CN1203074C - 五环紫杉烷化合物 - Google Patents

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CN1203074C CNB008169780A CN00816978A CN1203074C CN 1203074 C CN1203074 C CN 1203074C CN B008169780 A CNB008169780 A CN B008169780A CN 00816978 A CN00816978 A CN 00816978A CN 1203074 C CN1203074 C CN 1203074C
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Abstract

由通式(I)表示的、具有多个取代基的新的紫杉醇衍生物，它们可以用作能够口服给药的抗肿瘤化合物。

Description

五环紫杉烷化合物
技术领域
本发明涉及能够口服给药并且具有抗肿瘤活性的紫杉醇衍生物。
背景技术
紫杉醇是一种由以下化学结构式表示的天然物质，它能够从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮或其它部分小量得到。
已知紫杉醇具有抗肿瘤活性，其作用机制被认为是建立在其抑制细胞分裂中微管解聚的作用之上，以至于期待其临床应用作为具有不同于常规抗肿瘤药的作用机制的抗肿瘤药。
迄今从天然来源但仅以极其少量得到紫杉醇。然而，已报道使用由下式表示的紫杉醇前体10-O-去乙酰基浆果赤霉素(baccatine)III(它可以相对大的量得自红豆杉属(Taxus)植物的叶子和其它部分)合成的紫杉醇衍生物。
Figure C0081697800091
在它们当中，已经注意到具有下式结构的化合物(紫杉特尔(taxotere)，在下文中称作“化合物A”)作为具有与紫杉醇相同或更高的抗肿瘤活性的化合物，并且其作为抗肿瘤药的开发正在进行中。
本发明人已报道通过将还原9-位酮形成的羟基和10位羟基转化为环状缩醛形式得到的化合物具有强的抗肿瘤活性(JP-A-9-12578，在此使用的术语“JP-A”指的是“公开未审查的日本专利申请”)。
紫杉醇、紫杉特尔和JP-A-9-12578中公开的化合物作为抗肿瘤药是有前途的。然而，对于JP-A-9-12578的实施例中公开的化合物而言，它具有毒性的缺点，经口服给予这些化合物的效力并不清楚。例如，从减轻患者在给药时间和医疗经济性上的负担的角度，需要能够口服给予的紫杉醇衍生物。
作为得到紫杉醇衍生物的广泛研究的结果，该衍生物能够确保适于口服给药的高度安全性，同时维持高的抗肿瘤活性和改善毒性问题，本发明人已进行了广泛的研究并得到即使例如在使用小鼠的抗肿瘤试验中口服给药能够显示明显抗肿瘤活性的下式化合物(在下文中称作“化合物B”)。
与JP-A-9-12578的实施例中公开的化合物相比较，该化合物的毒性问题得到改善。然而，不能确保其在人口服给药中的适用性，因为通过使用人肝微粒体的体外代谢试验揭示，该化合物在人肝微粒体中迅速经历其代谢过程。
发明公开
从抑制化合物的代谢对其的修饰作用的目的出发，本发明人已进行了新药设计研究并发现其中把取代基引入到13-位侧链的吡啶环中的化合物在人肝微粒体中几乎不经历其代谢过程并能够确保适于口服给药的安全性，同时维持其抗肿瘤活性并也改善毒性问题，从而完成本发明。
因此，本发明提供下式表示的化合物或其盐、包含下式化合物或其盐的药物和包含下式化合物或其盐的抗肿瘤药。
Figure C0081697800111
本发明也提供由下式表示的用于制备紫杉醇衍生物的中间体(在下文中称作“本发明中间体”)及其用途。
在下式中，R1为二甲基氨基甲基或吗啉代甲基且R2为卤原子或具有1-6个碳原子的烷氧基。R2的优选实例包括甲氧基、氟原子和氯原子，更优选为氟原子和甲氧基。
特别优选的是由下式表示的化合物，即
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉(tax)-11-烯-13-基酯或其盐。
Figure C0081697800121
也在以上提及的本发明中间体中，R3为二甲基氨基甲基、吗啉代甲基或乙烯基，R4为其可具有保护基团的羟基和R5为具有1-6个碳原子的烷氧基或卤原子。另外，由下式表示的本发明中间体部分结构中，6-位与7-位之间的虚线部分意指该部分的键可成为双键。
Figure C0081697800122
在本发明的中间体中，R4的保护基团的实例包括三烷基甲硅烷基、苄基、取代苄基、1-乙氧基乙基、苄氧基羰基和2，2，2-三氯代乙氧基羰基。在它们当中优选的是三烷基甲硅烷基如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基和苄基，且特别优选的是三异丙基甲硅烷基和苄基。
根据所研究的最终产物，能够任意地选择使用本发明紫杉醇衍生物的制备中间体。例如，为制备下式的化合物或其盐：
需要使用下式化合物或其盐：
其中R6为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，下式化合物或其盐：
其中R7为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，或者下式化合物或其盐：
其中R8为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。
本发明化合物可以其游离形式或酸加成盐形式存在。酸加成盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐，或有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。其也可以以溶剂合物的形式存在，所述溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
按照在JP-A-9-12578中报道的方法，例如下列合成方法，能够合成本发明化合物。在这方面，在必要时通过用保护基团保护取代基，可进行所述反应，但它们的脱除保护的操作顺序并不具体受到限制。
合成方法1：
Figure C0081697800151
通过在碱的存在下使化合物(1)与化合物(2)缩合，得到化合物(3)。然后，将由此得到的化合物(3)羟基上的保护基团除去，得到化合物(4)。在四氧化锇催化剂的存在下，使用氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物将其末端烯烃转化为二醇，然后使用过碘酸钠等氧化裂解以形成醛。之后，与相应的胺进行还原反应得到化合物(5)。
合成方法2
Figure C0081697800161
以与合成方法1中相同的方法，通过使化合物(6)与化合物(2)缩合，得到化合物(7)。以与合成方法1中相同的方法，通过将其末端烯烃转化，能够得到化合物(8)。然后，通过氢化还原6-位与7-位之间的烯烃，得到化合物(9)，然后最后除去羟基上的保护基团，从而得到化合物(5)。
按照在JP-A-9-12578中报道的方法，能够合成以上合成方法1和2中的起始原料(1)和(6)。以文献报道用于β-内酰胺化合物的已知合成方法，也能够合成化合物(2)(例如参见，J.Org.Chem.， 61，2664-2676(1996))。
在以上合成方法中，R1、R2和R6如前文所定义。对于缩写而言，Boc意指叔丁氧基羰基，Ac意指乙酰基和Bz意指苯甲酰基。
另外，基于其抗肿瘤作用本发明药物能够用于治疗癌症，打算治疗的疾病的实例包括多种癌症，例如肺癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、头和颈癌、血癌、肾癌和睾丸癌。
能够以多种注射方式例如静脉注射、肌内注射和皮下注射，或通过多种方法例如口服给药和经皮给药，给予本发明化合物。在这些给药方法中，从达到随后将要描述的效果的观点出发，口服给药为合乎需要的形式。在口服给药情况下，它可为任何游离的化合物或盐。
当使用无癌小鼠进行试验时，本发明化合物显示无肾毒性。
