CN109438323B - 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-n杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑靛红席夫碱类化合物及其合成方法。该类化合物以靛红及其衍生物与水合肼为原料,在有机溶剂下反应,合成了一类未见报道的棉酚‑靛红席夫碱类化合物。该方法操作安全性高,反应条件温和,适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性,具有重要的医药应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法,属于医药化学领域。
背景技术
棉酚系存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中的黄色多元酚类化合物,为Bcl.2家族抗凋亡蛋白的抑制剂,不仅是Bcl-2、Bcl-xL和BH3结合口袋有效的小分子阻断剂,同时还可与Mcl-1(Bcl-2的同源蛋白)结合。
7-N杂靛红及其衍生物(含N靛红)具有独特的电子特性和优越的生物活性,在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性有重要意义。7-N杂靛红目前可以作为工业品大量合成,是相对较便宜的原料,其1、2、3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应,为其衍生物的合成提供了广阔的空间,因此目前对7-N杂靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃。
席夫碱化合物因其独特的结构特征,即核心基团含有带孤对电子的 N 原子,从而具有很好的配对能力,而该基团两边均可与各种类型的基团反应从而得到性质不一的衍生物,这使得其在实际应用上极具特色,尤其在化学、生物学方面应用广泛。
发明内容:
本发明目的是提供一种结构新颖的棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法。
本发明还有一个目的是提供上述棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明实现过程如下:
结构通式(Ⅰ)所示化合物,
其中,R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基,所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基。
R优选为取代或未取代的苄基、C1-C4的烷基。
结构通式(Ⅰ)所示化合物优选的化合物为,
本发明的技术方案是采用7-N杂靛红及其衍生物和棉酚为原料,以醇类有机溶剂作溶剂,在加热条件下进行合成。
本发明提供的合成路线如下所示:
其中,R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基,所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基;
为了实现上述合成路线,本发明的合成步骤如下:
(1)将摩尔比(1:1)~(1:3)的化合物(A)与水合肼溶于有机溶剂,在65~85℃充分反应,反应完成后,将混合液趁热抽滤,滤液静置析晶得到中间体(B);
(2)将中间体(B)与棉酚按摩尔比(2:1)~(3:1)置于反应器中,加入有机溶剂与催化剂在65~85℃下回流反应;
(3)TLC跟踪至反应完全,停止加热,将反应体系的固液混合物减压浓缩,然后冷却至室温过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱粗品;
(4)将棉酚-7-N杂靛红席夫碱粗品加入有机溶剂进行重结晶,过滤,干燥得到目标产物(I)。
上述步骤(1)、(2)、(4)中,所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇,进一步优选为乙醇。
上述步骤(1)中,所述的化合物(A)与水合肼的摩尔比为1:1.5。
上述步骤(1)中,反应时间为5~7小时。
上述步骤(1)和(2)中,反应温度为75℃。
上述步骤(2)中,所述的中间体(B)与棉酚的摩尔比为2.2:1。
上述步骤(2)中,所述催化剂为哌啶。
上述步骤(2)中,反应时间为8~12小时。
含O、S、N的席夫碱及其金属配合物,以其良好的抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性一直受到人们的重视。在本发明中,发明人利用7-N杂靛红及其衍生物和棉酚为原料,设计合成了一种结构新颖的棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物,结果表明,该化合物具有较好的抑菌、抗病毒、神经保护活性,与棉酚组合形成孪药,产生协同作用,增强药理活性。本发明合成方法原料环保,生产成本低,操作安全性高,反应条件温和,反应原料利用充分,适用于工业化生产。
具体实施方式:
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅出于解释说明的目的,而不限制本发明的范围和实质。
实施例1
化合物(1)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl- [2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(1)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将1.48g(10mmol) 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.75g(15mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL乙醇溶解,加热到75℃,磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.33g(4.5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.55mmol)哌啶,50mL无水乙醇,继续加热、搅拌,75℃下回流反应9小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(1)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL乙醇进行重结晶,过滤,干燥得到淡黄色结晶性粉末(1.86g),总收率51.31%。
淡黄色结晶粉末,M.P.186.5℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H,s), 7.85 (2H, d,J=8.0Hz), 7.64 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz),7.22 (2H, s), 6.73 (2H, t), 5.21 (6H, s), 2.53 (2H, m), 2.40 (6H, s), 1.21(12H, d);13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 165.0, 159.6, 155.6, 148.2, 145.4,142.1, 139.5, 137.5, 137.0, 129.5, 126.7, 124.7, 115.0, 113.4, 109.4, 108.2,107.6, 97.4, 23.4, 23.1, 20.0; MS (ESI) for (M+H)+ : 807.3。
实施例2
化合物(2)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-methyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(2)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将1.62g(10mmol) 1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.5g(10mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL甲醇溶解,加热到65℃,磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用甲醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.33g (4.5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.55mmol)哌啶,50mL甲醇,继续加热、搅拌,65℃下回流反应12小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(2)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL甲醇进行重结晶,过滤,干燥得到黄色结晶性粉末(1.83g),总收率48.64%。
