CN112126075B - 一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法、4d打印可降解下肢血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法、4D打印可降解下肢血管支架及其制备方法，涉及可植入医疗器械技术领域。本发明提供的可降解的形状记忆聚合物，由ε‑己内酯和环糊精的聚合产物经丙烯酰化改性得到；所述聚合产物具有式1～式3任一所示结构，分子量为40000～100000；所述丙烯酰化为在所述聚合产物的羟基上引入丙烯酰基。由所述可降解的形状记忆聚合物经3D打印后光固化成型得到4D打印可降解下肢血管支架，所述下肢血管支架因所使用的形状记忆材料不仅可完全降解，保证血管远期通畅率，且内径在达到6mm以下时，仍具有优异的力学性能和形变能力，不易断裂，从而有利于实现血管良性重塑、提高保肢率。

Description

一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法、4D打印可降解 下肢血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及可植入医疗器械技术领域，特别涉及一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法、4D打印可降解下肢血管支架及其制备方法。
背景技术
血管网络具有复杂的结构，更有个别患者的缺陷解剖结构需要定制专门设计的血管植入物。自从血管支架进入介入治疗的舞台，经历了金属裸支架、覆膜支架、药涂支架等的一步步精进，但由于永久的异物存在，支架置入后的血管存在不可规避的远期后遗症，直至可降解支架的出现。
可降解支架既可在短时间内提供足够的力学支撑，维持血管的形态，又可在体内环境下降解，避免普通支架存在的一系列晚期并发症；同时，由于支架降解后在管腔内没有残留物，在一定程度上为靶血管的重建创造条件，免去了永久异物存在造成的机体排斥反应。虽然内径大于6mm的可降解人造血管支架材料已成功用于血管临床手术中，但内径在6mm以下的小口径下肢血管支架由于直径狭隘、容易出现较高的再闭塞率及支架断裂率，往往会导致移植或者腔内手术失败。目前还没有专门为下肢中小血管设计的支架。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法和4D打印可降解下肢血管支架及其制备方法。由本发明提供的形状记忆聚合物为材料得到的4D打印下肢血管支架不仅可完全降解，保证血管远期通畅率，且在内径达到了6mm以下时，仍具有优异的力学性能和形变能力，不易断裂。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种可降解的形状记忆聚合物，由ε-己内酯和环糊精的聚合产物经丙烯酰化改性得到；所述聚合产物具有式1～式3任一所示结构：
Figure BDA0002696453820000021
式1～式3中，R为
Figure BDA0002696453820000022
所述聚合产物的数均分子量为40000～100000；所述丙烯酰化为在所述聚合产物的羟基上引入丙烯酰基。
本发明提供了以上技术方案所述可降解的形状记忆聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和ε-己内酯混合，在有机锡催化、无水和保护气氛的条件下进行聚合反应，得到CD-CL聚合物；所述环糊精中的羟基与ε-己内酯的摩尔比为1：40～100；所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；所述聚合反应的温度为100～130℃；
(2)将所述CD-CL聚合物溶解后，将所得CD-CL聚合物溶液与缚酸剂和改性剂混合，在0～5℃和保护气氛的条件下进行丙烯酰化改性反应，得到所述可降解的形状记忆聚合物；所述改性剂为丙烯酰类有机物。
优选地，所述步骤(1)中有机锡包括二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种；所述有机锡的物质的量为环糊精和ε-己内酯总物质的量的0.1～1％；所述聚合反应的时间为20～24h。
