CN110478315A - 一种依达拉奉氯化钠注射液及制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的一种依达拉奉氯化钠注射液及制备工艺配比为：在注射用水中，配入依达拉奉、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、氢氧化钠、磷酸。制备步骤包括：在注射用水加入盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅使溶解完全，然后加入药用炭保温搅拌，将配液罐中的溶液脱炭过滤，用注射用水预先溶解处方量的依达拉奉，然后加入到配液罐中，补充注射用水至全量，调节pH，将溶液全部输送至稀配罐中，制袋灌装。本发明提供了依达拉奉氯化钠注射液新的配比组份。本发明提供了依达拉奉氯化钠注射液新的生产制备工艺。本发明的生产制备工艺具有更好杀菌灭菌效果。

Description

一种依达拉奉氯化钠注射液及制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
依达拉奉氯化钠注射液用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。依达拉奉氯化钠注射液人配制比例一直未有更好的配比，使现有的依达拉奉氯化钠注射液药效低，治疗效果有待进一步提高。
在依达拉奉氯化钠注射液的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
依达拉奉氯化钠注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在配液罐内时行一次活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在配液罐中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
可见，当配液罐内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉配液罐内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量达多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有依达拉奉氯化钠注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
对于注依达拉奉氯化钠注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
因此，在现有注依达拉奉氯化钠注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种依达拉奉氯化钠注射液及制备工艺。
其中，提供的一种依达拉奉氯化钠注射液按重量份配比如下：
在注射用水中，配入依达拉奉、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、氢氧化钠、磷酸。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液，更进一步说明为，按重量份配比如下：注射用水100份，依达拉奉0.03份、亚硫酸氢钠0.02份、盐酸半胱氨酸0.01份、氯化钠0.855份。
一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，由以下步骤完成，
(1)、在配液罐中加入注射用水，依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅使溶解完全；
(2)、然后加入药用炭保温搅拌，将配液罐中的溶液脱炭过滤；
(3)、用注射用水预先溶解处方量的依达拉奉，然后加入到配液罐中，搅拌溶解完全；
(4)、补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌，调节pH；
(5)、将溶液全部输送至稀配罐中，经稀配罐过滤；
(6)、中间体检测：药液取样，检测pH值、可见异物、依达拉奉含量、氯化钠含量。
(7)、制袋灌装：检测合格后，药液经过滤，并充氮灌装；
(8)、灌装结束后，加外袋，在外袋和内袋之间加入脱氧剂，然后外袋抽真空。
(9)、双层袋包装进行灭菌，成品检验合格后入库；
(10)、上述步骤(1)至步骤(6)在限定的时间内完成；上述步骤(7)至步骤(8)在限定的时间内完成。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
(1)、所述的在配液罐中加入注射用水，具体为，在配液罐中加入约80％处方量注射用水，水温为45℃±5℃，并进行充氮除氧30min，使注射用水的溶解氧小于2mg/L，残氧量小于3％；
(2)、所述的加入活性炭保温搅拌，将配液罐中的溶液脱炭过滤；具体为，
先将活性炭加水润湿，至活性炭含水量高于7％，活性炭加入量为配液罐内液体体积的0.01％，加入后在45℃±5℃保温搅拌15分钟，将配液罐中的溶液经钛棒过滤器循环脱炭过滤60min；
(3)、所述的补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌，调节pH，具体为，开动搅拌器搅拌10min，用10％磷酸与1mol/L氢氧化钠之一进行调节pH，至pH3.5～4.5；
(4)、所述的经稀配罐过滤；具体为，经稀配罐的钛滤和0.45μm过滤器循环过滤20min；
