CN108578426A - 一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法，该注射液以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：氯化钠6.6～6.9g；氯化钙0.35～0.38g；门冬氨酸钾0.65～6.9g；氯化镁0.18～0.22g；醋酸钠3.1～3.4g；L‑苹果酸0.65～0.69g；氢氧化钠0.15～0.25g；余量为水。本发明注射液阴离子中采用门冬氨酸根，可进一步降低氯离子浓度，使离子组成更加接近于血浆电解质比例，可以更好的匹配血浆成分；使用醋酸根与苹果酸根作为碳酸氢盐前体，具有均衡的碱剩余，可降低稀释性酸中毒的风险；不加重肝负担，苹果酸根与门冬氨酸根又可以起到辅助保护肝功能的作用。

Description

一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法。
背景技术
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。输液的种类包括电解质输液、营养输液、胶体输液。
电解质输液的发展历史：第一代电解质输液为单一电解质，代表为生理盐水，可满足钠、氯的基本生理需求，因其氯离子浓度偏高，在大量输注时可能引起代谢性酸中毒。第二代电解质输液为补充多种电解质，代表为林格氏液-乳酸林格式液，其特征为降低氯化钠用量，加入乳酸钠及钾离子钙离子，除满足基本生理需求外，另满足钾、钙、乳酸的重要电解质需求，使其组成更接近于细胞外液，但组织缺氧时，代谢转化受到抑制，造成乳酸盐堆积而使酸中毒恶化，另外乳酸钠在肝脏代谢，代谢缓慢，在输液量大或病患伴有肝功能障碍时可导致乳酸根蓄积造成酸中毒。第三代电解质输液在离子比例上更接近于细胞外液，另以醋酸根代替乳酸根，因其在缺氧条件下也能转变，故用于替代乳酸根。
发明内容
本发明提供一种门冬氨酸钾复方电解质注射液，阳离子采用钾钙钠镁四种离子，阴离子中采用门冬氨酸根，可进一步降低氯离子浓度，使本发明注射液的离子组成更加接近于血浆电解质比例，可以更好的匹配血浆成分；使用醋酸根与苹果酸根作为碳酸氢盐前体，具有均衡的碱剩余，可降低稀释性酸中毒的风险；不含乳酸，不加重肝负担，阴离子中的苹果酸根与门冬氨酸根又可以起到辅助保护肝功能的作用。
本发明提供一种门冬氨酸钾复方电解质注射液，以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：
其中，所述L-苹果酸与所述门冬氨酸钾重量比例1:1～1:10。
其中，以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：
其中，所述注射液的pH为5-7。
其中，所述注射液的渗透压范围为280mOsmol/kg～320mOsmol/kg。
根据本发明的另一个方面，提供一种门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：将氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸按预定比例置于浓配罐中，按注射用水总量的10％-50％泵入65-85℃注射用水，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；
(2)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到浓配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；
(3)去除内毒素：向浓配罐中加入活性炭，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；
(4)滤炭：经至少两次过滤，去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐；
(5)稀配：向稀配罐中泵入注射用水补至总量，循环15min-45min；
(6)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到稀配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；
(7)除菌过滤：将稀配罐中溶液过滤，并将滤液泵至灌装线。
其中，在所述步骤(7)后还包括以下步骤：
(8)灌装：将滤液灌装至输液袋；
(9)灭菌。
其中，所述步骤(2)和步骤(6)中的氢氧化钠溶液为使用预定比例的氢氧化钠配制的10％的氢氧化钠溶液；
所述步骤(3)中的活性炭为针用活性炭，其用量为所述注射液体积的0.05％-1.0％。
其中，所述步骤(4)中的至少两次过滤为两次，第一次过滤使用钛棒过滤器过滤；第二次过滤使用精滤滤芯过滤，所述精滤滤芯的孔径为0.45um；
所述步骤(7)中过滤使用除菌过滤滤芯，其孔径为0.22um。
其中，所述步骤(9)的灭菌方式为水浴灭菌或蒸汽灭菌。
