CN105037175B - 一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法，具体地，本发明提供了一种从待纯化原料中去除依非韦伦中间体的对映体的方法，包括步骤：将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；将所述第二溶液的温度降温处理，并加入混旋晶体；对上部悬浊液进行过滤处理，去除滤渣并回收滤液；对含依非韦伦中间体的体系进行升温溶解，和降温处理，从而析出依非韦伦中间体。本发明方法可简便有效地除去依非韦伦中间体对映异构体，提高了依非韦伦中间体的光学纯度。

Description

一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法

技术领域

本发明涉及有机化学化合物纯化领域，具体涉及一种除去依非韦伦中间体对映异构体从而提高依非韦伦中间体光学纯度的方法。

背景技术

依非韦伦(Efavirenz)是人免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂，其由默克公司研制开发，化学名为：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，英文名为：(4S)-6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benz oxazin-2-one。

依非韦伦的结构式如下所示(式I)：

在手性药物中，两种对映异构体可能具有明显不同的生物活性，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。在整个依非韦伦合成过程中，合成依非韦伦中间体(化学名：(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，式II)这一步是最关键的，在这一步会产生手性中心，对映异构体会形成。

因为依非韦伦对映异构体在最后一步精制中很难除去，因此，在下一步反应得到依非韦伦产品前将中间体的对映异构体除去，可以大大降低原料成本。

依非韦伦中间体结构式如下(式II)：

依非韦伦中间体对应异构体结构式如下(式III)：

由于两个对映异构体之间化学性质非常相近，采用常规方法很难达到精制效果。目前已报道的除去式III化合物的方法主要有WO99/11600公开的方法：采用加入盐酸/醋酸异丙酯体系进行精制；但是，由于依非韦伦中间体稳定性不好，特别是在强酸性条件下，降解非常快，从而造成产品化学纯度降低。降解物质结构如下：

因此当将技术应用于工业化生产时，则存在着一定的问题。因而，本领域亟需一种新的用于除去式II所示依非韦伦中间体的对映异构体的提纯方法，并同时提高依非韦伦中间体的手性纯度。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种用于除去依非韦伦中间体对映异构体的方法；本发明的另一个目的在于提供一种手性纯度提高的依非韦伦中间体产物。

在本发明的第一方面，提供了一种从待纯化原料中去除式III所示的依非韦伦中间体的对映体的方法，

包括以下步骤：

(a)提供一待纯化的原料，所述原料含有式II所示的依非韦伦中间体和式III所示的依非韦伦中间体的对映体；

(b)将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；

(c)向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；

(d)将所述第二溶液的温度降至温度A，并加入混旋的依非韦伦中间体晶体，形成含混旋晶体的第一混合体系，其中所述温度A为30-35℃；

(e)将所述第一混合体系的温度降至温度B，从而形成含上部悬浊液的第二混合体系，其中所述温度B为0-5℃；

(f)从所述第二混合体系中，将所述上部悬浊液取出并过滤，并将滤液返回所述第二混合体系；

(g)对上一步骤的第二混合体系进行升温溶解，形成第三溶液；

(h)将所述第三溶液的温度降至温度C，从而析出晶体，其中所述温度C为0-5℃；和

(i)回收上一步骤中析出的晶体，即为去除了式III所示的依非韦伦中间体的对映体之后的式II依非韦伦中间体产品(高光学纯度的式II依非韦伦中间体)。

在另一优选例中，在(e)步骤中，在降温处理过程中和/或在降温处理过程之后，还包括一静置步骤。较佳地，所述的静置步骤为静置至少10min，更佳地，静置0.5-12小时或0.5-5小时。

在另一优选例中，步骤(i)中所述的式II依非韦伦中间体产品的纯度≥99.5％，并且式III所示的依非韦伦中间体的对映体的含量≤0.1％

在另一优选例中，步骤(b)中，升温的温度为50-60℃。

在另一优选例中，步骤(a)中，所述的温度A的范围在0-10℃，较佳地0-5℃。

在另一优选例中，所述的混旋晶体中，式III异构体与式II中间体的摩尔比＞50％，较佳地为50.05-51％。

在另一优选例中，所述的混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括≥4个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰：

7.26°±0.2°、14.63°±0.2°、16.34°±0.2°、19.04°±0.2°、22.01°±0.2°、24.22°±0.2°、26.47±0.2°。

在另一优选例中，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：7.26°±0.1°、14.63°±0.1°、16.34°±0.1°、19.04°±0.1°、22.01°±0.1°、24.22°±0.1°和26.47°±0.1°。