优选地，所述步骤(2)中缚酸剂包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；所述改性剂包括甲基丙烯酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰溴和甲基丙烯酸酐中的一种或几种；所述CD-CL聚合物中的羟基与缚酸剂、改性剂的摩尔比为1：2～6：2～6；所述丙烯酰化改性反应的时间为18～24h。
本发明提供了一种4D打印可降解下肢血管支架，由包括以上技术方案所述可降解的形状记忆聚合物或以上技术方案所述制备方法制备得到的可降解的形状记忆聚合物的打印墨水经3D打印后光固化成型而得到；所述4D打印可降解下肢血管支架的内径≤6mm。
优选地，所述4D打印可降解下肢血管支架还包合有药物；所述药物在4D打印可降解下肢血管支架中的含量为100～120μg/cm2。
本发明提供了以上技术方案所述4D打印可降解下肢血管支架的制备方法，包括以下步骤：
将所述可降解的形状记忆聚合物溶解后，与光引发剂混合，得到打印墨水；
将所述打印墨水通过直写式3D打印设备在接收转轴上打印出下肢血管支架胚体；
将所述下肢血管支架胚体在紫外光照射下进行光固化，得到所述4D打印可降解下肢血管支架。
优选地，所述光引发剂包括苯偶酰双甲醚、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、4-异丁基苯基-4'-甲基苯基碘六氟磷酸盐、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦中的一种或几种；所述光引发剂的质量为可降解的形状记忆聚合物质量的0.5～5％。
优选地，所述打印墨水中还含有药物。
优选地，所述打印采用27号针头或30号针头；所述打印的层数为4～7层，单层层高为0.05～0.1mm；所述打印的速度为3～5mm/s。
优选地，所述紫外光的波长为254nm或365nm，强度为8～20mW/cm2；所述光固化的时间为30s～2min。
本发明提供了一种可降解的形状记忆聚合物，由ε-己内酯和环糊精的聚合产物经丙烯酰化改性得到；所述聚合产物具有式1～式3任一所示结构，数均分子量为40000～100000；所述丙烯酰化为在所述聚合产物的羟基上引入丙烯酰基。在所述形状记忆聚合物中，聚ε-己内酯结构部分因具有脂肪族长碳链结构赋予了聚合物很好的柔韧性和可加工性，能够提供小直径支架所需的力学支撑，且同时具有良好的生物相容性、生物降解性和良好的细胞结合性能；环糊精结构部分分子结构大小合适且稳定，表面分布着的众多反应性羟基与聚ε-己内酯结构部分作用形成衍生，且具有良好的亲水性，能够降低材料的表面自由能，提升材料的生物相容性，且无毒无害；丙烯酰化基团使聚合物具有可光固化性能。本发明提供的聚合物不仅可完全降解，具有良好的生物相容性，而且所述聚合物在光固化后具有热响应的形状记忆性能，且力学性能优良。
由上述聚合物经3D打印后光固化成型而得到4D打印可降解下肢血管支架，所述4D打印可降解下肢血管支架因所使用的形状记忆材料固有的热响应形变能力和优良的力学性能，在植入之前，支架系统可以通过加热的方式先变得紧凑和小尺寸，缩小手术创伤，植入人体后，可再扩展成精确的几何形状，满足病人不同情况对支架形状的需求，且可使得植入的支架内径比传统支架更小，达到6mm以下；同时其可完全降解性降低了传统金属支架必然的永久性异物存在使得血管远期通畅率下降的可能。因此，由本发明提供的形状记忆聚合物为材料得到的4D打印下肢血管支架不仅可完全降解，保证血管远期通畅率，且在内径能达到6mm以下时，仍具有优异的力学性能和形变能力，不易断裂，从而有利于实现血管良性重塑、提高保肢率。
进一步地，因所述可降解的形状记忆聚合物中具有由环糊精结构所带来的疏水性内腔，可提供理想的作用位点，将临床上常用的各种药物包合而形成稳定的主－客体包合物，从而满足载药、控释性能，得到具有载药和控释性能的支架，实现支架的非涂层载药。
本发明还提供了所述4D打印可降解下肢血管支架的制备方法，采用3D打印技术，速度快、效率高，无需模具可以实现个性化定制、结构精确可控且能够打印复杂样式，并且过程简单、设备要求低，成本低廉。
附图说明
图1为实施例1得到的可降解的形状记忆聚合物的核磁谱图；
图2为图1核磁谱图中小图的放大图；
图3为实施例1中3D打印过程实物图；
图4为实施例1得到的4D打印可降解下肢血管支架的实物图；
图5为实施例1得到的4D打印可降解下肢血管支架的拉伸-应变曲线图；
图6为实施例1得到的4D打印可降解下肢血管支架与金属支架的压缩循环效果对比曲线图；
