CN103833640B - 一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用 - Google Patents
一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种依达拉奉晶体、制备方法及应用。该晶体X-射线粉末衍射衍射角为2θ时，特征峰：11.6±0.2°、14.1±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、28.6±0.2°、34.8±0.2°。该制备方法包括：将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶液进行析晶；溶液中，溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。本发明还公开了该晶体在制备药物制剂中的应用。该依达拉奉晶体溶解性和稳定性好，杂质少，产品质量高，有利于制剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种依达拉奉晶体、其制备方法及其应用。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一种脑保护剂，通用名依达拉奉(Edaravone)，其结构如式(I)所示：
依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，具有自由基清除功能。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
依达拉奉作用机理研究表明，其可通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。
N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸（NAA）含量较使用甘油的对照组明显升高。本品于2001年在日本首次上市，临床使用效果良好。
目前，很少有对依达拉奉进行晶体研究的报道，只在专利CN102060771中报道了一种晶体及其制备方法，需要在乙醇：乙酸乙酯（3：2）混合溶剂中，用活性炭脱色后，结晶得到。
依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）注射剂产品质量、稳定性和晶体有一定关系。在依达拉奉原料药做成制剂的过程中，由于其水溶性不好，在配料溶解过程中需要较高温度和较长时间，而易产生杂质，影响终产品质量。为了增加依达拉奉原料药在水中的溶解性，减少制剂过程中的不稳定因素，研究一种溶解性好、稳定性好的依达拉奉晶体成为了一种迫切需要，具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了避免现有依达拉奉的晶体溶解性不佳，稳定性较差，杂质较多，产品质量总体不高的缺陷，而提供一种依达拉奉的晶体、其制备方法及其应用。本发明的依达拉奉的晶体溶解性和稳定性较好，杂质含量较少，产品质量较高，有利于制剂的制备。
本发明的目的之一在于，提供一种依达拉奉晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射图衍射角为2θ时，特征衍射峰为：11.6±0.2°、14.1±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、28.6±0.2°、34.8±0.2°；所述X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶；
或者，所述晶体经单晶X-射线衍射实验和晶体结构计算确认，晶体属正交晶系，空间群Pca21，晶胞参数： α=β=γ=90.00°，晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z=4，晶体密度d=1.286g/cm3。
所述的X-射线粉末衍射使用的衍射仪优选为BrukerD8ADVANCE型粉末X射线衍射仪。
本发明的目的之二在于，提供一种如上所述的依达拉奉晶体的制备方法，其包括下列步骤：将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶液进行析晶，即可；所述的溶液中，溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。
所述的酯类溶剂可以为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
所述的烷烃类溶剂可以为正己烷、环己烷、戊烷、二甲基戊烷和正庚烷中的一种或多种，优选正庚烷。
所述的卤代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷。
所述的芳香烃类溶剂可以为甲苯、乙基苯和二甲苯中的一种或多种，优选甲苯。
所述的醚类溶剂可以为乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
所述的酮类溶剂可以为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种，优选丙酮。
所述的溶液中，所述的溶剂优选为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂优选为乙酸乙酯和正庚烷，或乙酸丁酯和正庚烷的混合溶剂，更优选体积比为1:100~100:1的乙酸乙酯和正庚烷，或乙酸丁酯和正庚烷，最优选体积比为2:1~1:10的乙酸乙酯和正庚烷，或乙酸丁酯和正庚烷。
所述的溶剂与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的体积质量比优选为1ml/g~100ml/g，更优选为2ml/g~30ml/g。
所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶液析晶前，较佳地还用活性炭脱色。所述的活性炭脱色的步骤和条件为本领域常规的活性炭脱色步骤和条件，优选包括下述步骤：将活性炭与所述溶液混匀，搅拌，过滤即可。所述的活性炭脱色的过程，可以在加热条件下进行。所述的加热的温度优选为所述溶剂的回流温度，一般为40～110℃。
所述的析晶优选冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度优选为0℃~60℃，更优选15℃~30℃，此处所指的析晶温度通常情况下为环境温度。所述的析晶可以加入晶种进行。
所述的析晶通常在充分析晶后结束即可，一般放置过夜。