在另一优选例中，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：7.26°、14.63°、16.34°、19.04°、22.01°、24.22°和26.47°。

在另一优选例中，所述的悬浊液取自第二混合体系的上部，并且是循环进行。

在另一优选例中，在步骤(i)中，包括对析出的晶体进行过滤并干燥，从而获得所述的依非韦伦中间体产品。

在另一优选例中，所述的良性有机溶剂选自下组：醚、酯、醇、芳香烃及其组合。

在另一优选例中，所述的良性有机溶剂选自下组：乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯及其组合。

较佳地，所述的良性有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、甲苯或其组合。

在另一优选例中，所述的非良性有机溶剂包括C5～C10烷烃。

在另一优选例中，所述的非良性有机溶剂选自下组：

正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。

在另一优选例中，在步骤(c)中，添加非良性有机溶剂的方式为滴加。

在另一优选例中，在步骤(b)中，良性有机溶剂的添加量为0.25-5ml/g，较佳地0.5-2ml/g待纯化的原料(体积重量比)。

在另一优选例中，在步骤(c)中，非良性有机溶剂的添加量为1-50ml/ml，较佳地5-15ml/ml(v/v)。

在另一优选例中，所述的非良性溶剂选自下组：正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。

在本发明的第二方面，提供了一种式II依非韦伦中间体产品(优选晶体)，所述产品是是用本发明第一方面所提供方法制得的。

在另一优选例中，式II依非韦伦中间体产品的光学纯度≥99.5％，并且式III所示的依非韦伦中间体的对映体的含量≤0.1％。

在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括≥4个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰：10.65±0.2°、11.42±0.2°、11.84±0.2°、14.83±0.2°、19.94±0.2°、20.34±0.2°、22.89±0.2°、23.77±0.2°和25.48±0.2°。

在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。在另一优选例中，所述晶体的DSC差热分析图基本上如图4所示。

在本发明的第三方面，提供了一种制备式I化合物的方法，

所述方法包括步骤：将本发明第二方面提供的式II依非韦伦中间体产品(较佳地为晶体)作为中间体，从而制得式I化合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

附图说明

图1显示了混旋晶体的Х-射线粉末衍射图谱。

图2显示了依非韦伦中间体的Х-射线粉末衍射图谱。

图3显示了混旋晶体的DSC差示热分析图。

图4显示了依非韦伦中间体的DSC差示热分析图。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现，通过采用合适的良性有机溶剂和非良性有机溶剂，并配合添加混悬晶体，可以极其有效和简便地提高式II所述依非韦伦中间体的光学纯度。在此基础上完成了本发明。

具体而言，在本发明中，将待纯化的依非韦伦中间体、良性有机溶剂混合加热搅拌溶解后，滴加非良性有机溶剂，降温并加入混旋晶体诱导转晶后，将上部悬浊液进行过滤并将滤液再返回体系中、再升温溶解、降温析晶、过滤、干燥等步骤，可得高光学纯度的依非韦伦中间体纯品，从而实现有效除去依非韦伦中间体对映异构体。

在本发明中，将对映异构体转变成混旋晶体，而混旋晶体在物理性质上与依非韦伦中间体晶型相差很大。在本发明的纯化方法中，混旋晶体在混合体系中溶解度小，且因密度较小而位于体系的上部(即该含杂质的晶体析出后漂浮于有机溶剂中)，而依非韦伦中间体晶型密度较大，析出后沉于有机溶剂底部。在本发明中，通过将位于上部的悬浮液中晶体去除后，可有效去除对映异构体。

如本文所用，“从待纯化原料中去除式III化合物的方法”、“除去依非韦伦中间体对映异构体的方法”及“用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法”可互换使用。

依非韦伦中间体

在本发明中，术语“依非韦伦中间体”指式II所示的化合物，其化学名为(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。

依非韦伦中间体的对映异构体

在本发明中，术语“依非韦伦中间体的对映异构体”指式III所示的化合物，其化学名为(R)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。

待纯化的依非韦伦中间体

在本发明中，术语“待纯化的依非韦伦中间体”、“待纯化的原料”可互换使用，指含有式II化合物的原料。在本发明中，该原料还含有一定的依非韦伦中间体的对映异构体以及任选的其它杂质。

在本发明中，待纯化的原料中含有的式III对映异构体的数量没有特别限制。通常，式III对映异构体含量为0.1-90wt％，较佳地为0.2-50wt％,更佳地为0.5-10wt％，按式II的依非韦伦中间体和式III的对映异构体的总重量计。