黄色结晶粉末,M.P.207.1℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H, s), 8.01 (2H, d, J=7.8Hz), 7.64 (2H, d, J=7.8Hz), 7.31 (2H, s),6.56 (2H, t), 5.05 (6H, s), 3.10 (6H, s), 2.57 (2H, m), 2.40 (6H, s), 1.03(12H, d); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 160.5, 157.6, 150.4, 150.1,146.4, 143.1, 141.1, 135.5, 135.0, 129.5, 127.7, 125.7, 116.0, 114.4, 110.4,109.2, 108.6, 97.4, 28.2, 24.4, 24.1, 21.0; MS (ESI) for (M+H)+: 835.3。
实施例3
化合物(3)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-ethyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(3)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1-乙基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将1.76g(10mmol) 1-乙基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2,3-二酮和0.75g(15mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL乙醇溶解,加热到75℃,磁力搅拌下反应5小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与1.81g (3.5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.5mmol) 三乙胺,50mL无水乙醇,继续加热、搅拌,75℃下回流反应9小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(3)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL乙醇进行重结晶,过滤,干燥得到灰黄色结晶性粉末(1.21g),总收率40.01%。
灰黄色结晶粉末,M.P.211.0℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, s),6.66 (2H, t), 5.05 (6H,s), 4.08 (4H, m), 2.57 (2H, m), 2.40 (6H, s), 1.28(6H, t), 1.01 (12H, d); 13C-NMR (100MHz,DMSO-d 6) δ (ppm):160.2, 159.6, 151.4,151.1, 147.4, 144.1, 142.1, 136.5, 136.0, 130.5, 130.7, 128.7, 126.7, 117.0,115.4, 111.4, 110.2, 109.6, 99.4, 46.7, 25.4, 25.1, 22.0, 11.7; MS (ESI) for(M+H)+: 863.4。
实施例4
化合物(4)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl- [2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(4)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1-异丙基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将1.90g(10mmol) 1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和1.5g(30mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL异丙醇溶解,加热到80℃,磁力搅拌下反应7小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.33g (4.5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.56mmol) 哌啶,50mL异丙醇,继续加热、搅拌,80℃下回流反应9小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(4)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL异丙醇进行重结晶,过滤,干燥得到灰褐色结晶性粉末(1.56g),总收率38.92%。
灰褐色结晶粉末,M.P.209.1℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, s),6.66 (2H, t), 5.05 (6H, s), 3.87 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.40 (6H, s), 1.27(12H,d), 1.04 (12H, d); 13C-NMR (100MHz,DMSO-d 6) δ (ppm): 160.9, 159.6, 151.1,147.4, 144.1, 142.1, 136.0, 130.5, 128.7, 126.2, 117.0, 115.4, 111.4, 110.0,99.5, 66.4, 25.3, 22.0, 18.6; MS (ESI) for (M+H)+: 891.4。
实施例5
化合物(5)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl- [2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-benzyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(5)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1-苄基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将2.38g(10mmol) 1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.75g(15mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL乙醇溶解,加热到75℃,磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.59g (5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.5mmol)三乙胺,50mL无水乙醇,继续加热、搅拌,75℃下回流反应8小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(5)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL乙醇进行重结晶,过滤,干燥得到灰色结晶性粉末(2.23g),总收率45.25%。
灰色结晶粉末,M.P.205.5℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, s),7.30-7.21(10H, m), 6.66 (2H, t), 5.05 (6H, s), 4.61(4H, s), 2.57 (2H, m),2.40 (6H, s), 1.04 (12H, d); 13C-NMR (100MHz,DMSO-d 6) δ (ppm): 160.1, 159.6,152.8, 148.3, 145.3, 142.3, 139.1, 135.2, 132.7, 129.9, 127.8, 126.2, 120.0,118.0, 114.2, 111.9, 102.7, 50.5, 28.0, 22.0; MS (ESI) for (M+H)+: 987.4。