本发明的目的之三在于，提供所述依达拉奉晶体在制备药物制剂中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的晶体能明显提高3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的稳定性和水溶性，显著提高原料药的纯度，有利于制剂的制备及制剂产品质量的提高。
附图说明
图1为实施例1的依达拉奉晶体粉末X-衍射图；
图2为实施例1的依达拉奉单晶分子立体结构图；
图3为实施例1的依达拉奉单晶分子沿b轴方向的晶胞堆积投影图；
图4为实施例1的依达拉奉晶体的红外图；
图5为实施例1的依达拉奉晶体的DSC图；
图6为对比实施例1中制备得到的现有的依达拉奉晶体粉末X-衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，所述的室温是指10℃~30℃。
实施例1：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）于乙酸丁酯（15ml）中加热溶解，活性炭0.5g脱色，过滤，冷却至室温析晶，过滤，干燥，得本发明晶体固体4g，收率80%。粉末X-衍射图、红外图谱、DSC图谱如附图1、4、5所示。
图1中，横轴为衍射峰位置（2θ值）；纵轴为衍射峰强度。
图4中，横轴为波数（cm-1）；纵轴为透过率（%）。
图5中，本发明晶体的DSC图谱在50℃至200℃范围内出现两个吸热峰和一个放热峰：从左至右，第一个吸热峰起始温度109.8℃，峰值温度111.6℃，焓值15J/g；随后出现一个放热峰，放热峰峰值温度114.1℃，焓值-5J/g；第二个吸热峰起始温度127.9℃，峰值温度131.5℃，焓值170J/g。
其中，图1的详细数据如表1所示：
表1
表1中，本发明晶体的特征衍射峰为，11.6±0.2°、14.1±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、21.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、28.6±0.2°、34.8±0.2°，本领域技术人员根据上述峰值就足以确定本发明晶体的晶型。
实施例2：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）于乙酸乙酯（15ml）中加热溶解，冷却至室温析晶，过滤，干燥，得本发明晶体固体3.9g，收率78%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例3：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于甲酸乙酯（7ml）中加热溶解，加入少量晶种，20℃冷水冷却，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.7g，收率70%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例4：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于正庚烷（50ml）中加热使其全部溶解，加入晶种，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.8g，收率80%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例5：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于二氯甲烷（5ml）中加热溶解，加晶种，自然冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.5g，收率50%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例6：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于甲苯（3ml）中加热溶解，加入晶种，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.8g，收率80%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例7：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于甲基叔丁基醚（50ml）中加热溶解，加晶种，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.4g，收率40%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例8：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（1g）于丙酮（5ml）中加热溶解，加晶种，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体0.3g，收率30%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例9：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）加入乙酸乙酯：正庚烷=2:5的混合溶剂（80ml），加热溶解，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体4.0g，收率80%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例10：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）加入乙酸丁酯：正庚烷=3:10的混合溶剂（70ml），加热溶解，冷却至室温，过滤，干燥，得本发明晶体固体4.3g，收率86%。粉末X-衍射图谱与实施例1相同。
实施例11：
对本发明晶体进行单晶培养，获得单晶。具体制备方法如下：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）加入乙酸乙酯（25ml），加热至回流，完全溶解，加入0.25g活性炭，继续回流15min，热过滤，滤液室温静置20h，取方形颗粒状晶体即为本发明晶体的单晶。
将获得的单晶进行单晶X-射线衍射实验，结果如图2所示。图2中，C1~C6为苯环上的六个碳原子，C7~C9为吡唑环上的三个碳，N1和N2为吡唑环上的两个氮，C10为甲基碳，O1为羰基氧。图2的依达拉奉分子单晶中酮羰基由于共振关系形成了羟基。