经使用人肝微粒体的体外试验能够预测本发明化合物作为口服制剂的适用性。在口服给药的情况下，药物溶于胃肠道，在消化道和肝中经历其代谢过程，然后进入血液循环系统。因此，应考虑药物在肝中的代谢对药物效力表达发挥影响。具体地说，预测本发明化合物及其类似物经历其通过CYP3A的代谢，CYP3A为分布在肝微粒体中的酶。因此，预测经使用肝微粒体的体外试验的代谢在考虑其实际的临床用途中是重要的。例如在Pharm.Tech.Japan，13，17-39，1997和J.Pharmacol.Exp.Ther，283，46-58，1997中，报道使用肝微粒体经体外试验预测的代谢值几乎与人临床试验中测量的值一致。例如可从Xenotech LLC得到人肝微粒体，参照以上杂志能够进行代谢速率的测量。
当测量药物在肝微粒体中的代谢速率时，也能够作为理论值计算药物的生物利用度(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，46-58，1997)。生物利用度被定义为相对于所给予的药物，药物达到全身循环血液的量和速率(Pharmacokinetic Studies on Drug Development，由YuichiSugiyama编辑，第15页，YakujiJiho出版)。在口服给药的情况下，存在多种障碍直到药物进入循环血液中，例如溶于胃肠道中，通过消化道粘膜且在消化道和肝中代谢。因此，应考虑与其直接给药进入到循环血液中相比较，个体间最终血液浓度的差异范围即生物利用度变大。Hellriegel等已检测149篇文献中多种上市药物的生物利用度值及其个体差异(CV值)并报道它们之间存在负相关性(Clin.Pharmacol.Ther.，60，601-607，1996)。即已知当生物利用度的值变小时，个体生物利用度的差异范围变大。
在抗肿瘤药物的情况下，为增加应答比例，它们大多数在围绕最大耐受剂量下给药，以至于治疗范围和毒性范围彼此非常接近，结果安全范围变小。因此，使用具有个体生物利用度差异范围大的药物作为抗肿瘤药物变得困难。
按照本发明化合物，其在人肝微粒体中的代谢速率降低，且其未变化形式的生物利用度的理论值也得到改善。因此，预测个体之间未变化化合物的生物利用度值的差异范围将是小的。由于这种作用，从扩大安全性范围的安全观点和有效药物效力表达的观点出发，进行口服给予本发明化合物是充分可能的。在这方面，未变化化合物的理论生物利用度值优选为0.4或更高，更优选为0.7或更高。
另外，通过使用猴子的生物利用度(BA)试验也能够预测本发明化合物作为口服制剂的适用性。化合物(B)经小鼠和狗的肝微粒体代谢是慢的，且其口服吸收性质实际上是优秀的。另一方面，其经猴子肝微粒体的代谢与人肝微粒体的代谢相似是快的。在这种情况下，化合物(B)在猴子中的口服吸收性质是低的。相反，本发明化合物经猴子肝微粒体的代谢与小鼠和狗的肝微粒体代谢相似是慢的。因此，当为证实通过抑制代谢口服吸收改善效果使用猴子测量生物利用度(BA)时，证实与化合物(B)相比较本发明化合物明显改善在猴子中的口服吸收。
关于制备药物和抗肿瘤药物的药用制剂的方法，通过选择与其给药方法相应的合适药用制剂并使用常用的制备方法能够制备它们。在本发明抗肿瘤药物的剂型当中，片剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂能够作为口服给药用途的制剂举例说明。其它剂型的实例包括溶液剂、糖浆剂、酏剂和油或水混悬剂。在它们当中，胶囊剂、片剂和溶液剂是合乎需要的。在注射剂的情况下，制剂中能够使用添加剂例如稳定剂、防腐剂和助溶剂。当通过冻干等方法将包含这样的辅助物质的溶液制备成固体制剂时，其能够用作临用前溶解的药用制剂。
溶液剂、混悬剂和乳剂能够作为液体制剂举例说明，当制备这些药用制剂时能够使用添加剂例如悬浮剂和乳化剂。
本发明化合物能够用于治疗哺乳动物尤其是人的癌症，当给予人时，每天给予一次且在合适的间隔重复是合乎需要的。
关于其剂量，基于1m2的人体表面积在大约0.5mg-50mg的范围内给予它是合乎要求的，优选大约1mg-20mg。
基于以下实施例详细描述本发明。在实施例的描述中，将使用以下缩写。Boc意指叔丁氧基羰基，Ac意指乙酰基，Bz意指苯甲酰基和TIPS意指三异丙基甲硅烷基。
附图的简短描述
图1为显示各化合物形成的代谢物的量随时间的变化。
实施本发明的最好方式
(实施例1)
Figure C0081697800191
Figure C0081697800201
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
将一份300mg的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1，13-二羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯溶于10ml干燥四氢呋喃中，并在-60℃下把该溶液与0.63ml的六甲基二硅叠氮化锂(1M四氢呋喃溶液)混合且搅拌25分钟。在相同温度下，将一份5ml含有280mg的(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮的四氢呋喃溶液加入到反应物溶液中，在冰冷却下搅拌该混合物40分钟。将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到反应物溶液中以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v))纯化生成的残余物，得到540mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.89-0.95(21H，m)，1.32(3H，s)，1.33-1.62(3H，m)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.92-2.32(3H，m)，2.49(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4.9Hz)，3.85(3H，s)，4.20(1H，d，J＝7.4Hz)，4.22(1H，d，J＝6.8Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.95(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.8Hz)，5.26-5.29(2H，m)，5.39-5.47(3H，m)，5.57(1H，d，J＝17.6Hz)，5.96-6.02(2H，m)，6.11(1H，t-样，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝3.0Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
将一份530mg以上步骤1中得到的化合物溶于10ml干燥四氢呋喃中，在冰冷却下，向该溶液中加入1.0ml氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)，然后在相同温度下把混合物搅拌30分钟。向反应物溶液中加入水和乙酸乙酯以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))纯化生成的残余物，得到410mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.43(9H，s)，1.50(3H，s)，1.60-1.91(3H，m)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.91(1H，s)，2.04-2.16(2H，m)，2.32-2.37(1H，m)，2.34(3H，s)，2.93(1H，d，J＝5.3Hz)，3.85(3H，s)，4.18(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.79(1H，br s)，4.85(1H，br s)，4.92(1H，br s)，5.23(1H，d，J＝5.8Hz)，5.29-5.30(2H，m)，5.46(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.90(1H，d，J＝9.7Hz)，5.96-6.03(2H，m)，6.09(1H，t-样，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
