CN1307568A - 依夫维瑞结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明制备了结晶形式的强有效逆转录酶抑制剂依夫维瑞。依夫维瑞结晶以数种物理学形式存在,并指定为1、2、3、4和5型,它们通过x－粉末衍射和差示扫描量热法进行了表征。本发明还涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)治疗的药物组合物和方法。

Description

依夫维瑞结晶
                    发明领域
本发明制备了结晶形式的强有效逆转录酶抑制剂依夫维瑞(Efavirenz)。依夫维瑞结晶以数种物理学形式存在，分别指定为1、2、3、4和5型，并通过x-粉末衍射和差示扫描量热法进行了表征。本发明还涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)治疗的药物组合物和方法。
                     发明背景
逆转录是逆转录病毒复制的共同特征，病毒复制需要病毒编码的逆转录酶经病毒RNA基因组的逆转录过程，产生出具有病毒序列的DNA复制品。由于对病毒编码的逆转录酶进行抑制能中断病毒的复制，因此在临床上，逆转录酶是逆转录病毒感染的化学疗法的相应靶标物。
依夫维瑞是一种有效治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的化合物，该病毒是一种逆转录病毒，导致人免疫系统进行性破坏，其结果引发艾滋病。核苷类抑制剂(如叠氮胸苷)和非核苷类抑制剂均已表明，通过抑制HIV逆转录酶能进行有效的治疗。业已发现，苯并噁嗪酮如依夫维瑞是有效的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。依夫维瑞是已知的，其化学名称为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，用式(I)表示：
Figure A9980721900041
依夫维瑞不仅是高效的逆转录酶抑制剂，而且对HIV逆转录酶的抗性也有效。由于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，因而需要在生产、纯化和制剂方面具有优越的化学和物理性质的结晶形式。
实现上述疾病的治疗或预防，是对需要治疗或预防的人或动物体，给予治疗有效量的依夫维瑞。采用依夫维瑞进行治疗时，它可以以单一化合物形式或者以作为药物组合物的组分形式使用，或者与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素和疫苗联合使用，该化合物可以以固体或液体剂型，进行肠道给药或非肠道给药。
以前尚未知道依夫维瑞以稳定的多晶型形式存在，因此需要找到药物的稳定结晶形式，以及生产它们的、可靠的和可再现的方法。
                         发明概述
一方面，本发明涉及依夫维瑞结晶，其相关方面涉及依夫维瑞的新晶型，指定为1型、2型、3型、4型和5型。这些晶型已通过差示扫描量热法(DSC)和x-射线方面衍射分析进行了表征和相互分辨。
本发明的其它方面还涉及结晶依夫维瑞的药物组合物和它的5种形式。本发明的结晶产物可以制剂为常用的固体药物剂型，或者将治疗有效量的药用结晶和可药用载体相结合，用于制备液体剂量形式。结晶产物可以以药物组合物形式给药，它可以与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。
本发明的另一方面涉及抑制逆转录酶的方法，它包括给予足够量的依夫维瑞结晶，以使得逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物物质。
在具体方面，本发明涉及逆转录病毒(如人免疫缺陷病毒)感染和与病毒复制有关的疾病的治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，其中含有本发明的依夫维瑞新晶型。
本发明的另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括将1、2、3、4或5型依夫维瑞与一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物，对需要治疗的宿主进行治疗上有效的组合给药。
                       附图的简要说明
本发明参考下述附图进行说明。
图1所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型结晶体的粉末x-射线衍射图。
图2所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型结晶体的粉末x-射线衍射图。
图3所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型结晶体的粉末x-射线衍射图。
图4所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型结晶体的粉末x-射线衍射图。
图5所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型结晶体的示差量热法热分析图。
图6所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型结晶体的示差量热法热分析图。
图7所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型结晶体的示差量热法热分析图。
图8所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型结晶体的示差量热法热分析图。
图9所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型结晶体的粉末x-射线衍射图。
图10所示为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型结晶体的示差量热法热分析图。
                    发明详述
在第1个实施方案中，本发明提供了1型结晶依夫维瑞。
在优选的实施方案中，晶型1依夫维瑞是以基本纯净形式存在的。
在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由下述x-射线粉末衍射花样表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。
在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图1所示的x-射线粉末衍射图形表征。
在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由示差量扫描热法热分析图表征，在大约138-140℃处具有峰值。
在另一个优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图5所示的示差扫描量热法热分析图表征。
在更优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞由包括选自以下的4个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射花样表征：6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2，并进一步由在大约138-140℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图表征。
在另一个更优选的的实施方案中，晶型1依夫维瑞基本上由附图1所示的x-射线粉末衍射花样进行表征，并由大约138-140℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在第2个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的晶型1依夫维瑞和可药用载体。
在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约1-1000mg的晶型1依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约50-200mg的晶型1依夫维瑞。
在另一个更优选的实施方案中，相对于剂量形式的总干重，包含在胶囊或压片中的药物组合物含有大于约10％重量的崩解剂。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式。
在更优选的实施方案中，该液体形式含有大约0.1％-约15％重量的晶型1依夫维瑞，并且液体赋型剂含有大约50％-约99％重量的中长链脂肪酸的多元醇酯。
在更为优选的实施方案中，该组合物包含在软胶囊中，其中，中链脂肪酸的多元醇酯主要包括C8-C10脂肪酸的甘油三酯。
在另一个更优选的实施方案中，该液体形式含有大约0.1％-大约15％重量的晶型1依夫维瑞，并且液体赋型剂含有大约50％-大约99％重量的中长链脂肪酸的多元醇酯、含有大约0.1％-大约50％重量范围的甜味剂。