良性有机溶剂

在本发明中，术语“良性有机溶剂”是指让含依非韦伦中间体和其对映异构体的体系达到一定的溶解度的溶剂。

较佳地，所述的良性有机溶剂可使得式II所示的依非韦伦中间体和其对映异构体在所述溶剂中溶解度大于0.5g/ml。

在本发明中，所述良性有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。

在本发明中，代表性的良性溶剂的例子包括(但并不限于)：包括醚类(如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等溶剂)、酯类(如甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯等溶剂)、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂)、芳香类(如苯、甲苯、二甲苯等溶剂)等溶剂，包括但不局限于以上溶剂。

如本发明所用“芳香烃”和“芳香族化合物”可互换使用，是指具有芳香性的化合物，例如：苯、萘、蒽、菲等；优选为含5-12个碳原子的芳香化合物；更优选为含5-10个碳原子的芳香化合物(C5-10芳香烃)，包括苯或被取代的苯，所述取代基为苯环上一个或多个任意位置的的取代基，可选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基等。

在本发明方法中，良性有机溶剂的添加量通常为待纯化的依非韦伦中间体重量的约0.25-5倍，较佳地为0.5-2倍。

非良性有机溶剂

在本发明中，术语“非良性有机溶剂”是指让待纯化的依非韦伦中间体溶解度降低，例如使其降至小于0.1g/ml的溶剂。

在本发明中，所述非良性有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。

如本发明所用“C5-C10烷烃”为含有5-10个碳原子的直链或支链的链状烷烃或环烷烃，例如：链状戊烷(如正戊烷、异戊烷或新戊烷)、链状己烷(包括正己烷等)、链状庚烷(包括正庚烷等)、链状辛烷(包括正辛烷等)、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷等。

在本发明中，代表性的非良性溶剂的例子包括(但并不限于)：正己烷、环己烷、正庚烷。

在本发明方法中，非良性有机溶剂的添加量通常为良性有机溶剂体积的约1-50倍，较佳地为5-15倍。

混旋晶体

在本发明中，混旋晶体是指式II的依非韦伦中间体与式III的对映异构体含量大概是1:1的化合物的晶体，其中式III的对映异构体含量在50.05～51wt％，一般情况下是50.1～50.5wt％。

在本发明中，优选加入混旋晶体诱导转晶。应理解，加入混旋晶体只是一种让式III对映异构体转变为混旋晶体而析出的方式，从而有助于去除式III异构体。然而，可以采用其它方式或其它形式的混旋晶体。

在本发明方法中，在本发明中，混旋晶体的添加量没有特别限制。通常，混旋晶体的添加量为待纯化的原料中含有的式II化合物或其对映异构体的总重量的约0.1-10wt％，较佳地为0.2-5wt％。

制备方法

本发明提供了一种从待纯化原料中去除式III所示的依非韦伦中间体的对映体的制备方法，其中式III如下所示，

所示方法包括以下步骤：

(a)提供一待纯化的原料，所述原料含有式II所示的依非韦伦中间体和式III所示的依非韦伦中间体的对映体；

(b)将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；

(c)向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；

(d)将所述第二溶液的温度降至温度A，并加入混旋的依非韦伦中间体晶体，形成含混旋晶体的第一混合体系，其中所述温度A为30-35℃；

(e)将所述第一混合体系的温度降至温度B，从而形成含上部悬浊液的第二混合体系，其中所述温度B为0-5℃；

(f)从所述第二混合体系中，将所述上部悬浊液取出并过滤，并将滤液返回所述第二混合体系；

(g)对上一步骤的第二混合体系进行升温溶解，形成第三溶液；

(h)将所述第三溶液的温度降至温度C，从而析出晶体，其中所述温度C为0-5℃；和

(i)回收上一步骤中析出的晶体，即为去除了式III所示的依非韦伦中间体的对映体之后的式II依非韦伦中间体产品(高光学纯度的式II依非韦伦中间体)。

简而言之，本发明方法主要包括以下步骤：

S1.将待纯化的依非韦伦中间体、良性有机溶剂混合加热搅拌溶解，滴加非良性有机溶剂；

S2.降温，加入混旋晶体诱导转晶；

S3.将上部悬浊液过滤，滤液再回体系中；和

S4.升温溶解，降温析晶，过滤，干燥，即得依非韦伦中间体纯品。

在本发明中，S1中采用的混合溶剂是让体系达到一定的溶解度，但是不局限于混合溶剂，能达到效果的单一溶剂也是可行的。

在S1中，所述的良性有机溶剂包括(但并不限于)：醚类(如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等溶剂)、酯类(如甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯等溶剂)、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂)、芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯等溶剂)等溶剂。