本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液，以1000mL计，包括氯化钠6.6～6.9g，优选的，为6.799g；氯化钙的含量为0.35～0.38g，优选的，为0.368g；氯化镁的含量为0.18～0.22g，优选的，为0.203g；三者作为人体平衡液，补充钠、钙、镁离子，Na+/Cl-比值更接近生理比值，钠离子和氯离子浓度在血浆的正常浓度范围之内，且钙、镁离子的浓度范围与人体血浆一致。因此可避免大量补充时发生高氯性代谢酸中毒及低钠血症。
门冬氨酸钾的含量为0.65～6.9g，优选的，为0.671～6.71g；门冬氨酸钾补充钾离子，其浓度与血浆一致。门冬氨酸钾作为新兴补钾制剂，门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能，并对细胞凋亡有保护作用。
L-苹果酸的含量为0.65～0.69g，优选的，为0.671g；L-苹果酸是碳酸氢根离子的前体，作为可代谢阴离子，可预防稀释性酸中毒。其中，L-苹果酸与门冬氨酸钾重量比例1:1～1:10，门冬氨酸根可间接促进肝脏细胞三羧酸循环，L-苹果酸可直接参与三羧酸循环，在该比例范围内，在应用于急性大量失血，大面积烧伤和烫伤，剧烈呕吐和腹泻等原因而导致循环血量降低引起的低血容量休克，可起到最佳效果。
醋酸钠的含量为3.1～3.4g，优选的，为3.266g；由于传统电解质输液中氯离子浓度偏高，大量输注时可能引起代谢性酸中毒，本配方中降低氯化钠用量，加入醋酸钠，醋酸代谢速度快，且在肝脏以外的肾脏、肌肉等器官均可代谢，即使体外循环时也极少蓄积。选用该比例范围，使输液组成更接近细胞外液，输入体内可使水和电解质平衡，且有扩张血容量维持酸碱平衡等功效。
氢氧化钠为PH调节剂，其含量为0.15～0.25，优选的，为0.200g；根据其他组分的重量，针对性地添加一定量的氢氧化钠，使得本发明的注射液的pH为5-7，与人体液接近。渗透压范围为280mOsmol/kg～320mOsmol/kg，为血浆等渗溶液，使注射液与人体内各种液体的渗透压保持平衡。同时，可进一步降低稀释性酸中毒的风险。
以上，发明人经过大量实验，确定了以上本发明的各组分的重量配比，钾钙钠镁离子组成与血浆电解质组成接近，并且产品中含有氨基酸，更接近血浆组成。本品在作为血浆扩容剂的同时，也可对伤患者肝功能的保护有辅助作用。不仅可迅速补充组织液；同时，该发明的组分配方可有效避免大量输注时引起的代谢性酸中毒，且可以保护肝功能，适用患者范围广。
本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，主要包括：
(1)浓配：将氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸按预定比例置于浓配罐中，按注射用水总量的10％-50％泵入65-85℃的注射用水，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；注射用水温度高，有利于组分溶解，控制浓配罐在40℃-70℃之间可以保证活性炭有效吸附。
(2)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到浓配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；氢氧化钠溶液为使用预定比例的氢氧化钠配制的10％的氢氧化钠溶液；
(3)去除内毒素：向浓配罐中加入活性炭，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；活性炭为针用活性炭，其用量为注射液体积的0.05％-1.0％；优选的，为0.1％。经实验验证，该用量可保证注射液内毒素合格，又不会对各组分含量产生过多影响。
(4)滤炭：经至少两次过滤，去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐；至少两次过滤为两次，第一次过滤使用钛棒过滤器过滤；第二次过滤使用精滤滤芯过滤，所述精滤滤芯的孔径为0.45um；
(5)稀配：向稀配罐中泵入注射用水补至总量，室温循环15min-45min，以确保溶液稀释均匀；
(6)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到稀配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；
(7)除菌过滤：将稀配罐中溶液过滤，并将滤液泵至灌装线；过滤使用除菌过滤滤芯，其孔径为0.22um。
(8)灌装：灌装至多层共挤输液袋；体积为500ml/袋；
(9)灭菌，灭菌方式水浴灭菌或蒸汽灭菌，灭菌条件为121℃、15min或115℃、30min或121℃、30min。注射液常用灭菌条件，输液袋首选115℃、30min水浴灭菌。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液，以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：氯化钠6.6～6.9g；氯化钙0.35～0.38g；门冬氨酸钾0.65～6.9g；氯化镁0.18～0.22g；醋酸钠3.1～3.4g；L-苹果酸0.65～0.69g；氢氧化钠0.15～0.25g；余量为水。
优选的，氯化钠6.799g；氯化钙0.368g；门冬氨酸钾0.671～6.71g；氯化镁0.203g；醋酸钠3.266g；L-苹果酸0.671g；氢氧化钠0.200g；余量为水。