在另一个更优选的实施方案中，液体形式的药物组合物中含有大约0.1％-大约10％重量的晶型1依夫维瑞，并且液体赋型剂含有大约50％-大约99％重量的植物油。
在更为优选的实施方案中，药物组合物包含在软胶囊中，其中植物油为豆油或花生油。
在另一个更优选的实施方案中，液体形式的药物组合物含有大约0.1％-大约10％重量的晶型1依夫维瑞，并且液体赋型剂含有大约50％-大约99％重量的植物油、含有大约1.0％-大约50％重量范围的甜味剂。
在第3个实施方案中，胶囊或压片的药物剂量形式包括：
(a)治疗有效量的晶型1依夫维瑞；
(b)表面活性剂；
(c)崩解剂；
(d)粘结剂；以及
(e)润滑剂。
在更优选的实施方案中，治疗有效量为大约50-大约200mg的晶型1依夫维瑞，表面活性剂是十二烷基硫酸钠，崩解剂为淀粉甘醇酸钠，粘结剂是乳糖，而润滑剂为硬脂酸镁。
在第4个实施方案中，本发明描述了抑制病毒通过它编码的逆转录酶进行复制的方法，该方法包括提供足够量的晶型1依夫维瑞，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物。
在更优选的实施方案中，将该化合物给予受治疗的人或动物，在体内抑制HIV逆转录酶。
在第5个实施方案中，本发明描述了治疗人免疫缺陷病毒感染的方法，该方法包括：对需要治疗的宿主给予治疗有效量的晶型1依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，晶型1依夫维瑞以每剂大约1-大约1000mg的剂量形式给药。
在更为优选的实施方案中，晶型1依夫维瑞以每剂大约50-大约200mg的剂量形式给药。
在第6个实施方案中，晶型1依夫维瑞是从烃溶剂中将依夫维瑞重结晶制备的。
在第7个实施方案中，晶型1依夫维瑞的制备是通过以下方法，包括：
1)将依夫维瑞从适当的溶剂中重结晶；
2)分离晶体；和
3)在合适的温度下将晶体干燥，得到基本纯净的晶型1依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，适当的溶剂为庚烷或四氢呋喃与庚烷的混合物，晶体通过过滤进行分离，合适的温度是大约70℃-大约95℃，基本纯净是指大于90％的纯度。
在第8个实施方案中，晶型1依夫维瑞是通过加热其2型、3型、4型、或5型结晶体或其混合物来制备的。
在第9个实施方案中，晶型1依夫维瑞的制备是通过搅拌其2型、3型或其混合物在烃溶剂中的结晶浆料来进行的。
在第10个实施方案中，本发明提供了2型结晶依夫维瑞。
在优选的实施方案中，2型结晶依夫维瑞是以基本纯净形式存在的。
在另一个优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞由包括选自以下的4个或更多个2θ值：x-射线粉末衍射花样表征。6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2。
在另一个优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞基本上由附图2所示的x-射线粉末衍射花样表征。
在另一个优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞由示差量扫描热法热分析图进行表征，在大约116-119℃处具有峰值。
在另一个优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞基本上由附图6所示的示差扫描量热法热分析图表征。
在更优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样进行表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2，并进一步由大约116-119℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图表征。
在另一个更优选的的实施方案中，2型结晶依夫维瑞基本上由附图2所示的x-射线粉末衍射图形进行表征，并由大约116-119℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在第11个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的2型结晶依夫维瑞和可药用载体。
在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约1-1000mg的2型结晶依夫维瑞。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式，其中治疗有效量为大约0.1％-大约15％重量的2型结晶依夫维瑞。
在第12个实施方案中，本发明描述了抑制病毒通过它编码的逆转录酶进行复制的方法，该方法包括提供足够量的2型结晶依夫维瑞，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物。
在第13个实施方案中，本发明描述了治疗病毒性疾病(如人免疫缺陷病毒)和其它适应征的方法，该方法包括：对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的2型结晶依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，2型结晶依夫维瑞以每剂大约1-大约1000mg的剂量形式给药。
在第14个实施方案中，2型结晶依夫维瑞是通过从依夫维瑞的烷烃饱和溶液中快速结晶的方法来制备的。
在优选的实施方案中，快速结晶包括：
1)在适当的温度下，将依夫维瑞溶解于适当的溶剂中得到饱和溶液；
2)过滤饱和溶液；和
3)快速冷却饱和溶液，生成2型结晶依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，适当的溶剂为庚烷，适当的温度是大约70℃-80℃，快速冷却饱和溶液包括将饱和溶液与冷表面接触。
在第15个实施方案中，本发明描述了以基本纯净形式存在的3型结晶依夫维瑞。
在另一个优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞按照x-射线粉末衍射花样进行表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2。
在另一个优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞基本上按照附图3所示的x-射线粉末衍射花样进行表征。
在另一个优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞按照示差量扫描热法热分析图进行表征，在大约108-大约110℃处具有峰值。
在另一个优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞基本上按照附图7所示的示差扫描量热法热分析图进行表征。
在更优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样进行表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2，并以大约108-大约110℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在另一个更优选的的实施方案中，3型结晶依夫维瑞基本上按照附图3所示的x-射线粉末衍射图案进行表征，并按照大约108-110℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在第16个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的3型结晶依夫维瑞和可药用载体。
在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂型中，其中治疗有效量为大约1-大约1000mg的3型结晶依夫维瑞。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式，其中治疗有效量为大约0.1％-大约15％重量的3型结晶依夫维瑞。
在第17个实施方案中，本发明描述了抑制病毒通过它编码的逆转录酶进行复制的方法，该方法包括提供足够量的3型结晶依夫维瑞，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物。
在第18个实施方案中，本发明描述了治疗人免疫缺陷病毒感染的方法，该方法包括：对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的3型结晶依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，3型结晶依夫维瑞以每剂大约1-1000mg的剂量形式给药。
在第19个实施方案中，3型结晶依夫维瑞是通过搅拌1型、2型结晶依夫维瑞或其混合物在烃溶剂中的结晶浆料以及分离晶体的方法来制备的。
在更优选的实施方案中，烃溶剂为庚烷，晶体通过过滤进行分离。
在第20个实施方案中，本发明描述了4型结晶依夫维瑞。
在优选的实施方案中，4型结晶依夫维瑞是以基本纯净形式存在的。
在另一个优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2。
在另一个优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞基本上由附图4所示的x-射线粉末衍射花样表征。
在另一个优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞按照示差量扫描热法热分析图进行表征，在大约95-100℃处具有峰值。
在另一个优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞基本上按照附图8所示的示差扫描量热法热分析图进行表征。
在更优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样进行表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2，并按照大约95-100℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在另一个更优选的的实施方案中，4型结晶依夫维瑞基本上按照附图4所示的x-射线粉末衍射花样进行表征，并按照大约95-100℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在第21个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的4型结晶依夫维瑞和可药用载体。
在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂型中，其中治疗有效量为大约1-大约1000mg的4型结晶依夫维瑞。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式，其中治疗有效量为大约0.1％-大约15％重量的4型结晶依夫维瑞。
在第22个实施方案中，本发明描述了抑制病毒通过它编码的逆转录酶进行复制的方法，该方法包括提供足够量的4型结晶依夫维瑞，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物。
在第23个实施方案中，本发明描述了治疗人免疫缺陷病毒感染的方法，该方法包括：对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的4型结晶依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，4型结晶依夫维瑞以每剂大约1-大约1000mg的剂量形式给药。
在第24个实施方案中，4型结晶依夫维瑞是从混合溶剂体系中重结晶进行制备的。
在第25个实施方案中，4型结晶依夫维瑞通过以下方法制备，包括：
1)往依夫维瑞溶液中加入适当的溶剂，得到最后溶液(finalsolution)；
2)将最后溶液蒸馏得到一溶剂组合物，从中结晶出4型结晶依夫维瑞；和
3)分离晶体。
在更优选的实施方案中，适当的溶剂为庚烷，溶液包括四氢呋喃和依夫维瑞，溶剂组合物是含大约1-大约10％四氢呋喃的庚烷，分离包括过滤。
在第26个实施方案中，本发明描述了5型结晶依夫维瑞。
在优选的实施方案中，5型结晶依夫维瑞是以基本纯净形式存在的。
在另一个优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2。
在另一个优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞基本上由附图9所示的x-射线粉末衍射花样表征。
在另一个优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞按照示差量扫描热法热分析图进行表征，在大约108-110℃处具有峰值。
在另一个优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞基本上按照附图10所示的示差扫描量热法热分析图进行表征。
在更优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞以x-射线粉末衍射花样进行表征，包括选自以下的4个或更多个2θ值：10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2，并由大约108-110℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在另一个更优选的的实施方案中，5型结晶依夫维瑞基本上以附图9所示的x-射线粉末衍射花样进行表征，并由大约108-110℃处具有峰值的示差量扫描热法热分析图进一步表征。
在第27个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的5型结晶依夫维瑞和可药用载体。
在优选的实施方案中，药物组合物包含在胶囊或压片剂型中，其中治疗有效量为大约1-大约1000mg的5型结晶依夫维瑞。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为液体形式，其中治疗有效量为0.1％-大约15％重量的5型结晶依夫维瑞。
在第28个实施方案中，本发明描述了抑制病毒通过它编码的逆转录酶进行复制的方法，该方法包括提供足够量的5型结晶依夫维瑞，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物。
在第29个实施方案中，本发明描述了治疗人免疫缺陷病毒感染的方法，该方法包括：对需要治疗或预防的宿主给予治疗有效量的5型结晶依夫维瑞。
在更优选的实施方案中，5型结晶依夫维瑞以每剂大约1-大约1000mg的剂量形式给药。
在第30个实施方案中，5型结晶依夫维瑞是从混合溶剂体系中重结晶进行制备的。
在第31个实施方案中，本发明描述了治疗HIV感染的方法，它包括对需要治疗的宿主联合给药治疗有效量的：(a)1、2、3、4或5型结晶依夫维瑞；和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
在第32个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，包括治疗有效量的1型、2型、3型、4型、5型结晶或其混合物，以及可药用载体。
依夫维瑞是已知的，其化学名称为(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，用式(I)表示：
Figure A9980721900141
采用可市购的4-氯苯胺，可以实现(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的合成，在氢氧化物的存在下，与新戊酰氯反应后得到相应的酰胺，用烷基锂和三氟乙酸乙酯处理，然后用无机酸酸化，得到三氟代酮的盐(流程1)
流程1：
Figure A9980721900151
随后在酸的存在下，将游离碱与苄醇反应得到苄胺，在手性引入试剂的存在下，用环丙基乙炔基锂将苄胺烷基化，得到手性醇(流程2)。
流程2：
Figure A9980721900152
将所得甲醇化合物氧化为苄型亚胺，再经过分子内环化，除去苄基基团，游离胺环化后得到式(I)表示的活性药物物质(流程3)。
流程3：
Figure A9980721900161
制备依夫维瑞的合成方法还公开在一般性转让的美国专利，申请号为60/032,980，其内容在此引作参考。
指定为1型、2型、3型、4型和5型的五种晶型已经进行了鉴定，彼此可以通过x-射线粉末衍射(XRD)和示差扫描量热法(DSC)予以辨别。在所述条件下，每一晶型都能以基本纯净的形式分离得到，此外，晶型间可以按照本文所教导的方法相互转化。
晶型1是热力学上最稳定的形式，它具有大约138℃-大约140℃的熔点，是5种晶型中最高的。由于其稳定性的增加，一般用于药物制剂。所有其它晶型在大约60℃-110℃的干燥过程中均可以转化为晶型1。转化和干燥优选在减压条件下于约70-110℃的烘箱中进行。更优选在约75-大约85℃。晶型5在减压条件下加热到95℃转化为晶型1。晶型2和晶型3还可以在烃溶剂的结晶浆液中于大约65-75℃下转化为晶型1。庚烷是实现这一转化最优选的烃溶剂。然而，晶型4在这些条件下不能转化为晶型1，因为它在约70℃是可溶的。如果在大约60℃-75℃的饱和溶液加入晶种，并且在晶型1开始结晶之前维持这一温度，晶型1可以直接从庚烷中结晶出来。
晶型2可以通过快速结晶得到。进行快速结晶是在约70℃-80℃，将饱和的依夫维瑞庚烷溶液过滤，当溶液于较冷的表明接触时优先发生结晶。通过示差扫描量热分析观测到，晶型2具有约116℃-119℃的熔点，并且具有特别好的稳定性，其针状通常比其它晶型大。晶型2排斥依夫维瑞制备过程中常见多种杂，因此，对于涉及二次提纯作业(purification of second crop)的依夫维瑞商业化生产，以及达不到药物规格的物料回收，晶型2是一种重要的利用工具。此外，较大的结晶颗粒带来许多加工优势，例如缩短过滤和干燥的时间，改善结晶浆液的流动性。在大约95-100℃的干燥箱中干燥15小时，晶型2可以转化为晶型1。另外，将晶型2在庚烷中的结晶浆液加热至约70℃并保持约2小时，可由晶型2制备晶型1。该浆液的优选浓度为每克2型结晶依夫维瑞约12mL溶剂。在室温下将庚烷结晶浆液保持约8-24小时，晶型2还可以转化为晶型3。将晶型2制成浆液，浓度为每克依夫维瑞约10mL溶剂，然后加入THF使其浓度达到约100mL的庚烷/THF溶液中约4-6mL的THF，晶型2可以转化为晶型4。
