CN103816182A

CN103816182A - 一种血液滤过置换液及其制备方法

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Publication number: CN103816182A
Application number: CN201410066806.0A
Authority: CN
Inventors: 张凌; 付平; 陈志文; 岳荣铮; 陶冶
Original assignee: West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: Chengdu Qingshan Likang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2034-02-26
Also published as: CN103816182B

Abstract

本发明公开了一种血液滤过置换液，本发明还公开了该血液置换液的及其制备方法。本发明血液滤过置换液除含水、钠、钾、镁、氯及葡萄糖外，还含有磷、各种微量元素及枸橼酸根离子，可避免低磷血症和大量微量营养元素的丢失，并具有抗凝作用，可有效减少患者的死亡率，且操作简单，不易污染，为临床提供了一种更优的选择，具有广阔的应用前景。

Description

一种血液滤过置换液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种血液滤过置换液及其制备方法。

背景技术

连续性肾脏替代治疗（CRRT）是一种新型的血液净化技术，具有血流动力学稳定、缓慢持续清除溶质及水分、清除炎症介质、调节免疫等多项优势，目前已成为重症急性肾损伤（AKI）最为主要的治疗模式。除此之外，CRRT还广泛应用于急性重症胰腺炎、挤压综合征、急性中毒等其他危重症的救治。

置换液是CRRT治疗中的重要组成部分，每位成人患者进行CRRT治疗中需要使用大量置换液，约为30-60L/天。CRRT的治疗以血液滤过为主，置换液直接入血进入体内，因此对置换液的内毒素及细菌水平都做出了严格的要求。而国内部分医院采用自行配置的置换液，由于配置过程中很难做到绝对无菌，因此很容易造成患者的医源性感染，而且国外的指南也推荐CRRT应采用商品化的置换液进行治疗。专利申请号：200610020548.8，发明名称：用于血液净化治疗的血液置换基础液，是目前国内应用唯一的商品化置换液，目前已广泛应用于临床。但随着对CRRT认识的逐渐深入，发现目前使用的置换液在治疗过程中会引起严重低磷血症及大量微量营养元素的丢失，导致患者的死亡率增加。其原因与目前使用的置换液的成分不足以满足患者需要有关。目前置换液的成分主要包括水、钠、钾、镁、氯及葡萄糖等，并不含有人体的某些重要成分，比如微量元素（如硒、锌、铁、铜、铬、钼、钴、碘等）、营养元素（各种维生素、氨基酸）及磷等。

除此之外，枸橼酸是目前CRRT相关指南最为推崇的抗凝剂，但由于临床上枸橼酸需要额外的通路连接CRRT输注，还需使用不含钙的置换液。这样导致临床医师常常需要配置两种不同的置换液（含钙及不含钙）来满足不同抗凝方式的需要。因此，操作的繁琐及无钙置换液的缺乏限制了枸橼酸抗凝在临床上的广泛开展。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种血液滤过置换液。本发明还提供了该血液滤过置换液的制备方法。

本发明提供了一种血液滤过置换液，每升注射用水中含有如下成分：

枸橼酸根离子：8～16mmol、

磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根离子：0.5～1.5mmol。

其中，每升注射用水中还含有钠离子、镁离子、钾离子、氯离子、葡萄糖，含量为：

钠离子：120～145mmol、

镁离子：0.5～1.0mmol、

钾离子：0～2.5mmol、

氯离子：92.75～112mmol、

钙离子：1.0-1.7mmol、

葡萄糖：5～12mmol。

其中，每升注射用水中还含有维生素C，叶酸，维生素B6，含量为：

维生素C：50～150mmol、

叶酸:10～80nmol、

维生素B6：20～100nmol。

其中，每升注射用水中还含有亚硒酸钠，其含量为800-1200nmol。

其中，每升注射用水中含有如下成分：

钠离子：130mmol，

镁离子：0.75mmol、

氯离子：100mmol、

钙离子：1.4mmol、

磷酸二氢根离子：1.0mmol、

亚硒酸钠1000nmol、

维生素C：100mmol、

叶酸:40nmol、

维生素B6：80nmol、

枸橼酸根离子：12mmol、

无水葡萄糖：8mmol。

本发明血液滤过置换液的渗透压为280～285mOsm/kg。

本发明还提供了该血液滤过置换液的制备方法，它包含如下步骤：

（1）取无水葡萄糖5～12mol，六水合氯化镁0.5～0.75mol，二水合钠磷酸钠或磷酸氢钠或磷酸二氢钠0.75～1.0mol，二水合枸橼酸钠8～16mol，维生素C50～150mol；叶酸10～80μmol；维生素B620～100μmol，氯化钠82～110.5mol，氯化钾0～2mol。

