均在质量标准范围pH值之内。步骤2）中可以采用质量百分含量为0.2%的氢氧化钠溶液调节pH值，也可以采用氢氧化钾或者其他碱性调节物质调节。
作为优选，所述活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的9.6～10%。活性炭的用量选择在该范围内，可以准确的控制5-羟甲基糠醛含量不高于0.9μg/ml。
上述方案中，羟乙基淀粉可以选用羟乙基淀粉130/0.4或羟乙基淀粉200/0.5。
与现有技术相比较，本发明的有益效果是：
1、本发明的羟乙基淀粉注射液通过严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，可以避免5-HMF被机体吸收后，对肝脏、肾脏、心脏等器官产生的不良影响；对眼黏膜、上呼吸道黏膜等产生的刺激作用等，使注射液的使用更加安全可靠。
2、本发明的制备方法通过调整活性炭的用量比例，能够严格控制羟乙基淀粉注射液中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，使注射液的使用更加安全可靠。通过对工艺的进一步优化，还可以进一步控制有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于0.9μg/ml。
3、本发明中活性炭的用量超出了本领域技术人员的常规增量，通过高比例的活性炭的应用，配合本发明提出的药液离心分离脱炭方法，不仅能够较好的控制5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，而且能够确保高比例的活性炭不会过多的吸附到药液中的羟乙基淀粉及氯化钠或复方电解质。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。
实施例1：
本实施例的处方为：
制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，分成12等份,分别加入羟乙基淀粉130/0.4处方量的0%、0.8%、1.6%、2.4%、3.6%、4.8%、6.0%、8.5%、9.0%、9.6%、10.0%、12.0%的润湿煮沸的活性炭煮沸30分钟后，冷却到50-60℃，药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
对上述12等份加入不同比例活性炭所制备的注射液，测定其有害成分5-羟甲基糠醛的含量，试验结果如下：
取上述各羟乙基淀粉注射液样品进行动物急性和亚急性动物毒理实验，结果表明，含5－羟甲基糠醛1.0μg/ml以上的羟乙基淀粉注射液，对实验动物的肝脏、肾脏、心脏等器官分别产生不良影响，对动物没有伤害剂量是含5－羟甲基糠醛1.1μg/ml以下的羟乙基淀粉注射液，即加活性炭8.5%以上(W/W)的溶液。
通过上述羟乙基淀粉有害成分5-羟甲基糠醛安全性试验，从表中结果来看，活性炭用量对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液中5-HMF含量有较大的影响。加大活性炭的用量必然增大了吸附面积，因此随着活性炭用量的增加，其对5-HMF的吸附作用也相应增加，5-HMF含量在灭菌后均有明显上升的趋势。从现有的文献记载来看，没有羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液中含的5-HMF相关报道。
实施例2：
本实施例为羟乙基淀粉注射液的制备方法，该方法包括下述步骤：1）取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温后冷却到50～60℃，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8.5～12%；2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。
该方法适用于实施例所有处方的制备，也适用于现有羟乙基淀粉注射液的制备，该方法调节pH值可以采用氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或同类的、功能近似的调节试剂，在该制备方法中，步骤1）中保温时间优选，25～30分钟；步骤2）中调节pH值优选范围为5.5～6.5；活性炭的用量优选为羟乙基淀粉重量的8～10%，作为进一步的优选，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的9～10%。
1、 本实施例的处方为：
2、制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的9%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉130/0.4含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.工艺研究
3.1 溶解性考察
血浆扩容剂羟乙基淀粉130/0.4分子量为13万，为类白色粉末，在热水中易溶,极具引湿性，溶于水有时有轻微乳光。由于粘度较大，溶解后较粘稠，所以不易过滤。我们对溶解方法和不同温度对羟乙基淀粉130/0.4溶解情况进行了考察，结果如下：
根据上述溶解结果，为缩短配制时间，溶液的配制选择80℃以上注射用水进行溶解。
3.2 酸碱度的考察
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液进口药品注册标准（标准编号：JX20010380）规定本品的pH范围在4.0～5.5之间。因此按本实施例处方配比称取羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠溶于注射用水中，分别用0.1mol/L盐酸溶液和0.05mol/L氢氧化钠溶液调节pH值后，分别于115℃热压灭菌30分钟、121℃热压灭菌15分钟热压灭菌后测定其pH值及含量，结果如下表：
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液试验结果（pH值变化情况）
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液pH值试验结果（含量变化情况）