(5)、所述的制袋灌装，具体为，药液经钛滤0.45μm、0.22μm过滤；所述的充氮灌装，具体为，充氮压力0.3Mpa，充氮时间2.8～3.0s，然后对内包装袋封口，灌封过程中每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，残氧量不得高于10.0％；
(6)、双层袋包装进行灭菌，具体为，采用121℃过热水进行水浴灭菌，灭菌12min；
(7)、权利要求1中所述的步骤(1)至步骤(6)在限定的时间内完成；具体为，完成步骤(1)至步骤(6)不得超过8个小时；权利要求1中所述的步骤(7)至步骤(8)在限定的时间内完成，具体为，完成步骤(7)至步骤(8)不得超过16个小时。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅使溶解完全，具体步骤为：(1)置备配料物盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠；(2)、在超声罐中加入注射用水，并配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中；将溶解配料物的注射用水导入配液罐；
所述用注射用水预先溶解处方量的依达拉奉，其溶解方法为：在超声罐中加入注射用水，并将依达拉奉投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第二次杀菌，并同时依达拉奉于注射用水中；将溶解依达拉奉的注射用水导入配液罐；
所述第一次杀菌和第二次杀菌的过程中，超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的步骤还包括：在将溶解依达拉奉的注射用水导入配液罐后，对配液罐内进行低压沸腾剪切水杀菌；
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将配液罐内加热至40℃-50℃，然后抽取负压至配液罐内为负压，然后持续对配液罐加热，使配液罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，然后持续对配液罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，使配液罐内在此条件下产生沸腾23分钟。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的步骤还包括，在将溶液全部输送至稀配罐中后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体向一个方向旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体从另一个方向旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
如上所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
在制袋灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
有益效果：
本发明提供了依达拉奉氯化钠注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的依达拉奉氯化钠注射液具有更好的治疗效果。
本发明提供了依达拉奉氯化钠注射液新的生产制备工艺。
本发明的生产制备工艺具有更好杀菌灭菌效果。
在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、配液罐内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。或者在保持现有药液内的细菌总量不变且合格的情况下，本发明可以少投入活性炭的用量，以及减少活性炭吸附的时间，以保持药液的有效成份。
具体实施方式
本发明先经溶解，再经浓配，然后进行稀释，最后进行罐装。
本发明在溶解时超声杀菌，再经浓配沸腾杀菌，然后进行稀配罐内水流杀菌，最后进行罐装，并在罐装的同时水流杀菌。
实施例一：
制备100ml输液袋的依达拉奉氯化钠注射液。共配制16000袋药液。
配比如下：
实施例二：
1、在配液罐中加入约80％处方量注射用水，水温定至46℃，充氮25min，监测溶解氧和残氧量，使溶解氧小于2mg/L，残氧量小于3％。
2、依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅拌10min使溶解完全。
3、然后加入用注射水润湿的浓配体积0.01％的药用活性炭，在46℃保温搅拌15分钟。
4、将浓配罐中的溶液经钛棒过滤器循环脱炭过滤60min，取下钛棒过滤器，连通管道，用注射用水预溶处方量的依达拉奉，然后加入到配液罐中，配液罐中水温46℃，搅拌溶解30min，目测液体表面无明显固体。
5、补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌10min，用10％磷酸调节pH至3.5～4.5。
6、将溶液全部输送至稀配罐中，经稀配罐的钛滤和0.45μm过滤器循环过滤20min。
7、中间体检测：药液取样，检测pH值(pH3.5～4.5)、可见异物、依达拉奉含量、氯化钠含量。
8、制袋灌装：检测合格后，药液经钛滤、0.45μm、0.22μm过滤充氮灌装，调节总回流阀，保证0.22μm过滤器出口压力在0.3～0.35Mpa之间。充氮压力0.3Mpa，充氮时间2.8s，封口、压盖，灌封过程中应每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，装量不得低于标示量，残氧量应居于同一水平，并不得高于10.0％。
