CN111138365A - 一种依达拉奉化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种依达拉奉化合物及其药物组合物，先后加入无水乙醇和苯肼，滴加乙酰乙酸叔丁酯进行反应析晶，再加入到无水乙醇中加热回流脱色，过滤，滤液放置析晶，得到依达拉奉化合物；其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，在11.72°，14.15°，17.27°，20.04°，24.79°，29.46°，36.13°处显示出特征衍射峰；本发明制备的依达拉奉具纯度高、工艺稳定、成本低，适合于工业化生产。

Description

一种依达拉奉化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种依达拉奉化合物及其药物组合物。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式：C10H10N2O，分子量为174.20，白色或类白色结晶性粉末，在甲醇中易溶或溶解，在乙醇中溶解，在水中极微溶解或几乎不溶，结构式如下所示，
Figure BDA0002344519780000011
缺血性脑卒中(Ischemic cerebral stroke)即脑梗死，占全部卒中的70％～80％，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应的神经功能缺损症状。在我国脑卒中已经成为全国城乡居民首要死亡原因，也是全球第二大死亡原因。脑卒中具有高发病率、高病残率、高病死率和高并发症发生率等特点，严重危害人类健康。存活的患者中，仅有10％左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者均留有偏瘫、失语等后遗症，给社会和家庭造成严重的负担。
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，该药品的作用机制是通过清除脑部自由基，抑制脂质过氧化反应，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，从而起到保护脑组织的作用。2015年日本批准了依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)，随后依拉达奉在韩国也很快获批。2017年FDA批准依达拉奉用于ALS治疗，其作用机理为清除ROS，阻断ALS患者氧化应激通路。而氧化应激是ALS发病机制中一个很重要的环节。动物实验及临床II期、III期试验表明，依达拉奉可减轻神经细胞氧化应激反应，减少3-NT和SOD1沉积，减轻患者运动功能障碍。因此，临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
文献报道的依达拉奉的合成路线主要有两种：(1)苯肼与丁酮酰胺(全国原料药工艺汇编，1980，737-739)在水中于50℃进行缩合反应，收率97％，但丁酮酰胺不易得，
Figure BDA0002344519780000021
(2)苯肼与乙酰乙酸乙酯直接反应或者在水、乙醇或乙酸中反应得到：
Figure BDA0002344519780000022
(a)二者直接反应剧烈，反应温度不易控制，产生的杂质较多，后续需大量的溶剂进行重结晶处理(专利CN 103588709)；(b)在乙醇中反应，反应完毕需要低温析晶或者减压蒸除溶剂，然后再萃取等，操作繁琐，样品纯度和收率不稳定(专利US4857542)；(c)在乙酸中反应温度较高，后续需要减压蒸除乙酸，再用乙酸乙酯萃取(专利WO2006//71730)，操作复杂繁琐，另外乙酸沸点较高，酸性较强，采用该工艺能耗较高及设备腐蚀，不适合于工业化生产。
如何开发一种高纯度、工艺稳定的方法对于降低依达拉奉的生产成本以及大规模应用具有重要的意义和价值；另外，脑血管病特别是缺血性脑血管疾病属于急性疾病，需迅速解除病症，因此注射给药是急救的首选方法，一种利用高纯度原料制备的依达拉奉药物组合物制剂更是成为市场需要的产品。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种依达拉奉化合物及其药物组合物，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种依达拉奉化合物，先后加入无水乙醇和苯肼，滴加乙酰乙酸叔丁酯进行反应析晶，再加入到无水乙醇中加热回流脱色，过滤，滤液放置析晶，得到依达拉奉化合物；其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在11.72°，14.15°，17.27°，20.04°，24.79°，29.46°，36.13°处显示出特征衍射峰。
进一步的，依达拉奉化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002344519780000031
(1)先后加入无水乙醇和苯肼，避光下在40～60℃滴加乙酰乙酸叔丁酯，滴加完毕后升温至回流，TLC监控反应终点，反应完毕后静止过夜析晶，次日过滤；