从上表试验结果可以看出，当羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液pH调节在4.0～6.5时，不论在115℃灭菌30分钟或者121℃灭菌15分钟，灭菌后的成品的pH值均在质量标准范围pH值4.0～5.5之内。从变化趋势看，调节的pH越高，灭菌后下降幅度也越大。根据灭菌前pH溶液变化，将配制溶液时的pH调整为5.5～6.5较为适宜。用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH在4.01～6.52时，灭菌后溶液的pH值在4.0～5.5间，对羟乙基淀粉130/0.4及氯化钠含量无明显影响，同时比较样品在115℃灭菌30分钟和121℃灭菌15分钟对含量的影响，结果灭菌条件对含量均无明显影响。
通过对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液酸碱度的考察可以看出，溶液的pH调节在5.5～6.5之间，对含量无影响，且经灭菌后，其PH值均在质量标准范围内。
3.3 不同活性炭用量对制剂中5-HMF含量影响的考察
由于羟乙基淀粉属于淀粉衍生物，可作为微生物的营养物料，在适宜的条件下（如温度、水份、pH值）极易滋生微生物，产生热原物质，影响产品质量。通过对原料的检测，发现其中含有5-HMF；且在注射液的制备过程中，受温度的影响，会有部分的淀粉链断裂水解而产生5-HMF。因此，如何减少其有害成分5-羟甲基糠醛是工艺控制的关键环节。由于活性炭吸附工艺能吸附5-羟甲基糠醛等杂质，因此采用多少量的活性炭用量可以有效减少羟乙基淀粉氯化钠注射液中5-羟甲基糠醛含量，是本项发明专利技术的关键所在。
制备过程：取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，溶解完全，然后加入处方量氯化钠，分成12等份,分别加入羟乙基淀粉130/0.4处方量的0%、0.8%、1.6%、2.4%、3.6%、4.8%、6.0%、8.5%、9.0%、9.6%、10.0%、12.0%的润湿煮沸的活性炭煮沸30分钟后，冷却到50-60℃，药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
试验结果如下：
通过上述活性炭用量的考察，从表中结果来看，活性炭用量对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液中5-HMF含量有较大的影响。加大活性炭的用量必然增大了吸附面积，因此随着活性炭用量的增加，其对5-HMF的吸附作用也相应增加，5-HMF含量在灭菌前后均呈明显下降趋势。从现有的文献记载来看，并无此类相关报道。
从成都正康药业有限公司的授权发明专利：羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途（授权公告号CN101450075B）可知，制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液时所采用的常规活性炭用量为羟乙基淀粉130/0.4处方量的1.6%（体积比换算成重量比所得）。从试验结果我们可以看出，当活性炭的使用量采用现有技术中常规用量至常规用量的三倍0-4.8%时，5-HMF的含量高于2μg/ml（即百万分之二），但当活性炭的用量达到羟乙基淀粉130/0.4处方量的8.5%-12.0%时，5-HMF的含量不高于1.1μg/ml，与活性炭使用量为0-4.8%时相比明显降低；而当活性炭用量为8.5-12.0%时，注射液中5-HMF的含量不具有明显下降趋势, 5-HMF不超过1.1μg/ml，羟乙基淀粉注射液样品进行动物急性和亚急性动物毒理实验，结果对动物没有伤害剂量，无安全隐患。因此，为了在生产工艺中能很好地控制注射液中5-HMF的含量，能大大提高产品的质量，使临床用药更加安全，我们确定活性炭的最佳用量为羟乙基淀粉130/0.4投料量的9.6%( W/W)。
3.4 对主药吸附情况的考察
通过3.3步骤中不同活性炭用量对注射液中5-HMF含量影响的考察结果可知，当活性炭用量为羟乙基淀粉投料量的0-12%时，随着活性炭用量的增大，注射液中5-HMF的含量显著降低。由此可见，随着活性炭用量的增加，其对杂质的吸附能力也随之增加，那么活性炭用量的增加是否对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液中的主药也产生吸附作用呢？是否会影响产品质量，如影响含量、分子量及分子量分布、置换度等这些主要的控制指标成分呢？我们做了相应的考察。
取3.3步骤中灭菌后的样品测定羟乙基淀粉130/0.4含量、氯化钠含量、分子量及分子量分布、置换度，测定结果如下：
从以上测定结果可以看出，活性炭的用量对氯化钠注射液分子量及分子量分布、置换度无影响，但对主药含量有一定影响，随着活性炭用量增加,含量有所降低,当采用羟乙基淀粉130/0.4处方量的12%的活性炭用量时，对主药含量影响较大，但均在合格范围之内(95%-105%),结合前3.3步骤中活性炭用量对注射液中5-HMF含量影响的考察结果，优选活性炭用量为9.6%-10%。
3.5 脱炭方式考察
通过前面的考察，我们确定活性炭的最佳用量为羟乙基淀粉130/0.4投料量的9.6%(W/W)，此活性炭的用量与常规注射剂的生产用量相比已明显偏大,而结合羟乙基淀粉本身性质,其配制好的溶液性质粘稠,若采用常规过滤脱炭方式,药液要穿过炭层,但由于活性炭用量大,致使炭层过厚,过滤脱炭很困难。为此,我们对其脱炭方式进行了改变,采用离心分离脱炭技术和板框式过滤做比较,选用一种有效合理的脱碳方式，使达到降低脱碳时间的目的。常规情况下，溶液脱炭温度高,因此在采用离心分离脱炭过程中,为保证安全,将溶液的温度冷却到50-60℃后再进行离心脱炭，试验结果到达较为理想的效果。
试验结果如下：
从以上试验结果可以看出，与之前预料的一致，常规过滤脱碳方式存在一定困难，随着活性炭用量的增加，脱碳时间随之增加。而离心分离脱碳与板框式过滤的脱碳时间基本一致，因此这两种脱碳技术均可选用，但板框式过滤需要购买配套膜材，在大生产过程中为了能使生产成本降低，有效整合资源技术，我们决定采用离心分离脱炭技术来过滤脱碳。
实施例3：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的9.6%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉200/0.5含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.工艺研究
3.1 溶解性考察
血浆扩容剂羟乙基淀粉200/0.5分子量为20万，为类白色粉末，在热水中易溶,极具引湿性，溶于水有时有轻微乳光。由于粘度较大，溶解后较粘稠，所以不易过滤。我们对溶解方法和不同温度对羟乙基淀粉200/0.5溶解情况进行了考察，结果如下：
根据上述溶解结果，为缩短配制时间，溶液的配制选择80℃以上注射用水进行溶解。
3.2 酸碱度的考察
