CN103910621B - 一种l-苹果酸化合物 - Google Patents

一种l-苹果酸化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103910621B
CN103910621B CN201310746204.5A CN201310746204A CN103910621B CN 103910621 B CN103910621 B CN 103910621B CN 201310746204 A CN201310746204 A CN 201310746204A CN 103910621 B CN103910621 B CN 103910621B
Authority
CN
China
Prior art keywords
malic acid
crystal formation
present
solution
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310746204.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103910621A (zh
Inventor
王震
王伟
朱人瑾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310746204.5A priority Critical patent/CN103910621B/zh
Publication of CN103910621A publication Critical patent/CN103910621A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103910621B publication Critical patent/CN103910621B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种制备工艺简单易于操作、收率高、纯度高的一种L-苹果酸的新晶型；其制备包括使L-苹果酸溶解于酯-丙酮溶液中，在一定温度下使其结晶而得到的晶型，本发明L-苹果酸晶型具有良好的稳定性；本发明还涉及该晶型在药物中的应用，特别是其注射剂。

Description

一种L-苹果酸化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及L-苹果酸晶型。
背景技术
L-苹果酸(L-Malic acid)化学名称为：(S)-2-羟基丁二酸，分子结构式如下：
分子式：C4H6O5，分子量：134.09。L-苹果酸是一种功能性原料药。L-苹果酸广泛分布于植物、动物与微生物细胞中，在线粒体产生能量物质ATP的代谢过程中起到重要作用。并且，L-苹果酸亦是苹果酸天冬氨酸穿梭的重要组成部分，对胞液和线粒体之间的NADH的转移起重要的作用，L-苹果酸在机体内具有重要的代谢意义。同时它还能有效的提高运动能力，具有抗疲劳、促进肝脏的氨代谢，抑制γ-氨基丁酸的生成，对缺血缺氧的心肌有保护作用、促进羧酸盐的代谢、促进线粒体呼吸、改善记忆能力、增强钙的活性、降低抗癌药物毒副作用等生理功能等等,，这些作用无疑对运动机体是有利的。另外，它也是治疗烧伤用20种氨基酸输液的添加组分之一，能明显提高氨基酸的吸收率，减少氨基酸的代谢损失和弥补肝功能缺陷，可用于治疗尿毒症、高血压并可减轻抗癌药物对正常细胞的毒害作用。L-苹果酸可作为乳酸钙注射液的安定剂，因为它可增进药物的稳定性，改善人体对药物的吸收能力，L-苹果酸钾、锌及其它盐类可保持人体水分平衡、补充血钾、防止水肿和血压过高以及脂肪的积聚。L-苹果酸及其盐类还能作动物的生长促进剂。因此，L-苹果酸在机体内具有重要的代谢意义，是一种安全、无毒、对身体机能有利的功能性药品。L-苹果酸的注射剂已经在市场上销售。
研究表明，常温下L-苹果酸的水溶液在偏中性(pH5-7)的条件下较为稳定。
药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高L-苹果酸药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在现有技术中，CN1067451A，CN1081206A，CN1112160A，CN1124777A，CN101190882A分别公开了L-苹果酸结晶的制备，它们都是在制备L-苹果酸的同时将其以结晶形式析出。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了L-苹果酸的新晶型，它具有很好的稳定性。
发明内容
在第一个方面，本发明提供L-苹果酸的晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角、面间距和相对强度表示，具体见如下表1。
表1L-苹果酸晶型的X-射线粉末衍射图表征主要衍射峰数据
在一个方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图1中所列的X-射线粉末衍射数据。
在一个优选的方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
在另一个优选的方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图3所示的DSC差热分析图。
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明还提供所述的L-苹果酸晶型的制备方法：
(1)将L-苹果酸在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液选自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的体积比v/v为30:1-5，L-苹果酸与酯-丙酮溶液的重量体积比g/mL为1：3-5；
(2)抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；
(3)将溶液冷却至室温；
(4)于5～10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；
(5)收集获得的晶体颗粒，45-50℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸的晶型。
本发明还进一步的提供了所述L-苹果酸晶型在药物制剂中的应用。
本发明L-苹果酸晶型与药物载体制成药物制剂，可以是片剂、胶囊剂、注射剂等。
本发明的制剂，优选为注射剂。
其中每单位制剂中含有本发明L-苹果酸晶型为0.67g。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明L-苹果酸晶型与药用辅料混合。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。
用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。
表2稳定性考察
由以上表2数据可以看出，在温度40℃±2℃、湿度RH75±5%的稳定性考察中，本发明从性状、水分、单杂、总杂，异构体和含量上都没有明显的改变，显示出本发明L-苹果酸晶型具有良好的稳定性。在相同条件下，按上述文献记载制备其所述结晶，在相同条件下进行测定，它们的X-射线粉末衍射图乃至于稳定性数据均与本发明的L-苹果酸晶型不同，例如在储藏6个月后其他晶型的L-苹果酸含量都低于99%(此处不再一一列出)，证明它们与本发明不是同一种晶型，而且稳定性也有一定的差距。
本发明的L-苹果酸的晶型具有生物利用度高，药物显著，稳定性好，收率高。纯度高等特点。本发明的L-苹果晶型有助于给药途径的选择和设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。
附图说明
图1为L-苹果酸晶型的X-射线粉末衍射数据；
图2为L-苹果酸晶型的X-射线粉末衍射图；
图3为L-苹果酸晶型的DSC差热分析图。
具体实施例
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1、L-苹果酸晶型及其制备
将10g L-苹果酸在65℃下溶解于31mL乙酸乙酯-丙酮(v/v=30:1)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸晶型9.56g，其X-射线粉末衍射数据见图1，射线粉末衍射图见图2，DSC差热分析图见图3。
实施例2、L-苹果酸晶型及其制备
将10g L-苹果酸在60℃下溶解于33mL乙酸乙酯-丙酮(v/v=30:3)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸晶型9.60g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例3、L-苹果酸晶型及其制备
将10g L-苹果酸在60℃下溶解于42mL乙酸丁酯-丙酮(v/v=30:5)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸晶型9.42g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例4、L-苹果酸晶型及其制备
将10g L-苹果酸在60℃下溶解于43mL乙酸丁酯-丙酮(v/v约30:3)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸晶型9.42g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例5、L-苹果酸注射剂及其制备方法
向浓配罐加入总量30%的注射用水，预加总量0.40%的1M氢氧化钠溶液(约理论量的80%)，加入处方量的6.80g氯化钠、3.27g醋酸钠、0.67g L-苹果酸搅拌溶解。加入称量好的、润湿的活性炭，在85±5℃保温搅拌30分钟。用5μm钛滤棒循环过滤15分钟，将药液泵入稀配罐中。用适量注射用水分3次冲洗浓配罐和管道,冲洗液泵入稀配罐中；加入注射用水至全量(配剂总量)的90%，加处方量的0.30g氯化钾、0.20g氯化镁、0.37g氯化钙(溶解后加入)，补加注射用水至全量。开启循环，药液过Φ0.45μm；0.22μm两道(聚醚砜)折叠滤芯精滤，循环15分钟。取样测pH值，必要时用1M氢氧化钠溶液调pH值。灌装，压塞，轧盖。热压灭菌，灭菌条件121℃、15分钟，即得L-苹果酸注射液。其中L-苹果酸为本发明的L-苹果酸晶型。

