CN110522763A - 一种复方电解质注射液及制备工艺 - Google Patents

一种复方电解质注射液及制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明为一种复方电解质注射液及制备工艺，注射液由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L‑苹果酸、氢氧化钠配入注射用水中完成。制备步骤包括在浓配罐中加入注射用水和上述处方溶解，调节药液pH值至5.3～5.7，活性炭吸附，过滤脱炭，打入稀配罐后补注射用水至全量，再次过滤后灌装，本发明的复方电解质注射液具有更好的治疗效果。本发明提供了复方电解质注射液新的生产制备工艺。

Description

一种复方电解质注射液及制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
复方电解质注射液复方电解质注射液，本品可作为水、电解质的补充源和碱化剂。
本品与血液和血液成分相容，可使用同一给药装置在输血前或输血后输注(即作为预充液)，可加入正在输注的血液组分中，或作为血细胞的稀释液。复方电解质注射液配制比例一直未有更好的配比，治疗效果有待进一步提高。
在注射的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
复方电解质注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在浓配罐内时行一次活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在浓配罐中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
可以，当浓配罐内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉浓配罐内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量达多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有复方电解质注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
对于注复方电解质注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
因此，在现有注复方电解质注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种复方电解质注射液及制备工艺。
其中，本发明提供的一种复方电解质注射液配料如下：
在注射用水中，配入氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸。
如上所述的一种复方电解质注射液，更具体地为，所述的配料中还有氢氧化钠。
如上所述的一种复方电解质注射液，更具体地为，按重量份配比如下：在500份注射用水中，配入氯化钠3.4份、氯化钾0.15份、氯化镁0.1份、氯化钙0.185份、醋酸钠1.635份、L-苹果酸0.335份、氢氧化钠0.125份。
本发明的一种复方电解质注射液的制备工艺，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐中加入注射用水，加入处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠，搅拌溶解完全；
(2)、加入处方量的氢氧化钠调节药液pH值至5.3～5.7；
(3)、投入活性炭，搅拌吸附；
(4)、过滤脱炭；
(5)、将浓配罐中药液打入稀配罐，用注射用水冲洗浓配罐，冲洗水经过滤后输送至稀配罐中；
(6)、稀配罐中补注射用水至全量，过滤；
(7)、测pH值、渗透压、L-苹果酸及醋酸钠的含量；
(8)、灌装、灭菌、包装。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，具体为：
所述的在浓配罐中加入注射用水，具体为，在浓配罐中加入处方量一半的注射用水；
所述的投入活性炭，搅拌吸附，具体为，将活性炭用注射用水润湿至含水量大于7％，然后投入到浓配罐内，投放量为浓配罐内物体积的0.05％，搅拌30分钟；
所述的过滤，具体为，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格；
所述的灭菌，具体为，在水浴式灭菌柜中采用121℃过热水灭菌15分钟。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，更进一步说明为：
加入处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠，搅拌溶解完全，具体为，(1)、准备配料物：L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠；(2)、进行超声杀菌：在超声罐中加入配料物5倍体积以上的注射用水，并将配料物投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中，将溶解配料物的注射用水导入浓配罐。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，更进一步说明为：
在稀配罐中补注射用水至全量后，在稀配罐内还进行回流水剪切杀菌步骤；回流水剪切杀菌步骤具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体从一个方向旋转1-3分钟，然后再从另一个方向搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
如上所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，更进一步说明为：
在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
有益效果：
本发明提供了复方电解质注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的复方电解质注射液具有更好的治疗效果。
本发明提供了复方电解质注射液新的生产制备工艺。
本发明的生产制备工艺具有更好的杀菌灭菌效果。
在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、浓配罐内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。或者在保持现有药液内的细菌总量不变且产品合格的情况下，本发明可以少投入活性炭的用量，以及减少活性炭吸附的时间，以保持药液的有效成份。
具体实施方式
实施例一：
制备500ml规格的输液袋的复方电解质注射液。共配制5250袋药液。
处方组成 处方量/袋 称量量/5250袋
氯化钠 3.4g 17.85kg
氯化钾 0.15g 0.7875kg
氯化镁 0.1g/ 0.525kg
氯化钙 0.185g 0.97125
醋酸钠 1.635g 8.58375
L-苹果酸 0.335g 1.75875kg
氢氧化钠 0.125g 0.65625kg
注射用水 500ml 2625L
实施例二：
制备500ml/袋规格的复方电解质注射液。
1、浓配：在浓配罐中加入注射用水1312.5L，加入处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠，搅拌溶解完全，再加入处方量的氢氧化钠调节药液pH值至5.3～5.7。
2、将活性炭用注射用水润湿至含水量8％，然后投入到浓配罐内，投放量为浓配罐内物体积的0.05％，制作5250袋500ml的输液袋时，投放量为656.25g。
投放后，搅拌30分钟。
3、将浓配罐中的溶液经钛棒过滤器脱炭，全部输送至稀配罐中，将浓配罐用注射用水冲洗3次，冲洗水经钛棒过滤器全部输送至稀配罐中。
4、稀配：补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格。