在S1中，所述的非良性有机溶剂包括(但并不限于)：C5～C10的烷烃类等极性小的单一溶剂或混合溶剂。

S2中所述的降温，加入混旋晶体诱导转晶，只是一种让对映异构体转变为混旋晶体而析出的方式，但不局限于这种方式。

S2中所述的混旋晶体，其显示出具有2-θ角大约7.26、14.63、16.34、19.04、22.01、24.22、26.47±0.2°表示的特征峰的Х-射线粉末衍射图谱。

S2中所述的混旋晶体，其显示出具有如图1所示的Х-射线粉末衍射图谱。

S3中所述的将上部悬浊液过滤，滤液再回体系中，只是一种让混旋晶体与依非韦伦中间体分离的方式，但不局限于这种方式。

高光学纯度

如本发明所用术语“高光学纯度”是指产物中本发明的依非韦伦中间体含量大于99％，优选地大于99.9％。

本发明的主要优点包括：

1.本发明的方法，有效除去了依非韦伦中间体对映异构体，提高了依非韦伦中间体的光学纯度。

2.本发明的方法，因为没有采用酸，所以没有产生降解杂质，保证了依非韦伦中间体的化学纯度在99.5％以上。

3.本发明方法不使用酸，产生的污染物少。溶剂可循环利用。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

通用方法和仪器

X-射线粉末衍射(XRPD)：Brucker D8 advance；扫描范围：2-50°；扫描速度：0.1°/S；温度：20-25℃。

差示量热扫描(DSC)：TA Q2000；测试范围：25-120℃；升温速度：10℃/min；氮气流速：50ml/min。

制备例1混旋晶体的制备

将100g依非韦伦中间体(化学纯度90％，对映异构体含量5％)，加入100ml甲基叔丁基醚和200ml正庚烷，升温至55-60℃搅拌30-60min。然后将不溶物过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥后得到依非韦伦中间体混旋晶体(化学纯度99.9％,对映异构体含量50.10％)。该晶型Х-射线粉末衍射图谱与图1一致。

制备例2混旋晶体的制备

将100g依非韦伦中间体(化学纯度90％，对映异构体含量5％)，加入100ml乙酸异丙酯和200ml正庚烷，升温至55-60℃搅拌30-60min。然后,将不溶物过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥后得到依非韦伦中间体混旋晶体(化学纯度99.9％,对映异构体含量50.10％)。该晶型Х-射线粉末衍射图谱与图1一致。

实施例1

30g依非韦伦中间体(化学纯度98％，对映异构体含量3％)，加入30ml甲基叔丁基醚，升温至50-55℃搅拌溶解，溶解后保温1h，滴加300ml正己烷。滴完后，将体系降温至30-35℃，加入0.3g混旋晶体诱导转晶，保温搅拌3h。再将温度降至0-5℃，静置1h后将上部悬浊液过滤，滤液再回入体系中。将体系升温至50-55℃，保温搅拌1h，降至0-5℃，保温析晶3h。过滤，正己烷淋洗，干燥，即得依非韦伦中间体纯品(化学纯度99.9％，对映异构体0.05％)，收率90％。

实施例2

30g依非韦伦中间体(纯度98％，对映异构体3％)，加入30ml甲基叔丁基醚，升温至50-55℃搅拌溶解，溶解后保温1h，滴加300ml正庚烷。滴完后，将体系降温至30-35℃，加入0.3g混旋晶体诱导转晶，保温搅拌3h。再将温度降至0-5℃，静置1h后将上部悬浊液过滤，滤液再回入体系中，将体系升温至50-55℃，保温搅拌1h，降至0-5℃，保温析晶3h。过滤，正庚烷淋洗，干燥，即得依非韦伦中间体纯品(化学纯度99.8％，对映异构体含量0.06％)，收率91％。

实施例3

30g依非韦伦中间体(纯度98％，对映异构体3％)，加入50ml甲苯，升温至55-60℃搅拌溶解，溶解后保温1h，滴加350ml正己烷。滴完后，将体系降温至30-35℃，加入0.3g混旋晶体诱导转晶，保温搅拌3h。再将温度降至0-5℃，静置2h后将上部悬浊液过滤，滤液再回入体系中，将体系升温至55-60℃，保温搅拌1h，降至0-5℃，保温析晶3h。过滤，正己烷淋洗，干燥，即得依非韦伦中间体纯品(化学纯度99.8％，对映异构体含量0.08％)，收率90％。

