CN107028913B - 一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种聚己内酯‑环糊精给药纳米粒的制备方法：惰性气体保护下，将β‑环糊精、ε‑己内酯、辛酸亚锡混合，于100～140℃下反应8～48h，之后冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并干燥，得到聚己内酯‑环糊精星状聚酯；将姜黄素、所得聚己内酯‑环糊精星状聚酯溶于四氢呋喃，作为脂相；将表面活性剂泊洛沙姆188溶于水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌10～15h，之后离心，取上清液，即得成品；本发明制备的聚己内酯‑环糊精给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式。

Description

一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，具体涉及一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法。
(二)背景技术
近年来，恶性肿瘤已成为致死率最高的疾病之一。据统计，全世界每年大约有七百多万人死于肿瘤，且新增病例数还在逐年增长，可见恶性肿瘤对人类的生命健康已经构成严重威胁。目前，癌症治疗手段主要为化学药物治疗，但是现有的化学治疗药物不只针对癌细胞，对正常细胞也具有杀伤作用，因此化疗药物大多在服用过程中毒副作用都较大。因此，研究开发药物新剂型以降低抗癌药物的毒副作用的问题亟待解决。
姜黄素具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种药物作用，但是由于其存在水溶性差、在体内易被代谢、口服利用率低等缺点，限制了其在临床上的应用。研制开发新剂型将为姜黄素的合理应用提供机会。纳米粒(Nanoparticles)作为一种新型给药体系，具有提高难溶性药物的水溶性、缓/控释靶向给药、蛋白口服给药等优点。研究显示：纳米粒粒径在100-300nm之间可以有效的避免体内屏障的清除，可以大大提高药物的疗效；粒径大小均一的纳米粒(PDI＜0.3)则具有较好的释药稳定性。
星状高聚物指由多条相同或不同的具有三维支化结构的线形臂，通过有限的节点连接于同一中心核体而构成的大分子。星状高聚物可以在较小的空间里实现多功能性，如提高药物的包封率和载药量。基于环糊精(β-CD)的星状高聚物是指星形聚合物中含有β-CD结构单元的一类大分子化合物。β-CD具有亲水性多羟基的外腔及疏水内腔的结构，这个结构特性使其在反应中可以作为星状高聚物的核。更重要的是β-CD疏水的空腔具有超分子包合性，这赋予了含有β-CD高聚物分子的包合性功能，如可增加药物的溶解度、增加药物的稳定性、可调节释药速度、提高生物利用度等。因此，基于β-CD的星状高聚物在新型大分子构筑、纳米药物制剂载体及药物控释等诸多方面有着广泛的应用前景。
本发明以β-环糊精(β-CD)和ε-己内酯(ε-CL)为反应原料，在N2保护、高温、辛酸亚锡为引发剂的条件下，开环聚合制备聚己内酯-环糊精星状聚酯(β-CD-CL)。其后，以姜黄素为模型药物，β-CD-CL为载药材料，通过乳化溶剂挥发法制备姜黄素纳米粒。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，所述的制备方法为：
(1)惰性气体保护下，将β-环糊精(β-CD)、ε-己内酯(ε-CL)、辛酸亚锡(引发剂)混合，于100～140℃下反应8～48h，之后冷却至室温(20～30℃，下同)，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到冰乙醚(-5～5℃)中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并干燥，得到聚己内酯-环糊精星状聚酯(β-CD-CL)；
所述β-环糊精、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：40～420：0.00005～0.01，优选1：210～420：0.005～0.01；
所述二氯甲烷的体积用量以所述反应混合物的质量计为6～17mL/g；
所述冰乙醚的体积用量以所述反应混合物的质量计为75～215mL/g；
(2)将姜黄素、步骤(1)制备的聚己内酯-环糊精星状聚酯溶于四氢呋喃，作为脂相；将表面活性剂泊洛沙姆188(P-188)溶于水，作为水相；(25～35℃下)将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌10～15h，之后离心，取上清液，即得所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒(溶液形式)；
所述姜黄素与聚己内酯-环糊精星状聚酯的质量比为1：1.5～50，特别优选1：30；
所述脂相中，姜黄素的浓度为0.6～1.6mg/mL，特别优选1.2mg/mL；
所述水相中，表面活性剂泊洛沙姆188的浓度为1～2mg/mL，特别优选1.25mg/mL；
所述脂相和水相的体积比为1：5～15，特别优选1：5。
本发明中，步骤(1)制得的聚己内酯-环糊精星状聚酯通过GPC分析计算平均分子量和多分散系数(PDI)。
GPC条件：流动相：四氢呋喃(1ml/min)；检测温度：40℃；聚合物用于GPC检测浓度为6mg/ml；进样量：20μL；柱型号：HP Phenogel guard column attached to a Phenogellinear(2)5μGPC column。