其中，L-苹果酸与门冬氨酸钾重量比例1:1～1:10；注射液的pH值为5-7；其渗透压范围为280mOsmol/kg～320mOsmol/kg。
本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法包括以下步骤：
将氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸按预定比例置于浓配罐中，按注射用水总量的10％-50％泵入65-85℃的注射用水，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；将10％的氢氧化钠溶液加入到浓配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；向浓配罐中加入0.1％的针用活性炭，控制浓配罐的温度40-70℃之间，循环15-45min；依次用钛棒过滤器、0.45um的精滤滤芯过滤去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐；泵入注射用水补至总量，循环15min-45min；将氢氧化钠溶液加入到稀配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；将稀配罐中溶液用除菌过滤滤芯过滤，并将滤液泵至灌装线；灌装至500ml多层共挤输液袋；水浴灭菌或蒸汽灭菌，灭菌条件为121℃、15min或115℃、30min或121℃、30min。
下面列出本发明门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法的具体实施例：
实施例1：
制备方法：按处方量称取氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸置于浓配罐中，用500ml的65℃注射用水溶解，搅拌45min，控制浓配罐的温度在60℃至溶解完全；加入10％的氢氧化钠溶液，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；加入2.5g针用活性炭，恒温60℃搅拌20min，用钛棒过滤器、0.45um精滤滤芯过滤去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐，降至室温；用注射用水定容至1000ml，搅拌40min；加入10％的氢氧化钠溶液，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；通过0.22um过滤芯过滤，并将滤液泵至灌装线，灌装至500ml输液袋中，然后蒸汽灭菌121℃、30min；得门冬氨酸钾复方电解质注射液。
实施例2：
制备方法：按处方量称取氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸置于浓配罐中，用200ml的85℃注射用水溶解，搅拌15min控制浓配罐的温度在40℃至溶解完全；加入5g针用活性炭，恒温40℃搅拌45min，用钛棒过滤器、0.45um精滤滤芯过滤去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐，降至室温；用室温的注射用水定容至1000ml，搅拌25min；通过0.22um过滤芯过滤，并将滤液泵至灌装线，灌装至500ml输液袋中，然后水浴灭菌115℃、30min；得门冬氨酸钾复方电解质注射液。
实施例3：
制备方法：按处方量称取氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸置于浓配罐中，用400ml的75℃注射用水溶解，控制浓配罐的温度在60℃，搅拌30min至溶解完全；加入10％的氢氧化钠溶液，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；加入6g针用活性炭，恒温60℃搅拌30min；用钛棒过滤器、0.45um精滤滤芯过滤去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐，降至室温；用室温的注射用水定容至1000ml，搅拌45min；加入10％的氢氧化钠溶液，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；通过0.22um过滤芯过滤，并将滤液泵至灌装线，灌装至500ml输液袋中，然后水浴灭菌121℃、15min；得门冬氨酸钾复方电解质注射液。
本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液的组成还可以用表格表示，如表1。(以1000mL计)
表1
实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9
氯化钠 6.61 6.68 6.72 6.79 6.85 6.9
氯化钙 0.375 0.351 0.365 0.379 0.369 0.372
门冬氨酸钾 0.75 6.85 3.76 2.59 1.80 5.75
氯化镁 0.215 0.18 0.195 0.205 0.19 0.22