将一份400mg以上步骤2中得到的化合物溶于5ml四氢呋喃中，并把该溶液与5ml丙酮、5ml水、5.9mg四氧化锇和270mg的N-甲基吗啉-N-氧化物混合，在室温下搅拌4.5小时。向反应物溶液中加入乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，把生成的残余物溶于5ml四氢呋喃中，然后把该溶液与5ml甲醇、5ml水和990mg偏高碘酸钠混合，并在室温下搅拌1.5小时。向反应物溶液中加入乙酸乙酯和水以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，把生成的残余物溶于30ml乙醇中，然后把该溶液与0.2ml吗啉、0.13ml乙酸和140mg氰基硼氢化钠混合，并在室温下搅拌1小时。向反应物溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和水以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(展开剂；氯仿∶甲醇＝50∶1(v/v))纯化生成的残余物，得到220mg标题化合物。
熔点：160-161℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.27(3H，s)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.60(3H，s)，1.72(3H，s)，1.78-2.12(6H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.34(3H，s)，2.58-2.68(4H，m)，2.71(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝5.3Hz)，3.75(4H，t，J＝4.9Hz)，3.86(3H，s)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.21(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.76(1H，br s)，4.85(1H，br s)，4.92(1H，s)，5.04(1H，t，J＝4.6Hz)，5.23(1H，d，J＝6.9Hz)，5.29(1H，d，J＝8.8Hz)，5.90(1H，d，J＝9.3Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08(1H，t-样，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)。
元素分析(对C49H65N3O15)
计算值：C，62.87；H，7.00；N，4.49
实测值：C，62.66；H，7.08；N，4.28
(实施例2)
Figure C0081697800231
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通过重复实施例1步骤1的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.87-0.94(21H，m)，1.18-1.69(2H，m)，1.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.72-2.05(2H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.48(3H，s)，2.97(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19-4.23(2H，m)，4.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.95(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.8Hz)，5.27-5.31(2H，m)，5.42-5.47(3H，m)，5.58(1H，d，J＝17.5Hz)，5.96-6.04(2H，m)，6.11(1H，t，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.53(1H，d，J＝2.5Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤1中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.22-1.65(2H，m)，1.43(9H，s)，1.49(3H，s)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.75-2.09(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.33(3H，s)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.18(1H，d，J＝5.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.61(1H，br s)，4.92(2H，m)，5.24(1H，d，J＝6.3Hz)，5.30(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝9.3Hz)，5.46(1H，d，J＝10.5Hz)，5.58(1H，d，J＝17.5Hz)，5.87(1H，d，J＝9.3Hz)，5.96-6.05(2H，m)，6.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
熔点：146-150℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.20-1.72(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.63(3H，s)，1.73(3H，s)，1.75-2.03(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.38(2H，m)，2.59-2.69(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.92(1H，d，J＝4.9Hz)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.9Hz)，4.22(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32(1H，d，J＝8.8Hz)，4.59(1H，br s)，4.91(2H，m)，5.05(1H，t，J＝4.4Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.35(1H，d，J＝9.3Hz)，5.87(1H，d，J＝9.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.10(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz)。
元素分析(对C48H62ClN3O14·H2O)
计算值：C，60.15；H，6.73；N，4.38；Cl，3.70
