CN103845358B

CN103845358B - 包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物

Info

Publication number: CN103845358B
Application number: CN201210513245.5A
Authority: CN
Inventors: 周李云; 廖晓军; 吴玉霞
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2032-12-04
Also published as: CN103845358A

Abstract

本发明涉及一种包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物以及它们在制备用于扩充血容量的药物中的应用。含有碳酸氢根离子的电解质溶液和羟乙基淀粉的联用降低了现有技术中配制羟乙基淀粉注射液的副作用，并能获得良好的补充血容量的作用。

Description

包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物

技术领域

本发明涉及包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物及其在制备用于扩充血容量的药物中的应用。

背景技术

手术失血和创伤是输血的主要适应证，但对失血病人先给予胶体液或晶体液（即液体治疗）可以少输血或避免输血，近十年来，液体治疗发展迅速。液体治疗包括晶体类和胶体类两种，晶体液的溶质分子或离子的直径<1nm，如生理盐水、葡萄糖溶液、乳酸林格液等，它的主要功能是恢复细胞外液容量和维持电解质平衡。胶体液是指溶质分子直径>1nm，或能使透过的光束出现反射现象的液体，如白蛋白、右旋糖酐类、明胶和羟乙基淀粉等。

羟乙基淀粉（HydroxyethylStarch，HES）本身是由淀粉改造而成，其结构和糖原相似，过敏发生率远低于右旋糖酐，无生物制品感染肝炎的威胁，治疗费用又较低，而日益受到临床欢迎。

羟乙基淀粉的生物效应主要取决于三个方面：分子量、羟乙基化程度（摩尔取代度）和羟乙基化的部位（C2/C6比）。分子量大小关系到扩容强度和扩容效果，分子量高则扩容作用强，不易从肾脏排出，在血内存留时间长，扩容时间较持久；分子量低则扩容强度小，扩容时间较短暂，但改善微循环的作用较强。羟乙基取代度高低决定体内停留时间，高取代度半衰期长，低取代度半衰期短。C2/C6比决定羟乙基淀粉代谢的快慢，C2/C6比越高，代谢越慢。羟乙基淀粉系列产品的发展，是通过合理调整分子量、羟乙基取代度和C2/C6比这三个参数，以获得有更佳临床效果的产品。

第1代羟乙基淀粉（6%羟乙基淀粉450/0.7）是一种高分子质量高取代级羟乙基淀粉，第2代羟乙基淀粉是中分子质量低取代级羟乙基淀粉（羟乙基淀粉200/0.5），第3代羟乙基淀粉则是分子量和取代度更低的羟乙基淀粉130/0.4（平均分子量为130000±20000道尔顿，置换度为0.4）。低分子量羟乙基淀粉扩容强度小，而高取代级羟乙基淀粉因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积。为了达到有效性和安全性的统一，早期的高分子量或高取代级的羟乙基淀粉正逐渐被中分子量低取代级的羟乙基淀粉取代。

羟乙基淀粉配置为药用注射液时，以往一般溶解于生理盐水，如CN1235833A即公开了一种含羟乙基淀粉与氯化钠溶液（生理盐水）的组合物。但使用生理盐水作为人工胶体的溶剂时存在高氯代谢性酸中毒的倾向，因为在人血浆中，钠（正常值135~145mmol/l）或氯（正常值95~105mmol/l）的浓度明显低于生理盐水（0.9%）里的钠、氯含量（154mmol/l）。一般认为在临床中应该避免高氯代谢性酸中毒。

羟乙基淀粉也有与乳酸林格氏液一起使用的，如商品名为Hextend的6%羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液，CN1813795A即公开了一种含有羟乙基淀粉与乳酸钠林格注射液的组合物。虽然乳酸钠林格注射液作为调节体液、电解质及酸碱平衡药，用于代谢性酸中毒或有代谢性酸中毒的脱水病例，已广泛用于临床，但其所用的是450000D左右的高分子量羟乙基淀粉，且取代级为0.75。另外，该品种中乳酸盐为D-乳酸盐和L-乳酸盐等量混合的消旋体，而D-乳酸盐有潜在致凋亡效应。此外，短时间内大量输注乳酸林格氏液会引起高乳血症，且外源性输入L-乳酸盐在体内代谢是一个耗能过程，生成HCO₃ ^-中和H⁺成CO₂和水发挥缓冲作用时存在时间滞后性，这对肝脏切除和肝移植手术不利。