图7为实施例2中载药4D打印可降解下肢血管支架的药物缓释性能曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种可降解的形状记忆聚合物，由ε-己内酯和环糊精的聚合产物经丙烯酰化改性得到；所述聚合产物具有式1～式3任一所示结构：
Figure BDA0002696453820000051
式1～式3中，R为
Figure BDA0002696453820000052
所述聚合产物的数均分子量为40000～100000；所述丙烯酰化为在所述聚合产物的羟基上引入丙烯酰基。
在本发明中，所述聚合产物的数均分子量优选为44000～96000。在所述形状记忆聚合物中，聚ε-己内酯结构部分因具有脂肪族长碳链结构赋予了聚合物很好的柔韧性和可加工性，能够提供小直径支架所需的力学支撑，且同时具有良好的生物相容性、生物降解性和良好的细胞结合性能；环糊精结构部分分子结构大小合适且稳定，表面分布着的众多反应性羟基可与聚ε-己内酯结构部分作用形成衍生，且无毒无害；丙烯酰化基团使聚合物具有可光固化性能。本发明提供的聚合物不仅可完全降解，具有良好的生物相容性，而且所述聚合物在光固化后具有热响应的形状记忆性能(加热到50～70℃后可以对结构进行变形，随后冷却固定，再次加热后形状恢复到初始结构)，且力学性能优良。
本发明提供了以上技术方案所述可降解的形状记忆聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和ε-己内酯混合，在有机锡催化、无水和保护气氛的条件下进行聚合反应，得到CD-CL聚合物；所述环糊精中的羟基与ε-己内酯的摩尔比为1：40～100；所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；所述聚合反应的温度为100～130℃；
(2)将所述CD-CL聚合物溶解后，将所得CD-CL聚合物溶液与缚酸剂和改性剂混合，在0～5℃和保护气氛的条件下进行丙烯酰化改性反应，得到所述可降解的形状记忆聚合物；所述改性剂为丙烯酰类有机物。
若无特别说明，本发明中所述原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将环糊精和ε-己内酯混合，在有机锡催化、无水和保护气氛的条件下进行聚合反应，得到CD-CL聚合物。在本发明中，所述环糊精优选为β-环糊精。本发明中，所述环糊精中的羟基与ε-己内酯的摩尔比为1：40～100，优选为1：60～80。
在本发明中，为保证聚合反应的无水条件，优选将所述环糊精进行预除水处理，所述除水处理优选将所述环糊精在40～60℃温度条件真空干燥24～48h。
在本发明中，所述环糊精和ε-己内酯混合的方法优选为超声均质，本发明对所述超声均质的条件没有特别的要求，能够保证环糊精和ε-己内酯充分混合即可，在本发明实施例中，所述超声均质的时间优选为0.5～1.5h。
在本发明中，所述有机锡优选包括二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种，更优选为辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡或二醋酸二丁基锡。在本发明中，所述有机锡的物质的量优选为环糊精和ε-己内酯总物质的量的0.1～1％，更优选为0.2～0.8％。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气。
在本发明中，所述聚合反应的温度优选为110～120℃，时间优选为20～24h，更优选为21～23h；所述聚合反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的速度没有特别的要求。
在聚合反应过程中，ε-己内酯开环并与环糊精聚合，生成CD-CL聚合物。
当所述环糊精为α-环糊精时，生成18星臂的CD-CL聚合物；当所述环糊精为β-环糊精时，生成21星臂的CD-CL聚合物；当所述环糊精为γ-环糊精时，生成24星臂的CD-CL聚合物。以环糊精为β-环糊精为例，所述聚合反应的反应式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002696453820000071
式Ⅰ中，R为
Figure BDA0002696453820000072
当环糊精为α-环糊精或γ-环糊精时，所述聚合反应的反应式与式Ⅰ类似，将环糊精进行相应结构的替换即可，分别得到