（2）将上述各组分溶解于800升注射用水，加入活性炭吸附，过滤，加入注射用水至1000升，终端过滤，装袋，灭菌，即得。

其中，步骤（1）中，加入0.8～1.2μmol亚硒酸钠。

本发明血液滤过置换液除含水、钠、钾、镁、氯及葡萄糖外，还含有磷、各种微量元素及枸橼酸根离子，可避免低磷血症和大量微量营养元素的丢失，并具有抗凝作用，可有效减少患者的死亡率，且操作简单，不易污染，为临床提供了一种更优的选择，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1本发明血液置换液的制备

取无水葡萄糖2.880kg，氯化钠11.040kg，六水合氯化镁0.305kg，六水合氯化钙0.613kg，二水合磷酸二氢钠0.312kg，二水合枸橼酸钠7.056kg，维生素C35.200g,叶酸0.035g,维生素B60.034g，亚硒酸钠0.346g，溶解于适量注射用水后，加入适量活性炭搅拌，经0.45μm钛棒过滤，加入注射用水至全量2000升，经0.22μm终端滤器过滤后，灌装于非PVC复合膜软袋的输液袋中，密封，115摄氏度灭菌30分钟。

对应的离子浓度:

钠离子（mmol/L）	130
		镁离子（mmol/L）	0.75
钾离子（mmol/L）	0
		钙离子（mmol/L）	1.4
氯离子（mmol/L）	100
		磷酸二氢根离子（mmol/L）	1.0
枸橼酸根离子（mmol/L）	12
		维生素C(μmol/L)	100
叶酸（nmol/L）	40
		维生素B6（nmol/L）	100
亚硒酸钠（nmol/l）	1000
		葡萄糖（mmol/L）	8
渗透压（mOsm/kg）	280-285

实施例2本发明血液置换液的制备

取无水葡萄糖1.800kg，氯化钠10.432kg，六水合氯化镁0.203kg，六水合氯化钙0.438kg，氯化钾0.298kg，二水合磷酸二氢钠0.208kg，二水合枸橼酸钠9.408kg，亚硒酸钠0.346g，溶解于适量注射用水后，加入适量活性炭搅拌，经0.45μm钛棒过滤，加入注射用水至全量2000升，经0.22μm 终端滤器过滤后，灌装于非PVC复合膜软袋的输液袋中，密封，115摄氏度灭菌30分钟。

对应的离子浓度:

钠离子（mmol/L）	125
		镁离子（mmol/L）	0.75
钙离子（mmol/L）	1.0
		钾离子（mmol/L）	2
氯离子（mmol/L）	92.75
		磷酸二氢根离子（mmol/L）	0.5
枸橼酸根离子（mmol/L）	16
		葡萄糖（mmol/L）	5
亚硒酸钠（nmol/l）	1000
		渗透压（mOsm/kg）	280-285

实施例3本发明血液滤过置换液的制备

无水葡萄糖4.320kg，氯化钠12.740kg，六水合氯化镁0.203kg，六水合氯化钙0.745kg，氯化钾0.373kg，二水合磷酸二氢钠0.468kg，二水合枸橼酸钠4.704kg，维生素C52.800g,叶酸0.070g,维生素B60.027g溶解于适量注射用水后，加入适量活性炭搅拌，经0.45μm钛棒过滤，加入注射用水至全量2000升，经0.22μm终端滤器过滤后，灌装于非PVC复合膜软袋的输液袋中，密封，115摄氏度灭菌30分钟。

对应的离子浓度:

钠离子（mmol/L）	145
		镁离子（mmol/L）	0.5
钾离子（mmol/L）	2.5
		钙离子（mmol/L）	1.7
氯离子（mmol/L）	110
		磷酸二氢根离子（mmol/L）	1.5
枸橼酸根离子（mmol/L）	8
		维生素C(μmol/L)	150
叶酸（nmol/L）	80
		维生素B6（nmol/L）	80
葡萄糖（mmol/L）	12
		渗透压（mOsm/kg）	280-285

以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果。

实验例1

将行连续性肾脏替代治疗（至少>72h）的48例患者随机分为两组：A组使用本发明的血液滤过置换液（由实施例1制备），B组使用不含枸橼酸的血液滤过置换液，并采用普通肝素抗凝，两组各24例患者。分别实施连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）共2642h和2319h。观察2组患者的生存率、治疗处方完成率、滤器使用寿命、出血并发症、肌酐下降率、凝血功能、血小板及血红蛋白水平等。