根据羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液的药品注册标准（标准编号：YBH10872005），我们规定本品的pH范围在4.0～5.5之间。因此按处方配比称取羟乙基淀粉200/0.5和氯化钠溶于注射用水中，分别用0.1mol/L盐酸溶液和0.05mol/L氢氧化钠溶液调节pH值后，分别于115℃热压灭菌30分钟、121℃热压灭菌15分钟热压灭菌后测定其pH值及含量，结果如下表：
羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液试验结果（pH值变化情况）
羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液pH值试验结果（含量变化情况）
从上表试验结果可以看出，当羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液pH调节在4.0～6.5时，不论在115℃灭菌30分钟或者121℃灭菌15分钟，灭菌后的成品的pH值均在质量标准范围pH值4.0～5.5之内。从变化趋势看，调节的pH越高，灭菌后下降幅度也越大。根据灭菌前pH溶液变化，将配制溶液时的pH调整为5.5～6.5较为适宜。用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH在4.05～6.51时，灭菌后溶液的pH值在4.0～5.5间，对羟乙基淀粉200/0.5及氯化钠含量无明显影响，同时比较样品在115℃灭菌30分钟和121℃灭菌15分钟对含量的影响，结果灭菌条件对含量均无明显影响。
通过对羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液酸碱度的考察可以看出，溶液的pH调节在5.5～6.5之间，对含量无影响，且经灭菌后，其PH值均在质量标准范围内。
3.3 不同活性炭用量对制剂中5-HMF含量影响的考察
由于羟乙基淀粉属于淀粉衍生物，可作为微生物的营养物料，在适宜的条件下（如温度、水份、pH值）极易滋生微生物，产生热原物质，影响产品质量。通过对原料的检测，发现其中含有5-HMF；且在注射液的制备过程中，受温度的影响，会有部分的淀粉链断裂水解而产生5-HMF。因此，如何减少其有害成分5-羟甲基糠醛是工艺控制的关键环节。由于活性炭吸附工艺能吸附5-羟甲基糠醛等杂质，因此采用多少量的活性炭用量可以有效减少羟乙基淀粉氯化钠注射液中5-羟甲基糠醛含量，是本项发明专利技术的关键所在。
制备过程：取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，溶解完全，然后加入处方量氯化钠，分成12等份,分别加入羟乙基淀粉200/0.5处方量的0%、0.8%、1.6%、2.4%、3.6%、4.8%、6.0%、8.5%、9.0%、9.6%、10.0%、12.0%的润湿煮沸的活性炭煮沸30分钟后，冷却到50-60℃，药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
试验结果如下：
通过上述活性炭用量的考察，从表中结果来看，活性炭用量对羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液中5-HMF含量有较大的影响。加大活性炭的用量必然增大了吸附面积，因此随着活性炭用量的增加，其对5-HMF的吸附作用也相应增加，5-HMF含量在灭菌前后均呈明显下降趋势。从现有的文献记载来看，并无此类相关报道。
现有技术中，制备羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液时所采用的常规活性炭用量为羟乙基淀粉200/0.5处方量的1.6%。但从以上试验结果我们可以看出，当活性炭的使用量采用现有技术中常规用量至常规用量的三倍0-4.8%时，5-HMF的含量高于2.0μg/ml，对临床用药存在一定的安全隐患；但当活性炭的用量达到羟乙基淀粉200/0.5处方量的8.5%-12.0%时，5-HMF的含量不高于1.1μg/ml，与活性炭使用量为0-4.8%时相比明显降低，并且相对活性炭使用量为4.8-8.5%时也具有显著下降趋势；而当活性炭用量为9.6-12.0%时，注射液中5-HMF的含量不具有明显下降趋势。因此，为了在生产工艺中能很好地控制注射液中5-HMF的含量，能大大提高产品的质量，使临床用药更加安全，我们确定活性炭的最佳用量为羟乙基淀粉200/0.5投料量的9.6%( W/W)。
3.4 对主药吸附情况的考察
通过3.3步骤中不同活性炭用量对注射液中5-HMF含量影响的考察结果可知，当活性炭用量为羟乙基淀粉投料量的0-12%时，随着活性炭用量的增大，注射液中5-HMF的含量显著降低。由此可见，随着活性炭用量的增加，其对杂质的吸附能力也随之增加，那么活性炭用量的增加是否对羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液中的主药也产生吸附作用呢？是否会影响产品质量，如影响含量、分子量及分子量分布、置换度等这些主要的控制指标成分呢？我们做了相应的考察。
取3.3步骤中灭菌后的样品测定羟乙基淀粉200/0.5含量、氯化钠含量、分子量及分子量分布、置换度，测定结果如下：
从以上测定结果可以看出，活性炭的用量对氯化钠注射液分子量及分子量分布、置换度无影响，但对主药含量有一定影响，随着活性炭用量增加,含量有所降低,当采用羟乙基淀粉200/0.5处方量的12%的活性炭用量时，对主药含量影响较大，但均在合格范围之内(95%-105%),结合前3.3步骤中活性炭用量对注射液中5-HMF含量影响的考察结果，优选活性炭用量为8.0%-10%。
3.5 脱炭方式考察
通过前面的考察，我们确定活性炭的最佳用量为羟乙基淀粉200/0.5投料量的9.6%(W/W)，此活性炭的用量与常规注射剂的生产用量相比已明显偏大,而结合羟乙基淀粉本身性质,其配制好的溶液性质粘稠,若采用常规过滤脱炭方式,药液要穿过炭层,但由于活性炭用量大,致使炭层过厚,过滤脱炭很困难。为此,我们对其脱炭方式进行了改变,采用离心分离脱炭技术和板框式过滤做比较,选用一种有效合理的脱碳方式，使达到降低脱碳时间的目的。常规情况下，溶液脱炭温度高,因此在采用离心分离脱炭过程中,为保证安全,将溶液的温度冷却到50-60℃后再进行离心脱炭，试验结果到达较为理想的效果。
试验结果如下：
从以上试验结果可以看出，与之前预料的一致，常规过滤脱碳方式存在一定困难，随着活性炭用量的增加，脱碳时间随之增加。而离心分离脱碳与板框式过滤的脱碳时间基本一致，因此这两种脱碳技术均可选用，但板框式过滤需要购买配套膜材，在大生产过程中为了能使生产成本降低，有效整合资源技术，我们决定采用离心分离脱炭技术来过滤脱碳。