Figure BDA0002696453820000081
所示结构的CD-CL聚合物。
所述聚合反应后，本发明还优选对所得聚合反应粗产物进行后处理，得到所述CD-CL聚合物；所述后处理包括以下步骤：
将所述聚合反应粗产物溶解，然后在冰乙醚中沉淀，得到粗产物；将所述粗产物进行真空干燥，得到所述CD-CL聚合物。
在本发明中，所述聚合反应产物为液态的透明粘稠物。在本发明中，所述溶解聚合反应产物的溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷中的一种或几种；本发明对所述溶剂的加入量没有特别的要求，能够将所述聚合反应产物充分溶解即可。在本发明中，所述沉淀的次数优选为2次，本发明通过所述沉淀除去聚合反应产物中未反应的单体。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为30～35℃，时间优选为24～48h。所述真空干燥后，得到白色粉末状的CD-CL聚合物。
得到CD-CL聚合物后，本发明将所述CD-CL聚合物溶解后，将所得CD-CL聚合物溶液与缚酸剂和改性剂混合，在0～5℃和保护气氛的条件下进行丙烯酰化改性反应，得到所述可降解的形状记忆聚合物。在本发明中，所述溶解CD-CL聚合物的溶剂优选包括二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷中的一种或几种；所述CD-CL聚合物溶液的质量浓度优选为10～30％，更优选为20％。在本发明中，所述改性剂为丙烯酰类有机物，优选为甲基丙烯酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰溴和甲基丙烯酸酐中的一种或几种；所述缚酸剂优选包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；所述CD-CL聚合物中的羟基与缚酸剂、改性剂的摩尔比优选为1：2～6：2～6，更优选为1：3～5：3～5。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气。
在本发明中，所述CD-CL聚合物溶液与缚酸剂和改性剂混合的方法优选为：在保护气氛下，向所述CD-CL聚合物溶液中加入缚酸剂，然后在0～5℃冰浴条件下搅拌20～40min，得到混合液；向所述混合液中逐滴加入改性剂进行丙烯酰化改性反应。
在本发明中，所述丙烯酰化改性反应的温度优选为0～4℃，更优选为2～3℃；所述丙烯酰化改性反应的时间优选为18～24h，更优选为20～24，所述丙烯酰化改性反应的时间以改性剂加入完毕后开始计算；所述丙烯酰化改性反应的过程中，改性剂与CD-CL聚合物反应生成改性CD-CL聚合物和盐酸，盐酸与缚酸剂反应成盐，促进反应进行。本发明通过对所述CD-CL聚合物进行丙烯酰化改性，CD-CL聚合物上羟基(R所示结构部分)与丙烯酰基反应，键合上丙烯酰基，从而得到C＝C双键，使得到的改性CD-CL聚合物具有光固化性能。以改性剂为甲基丙烯酰氯为例，所述丙烯酰化改性过程R所示结构发生的反应如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002696453820000091
在所述丙烯酰化改性反应后，本发明还优选对所得丙烯酰化改性反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述丙烯酰化改性反应液依次进行过滤和洗涤后，在冰乙醚中沉淀；将所得沉淀物进行真空干燥，得到所述可降解的形状记忆聚合物。
在本发明中，所述丙烯酰化改性反应液为浑浊的液体。本发明对所述过滤的方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。在本发明中，所述洗涤用试剂优选包括二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷中的一种或几种。在本发明中，所述过滤、洗涤和沉淀优选重复进行，在本发明实施例中，所述重复的次数优选为2次，本发明通过所述过滤、洗涤和沉淀除去反应生成的盐。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为30～35℃，时间优选为24～48h；干燥后，得到白色的聚合物粉末，即所述的可降解的形状记忆聚合物。
本发明提供的所述可降解的形状记忆聚合物的制备方法，过程简单，易于操作。