经单晶X-射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶体属正交晶系，空间群Pca21，晶胞参数： α=β=γ=90.00°，晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z=4，一个不对称单位内的化学计量式为：C10H10N2O，分子量为174.20，晶体密度d=1.286g/cm3，其中非氢原子的原子坐标如表2所示。
表2
| 原子序号 | X | Y | Z |
| O1 | 0.1790(1) | 0.2721(3) | 0.3133(2) |
| N1 | 0.2078(1) | 0.2914(3) | 0.5217(2) |
| N2 | 0.2588(1) | 0.4266(3) | 0.6028(2) |
| C1 | 0.1452(1) | 0.1170(4) | 0.5666(2) |
| C2 | 0.1153(1) | 0.1393(4) | 0.6862(2) |
| C3 | 0.0567(2) | -0.0322(5) | 0.7311(2) |
| C4 | 0.0264(2) | -0.2211(4) | 0.6597(3) |
| C5 | 0.0550(2) | -0.2403(4) | 0.5410(3) |
| C6 | 0.1144(1) | -0.0718(4) | 0.4943(2)5 --> |
| C7 | 0.2229(1) | 0.3714(4) | 0.4062(2) |
| C8 | 0.2837(1) | 0.5569(4) | 0.4112(2) |
| C9 | 0.3038(1) | 0.5847(4) | 0.5348(2) |
| C10 | 0.3649(2) | 0.7661(4) | 0.5926(3) |
对比实施例1：
按现有文献报道的现有依达拉奉晶体的制备方法制得现有晶体。现有晶体制备方法如下：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（5g）加入乙酸乙酯和乙醇=3:2的混合溶剂（20ml），加热至70℃溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却至室温析晶，过滤，干燥得文献报道晶体3.8g，制得的依达拉奉晶体的粉末X-衍射图谱如图6所示。图6中，横轴为衍射峰位置（2θ值）；纵轴为衍射峰强度。其中，图6的详细数据如表3所示：
表3
将按上述现有方法制得的依达拉奉的晶体与本发明的晶体进行对比，结果如表4~6所示：
表4产品纯度（经一次结晶操作）
| 晶体 | 原料药纯度及有关物质 |
| 报道晶体 | 纯度>99.5%，总杂<0.5%，>0.1%杂质2-3个 |
| 本发明晶体 | 纯度>99.7%，总杂<0.25%，单一杂质均<0.1% |
表5稳定性（40℃放置试验10天）
| 晶体 | 原料药纯度及有关物质 |
| 报道晶体 | 纯度>97.5%，总杂<2.5% |
| 本发明晶体 | 纯度>98.7%，总杂<1.3% |
表6溶解度（25℃水溶液）
| 晶体 | 溶解度（mg/ml） |
| 报道晶体 | 2.10 |
| 本发明晶体 | 2.56 |
表6的实验数据表明了在25℃的水溶液中，本发明的依达拉奉晶体相对于报道晶体溶解度提高了22%。
Claims (12)
1.一种依达拉奉晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射图包含衍射角2θ为11.607°、14.152°、16.126°、17.273°、19.088°、20.036°、21.635°、22.996°、24.001°、24.792°、25.346°、28.661°、29.091°、29.825°、33.063°、33.812°、34.818°、38.489°的衍射峰；所述X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶；
或者，所述晶体经单晶X-射线衍射实验和晶体结构计算确认，晶体属正交晶系，空间群Pca21，晶胞参数：α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝4，晶体密度d＝1.286g/cm3。
2.如权利要求1所述的依达拉奉晶体，其特征在于：所述晶体的X-射线粉末衍射图如附图1所示；所述X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。
3.如权利要求1所述的依达拉奉晶体的制备方法，包括下列步骤：将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶液进行析晶，其特征在于：所述的溶液中，溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；所述的烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、戊烷、二甲基戊烷和正庚烷中的一种或多种；所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，或乙酸丁酯和正庚烷的混合溶剂。
6.如权利要求4或5所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂为体积比为1:100～100:1的乙酸乙酯和正庚烷，或体积比为1:100～100:1的乙酸丁酯和正庚烷。
7.如权利要求6所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂为体积比为2:1～1:10的乙酸乙酯和正庚烷，或体积比为2:1～1:10的乙酸丁酯和正庚烷。
8.如权利要求3所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的体积质量比为1ml/g～100ml/g。
9.如权利要求8所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的体积质量比为2ml/g～30ml/g。
10.如权利要求3所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的析晶为冷却析晶；所述的析晶的温度为0℃～60℃。
11.如权利要求10所述的依达拉奉晶体的制备方法，其特征在于：所述的析晶的温度为15℃～30℃。
12.如权利要求1或2所述的依达拉奉晶体在制备脑保护剂药物制剂中的应用。
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