实施例6
化合物(6)(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl- [2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-methoxy-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one) 的制备;
化合物(6)中文名称(3Z,3'E)-3,3'-((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-六羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-8,8'-二酰基)二(甲酰亚基)二(肼-2,1-二亚基)二(1-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-酮)。
将1.78g(10mmol) 1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.5g(10mmol)水合肼置于三口烧瓶中,用100mL乙醇溶解,加热到75℃,磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后,将反应体系的混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.59g (5mmol)棉酚置于反应器中,加入0.05g (0.56mmol)哌啶,50mL无水乙醇,继续加热、搅拌,75℃下回流反应12小时。TCL跟踪至反应完全,停止加热,撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩,冷却至室温后过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱(6)粗品。将该粗品加入到反应器中,加入25mL乙醇进行重结晶,过滤, 干燥得到深黄色结晶性粉末(1.86g),总收率42.91%。
深黄色结晶粉末,M.P.201.9℃。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.43 (1H,s), 8.32 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, s),6.66 (2H, t), 5.05 (6H, s), 3.49(6H, s), 2.57 (2H, m), 2.40 (6H, s), 1.04(12H, d); 13C-NMR (100MHz,DMSO-d 6) δ (ppm): 160.2, 159.0, 152.9, 149.2, 144.3,143.8, 137.4, 131.5, 129.2, 127.8, 119.3, 116.8, 113.7, 110.8, 102.1, 62.8,26.5, 23.2; MS(ESI) for (M+H)+: 867.3。
实施例7 本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用:人肝癌细胞(HepG2),人肺癌细胞(A-549),人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液,然后用DMSO的PBS(-)稀释,最终浓度分别为0.1,1,10,20,40,60,80,100 μmol/L。
将上市的抗子宫肌瘤药物棉酚(醋酸盐)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养:贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各100万U/L)的1640培养液中,置于37℃,5% CO2,饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长,每2~3 天传代1 次,传代时首先倒出培养液,PBS洗2次,胰酶消化后,加入新鲜的培养液吹打均匀,调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中,添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定:
实验原理:活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜 (MTT formazan),并沉积在细胞中,生成的量与活细胞数目成正比,而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物,颜色深浅与所含的量成正比,因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法:取对数生长期细胞,消化、计数,以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中,每孔100 μl。培养 24小时后,将待测化合物以0.1,1,10,20,40,60,80,100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔,以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后,去上清,每孔加入100 μl MTT(2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL),继续培养 4小时,弃上清,每孔加入100μl DMSO,振荡混匀,用酶标仪在570 nm处测定吸光度值,采用 IC50 计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1,其中,样品是指相应实施例中制备的棉酚-7N杂靛红席夫碱类化合物,样品编号1-6对应于实施例1-6中合成的化合物。
化合物5在所测试的3种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性,化合物2和3次之,在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明,本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性,特别是部分棉酚-7N杂靛红席夫碱类化合物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于棉酚,可用于抗肿瘤药物的研究。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:R1为C1-C4的烷基, R2为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:R1为C1-C4的烷基, R2为卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:R1为取代或未取代的苄基,所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基,R2为卤素。
5.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将化合物(A)与水合肼按摩尔比为(1:1)~(1:2.5),加至甲醇、乙醇或异丙醇中使其充分溶解,加热到60~100℃反应4~10小时;待反应完全后,混合液趁热抽滤,用乙醇洗涤,滤液静置析晶得到中间体(B);
其中,R1、R2独立地选自氢、硝基、卤素,取代或未取代的C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基,所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基;
(2)将中间体(B)与棉酚按摩尔比(2:1)~(3:1)置于反应器中,加入甲醇、乙醇或异丙醇,与催化剂哌啶或三乙胺继续加热、搅拌,60~100℃下反应8~14小时;
(3)反应完全后停止加热,将固液混合物减压浓缩,然后冷却至室温过滤,滤饼用温水洗涤,得到棉酚-靛红席夫碱粗品;
(4)将棉酚-靛红席夫碱粗品加入甲醇、乙醇或异丙醇进行重结晶,过滤,干燥得到目标产物(I)。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的化合物(A)与水合肼的摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应时间为6小时,步骤(2)中的反应时间为10小时。
8.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤生长与转移药物中的应用。
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