本发明提供了一种4D打印可降解下肢血管支架，由包括以上技术方案所述可降解的形状记忆聚合物或以上技术方案所述制备方法制备得到的可降解的形状记忆聚合物的打印墨水经3D打印后光固化成型而得到；所述4D打印可降解下肢血管支架的内径≤6mm，优选为3～6mm。
在本发明的实施例中，所述4D打印可降解下肢血管支架的内径分别为4mm、5mm、6mm；所述4D打印可降解下肢血管支架的壁厚优选为0.2～0.5mm。本发明提供的4D打印可降解下肢血管支架因所使用的形状记忆材料固有的形变能力，在植入之前，支架系统可以先变得紧凑和小尺寸(通过加热的方式)，缩小手术创伤，植入人体后，可再扩展(加热即可)成精确的几何形状，满足病人不同情况对支架形状的需求，且可使得植入的支架直径比传统支架更小；同时其可降解性也降低了传统金属支架必然的永久性异物存在使得血管远期通畅率下降的可能。因此，由本发明提供的形状记忆聚合物为材料得到的4D打印下肢血管支架不仅可完全降解，保证血管远期通畅率，且内径在达到了6mm以下时，仍具有优异的力学性能和形变能力，不易断裂，从而有利于实现血管良性重塑、提高保肢率。(注：4D打印是指由3D打印出来的结构能够在外界激励下发生形状或者结构的改变)。
在本发明中，所述4D打印可降解下肢血管支架还优选包合有药物；所述药物在4D打印可降解下肢血管支架中的质量含量优选为100～120μg/cm2。本发明对所述药物没有特别的要求，本领域技术人员熟知的临床上常用的药物均可，如紫杉醇、雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司、白芦藜醇等。在本发明中，因所述可降解的形状记忆聚合物中具有由环糊精结构所带来的疏水性内腔，内腔的大小与多数临床使用药物的分子尺寸相适宜，可提供理想的作用位点将药物包合而形成稳定的主－客体包合物，从而满足载药、控释性能，获得具有载药和控释性能的支架，实现支架的非涂层载药。
本发明提供了以上技术方案所述4D打印可降解下肢血管支架的制备方法，包括以下步骤：
将所述可降解的形状记忆聚合物溶解后，与光引发剂混合，得到打印墨水；
将所述打印墨水通过直写式3D打印设备在接收转轴上打印出下肢血管支架胚体；
将所述下肢血管支架胚体在紫外光照射下进行光固化，得到所述4D打印可降解下肢血管支架。
本发明将所述可降解的形状记忆聚合物溶解后，与光引发剂混合，得到打印墨水。在本发明中，用于溶解所述形状记忆聚合物的溶剂优选包括二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、丙酮、1.4-二氧六烷、甲苯、三氯乙烷和二氯乙烷中的一种或几种；溶解后所得形状记忆聚合物溶液的质量含量优选为30～40％。
在本发明中，所述光引发剂优选包括苯偶酰双甲醚(DMPA、651)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(HMPP、1173)、4-异丁基苯基-4'-甲基苯基碘六氟磷酸盐(250)、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(2959)、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(819)中的一种或几种；所述光引发剂的质量优选为可降解的形状记忆聚合物质量的0.5～5％，更优选为1.5～3％。本发明对所述混合的方法没有特别的要求，保证形状记忆聚合物与光引发剂混合均匀即可。
在本发明中，所述打印墨水中还优选含有药物，即将药物与溶解后的可降解的形状记忆聚合物及光引发剂混合；所述药物与上述技术方案相同，在此不再赘述。
得到打印墨水后，本发明将所述打印墨水通过直写式3D打印设备在接收转轴上打印出下肢血管支架胚体。本发明对所述直写式3D打印设备没有特别的要求，采用本领域技术人员数字的相应设备即可。在本发明中，所述打印优选采用27号针头或30号针头；所述打印的层数优选为4～7层，单层层高优选为0.05～0.1mm；所述打印的速度优选为3～5mm/s。在本发明中，所述接收转轴的材质优选包括铜、银、合金、陶瓷、硅胶和聚四氟乙烯中的一种；所述接收转轴的直径≤6mm，优选为3～6mm，所述支架的内径通过选择相对应的接收轴来控制。
得到下肢血管支架胚体后，本发明将所述下肢血管支架胚体在紫外光照射下进行光固化，得到所述4D打印可降解下肢血管支架。在本发明中，所述紫外光的波长优选为254nm或365nm，强度优选为8～20mW/cm2，更优选为10～15mW/cm2；所述光固化的时间优选为30s～2min，更优选为40s～1min。