实施例4：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的8.5%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉130/0.4含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例5：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的9%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉130/0.4含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例6：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的8.5%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉130/0.4含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例7：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的9.6%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉130/0.4含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
从实施例3、4、5、6、7的试验考察结果我们可以看出，当羟乙基淀粉130/0.4的处方量分别选取20g、40g、60g、80g时，只要活性炭的用量在本发明要求的取值范围内，均可得到各项质量控制指标符合要求的合格产品。因此，我们研发的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的生产工艺完全能生产出符合羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液质量标准的产品，尤其是5-羟甲基糠醛的含量低于1.1μg/ml，大大降低了其对人体的危害。而当活性炭的用量低于本发明要求的取值范围时，5-羟甲基糠醛的含量均高于1.1μg/ml，使制备的注射溶液其安全性不理想。
实施例8：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的8.5%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉200/0.5含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例9：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的9.0%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉200/0.5含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例10：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的9.6%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉200/0.5含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
实施例11：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的10%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉200/0.5含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
3.结果测定
将上述灭菌后的样品测定其色泽、pH值、5-羟甲基糠醛、不溶性微粒、澄清度、重金属、可见异物、含量、分子量及分子量分布、置换度、内毒素、无菌等各项质量指标，结果均符合要求。测定结果见下表：
从实施例8、9、10、11的试验考察结果我们可以看出，当羟乙基淀粉200/0.5的处方量分别选取20g、40g、60g、80g时，均可得到各项质量控制指标符合要求的合格产品。因此，我们研发的羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液的生产工艺完全能生产出符合羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液质量标准的产品，活性炭用量在9.6%以上时，尤其是5-羟甲基糠醛的含量低于1.1μg/ml，大大降低了其对人体的危害。
实施例12：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的8.5%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测羟乙基淀粉130/0.4和复方电解质含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
实施例13：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，完全溶解后，加入处方量复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉130/0.4处方量的9.0%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测羟乙基淀粉130/0.4和复方电解质含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
实施例14：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的9.6%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测羟乙基淀粉200/0.5和复方电解质含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
实施例15：
1. 处方
2.制备工艺