1H-NMR核磁共振氢谱法：氘代氯仿(CDCl3)外标标定，所测样品均在BrukerAVANCEⅢ设备于室温下检测，质子共振频率500MHz，记录其核磁共振图谱。
步骤(2)中，所述姜黄素可通过常规途径商购获得。
最终制得的聚己内酯-环糊精给药纳米粒通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，紫外分光光度计测定溶液中姜黄素含量，并计算包封率(EE)。
Figure BDA0001318870430000021
W1：纳米粒溶液中总姜黄素质量；
W2：纳米粒溶液经19000r/min离心后，上清液中所含姜黄素质量。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：本发明制备的聚己内酯-环糊精给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式。
(四)附图说明
图1：β-CD-CL的合成路线；
图2：实施例4合成的β-CD-CL的1H-NMR图。
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中所用的姜黄素购至杭州瑞树生化有限公司(含量>98％)。
聚己内酯-环糊精星状聚酯(β-CD-CL)制备方法
实施例1
N2保护下，将β-环糊精(1.1410g，1.0mmol)、ε-己内酯(2.1300g，20.0mmol)、辛酸亚锡(0.0200mg，0.05μmol)混合，升温至120℃反应8h，之后冷却至室温，将反应混合物用20mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并置于40℃真空干燥箱干燥至恒重，制得β-CD-CL星状聚酯0.4992g。
经GPC平均分子量为2136，PDI 1.39，最终收率为15.26％。
实施例2
N2保护下，将β-环糊精(0.1141g，0.1mmol)、ε-己内酯(1.0700g，10.5mmol)、辛酸亚锡(0.1200mg，0.30μmol)混合，升温至120℃反应24h，之后冷却至室温，将反应混合物用20mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并置于40℃真空干燥箱干燥至恒重，制得β-CD-CL星状聚酯0.8186g。
经GPC平均分子量为4035，PDI 1.21，最终收率为69.13％。
实施例3
N2保护下，将β-环糊精(0.1141g，0.1mmol)、ε-己内酯(2.1300g，21.0mmol)、辛酸亚锡(0.2400mg，0.50μmol)混合，升温至120℃反应36h，之后冷却至室温，将反应混合物用20mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并置于40℃真空干燥箱干燥至恒重，制得β-CD-CL星状聚酯1.8139g。
经GPC平均分子量为16227，PDI 1.40，最终收率为80.83％。
实施例4
N2保护下，将β-环糊精(0.1141g，0.1mmol)、ε-己内酯(4.2600g，42.0mmol)、辛酸亚锡(0.4800mg，1.0μmol)混合，升温至120℃反应10h，之后冷却至室温，将反应混合物用20mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并置于40℃真空干燥箱干燥至恒重，制得β-CD-CL星状聚酯3.2543g。
经GPC平均分子量为11592，PDI 1.40，最终收率为74.40％。
实施例5
N2保护下，将β-环糊精(0.1141g，0.1mmol)、ε-己内酯(4.2600g，42.0mmol)、辛酸亚锡(0.4800mg，1.0μmol)混合，升温至120℃反应48h，之后冷却至室温，将反应混合物用20mL二氯甲烷溶解后，滴加到250mL冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并置于40℃真空干燥箱干燥至恒重，制得β-CD-CL星状聚酯3.8225g。
经GPC平均分子量为15909，PDI 1.35，最终收率为87.39％。
姜黄素纳米粒制备
实施例6
将姜黄素1.6mg、不同分子量的β-CD-CL星状聚酯32.0mg溶于2mL四氢呋喃，作为脂相；将20.0mg表面活性剂泊洛沙姆188溶于10.0mL水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌10h，之后离心(6000r/min，30min)，除去未包载姜黄素，取上清液，得到纳米粒溶液。
所述β-CD-CL星状聚酯按照实施例1～5中的方法制备，原料β-环糊精与ε-己内酯摩尔比在1：40～420，列于表1。
通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，经紫外分光光度计测定并计算包封率(EE)。
表1不同分子量的β-CD-CL对纳米粒成粒的影响
Figure BDA0001318870430000041
β-环糊精与ε-己内酯比值为1：210～420制备得到的β-CD-CL效果最优。
实施例7
将姜黄素1.6mg、上述实例3的β-CD-CL星状聚酯溶于2mL四氢呋喃，作为脂相；将20.0mg表面活性剂泊洛沙姆188溶于10.0mL水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌12h，之后离心(6000r/min，30min)，除去未包载姜黄素，取上清液，得到纳米粒溶液。