所述光固化后，本发明将所得4D打印可降解下肢血管支架从接收转轴上取下。
本发明采用3D打印技术，速度快、效率高，无需模具可以实现个性化定制、结构精确可控且能够打印复杂样式，并且过程简单、设备要求低，成本低廉。
下面结合实施例对本发明提供的一种可降解的形状记忆聚合物及其制备方法、4D打印可降解下肢血管支架及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
4D打印可降解下肢血管支架，制备过程如下：
(1)将β-环糊精(β-CD)在真空中60℃干燥24h，充分除去水分；
(2)称取0.2268g干燥的β-环糊精(β-CD)与33.5572g的ε-己内酯(ε-CL)加入三口烧瓶中，混合后超声均质0.5h；
(3)三口烧瓶上装入机械搅拌，在上述预聚混合物中加入辛酸亚锡2滴于100℃、N2保护下搅拌聚合反应24h，得到透明粘稠的聚合物溶液；
(4)将步骤(3)得到的聚合物溶液溶解于二氯甲烷中，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去未反应的单体，35℃真空干燥24h后得到白色CD-CL聚合物粉末；测定得到数均分子量为44278.92。
(5)在三口烧瓶中加入24.7g CD-CL聚合物粉末及二氯甲烷(固含量10％)溶解，在N2保护下加入4.7393g三乙胺、4℃冰浴下磁力搅拌30min；在混合液中逐滴缓慢加入4.8924g甲基丙烯酰氯，继续N2保护下改性反应24h，得到浑浊的改性聚合物溶液；
(6)将浑浊的改性聚合物溶液过滤、洗涤除去杂质，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去反应生成的盐，35℃真空干燥24h后得到白色聚合物粉末，即可降解的形状记忆聚合物。
图1为得到的可降解的形状记忆聚合物的核磁谱图，图2是图1核磁谱图中小图的放大图。核磁谱图最明显的为PCL(聚ε-己内酯)的标志峰，在放大图谱中，前面两个小峰为改性后C＝C双键峰，后三个峰为β-CD峰，由图1和图2可知β-环糊精和ε-己内酯接枝成功并实现丙烯酰化。
取2g形状记忆聚合物粉末溶解于三氯甲烷，固含量为30％，加入60mg光引发剂DMPA(按质量百分比3％)混合均匀，得到打印墨水；将得到的打印墨水装入料筒中，利用3D打印技术在接收转轴上打印支架(如图3所示)：采用30号针头，打印速度4mm/s，打印6层，单层层高0.05mm，接收转轴由陶瓷制成，接收转轴直径5mm；随后在365nm波长10mW/cm2光强的紫外光下固化40s，得到4D打印可降解下肢血管支架(如图4所示)，内径5mm，长度10mm。
性能测试：
将上述打印墨水在上述紫外光固化条件下固化成膜，对所得固化膜进行拉伸试验，结果如图5所示。拉伸性能数据为：弹性模量(MPa)：178.482±87.6107；断裂点(％)：503.737±84.4446；拉伸强度(MPa)：15.0967±0.9485；支架状态测爆破压在6.75±0.5atm；说明由可降解的形状记忆聚合物组成的打印墨水固化后具有良好的抗拉伸性能。
按照实施例1方法打印出多个支架样品，从中随机选取5个支架样品(编号为1、2、3、4、5)进行压缩循环试验(将支架放在拉伸平台，应用压缩模式，将支架在1mm/min速度下压缩1.5mm，随后放松压力，以此进行五个循环，得到行程载荷图)，并与市场上已使用的金属支架(内径6mm，镍钛合金颈动脉支架)进行对比，结果如图6所示。如图6可知，本实施例得到的4D打印可降解下肢血管支架具有优异的形变能力。
实施例2
可降解的形状记忆聚合物同于实施例1；
取2g形状记忆聚合物粉末溶解于三氯甲烷，固含量为30％，加入60mg光引发剂DMPA(按质量百分比3％)和药物紫杉醇混合均匀，得到打印墨水；将得到的打印墨水装入料筒中，利用3D打印技术在接收转轴上打印支架：采用30号针头，打印速度4mm/s，打印6层，单层层高0.05mm，接收转轴由陶瓷制成，接收转轴直径5mm；随后在365nm波长10mW/cm2光强的紫外光下固化40s，得到载药4D打印可降解下肢血管支架，内径5mm，长度10mm，质量26mg，载药80μg。
