CN103319409A - 一种依达拉奉化合物、其药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉化合物，所述依达拉奉化合物的结构式为：

Description

一种依达拉奉化合物、其药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉化合物、该依达拉奉化合物的制备方法、含有该依达拉奉化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，又名：依达拉丰、MC-971，中文化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文化学名：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，分子式：C10H10N2O，分子量：174.19，，CAS登记号为89-25-8。

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

CN102060771A公开了一种依达拉奉晶型及其制备方法，该依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射谱图在2θ为8.56°、9.60°、11.12°、12.56°、13.44°、14.62°、15.60°、15.80°、16.66°、17.14°、18.00°、18.54°、19.06°、19.64°、20.82°、21.30°、21.60°、22.38°、23.80°、24.32°、24.70°、25.22°、25.84°、26.34°、27.30°、27.98°、29.56°、30.98°、32.86°、33.86°、36.02°处显示有特征峰。该依达拉奉有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

CN102351795A公开了一种稳定晶型的依达拉奉化合物，并提供其制备方法，将依达拉奉粗品先用乙醇纯水溶液搅拌溶解，用盐酸调节pH＝3-5，然后加入醚类和酮类体积比为1∶1-4的混合液，搅拌析晶；过滤收集、洗涤，真空干燥得依达拉奉化合物，收率90％，纯度达99.6％。

CN102643234A提供两种稳定的依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新晶型，依达拉奉新晶型为Ⅱ和Ⅲ晶型。Ⅱ晶型的热重谱图显示每份依达拉奉分子中含2份结晶水。其差热谱图(DSC)显示，～48.5℃和～68.3℃处有两个较大的吸热峰；熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）。Ⅲ晶型的热重谱图显示依达拉奉分子中不含结晶水(溶剂)。其差热谱图(DSC)显示，～107.0℃处有一个小的吸热峰；熔融分解温度为126.9℃（峰顶值）。该发明的制备方法简便易行，不使用高沸点以及毒性较大的溶剂，有利于环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

CN102766097A公开了一种依达拉奉A型晶体及其制备方法，其晶体的X-射线衍射图谱基本上如图1。该晶型及其制备方法能有效的降低产品的有关物质、提高纯度，增加反应收率。该晶型的产品稳定性增强，特别是在高温高湿的条件下易于贮存。在制备药物时，可以达到满意的剂量准确度，增加了产品的安全性，减少对病人的危险性，因此适合用于制备稳定的药物制剂。

上述专利以及其它现有技术中的依达拉奉的水溶性较差、溶解速率慢，其液体制剂在温度较低的环境中放置容易出现挂壁现象，配伍不便，为了获得一种溶解性能更好的依达拉奉，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种依达拉奉化合物，所述的依达拉奉化合物具有更高的溶解度，溶解速率快。

本发明的第二目的在于提供一种上述的依达拉奉化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述依达拉奉化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种依达拉奉化合物，所述依达拉奉化合物的结构式如下：

所述依达拉奉化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重大的意义。

本发明提供了一种全新的依达拉奉化合物，该依达拉奉化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的依达拉奉相比，晶格对本发明提供的依达拉奉的分子的束缚性减弱，依达拉奉分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的依达拉奉化合物具有更大的溶解度。发明人通过溶解性能实验，结果表明本发明所提供的依达拉奉化合物相对于现有技术中的依达拉奉，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有更好的溶解性能。

一种所述的依达拉奉化合物的制备方法，所述制备方法包括：将依达拉奉粗品溶于60～70℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：3～4的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，调节pH至4-6，再加入活性炭，恒温搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至75-80℃回流10-20h，再以0.2～0.7℃/min的速率降温至30-35℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积3～5倍，降温至0～5℃，过滤，洗涤，减压干燥，得到白色粉末。

本发明的发明人经过反复的实验，以市售的依达拉奉粗品为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的依达拉奉化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的依达拉奉化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的依达拉奉不同。

所述依达拉奉化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

所述依达拉奉化合物的制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。

本发明还提供了一种含有所述的依达拉奉化合物的药物组合物。

本发明通过改变依达拉奉化合物的固体内部分子排列结构，得到的依达拉奉化合物具有更好的溶解性能、溶解速率快，以该依达拉奉化合物制成的药物组合物在水中更易溶解，并且溶解度更大，这既使得制剂配料时能在较低的温度下溶解，更有利于注射剂的制备，便于配伍，使用方便，质量可控。

本发明中，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为固体制剂或液体制剂；更优选的，所述的药物组合物为小容量注射液或大容量注射液。

所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动，即可实现本发明的目的。

按重量份计，所述小容量注射液包括依达拉奉30份、L-半胱氨酸盐酸盐2-5份、无水亚硫酸钠1.5-4.0份、氯化钠50-100份和注射用水5000-10000份。

按重量份计，所述大容量注射液包括依达拉奉30份、L-半胱氨酸盐酸盐4-10份、无水亚硫酸钠3-6份、氯化钠100-200份和注射用水20000-50000份。

一种所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：

（1）将依达拉奉粗品溶于60～70℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：3～4的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，调节pH至4-6，再加入活性炭，恒温搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至75-80℃回流10-20h，再以0.2～0.7℃/min的速率降温至30-35℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积3～5倍，降温至0～5℃，过滤，洗涤，减压干燥，得到白色粉末；

（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述的药学上可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。

上述制备方法的步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物的方法均可采用现有技术的制备方法，如将白色粉末与药学上可接受的载体制成片剂、缓释剂、胶囊、小容量注射液、口服液、大容量注射液等，均可参考现有技术中的依达拉奉相同剂型的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