小结

实施例1-3中部分参数和结果参见下表：

表1

	实施例1	实施例2	实施例3
				良性有机溶剂(ml)	甲基叔丁基醚/30	甲基叔丁基醚/30	甲苯/50
非良性有机溶剂(ml)	正己烷/300	正庚烷/300	正己烷/350
				温度A(℃)	30-35	30-35	30-35
温度B(℃)	0-5	0-5	0-5
				温度C(℃)	0-5	0-5	0-5
产品纯度(％)	99.9	99.8	99.8
				产物对映异构体量(％)	0.05	0.06	0.08
收率(％)	90	91	90

综上所述，本发明方法可简便有效地除去依非韦伦中间体对映异构体，提高了依非韦伦中间体的光学纯度。

此外，由于本发明的方法不采用酸，所以没有产生降解杂质，保证了依非韦伦中间体的化学纯度在99.5％以上；并且，将该方法应用于规模化生产中产生的污染物少、并且溶剂可循环使用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种从待纯化原料中去除式III所示的依非韦伦中间体的对映体的方法，其特征在于，

包括以下步骤：

(a)提供一待纯化的原料，所述原料含有式II所示的依非韦伦中间体和式III所示的依非韦伦中间体的对映体；

(b)将所述的待纯化的原料与良性有机溶剂混合，并升温溶解，形成第一溶液；

(c)向所述第一溶液中添加非良性有机溶剂，形成第二溶液；

(d)将所述第二溶液的温度降至温度A，并加入依非韦伦中间体的混旋的晶体，形成含混旋晶体的第一混合体系，其中所述温度A为30-35℃，并且，所述混旋晶体中，式III的对映异构体含量在50.05～51wt％；

(e)将所述第一混合体系的温度降至温度B，从而形成含上部悬浊液的第二混合体系，其中所述温度B为0-5℃；

(f)从所述第二混合体系中，将所述上部悬浊液取出并过滤，并将滤液返回所述第二混合体系；

(g)对上一步骤的第二混合体系进行升温溶解，形成第三溶液；

(h)将所述第三溶液的温度降至温度C，从而析出晶体，其中所述温度C为0-5℃；和

(i)回收上一步骤中析出的晶体，即为去除了式III所示的依非韦伦中间体的对映体之后的式II依非韦伦中间体产品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混旋晶体中，式III异构体与式II中间体的摩尔比＞50％。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括≥4个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰：

7.26°±0.2°、14.63°±0.2°、16.34°±0.2°、19.04°±0.2°、22.01°±0.2°、24.22°±0.2°、26.47±0.2°。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：7.26°±0.1°、14.63°±0.1°、16.34°±0.1°、19.04°±0.1°、22.01°±0.1°、24.22°±0.1°和26.47°±0.1°。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混旋晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：7.26°、14.63°、16.34°、19.04°、22.01°、24.22°和26.47°。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在(e)步骤中，在降温处理过程中和/或在降温处理过程之后，还包括一静置步骤。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中所述的式II依非韦伦中间体产品的纯度≥99.5％，并且式III所示的依非韦伦中间体的对映体的含量≤0.1％，并且，步骤(a)中，待纯化的原料中，式III对映异构体含量为0.5-10wt％，所述步骤(d)中，式II的依非韦伦中间体与式III的对映异构体含量大概是1:1的化合物的晶体，其中式III的对映异构体含量在50.05～51wt％。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，升温的温度为50-60℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的温度A的范围在0-10℃。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的悬浊液取自第二混合体系的上部，并且是循环进行。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(i)中，包括对析出的晶体进行过滤并干燥，从而获得所述的依非韦伦中间体产品。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的良性有机溶剂选自下组：醚、酯、醇、芳香烃及其组合。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的良性有机溶剂选自下组：乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯及其组合。

14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的良性有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、甲苯或其组合。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非良性有机溶剂包括C5～C10烷烃。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的非良性有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，添加非良性有机溶剂的方式为滴加。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，良性有机溶剂的添加量为0.25-5ml/g(体积重量比)。

19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，非良性有机溶剂的添加量为1-50ml/ml(v/v)。

20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的非良性溶剂选自下组：正己烷、环己烷、正庚烷及其组合。

21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，良性有机溶剂的添加量为0.5-2ml/g待纯化的原料(体积重量比)。

22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，非良性有机溶剂的添加量为5-15ml/ml(v/v)。