中间体检查：测pH值、渗透压、L-苹果酸及醋酸钠的含量。
灌装：每袋500ml药液，封口、压盖，检查装量。
5、灭菌：经121℃过热水进行水浴灭菌15分钟。
6、包装：灭菌后2小时左右开始加外袋。
实施例三：
制备500ml/袋规格的复方电解质注射液。
1、在超声罐中加入100L注射用水，并将一半配料物(处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠)投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟，超声参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。超声音振荡进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中，将溶解配料物的注射用水导入浓配罐。
再向超声罐中加入100L注射用水，并将另一半配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟；超声参数同上。超声音振荡进行第二次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中。再将溶解配料物的注射用水导入浓配罐。清洗超声罐，并将清冲水也导入浓配罐。
2、浓配：在浓配罐中加入注射用水1312.5L，搅拌配料物溶解完全，再加入处方量的氢氧化钠调节药液pH值至5.3～5.7。
3、将活性炭用注射用水润湿至含水量9％，然后投入到浓配罐内，投放量为浓配罐内物体积的0.05％，本实施例制作5250袋500ml的输液袋，因此投放量为656.25g活性炭。
投放后，搅拌30分钟。
4、将浓配罐中的溶液经钛棒过滤器脱炭，全部输送至稀配罐中，将浓配罐用注射用水冲洗3次，冲洗水经钛棒过滤器全部输送至稀配罐中。
5、稀配：补充注射用水至全量，并进行回流水剪切杀菌步骤。回流水剪切杀菌步骤具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。具体为，先搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
6、药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格。
中间体检查：测pH值、渗透压、L-苹果酸及醋酸钠的含量。
灌装：每袋500ml药液。在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。直至稀配罐内药液罐装完成。
7、封口、压盖，检查装量。
8、灭菌：经121℃过热水时行水浴灭菌15分钟。
9、包装：灭菌后2小时左右开始加外袋。
上述搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在爆炸的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
本实例中，超声灭菌效果如下：
灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声音使用成本、时间与灭菌之间平衡。
本发明的上述实施例中，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向。
超声罐体积最小，小于100L，因此可以利用超声振荡，但浓配罐和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
因为高速循环的注射用水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环注射用水流具有不确定的乱流，使注射用水分子相互挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。因此而达到一定的效果。
但利于高速循环的注射用水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液人配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是注射用水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明注射用水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种复方电解质注射液，其特征在于，所述的配料如下：
在注射用水中，配入氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸。
2.如权利要求1所述的一种复方电解质注射液，其特征在于，所述的配料中还有氢氧化钠。
3.如权利要求2所述的一种复方电解质注射液，其特征在于，按重量份配比如下：在500份注射用水中，配入氯化钠3.4份、氯化钾0.15份、氯化镁0.1份、氯化钙0.185份、醋酸钠1.635份、L-苹果酸0.335份、氢氧化钠0.125份。
4.一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐中加入注射用水，加入处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠，搅拌溶解完全；
(2)、加入处方量的氢氧化钠调节药液pH值至5.3～5.7；
(3)、投入活性炭，搅拌吸附；
(4)、过滤脱炭；
(5)、将浓配罐中药液打入稀配罐，用注射用水冲洗浓配罐，冲洗水经过滤后输送至稀配罐中；
(6)、稀配罐中补注射用水至全量，过滤；
(7)、测pH值、渗透压、L-苹果酸及醋酸钠的含量；
(8)、灌装、灭菌、包装。
5.如权利要求4所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，具体为：
所述的在浓配罐中加入注射用水，具体为，在浓配罐中加入处方量一半的注射用水；
所述的投入活性炭，搅拌吸附，具体为，将活性炭用注射用水润湿至含水量大于7％，然后投入到浓配罐内，投放量为浓配罐内物体积的0.05％，搅拌30分钟；
所述的过滤，具体为，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格；
所述的灭菌，具体为，在水浴式灭菌柜中采用121℃过热水灭菌15分钟。
6.如权利要求4所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，
加入处方量的L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠，搅拌溶解完全，具体为，(1)、准备配料物：L-苹果酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和醋酸钠；(2)、进行超声杀菌：在超声罐中加入配料物5倍体积以上的注射用水，并将配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中，将溶解配料物的注射用水导入浓配罐。
7.如权利要求6所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
8.如权利要求4所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，在稀配罐中补注射用水至全量后，在稀配罐内还进行回流水剪切杀菌步骤；回流水剪切杀菌步骤具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
9.如权利要求8所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体从一个方向旋转1-3分钟，然后再从另一个方向搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10.如权利要求4所述的一种复方电解质注射液的制备工艺，其特征在于，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
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