醋酸钠 3.35 3.25 3.10 3.4 3.28 3.16
L-苹果酸 0.65 0.69 0.667 0.685 0.682 0.675
氢氧化钠 0.18 0.24 0.19 0.16 0.23 0.20
水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
测试例
考察不同的门冬氨酸钾处方量对渗透压、pH值以及产品质量指标的影响。具体如表2所示。
表2
由此结果可见，在各实施例中不同量的门冬氨酸钾投料量，其制得成品的渗透压均在等渗范围280-320mOsm/kg之间，pH值均在5-7之间，且处方间差异小于0.1，且各项含量均在97％-103％之间，有关物质均小于0.1％，且处方间差异不大，适用于临床输液要求。在临床使用过程中，检测到输液后血液的pH值均在7.34-7.38之间，血浆中碳酸氢根浓度大于23mmol/L，可以有效避免代谢性酸中毒。
综上，本发明的门冬氨酸钾复方电解质注射液，阳离子采用钾钙钠镁四种离子，阴离子中采用门冬氨酸根，可进一步降低氯离子浓度，使本发明注射液的离子组成更加接近于血浆电解质比例，可以更好的匹配血浆成分；使用醋酸根与苹果酸根作为碳酸氢盐前体，具有均衡的碱剩余，可降低稀释性酸中毒的风险；不含乳酸，不加重肝负担，阴离子中的苹果酸根与门冬氨酸根又可以起到辅助保护肝功能的作用。
最后应说明的是：在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包含一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个…”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种门冬氨酸钾复方电解质注射液，其特征在于，以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：
2.如权利要求1所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液，其特征在于，所述L-苹果酸与所述门冬氨酸钾重量比例1:1～1:10。
3.如权利要求1所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液，其特征在于，以1000mL计，包括以下组分，各组分的重量表示如下：
4.如权利要求1-3中任一项所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液，其特征在于，所述注射液的pH为5-7。
5.如权利要求1-4中任一项所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液，其特征在于，所述注射液的渗透压范围为280mOsmol/kg～320mOsmol/kg。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)浓配：将氯化钠、氯化钙、门冬氨酸钾、氯化镁、醋酸钠、L-苹果酸按预定比例置于浓配罐中，按注射用水总量的10％-50％泵入65-85℃注射用水，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；
(2)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到浓配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；
(3)去除内毒素：向浓配罐中加入活性炭，控制浓配罐的温度在40℃-70℃之间，循环15min-45min；
(4)滤炭：经至少两次过滤，去除活性炭，并将滤液泵入稀配罐；
(5)稀配：向稀配罐中泵入注射用水补至总量，循环15min-45min；
(6)调节pH：将氢氧化钠溶液加入到稀配罐中，取样检测pH，并调节pH至5-7之间；
(7)除菌过滤：将稀配罐中溶液过滤，并将滤液泵至灌装线。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(7)后还包括以下步骤：
(8)灌装：将滤液灌装至输液袋；
(9)灭菌。
8.如权利要求6所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(6)中的氢氧化钠溶液为使用预定比例的氢氧化钠配制的10％的氢氧化钠溶液；
所述步骤(3)中的活性炭为针用活性炭，其用量为所述注射液体积的0.05％-1.0％。
9.如权利要求6所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的至少两次过滤为两次，第一次过滤使用钛棒过滤器过滤；第二次过滤使用精滤滤芯过滤，所述精滤滤芯的孔径为0.45um；
所述步骤(7)中过滤使用除菌过滤滤芯，其孔径为0.22um。
10.如权利要求7所述的门冬氨酸钾复方电解质注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)的灭菌方式为水浴灭菌或蒸汽灭菌。
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