所述药物组合物的制备方法的步骤（2）中，优选将白色粉末与药学上可接受的载体制成制成小容量注射液或大容量注射液，制成小容量注射液或大容量注射液的方法可参考现有技术中的依达拉奉小容量注射液或大容量注射液的制备方法，优选的，小容量注射液或大容量注射液的制备方法如下：将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至4.0-5.0，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。

与现有技术相比，本发明提供的依达拉奉化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的依达拉奉化合物具有更大的溶解度、溶解速率快；

（2）本发明的含有所述依达拉奉的药物组合物溶解性能好，溶解速率快，易于配伍，质量可控，极大地提高了患者的用药安全。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的依达拉奉化合物的X-粉末衍射谱图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

依达拉奉化合物的制备：

将依达拉奉粗品50g溶于70℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：3的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：15ml，用三乙胺或1mol/L的盐酸调节pH至4，再加入活性炭，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至75℃回流20h，再以0.2℃/min的速率降温至35℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积3倍，降温至0℃，过滤，用混合溶液洗涤，减压干燥，得到白色微晶粉末。收率71.3%，HPLC含量99.82%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

依达拉奉化合物的制备：

将依达拉奉粗品50g溶于60℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：4的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：10ml，用三乙胺或1mol/L的盐酸调节pH至6，再加入活性炭，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至80℃回流10h，再以0.7℃/min的速率降温至30℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积5倍，降温至5℃，过滤，用混合溶液洗涤，减压干燥，得到白色微晶粉末。收率73.7%，HPLC含量99.95%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

依达拉奉小容量注射液的制备

取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至5.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。110℃热压灭菌15min。即得。

实施例4

依达拉奉小容量注射液的制备

取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至4.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。120℃热压灭菌15min。即得。

实施例5

依达拉奉大容量注射液的制备

取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至4.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的20ml的输液瓶或输液袋中，120℃热压灭菌15min，即得。

实施例6

依达拉奉大容量注射液的制备

取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的依达拉奉、L-半胱氨酸盐酸盐、无水亚硫酸钠和氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至5.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的50ml的输液瓶或输液袋中，110℃热压灭菌15min，即得。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的依达拉奉中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂	乙醇	DMF	乙醚	其它有关物质
					实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的依达拉奉在水中的溶解性能

一、溶解度

按OT-42方法测定了本发明所提供的依达拉奉化合物和现有技术的依达拉奉在水中的溶解度。

表2不同的依达拉奉化合物的溶解度

	样品1	样品2	样品3	样品4
					20℃时的溶解度	18.5mg/ml	19.1mg/ml	4.4mg/ml	3.0mg/ml

样品1为实施例1的产品；

样品2为实施例2的产品；

样品3为参照CN102766097A实施例1的方法制备的依达拉奉，HPLC含量为99.91%。

样品4为市售的依达拉奉，产自济南中科化工有限公司。

由表2可知，与现有技术的依达拉奉相比，本发明提供的依达拉奉在水中具有更大的溶解度，溶解性能更好。

二、溶解速率

称取样品1-4的依达拉奉各0.5g，取4个烧杯，每个烧杯中分别量取200ml的蒸馏水，蒸馏水的温度为25℃，将烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌速率为15rpm，在搅拌的条件下将4种依达拉奉样品分别加入到4个烧杯中，并记录每种依达拉奉样品的溶解时间，结果见表3。

表3依达拉奉的溶解速率

样品1为实施例1的产品；

样品2为实施例2的产品；

样品3为参照CN102766097A实施例1的方法制备的依达拉奉，HPLC含量为99.91%。

样品4为市售的依达拉奉，产自济南中科化工有限公司。

由表3可知，与现有技术的依达拉奉相比，本发明提供的依达拉奉在水中的溶解速率更快，溶解性能更好。

Claims (9)

1.一种依达拉奉化合物，其特征在于，所述依达拉奉化合物的结构式如下：

所述依达拉奉化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的依达拉奉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将依达拉奉粗品溶于60～70℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：3～4的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，调节pH至4-6，再加入活性炭，恒温搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至75-80℃回流10-20h，再以0.2～0.7℃/min的速率降温至30-35℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积3～5倍，降温至0～5℃，过滤，洗涤，减压干燥，得到白色粉末。

3.一种含有权利要求1所述的依达拉奉化合物的药物组合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为小容量注射液或大容量注射液。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述小容量注射液包括依达拉奉30份、L-半胱氨酸盐酸盐2-5份、无水亚硫酸钠1.5-4.0份、氯化钠50-100份和注射用水5000-10000份。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述大容量注射液包括依达拉奉30份、L-半胱氨酸盐酸盐4-10份、无水亚硫酸钠3-6份、氯化钠100-200份和注射用水20000-50000份。

8.一种权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：（1）将依达拉奉粗品溶于60～70℃乙醇/DMF混合溶液中，其中乙醇和DMF以1：3～4的体积比配成混合溶液，依达拉奉粗品与混合溶液的用量比为1g：10-15ml，调节pH至4-6，再加入活性炭，恒温搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得澄清溶液，升温至75-80℃回流10-20h，再以0.2～0.7℃/min的速率降温至30-35℃，缓慢加入乙醚，所述乙醚的用量为乙醇/DMF混合溶液的体积3～5倍，降温至0～5℃，过滤，洗涤，减压干燥，得到白色粉末；

（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至4.0-5.0，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。

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