(2)湿品加入到无水乙醇中，搅拌，再加入活性炭，回流脱色，过滤；
(3)滤液放置析晶，过滤；
(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到依达拉奉化合物。
进一步的，其步骤(1)中加入苯肼和无水乙醇的质量体积比g/mL为1:3～5，乙酰乙酸叔丁酯与苯肼摩尔比为1.2～1.4。
进一步的，其步骤(1)中升温至75～85℃，回流6～8小时，过夜析晶温度在0～10℃。
进一步的，其步骤(2)中湿品和无水乙醇的质量体积比g/mL为1:1～2。
进一步的，其步骤(2)中加入0.4％～0.8％活性炭，加热至75～85℃，回流脱色2～3.5小时。
进一步的，其步骤(3)中放置析晶温度在0～10℃，时间4～6小时。
进一步的，其步骤(4)中减压干燥条件是35～50℃减压干燥30～50min。
一种药物组合物，其包含本发明任一项所述的依达拉奉化合物
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供的依达拉奉化合物纯度高，由于合成步骤带入的工艺杂质含量少。
2、本发明提供的依达拉奉化合物制备方法工艺简单、成本低、重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有依达拉奉化合物的药物组合物杂质的含量低，产品稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
图1为本发明的依达拉奉化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
依达拉奉化合物的制备
(1)向反应器中先后加入无水乙醇500ml和苯肼122.62g，搅拌，避光下在50℃滴加乙酰乙酸叔丁酯215.22g，滴加完毕后升温至75℃，回流8小时，TLC监控反应终点，反应完毕后静止放置，10℃析晶，次日(放置14小时)过滤。
(2)湿品260.49g加入到无水乙醇400ml中，搅拌，再加入活性炭1.04g，加热至75℃，回流脱色3.5小时，过滤。
(3)滤液在10℃下放置时间6小时析晶，过滤。
(4)固体35℃减压干燥50min，得到纯依达拉奉117.34g，收率59.41％。
实施例2
依达拉奉化合物的制备
(1)向反应器中先后加入无水乙醇650ml和苯肼158.69g，搅拌，避光下在50℃滴加乙酰乙酸叔丁酯278.57g，滴加完毕后升温至80℃，回流7小时，TLC监控反应终点，反应完毕后静止放置，5℃析晶，次日(放置13小时)过滤。
(2)湿品345.10g加入到无水乙醇550ml中，搅拌，再加入活性炭1.73g，加热至80℃，回流脱色3小时，过滤。
(3)滤液在5℃下放置时间5小时析晶，过滤。
(4)固体40℃减压干燥45min，得到纯依达拉奉155.89g，收率60.98％。
实施例3
依达拉奉化合物的制备
(1)向反应器中先后加入无水乙醇600ml和苯肼145.32g，搅拌，避光下在50℃滴加乙酰乙酸叔丁酯255.10g，滴加完毕后升温至85℃，回流6小时，TLC监控反应终点，反应完毕后静止放置，0℃析晶，次日(放置13小时)过滤。
(2)湿品320.71g加入到无水乙醇500ml中，搅拌，再加入活性炭1.61g，加热至85℃，回流脱色2小时，过滤。
(3)滤液在0℃下放置时间4小时析晶，过滤。
(4)固体50℃减压干燥30min，得到纯依达拉奉142.18g，收率60.74％。
实施例4
依达拉奉药物组合物的制备
处方：
Figure BDA0002344519780000051
Figure BDA0002344519780000061
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入1/2总配量的50℃～60℃注射用水，先后加入处方量的盐酸半胱氨酸和氯化钠，搅拌溶解。再加入处方量的依达拉奉，搅拌溶解。再加入亚硫酸氢钠，搅拌溶解。补加注射用水至全量，充分搅拌至药液均匀，加入0.1％活性炭(w/v)，搅拌回流20min。加15％氢氧化钠或15％磷酸调节pH值为3.2～4.0，药液通过钛棒过滤器过滤脱炭，再经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤至储液罐中，搅拌均匀(加入依达拉奉前开始充氮，直到过滤前)。
(3)灌装、封口并按要求检查装量(此过程全程充氮)。
(4)流通蒸汽115℃灭菌15min，检漏。
(5)灯检。
对比例1
依达拉奉化合物的制备
根据专利CN201711345326.8公开了一种依达拉奉的制备方法制备，具体如下：
氮气保护下，乙酰乙酸乙酯100.49g与4.82g乙酸溶于500ml乙醇与水(1:2)混合溶剂中，降至15℃，将86.43g苯肼缓慢滴加入上述溶液，控制反应温度15～20℃，滴毕，升至75℃；反应7小时，停止加热，将上述反应液降温至10℃，继续搅拌3小时，停止搅拌，过滤，干燥，得类白色结晶状粉末122.83g，收率90.36％。
对比例2
依达拉奉药物组合物的制备
根据专利201010216022.3公开了一种依达拉奉注射液制备，具体如下：
处方：
Figure BDA0002344519780000071