在大约25℃，将晶型1或晶型2的烃溶剂结晶浆液进行搅拌，可以获得晶型3。庚烷为最优选溶剂。通常晶型2转化为晶型3比晶型1快，该转化过程大约用8-24小时。晶型1到晶型3的转化最少要用约48小时。通过示差扫描量热分析观测到晶型3具有约108-110℃的熔点，并且在室温下的依夫维瑞结晶浆液中是最稳定的晶型。在大约85-90℃的干燥约12-24小时，晶型3可以转化为晶型1。实现晶型3到晶型1的转化，还可以将浓度为每克3型结晶依夫维瑞约14mL溶剂的结晶浆液，加热至约65-75℃并保持该温度约2小时。
通过示差扫描量热分析观测到，晶型4具有约95℃-100℃的熔点。晶型4具有最适宜的形态，干燥后，对涉及晶体材料操作，带来加工优势。此外，晶型4具有更好的晶体形状，因而特别适用于制剂。该晶体可以从晶型1或晶型2的烃溶剂结晶浆液获得，即加入环醚如四氢呋喃(TFH)，使得THF对烃溶剂组合物(v/v)是大约4-6％。庚烷是最优选的烃溶剂。它还可以从约5％的THF庚烷溶液中直接结晶。通常依夫维瑞在THF/庚烷混合物中的溶解度高，因此为获得最大收率，最好附加一些工序。一旦晶型4析出，最好将THF的浓度降低到大约小于1％，通过用庚烷进行溶剂交换来实现。晶型4还可以从甲基环己烷的饱和溶液这结晶而获得。一般从直链庚烷中重结晶的结果是形成晶型4、1、2或它们的混合物。因为依夫维瑞从烃/THF混合物中结晶时，最常见的晶型是晶型4，所以在商业化药物生产中，分离得到的湿滤饼的就是该晶型。晶型4在大约80-100℃下干燥约12-24小时，可以转化为晶型1，优选在真空干燥器中进行。由晶型4大批量制备晶型1的情况下，最好是考虑将晶型4的湿滤饼加热，排出大约30-50％的溶剂，之后可以将温度升高到约80-100℃，完成转化。
通过示差扫描量热分析观测到，晶型5具有约108℃-110℃的熔点。在40℃以下，晶型5是热力学最稳定的晶体形式，晶型5高度结晶，并且还具有优先排斥杂质的性质而带来加工上的优势。该晶体可以从THF/庚烷的稀溶液中重结晶而获得。该晶体可以从已分离出晶型1或晶型4的溶液中得到。
参考流程4可以进一步理解本发明晶型间可能的相互转化。
流程4
Figure A9980721900181
定义
以下是本文所使用的缩写：“THF”是指四氢呋喃，本文使用的“GC”是指气相色谱，“DMSO”是指二甲亚砜，“TMEDA”是N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
本文所用的术语“烃”是指烷烃溶剂，其实例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷等等。本发明优选的混合溶剂体系是由四氢呋喃和烃组成的混合溶剂体系。
本文使用的“结晶浆液(slurry)”是指依夫维瑞饱和溶液和额外量的依夫维瑞所形成的依夫维瑞和溶剂组成的多相溶液。
本发明描述了以基本纯净形式存在的晶型1依夫维瑞、2型结晶依夫维瑞、3型结晶依夫维瑞、4型结晶依夫维瑞和5型结晶依夫维瑞，本文所述的“基本纯净”是化合物具有的纯度大于90％，包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100％。
溶解时，依夫维瑞失去了其晶体结构，，因此称为依夫维瑞溶液。但是，本发明的所有晶型可用于制备液体制剂，其中药物是溶解的或悬浮的。此外依夫维瑞结晶可掺入到固体制剂中。
将治疗有效量的依夫维瑞结晶与可药用的载体结合，得到本发明的药物组合物。“治疗有效量”是指单独给药或与其它治疗剂一起给药的情况下，有效阻止、抑制或改善疾病或病情或者疾病或病情进程的药量。本文所述的化合物组合优选协同组合。正如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)中所述，当化合物进行组合给药时的作用(此处是对HIV复制的抑制作用)大于单一化合物单独给药时作用的加和，即产生了协同作用。一般讲，在化合物次优浓度下可最清楚地显示出协同作用。与单一组分相比，组合后的协同作用具有更低细胞毒性，增强的抗病毒作用或一些其它的有利作用。
本发明的化合物用于抑制HIV逆转录酶、治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染和治疗相应的病理状况如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。作为定义，AIDS的治疗和HIV感染的治疗包括但不限于对各种HIV感染状态的治疗和预防：AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、有症状的或无症状的，以及由于输血、体液交换、咬伤、偶然的针头刺扎或手术中的血液暴露引起的对HIV的实际接触或潜在接触。
为实现上述目的，本发明化合物可以口服给药或非肠道给药(包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨注射或灌注技术)、吸入喷雾、直肠给药，含有常规的无毒的可药用辅剂和赋型剂的剂量单位制剂，所有这些使用剂型均是制药领域普通技术人员所熟知的。
本文所述的依夫维瑞结晶形式可以配制为药物组合物，用于US5519021专利所述的治疗和预防方法中，该文在此引作参考。这些方法包括将本发明的晶型和一种或多种用于治疗AIDS的药剂组合，如其它HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素、抗感染剂或疫苗。
本文所用的“HIV逆转录酶抑制剂”是指HIV逆转录酶(RT)的核苷类和非核苷类抑制剂。核苷类RT抑制剂的实例包括但不限于--AZT、双脱氧胞苷、地达诺新、d4T和3TC。非核苷类RT抑制剂的实例包括但不限于--delavirdine(Pharmacia and Upjohn U90152S)、nevirapine(Boehringer Ingeiheim)、Ro 18，893(Roche)，trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、ACT(Korean Research Institute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)，和MEN 10979(Menarini Farmaceutici)。
本文所用的“HIV蛋白酶抑制剂”是指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括但不限于--saquinavir(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、amprenavir(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、palinavir(Boehringer Ingelheim)、BMS-232623(Bristol-MyersSquibb)、GS3333(Gilead Sciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD 173606(Parke Davis)、PD 177298(ParkeDavis)、PD 178390(Parke Davis)、PD 178392(Parke Davis)、
U-140690(Pharmacia and Upjohn)和ABT-378。其它的例子包括WO93/07128，WO 94/19329、WO 94/22840和PCT申请号US96/03426中所公开的环蛋白抑制剂。
本发明的依夫维瑞结晶可以口服形式进行给药，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放剂型和定时释放剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。
一般情况下，适于给药的固体剂量形式(药物组合物)每剂量单位含有约1mg-1000mg的依夫维瑞结晶。
对于口服给药的固体形式如片剂和胶囊，依夫维瑞结晶可以和无毒的、可药用的惰性载体相结合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨醇等等。
除了活性成分以外，固体剂量形式优选含有多种称为“赋型剂”的附加成分。这些赋型剂包括其它的稀释剂、粘结剂、润滑剂、助滑剂(glidant)、崩解剂，还可以加入着色剂。本文所述的“稀释剂”是赋予制剂一定体积的物质，使得压缩的片剂大小实用。稀释剂的例子包括乳糖和纤维素。本文所述的“粘结剂”是用来赋予粉末物质以内聚特性，以保证片剂压紧后的完整性，同时改善粉末的流动性能。常见的粘结剂例子是乳糖、淀粉和其它各种糖类。本文所述的“润滑剂”具有几种功能，包括：防止压片附着在压制设备上，改善颗粒在压片和封入胶囊前的流动性。在大多数情况下，润滑剂是疏水性物质。润滑剂的其它作用是可以使得制剂减少崩解和/或延迟药物成分的溶解。本文所述的“助滑剂(glidant)”是改善颗粒材料流动性能的物质，助滑剂的例子包括滑和胶体二氧化硅。本文所述的“崩解剂”是加入制剂中的物质或混合物，有助于固体剂量形式给药后的分裂或崩解，用作崩解剂的物质包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸、树胶和交联聚合物。通常情况下，称为“超级崩解剂(super-disintegrant)”的崩解剂在固体剂量形式中使用的浓度低，相对于剂量单位的总重量，一般为1％-10％。