通过改变β-CD-CL星状聚酯的用量分别为2.4mg、4.8mg、24.0mg、48.0mg，80.0mg，制备姜黄素和β-CD-CL星状聚酯比值不同的纳米粒溶液，结果列于表2。
通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，经紫外分光光度计测定并计算包封率(EE)。
表2不同姜黄素和β-CD-CL比值对纳米粒成粒的影响
Figure BDA0001318870430000042
姜黄素和β-CD-CL比值为1：30效果最优。
实施例8
将姜黄素、上述实例3的β-CD-CL星状聚酯48.0mg溶于2mL四氢呋喃，作为脂相；将20.0mg表面活性剂泊洛沙姆188溶于10.0mL水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌12h，之后离心(6000r/min，30min)，除去未包载姜黄素，取上清液，得到纳米粒溶液。
通过改变姜黄素的用量分别为1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.4mg，2.8mg，制备不同浓度的姜黄素溶液，结果列于表3。
通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，经紫外分光光度计测定并计算包封率(EE)。
表3不同姜黄素和β-CD-CL比值对纳米粒成粒的影响
Figure BDA0001318870430000043
姜黄素浓度为1.2mg/mL最优。
实施例9
将姜黄素2.4mg、上述实例3的β-CD-CL星状聚酯48.0mg溶于2mL四氢呋喃，作为脂相；将下述质量的表面活性剂泊洛沙姆188溶于10.0mL水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌15h，之后离心(6000r/min，30min)，除去未包载姜黄素，取上清液，得到纳米粒溶液。
通过改变表面活性剂泊洛沙姆188的用量分别为10.0mg、12.5mg、20.0mg，制备不同浓度的表面活性剂泊洛沙姆188溶液，结果列于表4。
通过粒径仪测定纳米粒粒径和多分布系数(PDI)，经紫外分光光度计测定并计算包封率(EE)。
表4不同姜黄素和β-CD-CL比值对纳米粒成粒的影响
Figure BDA0001318870430000051
表面活性剂泊洛沙姆188浓度为1.25mg/mL最优。

Claims (8)

1.一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
(1)惰性气体保护下，将β-环糊精、ε-己内酯、辛酸亚锡混合，于100～140℃下反应8～48h，之后冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并干燥，得到聚己内酯-环糊精星状聚酯；
所述β-环糊精、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：40～420：0.00005～0.01；
(2)将姜黄素、步骤(1)制备的聚己内酯-环糊精星状聚酯溶于四氢呋喃，作为脂相；将表面活性剂泊洛沙姆188溶于水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌10～15h，之后离心，取上清液，即得所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒；
所述姜黄素与聚己内酯-环糊精星状聚酯的质量比为1：1.5～50；
所述脂相中，姜黄素的浓度为0.6～1.6mg/mL；
所述水相中，表面活性剂泊洛沙姆188的浓度为1～2mg/mL；
所述脂相和水相的体积比为1：5～15。
2.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述β-环糊精、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：210～420：0.005～0.01。
3.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二氯甲烷的体积用量以所述反应混合物的质量计为6～17mL/g。
4.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述冰乙醚的体积用量以所述反应混合物的质量计为75～215mL/g。
5.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述姜黄素与聚己内酯-环糊精星状聚酯的质量比为1：30。
6.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脂相中，姜黄素的浓度为1.2mg/mL。
7.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水相中，表面活性剂泊洛沙姆188的浓度为1.25mg/mL。
8.如权利要求1所述的聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脂相和水相的体积比为1：5。
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