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配制容器中加入适量注射用水(65-80℃)，加入处方量磷酸搅匀，再加入处方量的盐酸半胱氨酸、依达拉奉、亚硫酸氢钠、氯化钠，搅拌使全部溶解；用NaoH溶液调节pH3.0～4.5，定容；加入适量活性炭，搅拌，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm膜过滤。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽115℃灭菌30min，检漏，30min内降温至室温，即得成品。
(5)灯检。
试验例1有关物质比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的依达拉奉进行了有关物质检查，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
杂质I(％)) 0.04 0.04 0.05 0.07
单杂(％) 0.06 0.05 0.05 0.05
总杂(％) 0.13 0.12 0.14 0.20
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的依达拉奉有关物质明显低于于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高依达拉奉纯度具有显著效果。
试验例2热稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的依达拉奉置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、苯肼、含量。结果如下：
Figure BDA0002344519780000081
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的依达拉奉热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高依达拉奉质量稳定性具有显著效果。
试验例3稳定性考察
本发明人将本发明实施例4和对比例2制备的依达拉奉药物组合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色、有关物质和含量。结果如下：
加速试验结果：
Figure BDA0002344519780000091
长期试验结果：
Figure BDA0002344519780000092
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种依达拉奉化合物，其特征在于：先后加入无水乙醇和苯肼，滴加乙酰乙酸叔丁酯进行反应析晶，再加入到无水乙醇中加热回流脱色，过滤，滤液放置析晶，得到依达拉奉化合物；其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，在11.72°，14.15°，17.27°，20.04°，24.79°，29.46°，36.13°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述一种依达拉奉化合物，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：
(1)先后加入无水乙醇和苯肼，避光下在40～60℃滴加乙酰乙酸叔丁酯，滴加完毕后升温至回流，TLC监控反应终点，反应完毕后静止过夜析晶，次日过滤；
(2)湿品加入到无水乙醇中，搅拌，再加入活性炭，加热回流脱色，过滤；
(3)滤液放置析晶，过滤；
(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到依达拉奉化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中加入苯肼和无水乙醇的质量体积比g/mL为1:3～5，乙酰乙酸叔丁酯与苯肼摩尔比为1.2～1.4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中升温至75～85℃，回流6～8小时，过夜析晶温度在0～10℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中湿品和无水乙醇的质量体积比g/mL为1:1～2，加入0.4％～0.8％活性炭。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加热至75～85℃，回流脱色2～3.5小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中放置析晶温度在0～10℃，时间4～6小时。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中减压干燥条件是35～50℃减压干燥30～50min。
9.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-8任一项所述的依达拉奉化合物。
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