为了避免生理盐水、乳酸林格氏液使用过程的不良反应，产生了醋酸林格氏液与羟乙基淀粉混合使用的品种，如Volulyte6%、Tetraspan6%、Hesra6%等。但醋酸林格氏液仍存在部分缺陷：醋酸代谢在糖尿病酮症酸中毒病人及肝切除病人体内代谢将减少1/3，且代谢不完全；醋酸具有扩血管效应，快速大量输注对心血管系统有抑制作用；此外，醋酸林格氏液静脉输注会干扰侵袭性曲菌病酶联免疫试验检测结果，因此对有曲菌感染败血症隐患的血液病及肿瘤患者为避免诊断失误，禁忌使用。

碳酸氢根是主要的细胞外缓冲成分，其缓冲能力可以将血液pH值调节到正常略偏碱，因此碳酸氢盐用于纠正酸中毒。碳酸氢钠是不需要机体代谢过程就能迅速发挥碱化效应的生理性缓冲碱，因此含有碳酸氢根离子的电解质溶液已被广泛用于解毒剂、人工肾透析液心脏灌注液及输注液等。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物。

经研究，我们出人意料地发现，将含有碳酸氢根离子的电解质溶液替代生理盐水、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，与羟乙基淀粉混合使用，可避免高氯代谢性酸中毒、高乳酸症等其它不良反应，并同时能起到非常良好的扩充血容量的作用，其作用大大优于羟乙基淀粉与生理盐水、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液组成的混合溶液。

在本发明的一个实施方案中，所述的羟乙基淀粉选自羟乙基淀粉450/0.7（平均分子量为450000道尔顿，摩尔取代度为0.5）、羟乙基淀粉200/0.5（平均分子量为200000道尔顿，摩尔取代度为0.5）或羟乙基淀粉130/0.4（平均分子量为130000，摩尔取代度为0.4的羟乙基淀粉），优选羟乙基淀粉130/0.4。

本发明所述的含有碳酸氢根离子的电解质溶液是含有碳酸氢根离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子和具有缓冲作用的离子的稳定的电解质溶液，其中具有缓冲作用的离子优选枸橼酸根离子。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物中含羟乙基淀粉的浓度为20~120g/L，含有碳酸氢根离子的电解质溶液的组成为：碳酸氢根的浓度为1.451~1.963g/L，钠离子的浓度为2.8～3.2g/L，钾离子的浓度0.149～0.166g/L，镁离子的浓度为0.022～0.026g/L，钙离子的浓度为0.057～0.063g/L，氯离子的浓度为3.6～4.1g/L，枸橼酸根的浓度为0.229～0.280g/L。

为适宜人体注射，本发明的药物组合物pH范围可选择5.6~7.8，优选6.6~7.8，更优选7.3。当使用上述组成的含有碳酸氢根离子的电解质溶液时，本发明的药物组合物的pH值范围即落入此区间，必要时也可使用本领域常用手段调节pH值至此范围。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物含羟乙基淀粉的浓度为60g/L，所述含有碳酸氢根离子的电解质溶液中碳酸氢根的浓度为1.707g/L，钠离子的浓度为3.0g/L，钾离子的浓度0.157g/L，镁离子的浓度为0.024g/L，钙离子的浓度为0.060g/L，氯离子的浓度为3.867g/L，枸橼酸根的浓度为0.254g/L。

本发明中所述的药物组合物，既包括将多组分同时置于同一个包装单元中所构成的组合物，也包括将各组分分开包装，如分别包装于不同的袋中或包装于双室或多室袋中，只要能达到各组分同时使用即属于本发明所述的组合物。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物中所述成分同时置于一个包装单元中。

当将羟乙基淀粉与含有碳酸氢根离子的电解质溶液置于一个包装单元中时，经高温灭菌溶液呈浅黄色，虽经检测药物组合物符合相关标准，不碍使用，但由于外观原因容易造成患者的顺应性问题。