交联羧甲基纤维素、交联聚维酮和淀粉甘醇酸钠分别表示交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的例子。淀粉甘醇酸钠在少于30秒的时间内膨胀7-12倍，使得含有它的颗粒有效地崩解。本发明优选使用的崩解剂选自：改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮，本发明更优选的崩解剂是改性淀粉如淀粉甘醇酸钠。
优选的载体包括胶囊或压片，它们含有本文所述的固体药物剂量形式。优选的胶囊或压片形式通常包括治疗有效量的依夫维瑞，和一种或多种崩解剂--相对于胶囊中组分的总重量或压片的总重量而言，其含量约大于10％。
优选的胶囊制剂，每粒胶囊中含有大约5-1000mg的依夫维瑞；优选的压片制剂，每片中含有大约5-800mg的依夫维瑞。更优选的制剂形式为每粒胶囊或压片中含有大约50-200mg。胶囊或压片药物剂量形式优选包括治疗有效量的1、2、3或4型依夫维瑞结晶，表面活性剂，崩解剂，粘结剂，润滑剂，以及任选地附加可药用的赋型剂如稀释剂、助滑剂等等；其中崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。
一般情况下，口服的液体药物组合物含有大约0.1％-15％(wgt)重量的HIV逆转录酶抑制剂。药物组分更优选的范围是组合物的约1-10％重量。
对于口服给药的液体形式，依夫维瑞结晶可以与口服的、无毒的可药用载体混合，例如乙醇、甘油、水等等。在优选的液体组合物中液体赋型剂主要由中链脂肪酸的多元醇酯组成，术语“中链脂肪酸的多元醇酯”是指甘油、丙二醇或其它开链的多元醇(如聚乙二醇)和中链脂肪酸反应所得的酯或混酯，上述酸具有6-12个碳原子的链长。特别优选用于组合物的是C8-C10脂肪酸的甘油三酯和甘油二酯，这些酸从可市购的椰子油分馏得到。这里所述的可市购的产品是市售的商品名为“Miglyol”和“Captex 300”，其是指，含有约68％的C8脂肪酸(辛酸)甘油三酯和约28％C10(癸酸)脂肪酸的甘油三酯，以及少量的C6和C14脂肪酸甘油酸酯的典型组合物。
所含的中链脂肪酸酯组分，在本发明组合物制剂中用作活性物质的溶剂赋型剂，并且在组合物中所含的范围是约50％-99％重量，但更优选为约70％-99％的重量。
含有多元醇酯的液体组合物中优选含有甜味剂，它用来减少中链脂肪酸酯的油味，从而明显地使组合物更为适口。甜味剂可以选自糖类如蔗糖、甘露糖、山梨糖、木糖、乳糖等等，或糖代用品如环磺酸盐、糖精、天冬甜素等等。如果选择糖代用品作为甜味剂，它在本发明组合物的中的用量将远小于使用糖的情形。考虑到这一点，甜味剂在组合物中的用量范围可以是0.1-50％重量，更优选的范围是0.5％-30％。
更优选的甜味剂为糖类，最优选蔗糖。已经发现，所用蔗糖粉末的粒径大小对最终组合物的物理外观和最后所呈现的味道有很大的影响。糖组分的优选粒径为200-小于325目范围(美国标准筛)。
在另一种优选的液体组合物中，与依夫维瑞混合的液体赋型剂为植物油，它选自以下一组：橄榄油、花生油、豆油、玉米油、红花油、葵花油、canola oil或胡桃油，这些植物油可以从许多本领域技术人员所熟知的供给源商购。
植物油组分在本发明组合物配制过程中用作活性物质的溶剂赋型剂，并且在组合物中所含的范围是约50％-99％重量，更优选为约70％-99％的重量。
含有植物油的药物组合物中还优选含有甜味剂，它用来减小油味，从而明显地使组合物更为适口。
液体组合物还可以含有药物组合物制剂中常规使用的其它组分，这类组分的一个实例为卵磷脂。它在本发明组合物中的作用是作为乳化剂，其用量范围是0.05-1％重量，更优选0.1-0.5％重量，它可以改善活性药剂的吸收。其它可用组分的实例为抗菌防腐剂(如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯)，悬浮剂如胶体二氧化硅、抗氧化剂、口腔局部麻醉剂、调味剂和着色剂。
这些任选组分的选择和它们在本发明组合物中的用量是本领域的一般技术，并且可以从下文所提供的实施例中得到更好的理解。
依夫维瑞结晶还可以和作为靶药物载体的可溶性聚合物相偶联，这些聚合物包括聚乙烯基吡咯烷-吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚、或棕榈油酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，依夫维瑞结晶可以和能进行生物降解的聚合物相偶联，以实现药物的可控释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联的或两亲嵌段水凝胶(hydrogels)共聚物。
依夫维瑞结晶的明胶胶囊含有依夫维瑞和本文所述的液体或固体组合物，明胶胶囊还可以含有粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等，类似的稀释剂可用于制作片剂。片剂和胶囊都可以制成可持续释放的产品，
以获得药物在数小时的时间内连续释放。片剂可以包糖衣或覆膜以掩盖令人不适的味道，并保护压片免受大气的影响，或者包肠衣以便在胃肠道中选择性崩解。
通常情况下，水、适当的油、生理盐水、右旋葡萄糖(葡萄糖)及相关糖水溶液，和甘醇如丙二醇或聚乙二醇都是用于非肠道给药的适当载体。
制备用于非肠道给药的溶液，是将依夫维瑞结晶溶解于载体中，如果需要，再加入缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独使用或组合使用)均为适当的稳定剂。还可以使用柠檬酸和它的盐以及EDTA钠盐。另外，非肠道给药溶液可含有防腐剂如氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，(本领域中标准参考书)中描述了适当的药用载体。适于本发明化合物给药使用的药用剂量形式介绍如下：胶囊
大量单位胶囊的制备是将100mg的粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg的硬脂酸镁填充到两节(two-piece)标准硬明胶胶囊内。软胶囊
制备活性成分于易消化的油(如豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物，并通过正位移泵注入明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊，然后洗涤胶囊并干燥。片剂
采用常规方法可以制备大量的片剂，剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的包衣以增加可口程度或延缓吸收。悬浮剂
制备口服给药的含水悬浮剂，其中每5ml含有25mg细碎活性成分，200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P)和0.025mg香草醛。可注射剂型
在10％体积的丙二醇和水中，搅拌入1.5％重量的活性成分，制备适于注射给药的非肠道组合物。该溶液采用常规技术进行灭菌。鼻腔喷雾剂
制备水溶液，其中每1ml含有10mg活性成分，1.8mg对羟基苯甲酸甲酯、0.2mg对羟基苯甲酸丙酯和10mg甲基纤维素钠。将该溶液分配到1毫升的小瓶中。肺部吸入剂
制备活性成分于吐温80中的均质混合物，使得活性成分的最终浓度达到每个容器10毫克，吐温80在该容器中的最终浓度达到1％重量。将混合物分配到各个罐中，将阀门卷折到罐上，加压下加入所需量的二氯四氟乙烷。组分(a)和(b)的组合
本发明的1型、2型、3型、4型、5型治疗剂组分(a)可单独存在于剂量形式中，例如上述的剂量形式。也可以是各种组合方式给药，如上所述。以下所述的组分(b)可理解为代表前面所述的一种或多种药剂。这样，如果组分(a)和(b)以相同方式或各自独立进行处置，则作为组分(b)的每种药剂也可以以相同方式或各自独立进行处置。
本发明的组分(a)和(b)可以一起进行制剂，制成单一剂量单位(即组合在一个胶囊、片剂、粉末剂、液体制剂等中)。当组分(a)和(b)不是以单一剂量单位配制在一起时，可以将组分(a)与组分(b)同时给药；或以任何顺序给药，例如首先给药以本发明组分(a)，随后给药以组分(b)，或以相反顺序给药。如果组分(b)含有一种以上的药剂(如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂)，这些药剂可以一起给药或是以任何顺序给药。当不能同时给药时，优选组分(a)和(b)的给药间隔小于约1小时。组分(a)和(b)的给药途径优选为口服形式。本文所用的术语口服药剂、口服抑制剂、口服化合物等均表示可以口服给药的化合物。虽然优选组分(a)与组分(b)以相同途径(例如，两者均口服给药)或相同的剂型给药，但是，若需要，它们可以各自按不同途径(例如，组合产物的一个组分为口服给药，另一组分为静脉给药)或以不同的剂型给药。
本领域医疗技术人员可以理解，本发明组合治疗的剂量取决于各种因素而变化，例如，上面所述的具体药剂的药物动力学特性、给药的方式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率以及所需的效果。
基于本发明公开的内容，本领域医疗技术人员能够轻而易举地弄清本发明组分(a)和(b)的适当剂量。按照总的原则，每组分的日剂量一般为约100毫克-约1.5克。如果组分(b)代表一种以上的化合物，作为组分(b)的每种药剂的日剂量为约100毫克-约1.5克。根据总的原则，组分(a)和组分(b)的化合物组合给药时，考虑到组合的协同作用，每种组分的剂量相对于该组分以单一药剂单独给药治疗HIV感染时的常用剂量，减少约70-80％。
虽然各活性成分能以单一剂量单位相混合，但本发明的组合产物进行制剂时，可以使各活性成分之间的物理接触达到最小。例如，为了减少接触，在产物口服给药时，可以将一种活性成分进行肠溶包衣，通过肠溶包衣一种活性成分，不仅可能减少混合的活性成分之间的接触，而且可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得一种组分不在胃中释放而在肠道中释放。本发明另一个需要口服给药的实施方案，提供了组合产物，其中一种活性成分用缓释材料包衣，使其通过胃肠道时产生持续释放的效果，并有利于混合的各活性成分之间保持最小的物理接触。此外，缓释的组分可以再进行肠溶衣，使该组分仅在肠道中释放。另外的一种途径涉及组合产物的制剂，其中它的一个组分用缓释和/或肠道释放聚合物包衣，而另一组分也用聚合物包衣，如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其它适当材料，以进一步将活性组分分开。聚合物包衣有利于形成附加的屏障以免与另一组分相互作用。在每种制剂中，利用包衣或一些其它材料，可防止组分(a)和(b)间的接触，也可防止作为组分(b)的各个药剂之间的接触。
其中一个活性成分为肠溶包衣的本发明组合产物的剂量形式，可以是片剂形式，这样的话，将肠溶包衣的组分和其它活性成分混合在一起，然后压制成片，或者将肠溶包衣组分压成一个片层而其它活性成分压制成附加层。为了进一步分开两层，可任选一个或多个非活性层，处于活性成分层之间。另外，本发明的剂量形式可以是胶囊形式，其中一种活性成分压制成片，或制成较多的的微片、粒子、颗粒或non-perils形式，然后进行肠溶包衣，再将这些肠溶包衣的微片、粒子、颗粒或non-perils装入胶囊中或与其它活性成分的颗粒一起压入胶囊中。
根据本公开内容，无论以单一剂量形式给药，还是以分开形式同时给药或以相同方式并行给药，对本领域技术人员而言，很容易理解本发明组合产物各组分之间减少接触的这些方法或其它方法。
用于治疗HIV感染的药盒也在本发明范围内，它包括有效治疗量的药物组合物，其中含有组分(a)化合物和作为组分(b)的一种或多种化合物，装在一个或多个无菌容器中。容器的灭菌处理可以按照本领域技术人员熟知的常规灭菌方法进行。组分(a)和组分(b)可以装在同一灭菌容器或分开的灭菌容器中。所述灭菌的材料容器可以包括分开的容器，或者需要的话，包括一个或多个多部分容器。组分(a)和组分(b)可以是分开的，或者是经物理混合成如上所述的单一剂量形式或剂量单位。若需要，这样的药盒可进一步包括一种或多种各类常用的药盒组分，例如，一种或多种可药用的载体，将组分进行混合的附加小瓶等。这些对本领域技术人员是显而易见的。在药盒中也可以包括说明书(或作为附插件或作为标签)，用来指示给药组分的用量、给药方法和/或组分的混合方法。
显然，根据上述教导，本发明的许多修改和变通形式均是可行的。因此，可以理解，除本文具体描述的内容之外，在从属权利要求范围内，本发明均可以实施。
                        分析方法 X-射线粉末衍射
采用Philips 3720型自动粉末衍射仪器测得依夫维瑞的X-射线粉末衍射数据，使用PW 1775型多位样品交换器，以批量形式测定样品。衍射仪装配有可调狭缝(θ-补偿狭缝)、闪烁计数器和石墨单色仪，放射源是CuKα(40kV，30mA)，在室温下收集数据：从2-60度2θ、步进长度为0.02度、计数时间是每步0.5秒。不使用溶剂，在玻璃试样夹持器上制备样品，形成粉料薄层。示差扫描量热分析
采用TA仪器DSC 910用示差扫描量热法对依夫维瑞的热性质进行表征，数据通过TA仪器热分析仪2100进行分析。将样品置于密封的铝盘进行分析，以空白铝盘作为参照物。在25℃-200℃温度范围内所用的加热速率是每分钟5℃或每分钟10℃，仪器以铟标进行校准。
                     实施例
以下实施例教导了(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的制备方法。实施例1：N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备
将4-氯苯胺  (52.7kg，413mol)溶解于由叔丁基甲基醚(180kg)、30％氢氧化钠水溶液(61.6kg，463mol)和水(24.2kg)组成的混合物中，然后冷却至15℃，在1小时内往所得浆液中加入三甲基乙酰氯(52.2kg，448mol)，保持温度低于40℃，在30℃下搅拌30分钟后，将浆液冷至-10℃并保持2小时。过滤收集产物，用90/10水/甲醇(175kg)洗涤，然后真空干燥，获得85kg(97％产率)标题化合物结晶固体：mp 152-153℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，J＝9Hz，2H)7.28(d，J＝9Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d 176.7，136.6，129.1，128.9，121.4，39.6，27.6.实施例2：制备4-氯-2-三氟乙酰苯胺，盐酸盐水合物
将N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(36.7kg，173mol)加入到TMEDA(20.2kg，174mol)的无水叔丁基甲基醚(271.5kg)溶液中并冷至-20℃，往冷却的浆液中加入2.7N正丁基锂的己烷溶液(101.9kg，393mol)并同时保持温度低于5℃。在0-5℃下老化2小时后，将溶液冷至-15℃以下，然后迅速与三氟乙酸乙酯(34，5kg，243mol)反应。30分钟后，保持温度在25℃以下，将所得溶液于3NHCl(196L，589mol)中淬灭。移去水相后，蒸馏出约200L溶剂将有机溶液浓缩。加入乙酸(352kg)并在100mm真空下蒸去325kg溶剂，冷却溶液至30℃后，加入12N HCl(43.4kg，434mol)，将混合物加热至65-70℃并维持4小时。将所得浆液冷却至5℃，过滤收集产物，以乙酸乙酯(50.5kg)洗涤并进行真空干燥，以白色结晶固体得到42.1kg(87％)标题化合物：mp 159-162℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.5(复杂峰，2H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(brs，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-69.5.实施例3：N-((4’-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺的制备
往4-氯-2-三氟乙酰苯胺盐酸盐水合物(40.0kg，144mol)于甲苯(140kg)和水(50L)的浆液中加入30％NaOH(18kg)至pH7.0。移去水相后，加入4-甲氧基苄醇(20kg，144mol)和TsOH(1.0kg，5.3mol)。该溶液加热回流并馏出水/甲苯共沸物(30L)，将该溶液冷至室温，用饱和盐水(80kg)洗涤，真空下将有机溶液浓缩至35-40L的体积，然后以THF(52kg)稀释。按照HPLC计算，标题化合物在甲苯/THF的重量百分比为43％，根据HPLC重量％分析，产量是47.7kg(96％)。真空除去溶剂并用庚烷重结晶得到分析样品：mp 82-84℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，9Hz)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)，3.79(5，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，159.2，151.9，137.4，130.8，128.9，128.4，119.9，117.0，114.5，114.4，111.3，55.3，46.6.实施例3a：(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黄碱的合成