取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉200/0.5，完全溶解后，加入处方量复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭（羟乙基淀粉200/0.5处方量的10%，g/g），煮沸保温25～30分钟后冷却到50-60℃。
药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5。配制好药液经三级精滤，取样测羟乙基淀粉200/0.5和复方电解质含量、pH值、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。
通过对实施例12、13、14、15的试验考察，均可得到各项质量控制指标符合要求的合格产品，活性炭用量在8.5%以上时， 5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1μg/ml，大大降低了其对人体的危害。
实施例16：
羟甲基糠醛检测方法
1.试剂及仪器
试验仪器：Waters 2695高效液相色谱仪，2996二极管阵列检测器，色谱柱：C18（4.6×250mm）。
试剂：冰醋酸为分析纯、水为超纯水、甲醇为色谱纯。
2.研究用样品
对照品：5－羟甲基糠醛，由中国药品生物制品检定所提供。
供试品：含与不含羟乙基淀粉的氯化钠溶液，由四川美大康佳乐药业有限公司提供。
3.方法
色谱条件与系统适用性试验
根据对流动相的种类、浓度的优选，本试验的色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；采用甲醇－0.5%醋酸水溶液15:85为流动相；柱温25℃；流速为1ml/min；检测波长为284nm；进样量20μl。
供试品溶液制备：直接取样品原液作为供试品溶液。
5－羟甲基糠醛对照品：取5－羟甲基糠醛对照品约5mg，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至50ml刻度线，振摇均匀，作为对照品储备溶液，取储备溶液加水稀释成浓度为2.5μg/ml，得对照品溶液。
4.测定法
分别取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
如上所述，可较好的实施本发明。
Claims (4)
1.一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、氯化钠，溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液的处方为：羟乙基淀粉20～80g，氯化钠8～10g，注射用水1000ml，
所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml；所述羟乙基淀粉注射液的制备方法包括下述步骤：
1）取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温25～30分钟
后冷却到50～60℃，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8.5～12%；
2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值至5.5～6.5，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。
2. 一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质，溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液的处方为：羟乙基淀粉20～80g，复方电解质，注射用水1000ml，复方电解质的成分为：氯化钠6.72g、乳酸钠3.17g、葡萄糖0.99g、氯化钙0.37g、氯化钾0.22g、氯化镁0.09g；
所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml；所述羟乙基淀粉注射液的制备方法包括下述步骤：
1）取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温25～30分钟后冷却到50～60℃，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8.5～12%；
2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值至5.5～6.5，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。
3.根据权利要求1或2所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述5-羟甲基糠醛含量α为0＜α≤0.9μg/ml。
4.根据权利要求1或2所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的9.6～10%。
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| José Domingos Fontana et al..Starch Depolymerization with Diluted Phosphoric Acid and Application of the Hydrolysate in Astaxanthin Fermentation.《Food Technol. Biotechnol》.2008,第46卷(第3期),第305-310页. |
| JP特开2004-149450A 2004.05.27 |
| Starch Depolymerization with Diluted Phosphoric Acid and Application of the Hydrolysate in Astaxanthin Fermentation;José Domingos Fontana et al.;《Food Technol. Biotechnol》;20081231;第46卷(第3期);第305-310页 * |
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| Publication number | Publication date |
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| CN103006555A (zh) | 2013-04-03 |
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