为解决上述问题，在本发明的另一个实施方案中，将含有碳酸氢根离子的电解质溶液与羟乙基淀粉溶液分开包装，最终可制成分开包装的两个袋或者为双室袋产品。

在另一个具体的实施方式中，将偏碱性的碳酸氢盐分开配液包装，即将碳酸氢钠单独配成溶液，另将氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸与羟乙基淀粉混合配成溶液，分室包装，最终品种为双室软袋产品。也可任选在注射用水中加入氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸中的任意一种或多种，只要将碳酸氢根与羟乙基淀粉两者分开即可。

本发明的另一方面涉及本发明所述的药物组合物在制备用于扩充血容量的药物中的用途。

本发明的再一方面涉及一种制备前述药物组合物的方法，其包括将处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸、碳酸氢钠加入道注射用水中，然后在二氧化碳的保护下灭菌的步骤。

在本发明的另一个实施方案中，制备的是两室或两袋包装的药物组合物，其制备方法为将处方量的碳酸氢钠加入注射用水中，然后在二氧化碳的保护下灭菌的步骤并单独包装于一室或一袋中的步骤，任选在注射用水中加入氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸中的任意一种或多种。

在上述的制备方法中，加入的各组分量优选为氯化钠5.84g、氯化钾0.30g、六水氯化镁0.20g、二水氯化钙0.220g、二水枸橼酸钠0.200g、一水枸橼酸0.140g、碳酸氢钠2.350g，在加入注射用水后组合物的总体积为1000mL。

由于碳酸氢根离子在高温灭菌过程中容易分解，因此本发明的药物组合物在二氧化碳保护下进行高温灭菌，保证了组合物中的碳酸氢根离子含量在可控制的范围，同时组合物的pH值也在可控制的范围。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作出进一步的说明，实施例仅为解释性的内容，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为7.4，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，灌封，在二氧化碳保护下灭菌，加外袋包装，即得。

实施例2

处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为7.3，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，灌封，在二氧化碳保护下灭菌，加外袋包装，即得。

实施例3

处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为7.2，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，灌封，在二氧化碳保护下灭菌，加外袋包装，即得。

实施例4

处方

制备：

实施例5

处方

制备：

实施例6

处方

制备：

实施例7

处方

制备：

实施例8

处方

制备：

实施例9

处方

制备：

实施例10

处方

制备：

实施例11

处方

制备：

实施例12

处方

制备：

实施例13

处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为8.2，用0.05mol/L的盐酸调节pH值至7.3，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，灌封，在二氧化碳保护下灭菌，加外袋包装，即得。

实施例14

溶液1处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为7.4，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，备用。

溶液2处方

羟乙基淀粉130/0.460.0g

注射液用水加至500ml

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉130/0.4，搅拌溶解后，加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，备用。

最后，将溶液1和溶液2分别分装于双室袋中各室，密封，在二氧化碳保护下灭菌，加外袋包装，即得。使用时，将溶液1与溶液2均匀混合即可使用。

实施例15

溶液1处方

制备：

取适量注射用水，加处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸，搅拌溶解后，冷却，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解，测定pH值为4.2，补加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，备用。

溶液2处方

碳酸氢钠2.350g

注射液用水加至500ml

制备：

取适量注射用水，加处方量的碳酸氢钠，搅拌溶解后，加注射用水至总体积，搅拌均匀，滤过，备用。

实施例16：药理作用功效

取成年雄性Beagle犬，苯巴比妥钠麻醉，仰卧位固定，分别在左、右大腿动脉内置管，用于测压及采血，气管切开，用动物呼吸机人工呼吸，呼吸频率30bpm，潮气量18ml，同时给予肌松药消除自主呼吸，然后由大腿动脉放血，制造失血性休克模型。失血量约为预计血容量的20%，放血速度为2ml/kg/min。放血结束，立即从静脉以每小时2倍的失血量的速度输入实验液，持续2小时。放血前、放血结束、开始输入实验液后每30分钟直到输液结束，采血一次，测定血液pH值、血氯及碳酸氢根浓度。测定结果以和放血前相比的变化值来表示。输入的液体用的是实施例5制成的液体和市场上的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸钠林格注射液相比较。结果见表1、表2及表3。