往正丁醇(227kg)，水(144kg)和碳酸钾(144kg，1043mol)组成的混合物中加入(1R，2S)-去甲麻黄碱(68.6kg，454mol)，将该混合物加热至90℃，在2小时内加入1，4-二溴丁烷(113.4kg，525mol)，将反应物回流5小时，然后冷却至40℃，加入水(181kg)并于30℃进行相分离，向有机相中加入12N HCl(54.3kg，543mol)。将溶液加热至回流，并在200-300mm真空下除去150L馏出液，于70℃加入甲苯(39.5kg)并将所得浆液冷至0-5℃结晶，收集产物，用甲苯洗涤两次(每次39kg)，在吹入氮气的条件下进行干燥，得到83.6kg标题化合物的盐酸盐，将盐酸盐加入到甲苯(392kg)和水(42kg)中，用30％NaOH(大约55kg，414mol)处理至pH大于12，移去下面的水层后，蒸去140L溶剂将有机溶液进行部分浓缩，得到20wt％的标题化合物甲苯溶液，计算产量是50kg(75％)。将标题化合物的甲苯溶液进行真空浓缩并用庚烷重结晶，得到分析样品：mp 46-48℃。实施例3b：环丙基乙炔的制备
将5-氯-1-戊炔(23.0kg，224mol)和无水THF(150kg)的混合物冷至-20℃，将正-己基锂(2.3当量；158kg，30wt.％)己烷溶液加入到该混合物中，控制加入速度使得温度不超过5℃(大约2 hours)。在加入后一半正-己基锂期间，必需保持温度在-5℃以上，以防止有机锂的积聚和危险的放热诱导反应。将反应物于-5-0℃下老化2小时，直到GC分析显示转化率至少99％。然后加入甲苯(35-40kg)，将反应物进行真空浓缩直到体积减少至原来的1/3，并且在浓缩过程中将混合物加热(至～40℃)以保持良好的蒸馏速度，然后将混合物冷却至15--20℃，加入氯化铵(11-12kg)于50-60L水的溶液，控制加入速度使得温度不超过10℃，将水层(大约70kg)分离后，将反应混合物通过装有15kg 3分子筛的塔中循环，直到用Karl Fisher分析方法所测定的水分是～300ppm或更低，然后在大气压下，通过钢丝棉填充柱将干燥的有机溶液蒸馏，以THF/甲苯/甲苯溶液形式收集环丙基乙炔，计算产量为14.0kg。实施例4：制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基)-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇
往(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黄碱(80kg，含有60.7mol(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黄碱)甲苯溶液中加入三苯甲烷(100g)。真空下将溶液浓缩至大约原体积的一半，加入无水THF(35kg)并用冷却套装置将溶液冷至-50℃。当温度到达-20℃时，加入正-己基锂(33wt％己烷溶液，33.4kg，119.5mol)并保持温度低于0℃。向所得红色溶液中加入环丙基乙炔溶液(30wt％的THF/己烷/甲苯溶液；含有约4kg，65mol的环丙基乙炔)并保持内部温度低于-20℃，将反应溶液于-45--50℃老化1小时。向此冷溶液中加入N-((4’-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺溶液(43wt％的THF/toluene溶液；含有约10kg，28.8mol的N-((4’-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺)，并保持反应温度低于-40℃。混合物于-43±3℃老化1小时后，将反应物淬灭于预冷至0℃的140kg 1NHCl中。分出有机层，并以25kg份量的1N HCl萃取两次，用40kg水萃取两次，然后真空浓缩至约29L的体积，加入甲苯(47kg)，再将溶液浓缩至28-30L的体积，加入庚烷(23kg)冷却混合物并于-5℃保持4小时，过滤产物，用10kg份量的庚烷洗涤两次，真空干燥得到10kg(85％)灰白色固体的标题化合物：mp 163-165℃；[α]25D+8.15°(c 1.006，甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(brs，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.13(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，4.95(bs，1H)，4.23(s，2H)3.79(s，3H)，2.39(m，1H)，1.34(m，1H)，0.84(m，2H)，0.76(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.9，145.5，130.6，130.3，130.2，128.6，125.9，122.0，121.6，119.5；114.8，114.1，94.0，75.2，74.7，70.6，55.3，48.0，8.6，8.5，-0.6；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-80.19.实施例5：制备(S)-6-氯-4-(环丙基-乙炔基1)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(4’-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪
往庚烷(295.5kg)和乙酸乙酯(32.5kg)组成的溶液中加入四氯代对苯醌(57kg，232mol)和(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基)-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(89kg，217mol)。良好搅拌下，将混合物回流5.5h，然后用乙酸乙酯(64.1kg)稀释并冷却至30℃，过滤除去四氯对苯二酚并用庚烷(104.7kg)和乙酸乙酯(31kg)混合物洗涤。蒸去260L溶剂，将滤液部分浓缩，然后用庚烷(177kg)稀释并冷至-10--15℃。将所得浆液过滤，产物用庚烷(41kg)洗涤，在过滤器上干燥至庚烷低于20 wt％(指干燥失重)。通过HPLC计算的产量为71kg(80％)。将样品用1NNaOH滴定，然后从己烷/乙酸乙酯中重结晶，获得分析样品：mp130-131.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.78(s，3H)，1.52-1.47(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.72-0.68(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.3，143.8，129.6，129.3，128.9，125.8，123.1，121.7，118.1，117.8，113.8，93.6，80.9，74.1，70.3，55.2，8.5，8.4，-1.07；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-157.5.实施例6：制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇
将粗制的(S)-6-氯-4-(环丙基-乙炔基l)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(4’-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪(71kg，按干重计)加入到甲醇(301kg)、30％NaOH(121 kg)和水(61L)组成的混合物中，将该混合物加热至60℃得到清亮溶液，然后冷却至30℃。在20分钟内，将硼氢化钠(3.2kg，84.2mol)于0.2N NaOH(29L)的溶液加入到上述含甲醇的溶液中，保持温度低于35℃，30分钟后，用丙酮(5.8kg)除去过量的硼氢化物，溶液用水(175L)稀释，然后用乙酸中和至pH8-9。将所得浆液冷却至约0℃、过滤，产物用水洗涤，然后于40℃真空干燥。将粗产物用甲苯(133kg)和庚烷(106kg)的混合物制成浆液，开始为25℃，然后冷却至-10℃以下，过滤产物，用庚烷(41kg)洗涤并于40℃真空干燥，得到44.5kg(88％)灰白色/浅黄色结晶固体。从叔丁基甲基醚/庚烷中重结晶得到分析样品：mp 141-143℃；[α]25D-28.3°(c 0.106，甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，4.61(brs，1H)，4.40(brs，1H)，1.44-135(m，1H)，0.94-0.78(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ146.7，129.4，129.0，124.3，118.4，118.07，118.05，92.3，72.6，71.0，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl3)δ-80.5。实施例7：制备(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-1，4-二氢-4-三氟甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