实测值：C，60.15；H，6.74；N，4.20；Cl，3.63
(实施例3)
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通过进行实施例1的步骤1的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.87-0.94(21H，m)，1.20-1.70(2H，m)，1.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.52(3H，s)，1.65(3H，s)，1.82(3H，s)，1.75-2.07(2H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.49(3H，s)，2.97(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19-4.23(2H，m)，4.33(1H，d，J＝8Hz)，4.96(1H，s)，5.21(1H，d，J＝5.9Hz)，5.27-5.32(2H，m)，5.43-5.49(3H，m)，5.58(1H，d，J＝17.5Hz)，5.96-6.04(2H，m)，6.12(1H，t，J＝8Hz)，7.36-7.47(4H，m)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤1中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1的步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.27(3H，s)，1.20-1.68(2H，m)，1.44(9H，s)，1.49(3H，s)，1.64(3H，s)，1.74(3H，s)，1.75-2.05(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.34(3H，s)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，4.18(1H，d，J＝6.8Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(1H，d，J＝2.5Hz)，4.90-4.92(2H，m)，5.24(1H，d，J＝5.8Hz)，5.30(1H，d，J＝6.8Hz)，5.37(1H，d，J＝9.3Hz)，5.46(1H，d，J＝10.2Hz)，5.58(1H，d，J＝17Hz)，5.90(1H，d，J＝10.2Hz)，5.96-6.05(2H，m)，6.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.49(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，s)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
熔点：148-152℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.20-1.69(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.62(3H，s)，1.72(3H，s)，1.75-2.02(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.39(2H，m)，2.59-2.69(4H，m)，2.71(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.92(1H，d，J＝4.9Hz)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.60(1H，br s)，4.90-4.92(2H，m)，5.04(1H，t，J＝4.9Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，s)。
元素分析(对C48H62FN3O14·H2O)
计算值：C，61.19；H，6.85；N，4.46；F，2.02
实测值：C，61.16；H，6.85；N，4.36；F，2.05
(实施例4)
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在实施例1的步骤2中得到的化合物作为原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代吗啉，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.61(3H，s)，1.73(3H，s)，1.83-1.97(3H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.64-2.76(2H，m)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，3.85(3H，s)，4.13(1H，d，J＝7.4Hz)，4.21(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，4.92(1H，s)，5.01(1H，t，J＝4.9Hz)，5.24(1H，d，J＝6.8Hz)，5.29(1H，d，J＝8.8Hz)，5.91(1H，d，J＝9.3Hz)，5.99(1H，d，J＝5.4Hz)，6.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝3.0，8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝3.0Hz)。
(实施例5)
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在实施例3的步骤2中得到的化合物作为原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代吗啉，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.20-1.70(2H，m)，1.43(9H，s)，1.48(3H，s)，1.62(3H，s)，1.73(3H，s)，1.75-2.01(3H，m)，2.33(3H，s)，2.38(6H，s)，2.32-2.39(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.0，13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝4.9Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.90-4.92(2H，m)，5.02(1H，t，J＝5.4Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝6.8Hz)，5.90(1H，d，J＝8.8Hz)，5.99(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42-7.49(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，s)。
(实施例6)