对载药4D打印可降解下肢血管支架的药物缓释性能进行测试，测试方法为：将支架浸泡在2mL的PBS液体中，恒温37℃水浴，在2h、6h、1天、3天、1周、2周的时间节点取出PBS液体，利用高效液相色谱法检测PBS液体中所含紫杉醇药物的浓度，并绘制曲线。测试结果如图7所示。由图7可以看出，在2周时间内药物缓释约37％药量，其中第一天内可见爆发释放，约23％，随后持续缓慢释药。说明载药4D打印可降解下肢血管支架具有药物缓释性能。
实施例3
4D打印可降解下肢血管支架，制备过程如下：
(1)将α-环糊精(α-CD)在真空中45℃干燥30h，充分除去水分；
(2)称取0.1946g干燥的α-环糊精(α-CD)与16.4361g的ε-己内酯(ε-CL)加入三口烧瓶中，混合后超声均质40min；
(3)三口烧瓶上装入机械搅拌，在上述预聚混合物中加入二月桂酸二丁基锡2滴于110℃下N2保护搅拌、聚合反应20h，得到透明粘稠的聚合物溶液；
(4)将步骤(3)得到的聚合物溶液溶解于二氯甲烷中，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去未反应的单体，30℃真空干燥36h后得到白色CD-CL聚合物粉末，测定得到数均分子量为74235.32；
(5)在三口烧瓶中加入21.933g CD-CL聚合物粉末及二氯甲烷(固含量20％)溶解，在N2保护下加入1.661g吡啶、0℃冰浴磁力搅拌20min；在混合液中逐滴缓慢加入1.9005g丙烯酰氯，继续N2保护下改性反应18h，得到浑浊的改性聚合物溶液；
(6)将浑浊的改性聚合物溶液过滤、洗涤除去杂质，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去反应生成的盐，30℃真空干燥36h后得到白色聚合物粉末，即可降解的形状记忆聚合物；
(7)取2g形状记忆聚合物粉末溶解于三氯甲烷，固含量为35％，加入40mg光引发剂HMPP(按质量百分比2％)混合均匀，得到打印墨水；将得到的打印墨水装入料筒中，利用3D打印技术在接收转轴上打印支架：采用27号针头，打印速度3mm/s，打印4层，单层层高0.05mm，接收转轴由铜制成，接收转轴直径4mm；随后在254nm波长、8mW/cm2光强的紫外光下固化1min，得到4D打印可降解下肢血管支架，内径4mm，长度10mm。
实施例4
4D打印可降解下肢血管支架，制备过程如下：
(1)将γ-环糊精(γ-CD)在真空中45℃干燥40h，充分除去水分；
(2)称取0.5188g干燥的γ-环糊精(γ-CD)与27.3909g的ε-己内酯(ε-CL)加入三口烧瓶中，混合后超声均质1h；
(3)三口烧瓶上装入机械搅拌，在上述预聚混合物中加入二醋酸二丁基锡2滴于130℃下N2保护搅拌、聚合反应24h，得到透明粘稠的聚合物溶液；
(4)将步骤(3)得到的聚合物溶解于二氯甲烷中，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去未反应的单体，30℃真空干燥48h后得到白色CD-CL聚合物粉末，测定得到数均分子量为95845.56；
(5)在三口烧瓶中加入24.05g CD-CL聚合物粉末及二氯甲烷(固含量15％)溶解，在N2保护下加入5.4285g N,N-二异丙基乙胺、3℃冰浴磁力搅拌25min；在混合液中逐滴缓慢加入6.4747g甲基丙烯酸酐，继续N2保护下改性反应20h，得到浑浊的聚合物溶液；
(6)将浑浊的聚合物溶液过滤、洗涤除去杂质，在冰乙醚中沉淀，反复两次洗涤除去反应生成的盐，35℃真空干燥48h后得到白色聚合物粉末，即可降解的形状记忆聚合物；
(7)取2g形状记忆聚合物粉末溶解于三氯甲烷，固含量为40％，加入30mg光引发剂2959(按质量百分比1.5％)混合均匀，得到打印墨水；将得到的打印墨水装入料筒中，利用3D打印技术在接收转轴上打印支架：采用27号针头，打印速度5mm/s，打印5层，单层层高0.1mm，接收转轴由聚四氟乙烯制成，接收转轴直径6mm；随后在365nm波长、10mW/cm2光强的紫外光下固化50s，得到4D打印可降解下肢血管支架，内径6mm，长度10mm。
采用实施例1相同的方法对实施例3～4得到的4D打印可降解下肢血管支架进行性能测试，结果同样具有良好的抗拉伸性能和优异的形变能力。
由以上实施例可以看出，由本发明提供的可降解形状记忆聚合物为材料得到的4D打印下肢血管支架内径能达到6mm以下，并具有优异的力学性能和形变能力；此外，还具有载药和控释性能。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种可降解的形状记忆聚合物，其特征在于，由ε-己内酯和环糊精的聚合产物经丙烯酰化改性得到，所述环糊精中的羟基与ε-己内酯的摩尔比为1：40～100；所述聚合产物具有式1～式3任一所示结构：