在-10℃以下，将(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(15.7kg，54.3mol)溶于庚烷(32kg)和THF(52kg)混合物中，将光气(～8.0kg，80mol)直接通入其表面下约1小时，保持温度低于0℃。将所得浆液温热至20-25℃并保持加入甲醇(6.5kg，203mol)，搅拌溶液30分钟，加入庚烷(97kg)并在减压条件下蒸去溶剂～140L溶剂，加入庚烷(97kg)和THF(22kg)，该溶液用5％碳酸氢钠水溶液(15L)洗涤，然后用水(15L)洗涤，将溶液温热至50℃并过滤到干净的反应器中，然后用40kg庚烷冲洗。减压条件下将溶液浓缩，用庚烷(22kg)稀释并冷至-10℃以下，过滤产物，用庚烷(37kg)洗涤并于90-100℃真空干燥，得到16.0kg(95％)灰白色至淡粉色固体。HPLC：99.8面积％：mp 139-141℃；[α]25D-94.1°(C 0.300，甲醇)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.05(s，1H)，7.54(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，1H)，1.58(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.23，134.71，132.04，126.93，126.57，122.24，116.83，114.08，95.63，77.62，65.85，8.48，8.44，-1.32；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-81.1。
实施例8-16具体讲述了本发明每种依夫维瑞晶型的制备方法，以及这些晶型之间实现相互转化的方法(图解5)，以下实施例是对本发明的说明，而不是用来限定本发明的范围。图解5
Figure A9980721900331
实施例8：晶型1的直接结晶
将依夫维瑞(800g，2.5mol)溶于THF(1.2L)和庚烷(6.8L)。溶液经#1 Whatman滤纸过滤使其清亮，然后在大气压下蒸馏移去THF，同时代替以新鲜的庚烷使体积保持不变。当THF的浓度＜1％时，将溶液冷却至70℃并加入晶种，溶液进一步冷却，在64℃开始结晶，通过XRD分析表明样品为晶型1。浆液进一步冷却至30℃并过滤。将湿的滤饼于65℃的用氮气吹扫的真空烘箱中干燥，直至干燥失重为0.36％，得到640g产物(80％产率)。实施例9：晶型2的结晶，转化为晶型1
将依夫维瑞(450g，1.4mol)于庚烷(3.5L)中制成浆液，并加热至回流直到完全溶解。使溶液冷却至73℃，在该温度下，用#1Whatman滤纸将其过滤并冷却至6℃，将稀浆液过滤，湿的滤饼用300mL庚烷洗涤，将湿滤饼(389g)于100℃的真空烘箱盘中干燥15小时，得到388g(86％产率)晶型1。实施例10：晶型4的结晶，转化为晶型1
于60℃将依夫维瑞(32g，0.1mol)溶解于390mL庚烷和20mLTHF，使溶液冷却并在45℃用50mg DMP 266引晶，开始结晶后，真空除去溶剂，并代之以新鲜的庚烷，浆液冷至0℃，过滤，XRD分析表明为晶型IV，将其在80℃真空烘箱干燥16小时，得到26g晶型1(82％产率)。实施例11：晶型2的结晶，转化为晶型3，转化为晶型1
将依夫维瑞(105g，0.33mol)于1.2L庚烷中制成浆液，并加热回流直至溶解，将溶液冷却至75℃，然后用#1 Whatman滤纸过滤并冷却，有稀薄的晶浆析出，滤出样品，x-射线粉末衍射表明为晶型2。浆液于室温下搅拌24小时，得到的浓稠浆液用200mL庚烷稀释，过滤并在室温下真空干燥获得82.5g(79％)，通过x-射线粉末衍射分析，表明该固体为晶型3。将5g样品于90℃干燥24小时，所得固体经x-射线粉末衍射表明为晶型1。实施例12：晶型1向晶型3的转化
室温下将晶型1依夫维瑞(105g，0.33mol)于1.0L庚烷中制成浆液，保持7天，样品经XRD分析表明没有晶型1存在，得到的峰与自晶型2得到的峰相同，尽管相对强度略有不同。实施例13：晶型2向晶型4的转化
室温下将2型结晶依夫维瑞(50g，0.16mol)于580mL庚烷中制成浆液，加入THF(7mL，使得THF在庚烷中为1％)，加热至40℃，50分钟后过滤出浆液样品，并且XRD(X-射线粉末衍射)仍然显示为晶型2，再分4次加入THF(28mL，总共32mL，使得THF在庚烷中为5％)，加入最后一部分之后，将混合物冷却至28℃，在该温度下形成了浓稠的浆液，XRD分析证明是晶型4。实施例14：晶型1向晶型4的转化
将晶型1依夫维瑞(10g，0.03mol)于90mL庚烷中制成浆液，将其加热至35℃，以2mL的份量加入THF，总共加入6mLTHF后(所得溶液～6％THF)，浆液变得非常浓稠XRD分析表明是晶型4。实施例15：浆液加热至70℃，晶型2转化为晶型1
将2型结晶依夫维瑞(3g，0.01mol)于庚烷(42mL)中制成浆液，加热至70℃并保持2小时。浆液冷却至室温，滤出样品用于XRD分析，表明只有晶型1。实施例16：浆液加热至70℃，晶型3转化为晶型1
将3型结晶依夫维瑞(3g，0.01mol)于庚烷(42mL)中制成浆液，保持48小时，XRD分析表明为晶型3。然后加热浆液至70℃，保持2小时，冷却至室温，滤出样品用于XRD分析，表明只有晶型1。实施例17：晶型5的直接结晶
室温下将晶型1依夫维瑞(大约70g)于1升1％v/v THF/庚烷中制成浆液，过滤除去未溶解的固体，母液于室温下用晶型5引晶。晶体缓慢形成，过滤分离得到0.92g晶型5，该固体经X-射线粉末衍射分析证实为  晶型5。
另一个办法是，将晶型1依夫维瑞(大约70g)于1.5升1％v/vTHF/庚烷中制成浆液，温热至40℃，趁热(40℃)过滤溶液以除去未溶解固体，母液于40℃用晶型5引晶。随着溶液冷却至室温，晶型5结晶析出，室温下将固体过滤分离(9.43g).
另一个办法是，将晶型1依夫维瑞(大约70g)于1升温热的庚烷中制成浆液，加入10mLTHF以调节溶剂比例至1％v/v THF/庚烷，然后加热浆液于85℃全部溶解，溶液冷却过程中，用晶型5间歇引晶直至晶种不再溶解(63℃)，然后使其冷却至45℃并过滤，分离的固体为晶型1，然后令溶液冷却至室温过夜，过滤收集晶型5(15.41g).实施例18：晶型5转化为晶型1
在氮气吹扫的烘箱内，将晶型5于95℃干燥3天，生成晶型1，经X-射线粉末衍射分析得到证实。

Claims (20)

1.1型结晶依夫维瑞。
2.权利要求1的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约138-大约140℃处具有峰值。
4.2型结晶依夫维瑞。
5.权利要求4的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2。
6.权利要求4或5的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约116-大约119℃处具有峰值。
7.3型结晶依夫维瑞。
8.权利要求7的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2。
9.权利要求7或8的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约108-大约110℃处具有峰值。
10.4型结晶依夫维瑞。
11.权利要求10的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图案包括选自以下的4个或更多个2θ值：3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2。
12.权利要求10或11的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约95-大约100℃处具有峰值。
13.5型结晶依夫维瑞。
14.权利要求13的化合物，其特征在于x-射线粉末衍射图形包括选自以下的4个或更多个2θ值：10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2。
15.权利要求13或14的化合物，其特征在于示差量扫描热法热分析图在大约108-大约110℃处具有峰值。
16.一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1、4、7、10或13的化合物和可药用载体。
17.权利要求16的药物组合物，它包含在胶囊或压片剂量形式中，其中治疗有效量为大约1-大约1000mg的1、2、3、4或5型结晶依夫维瑞。
18.通过病毒编码的逆转录酶抑制病毒复制的方法，该方法包括提供足够量的权利要求1、4、7、10或13的化合物，以使得HIV逆转录酶接触到有效抑制量的活性药物物质。
19.权利要求18的方法，其中是将所述化合物提供给人或动物受治疗体，以抑制体内的HIV逆转录酶。
20.治疗HIV感染的方法，它包括对需要治疗的宿主，以组合方式给药以治疗有效量的：
(a)权利要求1、4、7、10或13的化合物；和
(b)(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂
的化合物。
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