表1治疗模式表

结果显示：

1）、A组平均滤器寿命为62.7±15.2h，明显优于B组的平均滤器寿命（33.5±11.6h），差异具有统计学意义（P<0.01）。

2）、A组患者在治疗过程中凝血指标PT及APTT较治疗前无显著性差异，无1例患者有出血事件；B组患者在治疗过程中APTT显著延长，有4例患者出现消化道、气道或者透析置管处局部出血。

3）、A组患者的血小板水平治疗前后均无明显变化，而B组患者血小板水平治疗后较治疗前显著下降（P<0.01），并显著低于A组的治疗后水平（P<0.01）。

4）、A组患者的治疗处方完成率达92%，显著高于B组的治疗处方完成率（83%），差异具有统计学意义（P<0.01）。

结论与讨论：

1、采用本发明的血液滤过置换液，由于本身含有和置换液成比例的枸橼酸，具有局部抗凝的作用，不需要额外使用抗凝剂；

2、采用本发明的血液滤过置换液的滤器寿命明显延长，而且避免了患者的出血风险，提高了患者治疗处方的完成率。

3、采用本发明的血液滤过置换液，患者的血红蛋白及血小板水平稳定，减少了患者血液的消耗。

实验例2

将ICU行连续性肾脏替代治疗（至少>72h）的72例急性肾损伤（AKI）患者随机分为两组：A组使用本发明的血液滤过置换液（由实施例1制备），B组使用不含磷的血液滤过置换液，并采用普通肝素抗凝，两组各36例患者。分别实施连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）共4153h和4621h。观察2组患者的血磷水平、生存率、平均动脉压、ICU住院时间等。

表2治疗模式表

结果显示:

1)、A组患者的血磷水平在治疗前后无统计学差异，无1例患者在治疗后发生低磷血症；B组患者的血磷水平在CRRT治疗72h后显著下降（P<0.01），81%的患者发生不同程度的低磷血症。

2）、A组患者28d生存率为58.3%，高于B组患者的生存率47.2%，推测CRRT所致的低磷血症可能是导致AKI患者死亡的独立危险因素。

3）、A组患者的平均动脉压波动较小，治疗过程中无明显变化（P>0.05）,而B组患者治疗过程中平均动脉压波动较大，具有统计学意义（P<0.05）。

结论及讨论：

1、采用本发明的血液滤过置换液，患者在CRRT治疗过程中血磷水平稳定，在正常范围以内，不会发生低磷血症。

2、与传统不含磷的置换液相比较，本发明的血液滤过置换液能显著减少低磷血症的发生率，可能提高重症AKI患者的生存率；

3、采用本发明的血液滤过置换液，由于血磷水平稳定，有利于患者平均动脉压的稳定，有助于血管活性药物的早期撤离。

实验例3本发明血液滤过置换液的磷及枸橼酸的优选配比试验

将行连续性肾脏替代治疗的36例患者分为三组：A组使用本发明的血液滤过置换液的磷和枸橼酸的配置比为1:12，B组使用本发明的血液滤过置换液的磷和枸橼酸的配置比为1:8，C组使用本发明的血液滤过置换液的磷和枸橼酸的配置比为1:16，余钠、镁、钙、维生素、硒等溶质成分浓度相同。三组各12例患者。分别实施连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）共425h、416h及462h。观察3组患者的滤器使用寿命、滤器后的游离钙、pH值等水平的变化。

表3治疗模式表

结果显示：

1、A组及C组的平均滤器寿命分别为68.2±13.1h及70.4±11.8h，两组之间无显著性差异（P>0.05），均明显优于B组（21.5±5.6h）（P<0.01）。

2、A组所有患者的滤器后游离钙均波动在0.25-0.5mmol/L之间；B组有4例（33.3%）的滤器后血钙大于0.5mmol/L，需减少血流速度；C组有5例（41.7%）患者的滤器后游离钙低于0.25mmol/L，需增加血流速度。

3、A组患者的pH值在治疗12h后均波动在7.35-7.45的正常范围内；B组患者在治疗12h后有5例（41.7%）患者出现不同程度的代谢性酸中毒，增加碳酸氢钠补入量后得到纠正；C组患者在治疗12h后有2例（16.7%）患者出现代谢性碱中毒，通过调整碳酸氢钠补入速度后得到纠正。

结论及讨论：

在上述3组不同磷及枸橼酸配比的置换液中，A组（1:12）的配比最为恰当，不仅有较长的滤器寿命，而且治疗过程中滤器后游离钙及血清pH值均能达到预期。除此之外，A组的配比不需要调整血流速度，保证了治疗效果及血流动力学的稳定，而且还避免了酸碱失衡的并发症，是本发明的血液滤过置换液的磷/枸橼酸的优选配比。

