CN102060771A - 一种依达拉奉晶型及其制备方法 - Google Patents

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黄海燕
李战
叶海
姜立勋
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Abstract

本发明涉及依达拉奉的一种晶型及其制备方法；其特征在于其粉末X-射线衍射图。该晶型能明显的提高依达拉奉的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

Description

一种依达拉奉晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及依达拉奉的一种特定的晶型及其制备方法；该晶型能明显的提高依达拉奉的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低。依达拉奉的化学结构式如下式所示：
背景技术
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)，目前已经在日本上市。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
该化合物以前是作为染料应用的，本身没有专利。到目前为止，国内关于依达拉奉的专利都集中在制剂和适应症方面，无晶型相关报道。
对于依达拉奉的合成，根据参考文献(《山东医药工业》，2002，6，3；Justus LiebigsAnn.Chem.，1887，238：137；Ber.Dtsch.Chem.Ges.，1883，16：2597，美国专利US4857542)依达拉奉的合成主要有两条合成路线：
Figure B2009102342534D0000012
路线一与二中，乙酰乙酸乙酯比丁酮酰胺更易与苯肼进行反应，且乙酰乙酸乙酯更易得到，价格也较便宜，所以合成路线一是较为使用的路线。根据文献报道，路线1有三种不同的反应条件合成依达拉奉：
①在无水乙醇中回流反应3h；
②在60％乙醇中于50℃反应2h，再回流反应4h；
③在冰醋酸中回流反应3～4h。
本发明人在依达拉奉的合成研究过程中，发现了一种新的依达拉奉的晶型。该晶型在制剂的制备过程中，使得有关物质明显降低，注射剂的质量明显提高，更适合于制药工业化生产及使用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的依达拉奉的原料有关物质不够高，同时提供一种新的依达拉奉晶型。
具体来说，本发明所涉及的依达拉奉的新的晶型，其特征在于下述的粉末X-衍射图，其中测试使用的仪器是理学公司D/max-r型X-射线衍射仪，靶型为Cu：
Figure B2009102342534D0000021
Figure B2009102342534D0000031
本发明还涉及具有该结晶形式的依达拉奉的制备方法，特征在于：将乙醇和乙酸乙酯按3∶2比例混合，加入依达拉奉，加热至完全溶解，活性炭脱色，过滤，滤液静置，冷却至室温，析晶，过滤，洗涤，并干燥。其中，活性炭脱色的时间为3～10min。优选的比例为5min。
通过本发明技术方案制备的特定晶型的依达拉奉，水溶性好，使得制剂配料时能在较低的温度下溶解，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低。例如：同样的粗品，用95％的乙醇重结晶获得的依达拉奉制备的注射剂其总杂为0.43％，而用本发明技术方案获得的特定晶型的依达拉奉制备的注射剂其总杂为0.23％。
附图说明
附图1实施例1制得的依达拉奉的粉末X-衍射图。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：依达拉奉的制备
将依达拉奉30g加乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液120ml中，加热回流使其全部溶解，活性炭脱色5min，趁热过滤，滤液冷至室温，过滤，用少量冷的乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液洗涤，40℃鼓风干燥5h，120目过筛，得到白色结晶产物21.8g，产率：72.7％。
在下列的实验条件下测量得到粉末X-衍射图谱(附图1)：
测试单位：南京大学现代分析中心
仪器：瑞士ARL公司X’TRA粉末衍射仪
测试条件：靶型：Cu；管压：40kv；管流：40mA；起始角：3；终止角：40；扫描速度：10；重复次数：1；步长：0.02；狭缝：2/4/0.5/0.2。
下表为应用本方法制得的依达拉奉的粉末X-衍射谱图数据
  序号   2θ   d值   相对强度
  1   8.56   10.321   2
  2   9.60   9.205   3
  3   11.12   7.950   70
  4   12.56   7.042   9
  5   13.44   6.583   62
  6   14.62   6.054   27
  7   15.60   5.676   4
  8   15.80   5.604   5
  9   16.66   5.317   12
  10   17.14   5.169   8
  11   18.00   4.924   10
  12   18.54   4.782   6
  13   19.06   4.652   18
  14   19.64   4.516   76
  15   20.82   4.263   12
  16   21.30   4.168   100
  17   21.60   4.111   21
  18   22.38   3.969   7
  19   23.80   3.736   21
  20   24.32   3.657   31
  21   24.70   3.601   8
  22   25.22   3.528   18
  23   25.84   3.445   5
  24   26.34   3.381   29
  25   27.30   3.264   6
  26   27.98   3.186   10
  27   29.56   3.019   7
  28   30.98   2.884   6
  29   32.86   2.723   5
  30   33.86   2.645   7
  31   36.02   2.491   5
实施例2：依达拉奉的制备
将依达拉奉10g加乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液50ml中，加热回流使其全部溶解，活性炭脱色3min，趁热过滤，滤液冷至室温，过滤，用少量冷的乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液洗涤，40℃鼓风干燥5h，120目过筛，得到白色结晶产物6.73g，产率：67.3％。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例3：依达拉奉的制备
将依达拉奉15g加乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液60ml中，加热回流使其全部溶解，活性炭脱色6min，趁热过滤，滤液冷至室温，过滤，用少量冷的乙酸乙酯-乙醇＝3∶2溶液洗涤，40℃鼓风干燥5h，120目过筛，得到白色结晶产物10.6g，产率：70.7％。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。