9、灯检、包装：灌装结束后，灯检，灯检合格后加外袋，在外袋和内袋之间加入脱氧剂，然后外袋抽真空。
10、灭菌：双层袋包装进行灭菌，121℃，12min灭菌(保证F0达到12)。
11、装箱，成品检验合格后入库。
说明：(1)、从配制投料开始到配制结束不得超过8个小时(也就是本实施例的步骤1至步骤6。并且含中间体检测时间)。
(2)、配液过程(步骤1至步骤2)中，全程持续充氮，充氮压力0.05～0.2Mpa。
(3)、完成步骤(8)至步骤(9)不得超过16个小时，具体为，药液配制完毕到本批最后一柜灭菌开始不得超过16个小时。
实施例三：
1、在配液罐中加入约80％处方量注射用水，水温定至50℃，充氮30min，监测溶解氧和残氧量，使溶解氧小于2mg/L，残氧量小于3％。
2、依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅拌10min使溶解完全。
3、然后加入用注射水润湿的含水量至8％的，浓配体积0.01％的药用活性炭，在50℃保温搅拌15分钟。
4、将浓配罐中的溶液经钛棒过滤器循环脱炭过滤60min，取下钛棒过滤器，连通管道，用注射用水预溶处方量的依达拉奉，然后加入到配液罐中，配液罐中水温50℃，搅拌溶解30min，目测液体表面无明显固体。
5、补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌10min，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5～4.5。
6、将溶液全部输送至稀配罐中，经稀配罐的钛滤和0.45μm过滤器循环过滤20min。
7、中间体检测：药液取样，检测pH值(pH3.5～4.5)、可见异物、依达拉奉含量、氯化钠含量。
8、制袋灌装：检测合格后，药液经钛滤、0.45μm、0.22μm过滤充氮灌装，充氮压力0.3Mpa，充氮时间2.8～3.0s，封口、压盖，灌封过程中应每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，装量不得低于标示量，残氧量应居于同一水平，并不得高于10.0％。
9、灯检、包装：灌装结束后，灯检，灯检合格后加外袋，在外袋和内袋之间加入脱氧剂，然后外袋抽真空。
10、灭菌：双层袋包装进行灭菌，121℃，12min灭菌(保证F0达到12)。
11、装箱，成品检验合格后入库。
说明：(1)、从配制投料开始到配制结束不得超过8个小时(也就是本实施例的步骤1至步骤6。并且含中间体检测时间)。
(2)、配液过程(步骤1至步骤2)中，全程持续充氮，充氮压力0.05～0.2Mpa。
(3)、完成步骤(8)至步骤(9)不得超过16个小时，具体为，药液配制完毕到本批最后一柜灭菌开始不得超过16个小时。
实施例四：
1、在配液罐中加入约80％处方量注射用水，水温定至50℃，充氮30min，监测溶解氧和残氧量，使溶解氧小于2mg/L，残氧量小于3％。
2、置备配料物盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠；在超声罐中加入注射用水100L，并将处方量一半的配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟，超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。并同时溶解配料物于注射用水中；将溶解配料物的注射用水导入配液罐。
然后再向超声罐中加入注射用水100L，并将处方量另一半的配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟，超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。并同时溶解配料物于注射用水中；将溶解配料物的注射用水导入配液罐。
用注射用水清洗超声罐，并将清洗后的注射用水导入配液罐。
3、配液罐搅拌10min使溶解完全。
4、将配液罐内加热至40℃-50℃，然后抽取负压至配液罐内为-93KPa至-88KPa负压，然后持续对配液罐加热，使配液罐内产生沸腾，并保持配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，使配液罐内在此条件下产生沸腾23分钟，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
5、然后加入用注射水润湿至含水量高于5％的，药用活性炭，添加量为配液罐内液体总体积0.01％，并在50℃保温搅拌15分钟。
6、将浓配罐中的溶液经钛棒过滤器循环脱炭过滤60min，取下钛棒过滤器，连通管道。
7、在超声罐中加入注射用水20L，并将依达拉奉投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟，超声振荡8-10分钟，超声振荡参数为：声强为1-5Wcm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms进行第二次杀菌，并同时依达拉奉于注射用水中；再将溶解依达拉奉的注射用水导入配液罐，配液罐中水温50℃，然后抽取负压至配液罐内为负压-93KPa至-88KPa，然后持续对配液罐加热，并保持配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，使配液罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。并至目测液体表面无明显固体。