Claims (1)

1.一种L-苹果酸晶型，其具有如图1中所列的X-射线粉末衍射数据，并且具有如图2所示的X-射线粉末衍射图，以及具有如图3所示的DSC差热分析图。
CN201310746204.5A 2013-12-30 2013-12-30 一种l-苹果酸化合物 Active CN103910621B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746204.5A CN103910621B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种l-苹果酸化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746204.5A CN103910621B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种l-苹果酸化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103910621A CN103910621A (zh) 2014-07-09
CN103910621B true CN103910621B (zh) 2015-09-09

Family

ID=51036672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310746204.5A Active CN103910621B (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种l-苹果酸化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103910621B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220493A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 南京正大天晴制药有限公司 一种l‑苹果酸的精制方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045848A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 河南精康制药有限公司 一种药用级l‑苹果酸的制备方法
CN108578426A (zh) * 2018-03-16 2018-09-28 辽宁药联制药有限公司 一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法
CN110522763A (zh) * 2019-10-08 2019-12-03 四川太平洋药业有限责任公司 一种复方电解质注射液及制备工艺
CN115212195B (zh) * 2022-06-17 2024-02-27 重庆医科大学 苹果酸在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035419A (en) * 1976-02-17 1977-07-12 Shozo Sumikawa Process for the preparation of malic acid crystals

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61161239A (ja) * 1985-01-11 1986-07-21 Taiyo Kagaku Kogyo Kk ｄｌ−リンゴ酸ジナトリウム水和物の製造方法
CN1053220C (zh) * 1995-08-22 2000-06-07 欧阳平凯 酶法生产ｌ－苹果酸新方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035419A (en) * 1976-02-17 1977-07-12 Shozo Sumikawa Process for the preparation of malic acid crystals

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220493A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 南京正大天晴制药有限公司 一种l‑苹果酸的精制方法
CN106220493B (zh) * 2016-07-22 2018-09-25 南京正大天晴制药有限公司 一种l-苹果酸的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103910621A (zh) 2014-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910621B (zh) 一种l-苹果酸化合物
CN101167740B (zh) 复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法
CN101164530B (zh) 含稳定的丙酮酸钠的水溶液及其制法和用途
EP1617834A1 (en) Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof
CN101455631A (zh) 环磷腺苷葡胺注射液及其制备工艺
CN101032512B (zh) 一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法
CN103110640B (zh) 一种注射用头孢唑肟钠和复方氨基酸注射液的药物组合物
CN102670490A (zh) 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法
CN106309481A (zh) 复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液及其制备方法
CN103385889A (zh) 混合糖电解质注射液及其制备方法
CN109010362A (zh) 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法
CN109091500A (zh) 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法
CN101185649B (zh) 左旋亚叶酸冻干粉针剂、其制备方法及其药物用途
CN104163801A (zh) 一种依达拉奉化合物
CN104042645B (zh) 复方氨基酸注射液
CN101012240A (zh) 磷酸肌酸精氨酸盐及其制备方法
CN108451974A (zh) 一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法
CN108272819A (zh) 一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法
CN105213329A (zh) 注射用环磷腺苷葡胺冻干粉针及其制备方法
CN103690560A (zh) 一种转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法
CN102949413B (zh) 一种转化糖电解质注射液的制备方法
CN105541946A (zh) 一种环磷腺苷晶型化合物
CN104530121A (zh) 磷酸肌酸瓜氨酸盐、其制备方法及用途
Friend Iron ascorbate in the treatment of anemia
CN103446056B (zh) 一种含头孢唑肟钠和小儿复方氨基酸注射液(19aa-i）的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant