CN107243002B - 一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法 - Google Patents
一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种聚四己内酯‑季戊四醇给药纳米粒的制备方法：惰性气体保护下，将季戊四醇、ε‑己内酯、辛酸亚锡混合，升温至120～160℃反应8～24h，之后冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，重结晶纯化，真空干燥，得到聚四己内酯‑季戊四醇星状聚酯；将其与姜黄素溶于有机溶剂中，形成脂相；将表面活性剂溶于水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6～12h，真空抽滤，收集滤液即为成品；本发明制备的聚四己内酯‑季戊四醇给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式。
Description
(一)技术领域
本发明涉及药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，具体涉及一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法。
(二)背景技术
癌症已成为当今世界上致死率最高的疾病之一。全球范围内，每年大约都有七百多万人死于癌症，且新增病例数还在逐年增长，对人类的生命健康构成严重威胁。化学药物治疗是癌症治疗手段的三大支柱之一，理想的化学治疗药物应该只针对癌细胞而不产生任何毒副作用，然而实际上介入化疗的药物大多在服用过程中毒副作用较大，因此众多研究试图通过开发药物新剂型以降低抗癌药物的毒副作用。
姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属植物根茎中提取的一种天然活性成分，具有抗炎、抗菌、抗癌等多种药理功效。且该药物抗癌谱广、毒副作用小、不良反应小，且利于控制耐药性，对疾病具有多种预防特性，在生物医药领域极具研究价值。然而，姜黄素水溶性差，稳定性差、很难被人体吸收、其半衰期短以致生物利用度低，这些特性限制了它的临床应用。研制开发新剂型是提高姜黄素临床应用的重要途径之一。
纳米粒(Nanoparticles)作为一种新型给药体系，具有诸多优势，例如提高难溶性药物的水溶性、缓/控释靶向给药、蛋白口服给药等。研究显示：纳米粒粒径在100-300nm之间，多分散系数(PDI)小于0.3的纳米粒给药体系具有较好的给药特性和释药稳定性。目前，常用的纳米粒制备方法有乳化-溶剂挥发法、乳化扩散法、超声分散法、沉淀法、盐析法和超临界流体技术等。
星型聚合物是一种最简单的支化聚合物，和相同分子量的线性聚合物相比，在溶液中的动态力学尺寸更小，具有溶液和本体黏度低的特性，由于其多臂的结构，它对包裹或者吸附治疗药物有很好的效果。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，所述的制备方法为：
(1)惰性气体保护下，将季戊四醇、ε-己内酯、辛酸亚锡混合，升温至120～160℃反应8～24h，之后冷却至室温(20～30℃，下同)，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，重结晶纯化，真空干燥，得到聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯(PER-CL)；
所述季戊四醇、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：20～80：0.00005～0.0002，特别优选1：60：0.00015；
所述二氯甲烷的体积用量以所述反应混合物的质量计为2.0～8mL/g；
所述乙醚的体积用量以所述反应混合物的质量计为25～100mL/g；
所述重结晶纯化的方法为：将收集得到的沉淀溶于甲醇，置于-20℃下30min重新析出，即完成一次重结晶过程，重复该过程1～2次，得到纯化产物；
(2)将姜黄素、步骤(1)制得的聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯溶于有机溶剂中，形成脂相；将表面活性剂溶于水中，形成水相；(25～35℃下)将所得脂相滴加到水相中，搅拌6～12h(除去有机溶剂)，真空抽滤(滤膜孔径0.45μm，除去未包封的姜黄素)，收集滤液即为所述聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的溶液；
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇或乙腈，优选丙酮；
所述表面活性剂选自吐温-85、P-188、PVA、羧甲基淀粉或十二烷基磺酸钠，优选吐温-85；
所述姜黄素、聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯的质量比为1：20～180，优选1：20～60；
所述脂相中，姜黄素的浓度为0.4～0.8mg/mL，优选0.60mg/mL；
所述水相中，表面活性剂的浓度为1～6mg/mL，优选1mg/mL；
所述脂相和水相的体积比为1：5～15，特别优选1：5。
本发明中，步骤(1)制得的聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯通过GPC分析计算平均分子量和多分散系数(PI)，并称重计算收率。
GPC条件：流动相：四氢呋喃(1ml/min)；检测温度：35℃；聚合物用于GPC检测浓度为30mg/ml；进样量：50μL；柱型号：HP Phenogel guard column attached to a Phenogellinear(2)5μ GPC column。
所得聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯分子量范围在5943～16597，其多分散系数(PI)小于1.4，通常在1.06～1.36。
步骤(2)中，所述姜黄素可通过常规途径商购获得。
最终所得聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的溶液通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，HPLC计算溶液中姜黄素含量，并计算包封率(EE)。
W1：纳米粒溶液中总姜黄素质量；
W2：纳米粒溶液经15000r/min离心后，上清液中所含姜黄素质量。
本发明制得的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒平均粒径100～300nm，多分散指数(PDI)小于0.25，包封率大于70％。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：本发明制备的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式。
(四)附图说明
图1：PER–CL合成路线。
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中所用的姜黄素购至杭州瑞树生化有限公司(含量>98％)。
PER–CL合成
实施例1
N2保护下，将季戊四醇(0.1366g，1.0mmol)、ε-己内酯(2.2824g，20.0mmol)、辛酸亚锡(0.0203mg，0.05μmol)混合，升温至120℃反应8h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯1.3858g；
经GPC平均分子量为8756，PDI 1.22，最终收率为57.29％。
实施例2
N2保护下，将季戊四醇(0.1365mg，1.0mmol)、ε-己内酯(3.4236g，30.0mmol)、辛酸亚锡(0.0300mg，0.075μmol)混合，升温至140℃反应16h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯2.8039mg；
经GPC平均分子量为9685，PDI 1.18，最终收率为78.76％。
实施例3
N2保护下，将季戊四醇(0.1362g，1.0mmol)、ε-己内酯(4.5651g，40.0mmol)、辛酸亚锡(0.0402mg，0.1μmol)混合，升温至140℃反应12h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯3.2434g；
经GPC平均分子量为11591，PDI 1.06，最终收率为68.99％。
实施例4
N2保护下，将季戊四醇(0.1362g，1.0mmol)、ε-己内酯(4.5651g，40.0mmol)、辛酸亚锡(0.0402mg，0.1μmol)混合，升温至140℃反应14h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯3.7606g；
经GPC平均分子量为9023，PDI 1.23，最终收率为80.06％。
实施例5
N2保护下，将季戊四醇(136.2mg，1.0mmol)、ε-己内酯(6.8464g，60.0mmol)、辛酸亚锡(0.0617mg，0.15μmol)混合，升温至140℃反应16h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯6.4889g；
经GPC平均分子量为14921，PDI 1.12，最终收率为92.93％。
实施例6
N2保护下，将季戊四醇(136.2mg，1.0mmol)、ε-己内酯(6.8464g，60.0mmol)、辛酸亚锡(0.0612mg，0.15μmol)混合，升温至140℃反应24h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯6.2760g；
经GPC平均分子量为12063，PDI 1.32，最终收率为89.88％。
实施例7
N2保护下，将季戊四醇(0.1362g，1.0mmol)、ε-己内酯(9.1283g，80.0mmol)、辛酸亚锡(0.0825mg，0.2μmol)混合，升温至160℃反应24h，之后冷却至室温，将反应混合物用15mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，经甲醇重结晶纯化二次，真空干燥，得到PER-CL星状聚酯6.7900g；
经GPC平均分子量为16591，PDI 1.28，最终收率为73.29％。
姜黄素纳米粒制备
实施例8
考查有机溶剂种类对纳米粒成粒影响。
将姜黄素6.0mg用下述有机溶剂溶剂定容至10mL容量瓶，配制成0.6mg/mL的姜黄素有机溶液，保存备用；按照实施例5方法制得的PER-CL星状聚酯24.0mg溶于2mL姜黄素有机溶剂中，形成脂相；将15.0mg表面活性剂吐温-85溶于10mL水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6h，除去有机溶剂，真空抽滤，用0.45μm滤膜过滤，除去未包封的姜黄素，收集滤液即为产品PER-CL给药纳米粒的溶液；
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇或乙腈，有机溶剂种类对纳米粒成粒影响见表1。
表1有机溶剂种类对纳米粒成粒影响
优选丙酮。
实施例9
考查姜黄素/PER–CL比值对纳米粒成粒影响。
将姜黄素6.0mg用丙酮溶剂定容至10mL容量瓶，配制成0.6mg/mL的姜黄素有机溶液，保存备用；按照实施例5方法制得的PER-CL星状聚酯分别称取6.0、12.0、24.0、36.0、72.0、148.0、216.0mg溶于2mL姜黄素丙酮溶剂中，形成脂相；将15.0mg表面活性剂吐温-85溶于10mL水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6h，除去有机溶剂，真空抽滤，用0.45μm滤膜过滤，除去未包封的姜黄素，收集滤液即为产品PER-CL给药纳米粒的溶液；
姜黄素、PER-CL星状聚酯的用量及两者的比值对纳米粒成粒影响见表2。
表2姜黄素/PER–CL比值对纳米粒成粒影响
优选姜黄素/PER–CL＝1：20～60。
实施例10
考查姜黄素浓度对纳米粒成粒影响。
将姜黄素4.0、6.0、8.0、10.0mg用丙酮溶剂定容至10mL容量瓶，配制成不同浓度的姜黄素有机溶液，保存备用；按照实施例5方法制得的PER-CL星状聚酯24.0mg溶于2mL姜黄素丙酮溶剂中，形成脂相；将15.0mg表面活性剂吐温-85溶于10mL水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6h，除去有机溶剂，真空抽滤，用0.45μm滤膜过滤，除去未包封的姜黄素，收集上清液即为产品PER-CL给药纳米粒的溶液；
表3姜黄素浓度对纳米粒成粒影响
优选姜黄素浓度0.6mg/mL。
实施例11
考查表面活性剂种类对纳米粒成粒影响。
将姜黄素6.0mg用丙酮溶剂定容至10mL容量瓶，配制成0.6mg/mL的姜黄素有机溶液，保存备用；按照实施例5方法制得的PER-CL星状聚酯24.0mg溶于2mL姜黄素丙酮溶剂中，形成脂相；分别将15.0mg表面活性剂吐温-85、P-188、PVA、羧甲基淀粉、十二烷基磺酸钠溶于10mL水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6h，除去有机溶剂，真空抽滤，用0.45μm滤膜过滤，除去未包封的姜黄素，收集上清液即为产品PER-CL给药纳米粒的溶液；
所述表面活性剂选自吐温-85、P-188、PVA、羧甲基淀粉或十二烷基磺酸钠，其对纳米粒成粒影响见表4。
表4表面活性剂选择对纳米粒成粒影响
优选吐温-85。
实施例12
考查吐温-85用量对纳米粒成粒影响。
将姜黄素6.0mg用丙酮溶剂定容至10mL容量瓶，配制成0.6mg/mL的姜黄素有机溶液，保存备用；按照实施例5方法制得的PER-CL星状聚酯24.0mg溶于2mL姜黄素丙酮溶剂中，形成脂相；分别将5.0、10.0、30.0、60.0mg表面活性剂吐温-85溶于10mL水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6h，除去有机溶剂，真空抽滤，用0.45μm滤膜过滤，除去未包封的姜黄素，收集上清液即为产品PER-CL给药纳米粒的溶液；
表面活性剂吐温-85的用量及其对纳米粒成粒影响见表5。
表5吐温-85用量对纳米粒成粒影响
结合经济因素，优选吐温-85：1mg/ml。
Claims (10)
1.一种聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
(1)惰性气体保护下，将季戊四醇、ε-己内酯、辛酸亚锡混合，升温至120～160℃反应8～24h，之后冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到乙醚中，沉淀析出，过滤收集沉淀，重结晶纯化，真空干燥，得到聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯；
所述季戊四醇、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：20～80：0.00005～0.0002；
(2)将姜黄素、步骤(1)制得的聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯溶于有机溶剂中，形成脂相；将表面活性剂溶于水中，形成水相；将所得脂相滴加到水相中，搅拌6～12h，真空抽滤，收集滤液即为所述聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的溶液；
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇或乙腈；
所述表面活性剂选自吐温-85、P-188、PVA、羧甲基淀粉或十二烷基磺酸钠；
所述姜黄素、聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯的质量比为1：20～180；
所述脂相中，姜黄素的浓度为0.4～0.8mg/mL；
所述水相中，表面活性剂的浓度为1～6mg/mL；
所述脂相和水相的体积比为1：5～15。
2.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述季戊四醇、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：60：0.00015。
3.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，二氯甲烷的体积用量以所述反应混合物的质量计为2.0～8mL/g。
4.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙醚的体积用量以所述反应混合物的质量计为25～100mL/g。
5.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为丙酮。
6.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述表面活性剂为吐温-85。
7.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述姜黄素、聚四己内酯-季戊四醇星状聚酯的质量比为1：20～60。
8.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脂相中，姜黄素的浓度为0.60mg/mL。
9.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水相中，表面活性剂的浓度为1mg/mL。
10.如权利要求1所述的聚四己内酯-季戊四醇给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脂相和水相的体积比为1：5。
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| 星形聚合物的功能化应用研究进展;张彬 等;《现代化工》;20141031;第34卷(第10期);第58-63页 * |
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