8、补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌10min，用1mol/L氢氧化钠调节pH至3.5～4.5。
9、将溶液全部输送至稀配罐中，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10、经稀配罐的钛滤和0.45μm过滤器循环过滤20min。
7、中间体检测：药液取样，检测pH值(pH3.5～4.5)、可见异物、依达拉奉含量、氯化钠含量。
8、制袋灌装：检测合格后，药液经钛滤、0.45μm、0.22μm过滤充氮灌装，充氮压力0.3Mpa，充氮时间2.8～3.0s，封口、压盖，灌封过程中应每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，装量不得低于标示量，残氧量应居于同一水平，并不得高于10.0％。
灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；搅动方式参照搅动稀配罐内液体反复旋转方式。
直至稀配罐内药液罐装完成。
9、灯检、包装：灌装结束后，灯检，灯检合格后加外袋，在外袋和内袋之间加入脱氧剂，然后外袋抽真空。
10、灭菌：双层袋包装经121℃过热水时行水浴灭菌12分钟(保证F0达到12)。
11、装箱，成品检验合格后入库。
说明：(1)、从配制投料开始到配制结束不得超过8个小时(也就是本实施例的步骤1至步骤6。并且含中间体检测时间)。
(2)、配液过程(步骤1至步骤2)中，全程持续充氮，充氮压力0.05～0.2Mpa。
(3)、完成步骤(8)至步骤(9)不得超过16个小时，具体为，药液配制完毕到本批最后一柜灭菌开始不得超过16个小时。
上述搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在爆炸的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
本实例中，超声灭菌效果如下：
灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声使用成本、时间与灭菌之间平衡。
本发明的上述实施例中，在配液罐内抽取负压至-93KPa至-88KPa,并对配液罐体持续加热使密封罐内产生对流与沸腾，对配液罐底部加热采用罐体外部加热，通过红外线加热、电磁加热等方式，这里选择电磁加热。因此，当配液罐内真空抽走了，内部压力小于大气压，这里取-93KPa至-88KPa，优选-88KPa，根据注射用水沸点与压力关系，在-88KPa时，配液罐内的液体在50℃后，即可达到沸点，因此，温度控制在40℃-50℃；配液罐底部进行加热到超过50℃，配液罐内即产生了沸腾与对流。
本发明的上述实施例中，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向。
配液罐内的容积约为3000L，利于现有的抽气机，能够满足抽取负压到-93KPa至-88KPa的能力，并且抽取负压的成本并不高。而稀配罐的容积为7000L，抽取负压的成本过高。因此本发明采取配液罐抽负压沸腾灭菌，稀配罐采取旋转注射用水灭菌的方式。
而超声罐体积最小，小于1000L，因此可以利用超声振荡，但配液罐和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
因为高速循环的注射用水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环注射用水流具有不确定的乱流，使注射用水分子相互挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。因此而达到一定的效果。
但利于高速循环的注射用水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液人配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是注射用水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明注射用水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种依达拉奉氯化钠注射液，其特征在于，所述的配置比例如下：
在注射用水中，配入依达拉奉、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、氢氧化钠、磷酸。
2.如权利要求1所述的一种依达拉奉氯化钠注射液，其特征在于，按重量份配比如下：注射用水100份，依达拉奉0.03份、亚硫酸氢钠0.02份、盐酸半胱氨酸0.01份、氯化钠0.855份。
3.一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，由以下步骤完成，
(1)、在配液罐中加入注射用水，依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅使溶解完全；
(2)、然后加入药用炭保温搅拌，将配液罐中的溶液脱炭过滤；
(3)、用注射用水预先溶解处方量的依达拉奉，然后加入到配液罐中，搅拌溶解完全；
(4)、补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌，调节pH；
(5)、将溶液全部输送至稀配罐中，经稀配罐过滤；
(6)、中间体检测：药液取样，检测pH值、可见异物、依达拉奉含量、氯化钠含量。
(7)、制袋灌装：检测合格后，药液经过滤，并充氮灌装；