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通过进行实施例1的步骤1的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.89-0.93(21H，m)，1.28(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.66(3H，s)，1.82(3H，s)，1.61-1.64(3H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.49(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4.8Hz)，4.21-4.23(2H，m)，4.36(1H，d，J＝7.8Hz)，4.96(2H，br s)，5.20(1H，d，J＝5.9Hz)，5.27(1H，d，J＝6.8Hz)，5.46(1H，d，J＝9.8Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.61(1H，d，J＝6.8Hz)，5.96-6.03(2H，m)，6.08-6.12(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.40(1H，t，J＝83Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，8.16(2H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝3.4Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤1中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1的步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.30(3H，s)，1.41(9H，s)，1.51(3H，s)，1.65(3H，s)，1.81(3H，s)，1.57-1.63(3H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.49(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.9Hz)，4.20(1H，d，J＝7.4Hz)，4.23(1H，d，J＝8.8Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.5Hz)，4.92(1H，s)，5.24(1H，d，J＝6.4Hz)，5.31(1H，d，J＝6.8Hz)，5.46(1H，d，J＝9.8Hz)，5.58(1H，d，J＝17.1Hz)，5.65(1H，d，J＝18.3Hz)，5.97-6.05(2H，m)，6.10(1H，t，J＝8.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.29(3H，s)，1.40(9H，s)，1.49(3H，s)，1.61(3H，s)，1.79(3H，s)，1.70-2.03(5H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.61-2.65(4H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.94(1H，d，J＝4.8Hz)，3.75(4H，t，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝7.3Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝7.8Hz)，4.67(1H，s)，4.92(1H，s)，5.05(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝7.3Hz)，5.65(1H，d，J＝7.8Hz)，5.99(1H，d，J＝5.4Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.13(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)。
(实施例7)
Figure C0081697800311
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在实施例6的步骤2中得到的化合物作为原料以外，且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代吗啉，通过进行实施例1的步骤3的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.49(3H，s)，1.63(3H，s)，1.79(3H，s)，1.86-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz)，2.94(1H，d，J＝4.9Hz)，4.14(1H，d，J＝6.9Hz)，4.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.68(1H，d，J＝2.9Hz)，4.92(1H，s)，5.02(1H，t，J＝4.9Hz)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，5.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.00(1H，d，J＝4.9Hz)，6.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.14(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
(实施例8)
Figure C0081697800321
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯
将一份300mg的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1，13-二羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯溶于10ml的干燥四氢呋喃中，并在-60℃下把该溶液与0.63ml六甲基二硅叠氮化锂(1M四氢呋喃溶液)混合且搅拌20分钟。在相同温度下，将一份5ml含有280mg的(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮的四氢呋喃溶液加入到反应物溶液中，并在冰冷却下搅拌混合物30分钟。将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到反应物溶液中以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并经硅胶柱层析法(用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v)洗脱)纯化生成的残余物，得到530mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.87-0.93(21H，m)，1.29(3H，s)，1.41(9H，s)，1.54(3H，s)，1.69(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82(1H，s)，2.29(1H，dd，J＝9.8，15.1Hz)，2.40(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，2.53(3H，s)，3.13(1H，d，J＝5.8Hz)，3.85(3H，s)，4.04(1H，d，J＝7.3Hz)，4.30(2H，br s)，4.90(1H，d，J＝3.9Hz)，5.20-5.23(2H，m)，5.28(1H，d，J＝9.8Hz)，5.38(1H，s)，5.47-5.49(2H，m)，5.60(1H，d，J＝17.0Hz)，5.71(1H，dd，J＝4.4，10.2Hz)，5.96-6.06(2H，m)，6.09-6.14(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9，8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，8.14(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-6，11-二烯-13-基酯
