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Abstract

本发明提供一种制备工艺易于操作、收率高、纯度高的一种依达拉奉的新晶型；其制备包括使依达拉奉溶解酯‑丙酮溶液中，在一定温度下使其结晶而得到的晶型，本发明的依达拉奉晶型具有良好的稳定性；本发明还涉及包含该晶型药物组合物以及药物制剂，特别是其注射剂。

Description

一种依达拉奉化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及依达拉奉晶型。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子结构式如下：
分子式：C10H14N2O，分子量：174.20。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，主要由于改善脑梗塞急性期伴有的神经症状、日常生活运动障碍和机能障碍。
自由基（free radical）是具有一个不配的电子的原子核原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基和活性氧，氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢物烷自由基属于脂性自由基。氧自由基和脂性自由基的性质极为活跃，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水，同时释放能量，但也有1—2%的氧接受一个电子生成O2或再接受一个电子生成H2O2。但由于细胞内存有超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）等抗氧化酶类可以及时清除它们，所以对机体并无有害影响。在病理条件下，由于活性氧产生的过多或抗氧化酶类活性下降，则可引发链式脂质过氧化反应损伤活细胞系并进而使细胞死亡，导致神经元损害。自由基还可使缺血暗区的血管痉挛及血管内凝血，使栓塞范围扩大，而加重脑组织损伤。
依达拉奉通过提供电子、清除羟自由基等自由基，阻断15-HPETE的活性作用，抑制脂质过氧化，由此抑制脑细胞的氧化。抑制脑水肿、脑梗塞、神经症状、迟发性神经细胞死亡等缺血性脑血管障碍的出发及发展，显示脑保护作用。该药有着全新的作用机制，具有强效的自由基清作用。在急性脑梗塞的脑缺血、缺氧后可抑制在灌注引起的大量自由基和脂质过氧化物的产生，从而保护脑组织，减轻脑神经症状，促进神经功能恢复，被誉为世界第一个具有新的作用机理的脑保护药。该药上市，大量的药理及临床研究数据表明，该药能明显改善脑梗塞患者的症状，应用广泛、毒性低，是目前治疗脑梗塞急性期最有效的 药物之一，也成为脑中风治疗的首选药物之一。
研究表明，常温下依达拉奉及其制剂的水溶液在偏酸性(pH3.0-4.5)的条件下较为稳定。药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高依达拉奉药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在现有技术中，CN103483262A、CN103351342A、CN102766097A、CN102643234A、CN102351795A、CN102127020A、JP2004339214A(包括其系列专利)等分别公开了依达拉奉结晶的制备，它们大部分是在制备依达拉奉的同时将其以结晶形式析出，而且基本都是在醇溶液特别是乙醇溶液中制得的。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了与上述结晶不同的依达拉奉的新晶型，它具有很好的稳定性。
发明内容
在第一个方面，本发明提供依达拉奉的晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角和面间距表示，具体见如下表1。
表1依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射图表征主要衍射峰数据
在一个方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图1中所列的X-射线粉末衍射数据。
在一个优选的方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
在另一个优选的方面，本发明的依达拉奉晶型具有如图3所示的DSC差热分析图。
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明还提供所述的依达拉奉晶型的制备方法：
(1)将依达拉奉在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液选自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的体积比v/v为30:1-3，依达拉奉与酯-丙酮溶液的重量体积比g/mL为1：2-5；
(2)抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；
(3)将溶液冷却至室温；
(4)于5～10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；
(5)收集获得的晶体颗粒，45-50℃下真空干燥至恒重，即得本发明依达拉奉的晶型。
本发明还进一步提供一种药物组合物，包含如上所述的依达拉奉晶型和药用辅料
本发明依达拉奉晶型与药物载体制成药物制剂为注射剂及冻干粉剂。
本发明的制剂，优选为注射剂。