(8)、灌装结束后，加外袋，在外袋和内袋之间加入脱氧剂，然后外袋抽真空。
(9)、双层袋包装进行灭菌，成品检验合格后入库；
(10)、上述步骤(1)至步骤(6)在限定的时间内完成；上述步骤(7)至步骤(8)在限定的时间内完成。
4.如权利要求3所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，具体为：
(1)、所述的在配液罐中加入注射用水，具体为，在配液罐中加入约80％处方量注射用水，水温为45℃±5℃，并进行充氮除氧30min，使注射用水的溶解氧小于2mg/L，残氧量小于3％；
(2)、所述的加入活性炭保温搅拌，将配液罐中的溶液脱炭过滤；具体为，
先将活性炭加水润湿，至活性炭含水量高于7％，活性炭加入量为配液罐内液体体积的0.01％，加入后在45℃±5℃保温搅拌15分钟，将配液罐中的溶液经钛棒过滤器循环脱炭过滤60min；
(3)、所述的补充注射用水至全量，开动搅拌器搅拌，调节pH，具体为，开动搅拌器搅拌10min，用10％磷酸与1mol/L氢氧化钠之一进行调节pH，至pH3.5～4.5；
(4)、所述的经稀配罐过滤；具体为，经稀配罐的钛滤和0.45μm过滤器循环过滤20min；
(5)、所述的制袋灌装，具体为，药液经钛滤0.45μm、0.22μm过滤；所述的充氮灌装，具体为，充氮压力0.3Mpa，充氮时间2.8～3.0s，然后对内包装袋封口，灌封过程中每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，残氧量不得高于10.0％；
(6)、双层袋包装进行灭菌，具体为，采用121℃过热水进行水浴灭菌，灭菌12min；
(7)、权利要求1中所述的步骤(1)至步骤(6)在限定的时间内完成；具体为，完成步骤(1)至步骤(6)不得超过8个小时；权利要求1中所述的步骤(7)至步骤(8)在限定的时间内完成，具体为，完成步骤(7)至步骤(8)不得超过16个小时。
5.如权利要求3所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的依次加入处方量的盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠，搅使溶解完全，具体步骤为：(1)置备配料物盐酸半胱氨酸、氯化钠、亚硫酸氢钠；(2)、在超声罐中加入注射用水，并配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中；将溶解配料物的注射用水导入配液罐；
所述用注射用水预先溶解处方量的依达拉奉，其溶解方法为：在超声罐中加入注射用水，并将依达拉奉投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第二次杀菌，并同时依达拉奉于注射用水中；将溶解依达拉奉的注射用水导入配液罐；
所述第一次杀菌和第二次杀菌的过程中，超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
6.如权利要求5所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括：在将溶解依达拉奉的注射用水导入配液罐后，对配液罐内进行低压沸腾剪切水杀菌；
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将配液罐内加热至40℃-50℃，然后抽取负压至配液罐内为负压，然后持续对配液罐加热，使配液罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
7.如权利要求6所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，然后持续对配液罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持配液罐内压力为-93KPa至-88KPa，使配液罐内在此条件下产生沸腾23分钟。
8.如权利要求3所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括，在将溶液全部输送至稀配罐中后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
9.如权利要求8所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体向一个方向旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体从另一个方向旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10.如权利要求3所述的一种依达拉奉氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，在制袋灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138365A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 海南全星制药有限公司 一种依达拉奉化合物及其药物组合物
CN113384525A (zh) * 2021-07-08 2021-09-14 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种依达拉奉氯化钠注射液的制备方法及其应用

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