将一份520mg以上步骤1中得到的化合物溶于5ml四氢呋喃中，并把该溶液与5ml丙酮、5ml水、13mg四氧化锇和300mg的N-甲基吗啉-N-氧化物混合并在室温下搅拌7.5小时。向反应物溶液中加入乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，把生成的残余物溶于5ml四氢呋喃中，然后把该溶液与5ml甲醇、5ml水和1.1g偏高碘酸钠混合，并在室温下搅拌1.5小时。向反应物溶液中加入乙酸乙酯和水以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，把生成的残余物溶于30ml乙醇中，然后在冰冷却下把该溶液与0.22ml吗啉、0.15ml乙酸和160mg氰基硼氢化钠混合并在室温下搅拌1小时。向反应物溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和水以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2(v/v)洗脱)纯化生成的残余物，得到290mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.87-0.93(21H，m)，1.28(3H，s)，1.41(9H，s)，1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80(1H，s)，2.26(1H，dd，J＝8.8，15.1Hz)，2.39(1H，dd，J＝9.8，15.1Hz)，2.53(3H，s)，2.60-2.68(4H，m)，2.74(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，3.12(1H，d，J＝5.4Hz)，3.76(1H，t，J＝4.8Hz)，3.85(3H，s)，3.99(1H，d，J＝7.9Hz)，4.30(2H，s)，4.89(1H，d，J＝3.9Hz)，5.02(1H，t，J＝3.9Hz)，5.14(1H，d，J＝7.3Hz)，5.27(1H，d，J＝9.8Hz)，5.37(1H，d，J＝1.5Hz)，5.47(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝3.9，10.5Hz)，5.94(1H，d，J＝5.3Hz)，6.07-6.13(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9，6.3Hz)，7.30(1H，d，J＝6.3Hz)，7.47(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
将一份235mg以上步骤2中得到的化合物溶于10ml乙醇中，并把该溶液与235mg的5％披钯碳催化剂(湿)混合，并在氢气压(392kPa)下振摇10小时。经过滤除去催化剂后，浓缩滤液，得到230mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.88-0.94(21H，m)，1.30(3H，s)，1.42(9H，s)，1.50(3H，s)，1.60(3H，s)，1.79(3H，s)，1.84-2.30(7H，m)，2.50(3H，s)，2.60-2.84(4H，m)，2.85-2.92(2H，m)，2.95(1H，d，J＝4.4Hz)，3.80(4H，t，J＝4.4Hz)，3.85(3H，s)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.19(1H，d，J＝8.7Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(1H，s)，5.10(1H，br s)，5.22-5.28(2H，m)，5.40(1H，s)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.96(1H，d，J＝4.9Hz)，6.10(1H，t，J＝8.3Hz)，7.12-7.17(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)。
步骤4：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-[(1S)-2-(吗啉代)亚乙二氧基]紫杉-11-烯-13-基酯
将一份230mg以上步骤3中得到的化合物溶于5ml干燥四氢呋喃中，在冰冷却下，向该溶液中加入0.43ml氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)，然后在相同温度下搅拌该混合物30分钟。向反应物溶液中加入饱和盐水和乙酸乙酯以分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，经硅胶柱层析法(用氯仿∶甲醇＝50∶1(v/v)洗脱)纯化生成的残余物，然后从乙醇水溶液中重结晶，得到110mg标题化合物。其仪器分析数据与在实施例1步骤3中得到的化合物的数据一致。
(实施例9)
步骤1：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吖比啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通过进行实施例8步骤1的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.88-0.92(21H，m)，1.33(3H，s)，1.38(9H，s)，1.56(3H，s)，1.76(3H，s)，2.41-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.06(1H，d，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19-5.22(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.3Hz)，5.58-5.64(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，5.96-6.14(5H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.5Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