表1血液pH值变化

根据表1，放血后各组实验动物pH值下降，但实施例1、实施例5、实施例7、实施例9与实施例11下的降程度相对较小，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸钠林格注射液均较大，实施例5与实施例11的液体和醋酸林格氏液在开始输液30分钟后出现恢复倾向，而羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液没有出现恢复。

表2血氯变化

根据表2，放血后各组实验动物的血氯均稍有上升，但实施例1、实施例5、实施例7、实施例9与实施例11下的变化较小，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸钠林格注射液变化相对稍大。

表3碳酸氢根浓度变化

根据表3，放血后各组实验动物碳酸氢根浓度实施例1、实施例5、实施例7、实施例9与实施例11下的变化较小的下降幅度较小，此后碳酸氢根浓度出现恢复倾向。羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液组、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液组和羟乙基淀粉130/0.4醋酸钠林格注射液组与放血结束当时相比碳酸氢根浓度进一步下降，此后羟乙基淀粉130/0.4醋酸钠林格注射液组的碳酸氢根浓度出现恢复倾向，而羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液组、羟乙基淀粉130/0.4乳酸钠林格注射液组没有出现恢复。

Claims

1.一种药物组合物，包含羟乙基淀粉与含有碳酸氢根离子的电解质溶液，其中所述的含碳酸氢根离子的电解质溶液中含有碳酸氢根离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子与枸橼酸根离子，其中所述的含碳酸氢盐的电解质溶液中碳酸氢根的浓度为1.451～1.963g/L，钠离子的浓度为2.8～3.2g/L，钾离子的浓度0.149～0.166g/L，镁离子的浓度为0.022～0.026g/L，钙离子的浓度为0.057～0.063g/L，氯离子的浓度为3.6～4.1g/L，枸橼酸根的浓度为0.229～0.280g/L。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的羟乙基淀粉选自羟乙基淀粉450/0.7、羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的羟乙基淀粉为羟乙基淀粉130/0.4。

4.根据权利要求2所述的组合物，其中含羟乙基淀粉为20～120g/L。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中含羟乙基淀粉为60g/L。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的含碳酸氢盐的电解质溶液中的离子由碳酸氢根离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子与枸橼酸根离子组成。

7.根据权利要求1或6所述的组合物，其中所述的含碳酸氢盐的电解质溶液中碳酸氢根的浓度为1.707g/L，钠离子的浓度为3.0g/L，钾离子的浓度0.157g/L，镁离子的浓度为0.024g/L，钙离子的浓度为0.060g/L，氯离子的浓度为3.867g/L，枸橼酸根的浓度为0.254g/L。

8.根据权利要求1-6任意一项所述的组合物，其pH范围为5.6～7.8。

9.根据权利要求8所述的组合物，其pH范围为6.6～7.8。

10.根据权利要求8所述的组合物，其pH为7.3。

11.根据权利要求1-6任意一项所述的组合物，其可包装于单室或分开包装于两室中。

12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物分开包装于两室中，且碳酸氢根离子与羟乙基淀粉不在同一室。

13.权利要求1-12任意一项所述的组合物在制备扩充血容量的药物中的用途。

14.权利要求1-11任意一项所述的组合物的制备方法，其包括将处方量的羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸、碳酸氢钠加入注射用水中，然后在二氧化碳的保护下灭菌的步骤。

15.权利要求12所述的组合物的制备方法，其包括将处方量的碳酸氢钠加入注射用水中，然后在二氧化碳的保护下灭菌、并单独包装于一室中的步骤，任选在注射用水中加入氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、二水枸橼酸钠、一水枸橼酸中的任意一种或多种。

16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其中加入的各组分量为氯化钠5.84g、氯化钾0.30g、六水氯化镁0.20g、二水氯化钙0.220g、二水枸橼酸钠0.200g、一水枸橼酸0.140g、碳酸氢钠2.350g，在加入注射用水后组合物的总体积为1000mL。