其中每单位制剂中含有本发明依达拉奉晶型为0.30mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明依达拉奉晶型与药用辅料混合。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。
用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。
表2稳定性考察
表3由乙醇中结晶的晶型数据
由以上表2数据可以看出，在温度40℃±2℃、湿度RH75±5%的稳定性考察中，本发明从性状、水分、单杂、总杂，异构体和含量上都没有明显的改变，显示出本发明依达拉奉晶型具有良好的稳定性。在相同条件下，按上述文献记载制备其所述结晶，在相同条件下进行测定，它们的X-射线粉末衍射图乃至于稳定性数据均与本发明的依达拉奉晶型不同，例如在储藏6个月后其他晶型的依达拉奉含量都低于99%，具体地，本发明人在表3中列出了由乙醇中结晶得到的晶型的稳定性数据。这些数据表明，它们与本发明不是同一种晶型，而且稳定性也有一定的差距。
本发明的依达拉奉的晶型具有生物利用度高，药物显著，稳定性好，收率高。纯度高等特点。本发明的依达拉奉晶型有助于给药途径的选择和设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。
附图说明
图1为依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射数据；
图2为依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射图；
图3为依达拉奉晶型的DSC差热分析图。
具体实施例
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1、依达拉奉晶型及其制备
将10g依达拉奉在65℃下溶解于31mL溶解于乙酸乙酯-丙酮(v/v=30:1)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明依达拉奉晶型9.68g，其X-射线粉末衍射数据见图1，射线粉末衍射图见图2，DSC差热分析图见图3。
实施例2、依达拉奉晶型及其制备
将10g依达拉奉在60℃下溶解于33mL乙酸乙酯-丙酮(v/v=30:3)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明依达拉奉晶型9.65g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例3、依达拉奉晶型及其制备
将10g依达拉奉在60℃下溶解于42mL乙酸丁酯-丙酮(v/v=30:5)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明依达拉奉晶型9.47g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例4、依达拉奉晶型及其制备
将10g依达拉奉在60℃下溶解于43mL乙酸丁酯-丙酮(v/v约30:3)溶液中；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；于5℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，45℃下真空干燥至恒重，即得本发明依达拉奉晶型9.46g，其X-射线粉末衍射图和DSC差热分析图与图2和3类似。
实施例5、依达拉奉注射剂及其制备方法
向浓配罐加入总量30%的注射用水，预加2/3的1M盐酸溶液，加入处方量的8.94g氯化钠、2.0g亚硫酸氢钠、1.0g盐酸半胱氨酸、3.0g依达拉奉搅拌溶解。加入称量好的、润湿的活性炭，在85±5℃保温搅拌30分钟。用5μm钛滤棒循环过滤15分钟，将药液泵入稀配罐中。用适量注射用水分3次冲洗浓配罐和管道,冲洗液泵入稀配罐中，补加注射用水至全量，用1M盐酸溶液调pH值至3.0-4.5。开启循环，药液过Φ0.45μm；0.22μm两道 (聚醚砜)折叠滤芯精滤，循环15分钟。取样测pH值、含量。灌装，压塞，轧盖。热压灭菌，灭菌条件121℃、15分钟，即得依达拉奉注射液。其中依达拉奉为本发明的依达拉奉晶型。
。

Claims (4)

1.一种依达拉奉晶型化合物，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
2.权利要求1的依达拉奉晶型化合物，具有如图3所示的DSC差热分析图。
3.权利要求1或2所述依达拉奉晶型化合物的制备方法，包括：
(1)将依达拉奉在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液选自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的体积比v/v为30:1-3，依达拉奉与酯-丙酮溶液的重量体积比g/mL为1：2-5；
(2)抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；
(3)将溶液冷却至室温；
(4)于5～10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35％的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；
(5)收集获得的晶体颗粒，45-50℃下真空干燥至恒重，即得。
4.一种药物组合物，包含权利要求1或2的依达拉奉晶型化合物和药用辅料。
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