步骤2：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用在以上步骤1中得到的化合物作为原料以外，并且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代吗啉，通过进行实施例8步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.87-0.92(21H，m)，1.32(3H，s)，1.38(9H，s)，1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，2.39(6H，s)，2.42-2.45(2H，m)，2.51(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.1，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝5.8Hz)，4.01(1H，d，J＝7.9Hz)，4.32(2H，s)，4.90-4.94(2H，m)，5.00(1H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，d，J＝7.9Hz)，5.63(1H，d，J＝9.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，5.95(1H，d，J＝5.8Hz)，6.07-6.13(3H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.41(1H，t，J＝9.2Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例8步骤3的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：0.83-0.93(21H，m)，1.35(3H，s)，1.38(9H，s)，1.52(3H，s)，1.56-2.07(5H，m)，1.62(3H，s)，1.81(3H，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.38(6H，s)，2.49(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝5.4，13.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝3.4，13.2Hz)，2.98(1H，d，J＝5.4Hz)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，4.22(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(1H，d，J＝8.3Hz)，4.96(2H，s)，5.00(1H，t，J＝4.8Hz)，5.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝4.9Hz)，6.08-6.10(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.40(1H，t，J＝9.2Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝3.9Hz)。
步骤4：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤3中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例8步骤4的相同方法，得到标题化合物。其仪器分析数据与在实施例7步骤3中得到的化合物的数据一致。
(实施例10)
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用在实施例9的步骤1中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.29(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.60(3H，s)，1.74(3H，s)，1.91(1H，s)，2.35-2.48(2H，m)，2.41(3H，s)，3.11(1H，d，J＝5.4Hz)，3.92(1H，br s)，4.03(1H，d，J＝7.6Hz)，4.27(1H，d，J＝8.1Hz)，4.33(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(1H，br s)，4.87(1H，d，J＝4.1Hz)，5.22-5.25(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.8Hz)，5.60(1H，d，J＝17.3Hz)，5.62-5.64(1H，m)，5.69(1H，dd，J＝4.1，10.3Hz)，5.98-6.13(4H，m)，6.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.43-7.50(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.15(2H，d，J＝7.6Hz)，8.39(1H，d，J＝4.6Hz)。
(实施例11)
Figure C0081697800391
(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用在实施例9的步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例1步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.28(3H，s)，1.39(9H，s)，1.52(3H，s)，1.57(3H，s)，1.72(3H，s)，1.86(1H，s)，2.27-2.46(2H，m)，2.39(6H，s)，2.41(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.2，13.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，3.11(1H，d，J＝5.9Hz)，3.98(1H，d，J＝7.6Hz)，4.28(1H，d，J＝8.1Hz)，4.33(1H，d，J＝8.3Hz)，4.66(1H，d，J＝2.5Hz)，4.87(1H，d，J＝4.1Hz)，5.02(1H，dd，J＝4.2，4.8Hz)，5.17(1H，d，J＝7.8Hz)，5.62(1H，d，J＝8.5Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.1，10.3Hz)，5.96(1H，m)，6.10(2H，m)，6.20(1H，d，J＝6.9Hz)，7.27-7.60(6H，m)，8.15(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz)。
(实施例12)
步骤1：(2R，3S)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-5，20-环氧-1-羟基-9，10-(2-亚丙烯二氧基)紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用(3R，4S)-3-苄氧基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氟-2-吡啶基)-2-吖丁啶酮替代(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-2-吖丁啶酮以外，通过进行实施例8步骤1的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.32(3H，s)，1.39(9H，s)，1.56(3H，s)，1.59(3H，s)，1.77(3H，s)，1.85(1H，s)，2.31(3H，s)，2.39(2H，m)，3.13(1H，d，J＝6.1Hz)，4.07(1H，d，J＝7.6Hz)，4.18(1H，d，J＝12.0Hz)，4.31(3H，m)，4.68(1H，d，J＝12.2Hz)，4.90(1H，d，J＝4.2Hz)，5.23(2H，t，J＝7.1Hz)，5.48(1H，d，J＝11.0Hz)，5.59(2H，m)，5.70(1H，dd，J＝4.4，10.5Hz)，6.02(1H，m)，6.13(2H，d，J＝10.2Hz)，6.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝7.1Hz)，7.19(3H，m)，7.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.49(2H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.3Hz)，8.16(2H，d，J＝7.3Hz)，8.42(1H，m)。