Figure FDA0003579222300000011
式1～式3中，R为
Figure FDA0003579222300000012
所述聚合产物的数均分子量为40000～100000；所述丙烯酰化为在所述聚合产物的羟基上引入丙烯酰基。
2.权利要求1所述可降解的形状记忆聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环糊精和ε-己内酯混合，在有机锡催化、无水和保护气氛的条件下进行聚合反应，得到CD-CL聚合物；所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；所述环糊精中的羟基与ε-己内酯的摩尔比为1：40～100；所述聚合反应的温度为100～130℃；
(2)将所述CD-CL聚合物溶解后，将所得CD-CL聚合物溶液与缚酸剂和改性剂混合，在0～5℃和保护气氛的条件下进行丙烯酰化改性反应，得到所述可降解的形状记忆聚合物；所述改性剂为丙烯酰类有机物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机锡包括二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡、二(十二烷基硫)二丁基锡和二醋酸二丁基锡中的一种或几种；所述有机锡的物质的量为环糊精和ε-己内酯总物质的量的0.1～1％；所述聚合反应的时间为20～24h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中缚酸剂包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；所述改性剂包括甲基丙烯酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰溴和甲基丙烯酸酐中的一种或几种；所述CD-CL聚合物中的羟基与缚酸剂、改性剂的摩尔比为1：2～6：2～6；所述丙烯酰化改性反应的时间为18～24h。
5.一种4D打印可降解下肢血管支架，其特征在于，由包括权利要求1所述可降解的形状记忆聚合物或权利要求2～4任意一项所述制备方法制备得到的可降解的形状记忆聚合物的打印墨水经3D打印后光固化成型而得到；所述4D打印可降解下肢血管支架的内径≤6mm。
6.根据权利要求5所述的4D打印可降解下肢血管支架，其特征在于，所述4D打印可降解下肢血管支架还包合有药物；所述药物在4D打印可降解下肢血管支架中的含量为100～120μg/cm2。
7.权利要求5所述4D打印可降解下肢血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述可降解的形状记忆聚合物溶解后，与光引发剂混合，得到打印墨水；
将所述打印墨水通过直写式3D打印设备在接收转轴上打印出下肢血管支架胚体；
将所述下肢血管支架胚体在紫外光照射下进行光固化，得到所述4D打印可降解下肢血管支架。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述光引发剂包括苯偶酰双甲醚、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、4-异丁基苯基-4'-甲基苯基碘六氟磷酸盐、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦中的一种或几种；所述光引发剂的质量为可降解的形状记忆聚合物质量的0.5～5％。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述打印墨水中还含有药物。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述打印采用27号针头或30号针头；所述打印的层数为4～7层，单层层高为0.05～0.1mm；所述打印的速度为3～5mm/s。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为254nm或365nm，强度为8～20mW/cm2；所述光固化的时间为30s～2min。
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