实验例4本发明血液滤过置换液的优选配比试验

将行连续性肾脏替代治疗的45例患者分为三组：A组使用本发明的实施例1配置的血液滤过置换液，B组使用本发明的实施例2配置的血液滤过置换液，C组使用本发明的实施例3配置的血液滤过置换液，三组各15例患者。分别实施连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）共356h、372h及363h。观察3组患者的滤器使用寿命、外周血及滤器后的游离钙、pH值、血清葡萄糖、维生素、钠、钾、氯、磷、硒等水平的变化。

结果显示：

1、A组与B组的滤器寿命相当（64.2±11.5h vs.61.5±14.7h，P>0.05）,均明显高于C组的滤器寿命（35.5±9.2h，P<0.01）。

2、A组患者的外周血游离钙在治疗前后并无明显变化；B组有5例（33.3%）患者治疗后出现不同程度的低钙血症，需要外周补充；C组有6例（40%）患者治疗后出现不同程度的高钙血症，停止CVVH治疗24h后逐渐恢复至正常水平。

3、A组和B组的滤器后游离钙均能控制在0.25-0.5mmol/L之间的水平，而C组有8例（53.3%）患者的滤器后游离钙大于0.5mmol/L，需要额外加用枸橼酸用量。

4、A组与C组的pH值波动在7.38±0.2，均达到临床治疗效果，而B组患者中有5例（30%）患者出现不同程度的代谢性碱中毒。

5、A组患者的血清维生素水平及葡萄糖水平在CVVH治疗前后无明显变化；B组患者的血清维生素水平在治疗后有下降趋势；C组患者的血清葡萄糖水平较治疗前有所上升。

6、A组与B组的血清钠均控制在135-145mmol/L的正常水平，C组患者有2例（13.3%）患者出现高钠血症，经治疗后得到纠正。

7、A组患者的血磷水平在治疗后均恢复至正常水平，B组患者在治疗后仍然有4例（26.7%）患者出现不同程度的低磷血症，C组患者在治疗后有2例（13.3%）患者出现不同程度的高磷血症。

8、A组及B组的血清硒水平在治疗后仍然在正常水平，C组10例（66.7%）患者的血清硒在治疗后有不同程度的下降，需通过外周进行补充。

结论及讨论：

在上述3组置换液实施配置中，按照实施例1配置的血液滤过置换液为本发明的优选配比，不仅能延长CRRT的滤器寿命，还可使人体内游离钙、pH值、血清葡萄糖、维生素、钠、钾、氯、磷、硒均控制在理想的水平，临床相关并发症最低。

Claims

1.一种血液滤过置换液，其特征在于：每升注射用水中含有如下成分：

枸橼酸根离子：8～16mmol、

磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根离子：0.5～1.5mmol。

2.根据权利要求1所述的血液滤过置换液，其特征在于：每升注射用水中还含有钠离子、镁离子、钾离子、氯离子、葡萄糖，含量为：

钠离子：120～145mmol、

镁离子：0.5～1.0mmol、

钾离子：0～2.5mmol、

氯离子：92.75～112mmol、

钙离子：1.0-1.7mmol、

葡萄糖：5～12mmol。

3.根据权利要求1或2所述的血液滤过置换液，其特征在于：每升注射用水中还含有维生素C，叶酸，维生素B6，含量为：

维生素C：50～150mmol、

叶酸:10～80nmol、

维生素B6：20～100nmol。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的血液滤过置换液，其特征在于：每升注射用水中还含有亚硒酸钠，其含量为800-1200nmol。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的血液滤过置换液，其特征在于：每升注射用水中含有如下成分：

钠离子：130mmol，

镁离子：0.75mmol、

氯离子：100mmol、

钙离子：1.4mmol、

磷酸二氢根离子：1.0mmol、

亚硒酸钠1000nmol、

维生素C：100mmol、

叶酸:40nmol、

维生素B6：80nmol、

枸橼酸根离子：12mmol、

无水葡萄糖：8mmol。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的血液滤过置换液，其特征在于：该血液置换液的渗透压为280～285mOsm/kg。

7.权利要求1～6任意一项所述血液滤过置换液的制备方法，其特征在于：它包含如下步骤：

（1）取无水葡萄糖5～12mol，六水合氯化镁0.5～0.75mol，二水合钠磷酸钠或磷酸氢钠或磷酸二氢钠0.75～1.0mol，二水合枸橼酸钠8～16mol，维生素C50～150mol；叶酸10～80μmol；维生素B620～100μmol，氯化钠82～110.5mol，氯化钾0～2mol；

（2）将上述各组分溶解于注射用水，加入活性炭吸附，过滤，加入注射用水至1000升，终端过滤，装袋，灭菌，即得。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：还包括如下步骤：步骤（1）中，加入0.8～1.2μmol亚硒酸钠。