Claims (3)

1.一种依达拉奉的晶型，其特征在于下述的粉末X-衍射图，测试使用的仪器是理学公司D/max-r型X-射线衍射仪，靶型为Cu：
Figure F2009102342534C0000011
Figure F2009102342534C0000021
2.一种制备权利要求1的依达拉奉的晶型的方法，其特征在于：将乙醇和乙酸乙酯按3∶2比例混合，加入依达拉奉，加热至完全溶解，活性炭脱色，过滤，滤液静置，冷却至室温，析晶，过滤，洗涤，并干燥。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于活性炭脱色的时间为3～10min。优选的比例为5min。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285920A (zh) * 2011-09-21 2011-12-21 湖南科技大学 一种优化的依达拉奉合成方法
CN103833640A (zh) * 2012-11-16 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用
CN104163801A (zh) * 2014-01-27 2014-11-26 洪军 一种依达拉奉化合物
CN105753785A (zh) * 2016-03-23 2016-07-13 海南合瑞制药股份有限公司 一种依达拉奉化合物及其制备方法
CN111138365A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 海南全星制药有限公司 一种依达拉奉化合物及其药物组合物
WO2020212748A1 (ru) * 2019-04-17 2020-10-22 СИА Эмтеко Холдинг Соединение фенилметилпиразолона, имеющее новую кристаллическую форму, и способ его получения

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367763A (zh) * 2007-08-17 2009-02-18 深圳泛胜塑胶助剂有限公司 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的合成工艺

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367763A (zh) * 2007-08-17 2009-02-18 深圳泛胜塑胶助剂有限公司 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的合成工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
应明华等: "依达拉奉的合成", 《山东医药工业》 *
洪战英等: "HPLC 法测定依达拉奉及其有关物质的含量", 《解放军药学学报》 *
陶琼华等: "依达拉奉的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285920A (zh) * 2011-09-21 2011-12-21 湖南科技大学 一种优化的依达拉奉合成方法
CN102285920B (zh) * 2011-09-21 2014-07-23 湖南科技大学 一种优化的依达拉奉合成方法
CN103833640A (zh) * 2012-11-16 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用
CN103833640B (zh) * 2012-11-16 2016-06-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用
CN104163801A (zh) * 2014-01-27 2014-11-26 洪军 一种依达拉奉化合物
CN104163801B (zh) * 2014-01-27 2016-08-24 洪军 一种依达拉奉化合物
CN105753785A (zh) * 2016-03-23 2016-07-13 海南合瑞制药股份有限公司 一种依达拉奉化合物及其制备方法
CN105753785B (zh) * 2016-03-23 2018-03-02 海南合瑞制药股份有限公司 一种依达拉奉的晶型及其制备方法
WO2020212748A1 (ru) * 2019-04-17 2020-10-22 СИА Эмтеко Холдинг Соединение фенилметилпиразолона, имеющее новую кристаллическую форму, и способ его получения
CN113365983A (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 新航益泰科股份有限公司 具有新晶型的苯甲基吡唑啉酮化合物
CN111138365A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 海南全星制药有限公司 一种依达拉奉化合物及其药物组合物

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