步骤2：(2R，3S)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-6，11-二烯-13-基酯
除使用在以上步骤1中得到的化合物作为原料以外，并且使用二甲胺(2M甲醇溶液)替代吗啉，通过进行实施例8步骤2的相同方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：1.26(3H，s)，1.39(9H，s)，1.54(3H，s)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82(1H，s)，2.31(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)，2.38(6H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.2，13.2Hz)，2.77(1H，dd，J＝4.1，13.2Hz)，3.12(1H，d，J＝5.6Hz)，4.02(1H，d，J＝7.8Hz)，4.19(1H，d，J＝12.2Hz)，4.31(2H，m)，4.36(1H，d，J＝2.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.7Hz)，4.88(1H，d，J＝4.1Hz)，5.01(1H，t，J＝4.7Hz)，5.16(1H，d，J＝7.8Hz)，5.60(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.2，10.3Hz)，5.93(1H，d，J＝5.6Hz)，6.11(2H，m)，6.23(1H，d，J＝9.3Hz)，6.88(2H，d，J＝6.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，8.15(2H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz)。
步骤3：(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰基氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲基氨基)亚乙二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉-11-烯-13-基酯
除使用在以上步骤2中得到的化合物作为原料以外，通过进行实施例8步骤3的相同方法，得到标题化合物。其仪器分析数据与在实施例7步骤3中得到的化合物的数据一致。
(试验实施例1)
将小鼠纤维肉瘤Meth A皮下移植到小鼠(品系名称：Balb/c)中，移植后6、8或10天后(或仅在6天后)，经静脉注射给予溶于乙醇、吐温80和5％葡萄糖(5∶5∶90(v/v))混合溶剂中的每一种化合物。在第17天解剖每只动物以检测肿瘤重量、血小板数量和肾毒性。每组使用6只小鼠。
经以下公式计算抗肿瘤作用。
{1-(给予化合物组的肿瘤重量/给予溶剂组的肿瘤重量)}×100
经(给予化合物组的血小板数/给予溶剂组的血小板数)×100表达血小板数量。
当在解剖时间下经显微镜观察发现变化例如萎缩(fading)时，或当经组织检查发现变化例如肾小管细胞质中透明液滴物质沉淀时，则将肾毒性结果表达为“变化”。
表1
化合物 剂量(mg/kg) 抗肿瘤作用(％) 血小板数量(％) 肾毒性结果
JP-A-9-12578的实施例51     1.5×3     75     37     变化
JP-A-9-12578的实施例70     0.98×3     78     55     变化
JP-A-9-12578的实施例81     2.2×3     62     58     变化
JP-A-9-12578的实施例121     0.43×3     75     57     变化
化合物(B)化合物(B)     32.4×1a)22.5×1     8369     142124     未变化
a)所使用的6只动物中3只死亡
(试验实施例2)
将B16黑素瘤BL6皮下移植到小鼠(C57BL/6)中，移植4天后给予每一种化合物。在静脉给药情况下，通过将式A化合物溶于乙醇、吐温80和5％葡萄糖(5∶15∶80(v/v))混合溶剂中给予式A化合物，且通过溶于相同的混合溶剂(5∶5∶90(v/v))中给予实施例7化合物。在口服给药情况下，经将每种化合物悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠水溶液中给予每一种化合物。给药后每2天或3天测量体重。在移植15天后解剖每只动物以检测肿瘤重量。经以下公式计算抗肿瘤作用。
{1-(给予化合物组的肿瘤重量/给予溶剂组的肿瘤重量)}×100
每组使用6只小鼠。
表2
剂量(mg/kg)   给药途径 抗肿瘤作用(％)
   化合物(A)     180.0     静脉     95.7
    600.0     口服     6.2
   化合物(B)     20.013.3     口服口服     97.490.5
实施例7化合物     11.97.9     静脉静脉     95.591.5
    11.97.9     口服口服     97.491.5
(试验实施例3)
在人微粒体P450中的代谢过程
将每一种待评价样品溶于乙腈/水(1∶1v/v)中达到500μM的浓度，并将该溶液与人肝微粒体(Xenotech LLC)和其它的成分例如多种辅酶和缓冲液混合，使其在37℃下发生代谢反应。反应溶液由磷酸缓冲液(0.076M；最终浓度，在下文将应用相同浓度)、待评价样品(10μM)、人肝微粒体(1mg/ml)、葡糖6-磷酸(10mM)、葡糖6-磷酸脱氢酶(1单位/ml)、氯化镁(4mM)和还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NADPH，1mM)组成，在一个反应中使用500μl该溶液。在这种情况中，在37℃下将不含有β-NADPH的反应溶液预先孵育2分钟，然后经加入β-NADPH水溶液(50mM，10μl)启动反应。
反应发生后1、2或5分钟，经加入1ml冰冷却的乙腈终止反应。
在这方面，通过加入水替代β-NADPH水溶液且立即加入1ml乙腈，制备反应发生后0分钟的样品。向这些样品的每一种中加入每份100μl的内标物。将反应溶液离心15分钟。将生成的上清液注射到高效液相色谱仪(HPLC)中以测量待评价样品的浓度。使用从反应发生后0分钟的浓度减少的量作为代谢物形成的量(nmol/mg蛋白)。通过所形成代谢物的量对反应时间作图且经最小二乘方法进行线性回归，从斜率计算每分钟形成代谢物的量(代谢速率常数：k(nmol/min/mg蛋白))。
从由此得到的代谢速率常数k(nmol/min/mg蛋白)，经以下公式计算肝特异性清除率(CLint)。
Clint(ml/min/kg体重)＝k×(g肝重量)/(kg体重)×(45mg微粒体蛋白)/(g肝重量)，其中每kg体重肝重量为20g。
按照Well-stirred模型(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，46-58，1997)，也可从CLint计算肝清除率(CLh)。
CLh(ml/min/kg体重)＝Q×CLint/(Q+CLint)，其中Q为在人中肝血流量，定义为20ml/min/kg。
按照以下公式，从CLh计算理论生物利用度(F)值。
F＝(1-CLh/Q)
另外，通过公式1-F计算未变化化合物的理论生物利用度值。
表3
                       化合物(B)    实施例1    实施例3    实施例7
代谢速率常数           0.59         0.15       0.02       0.08
(nmol/min/mg蛋白)
Clint                  53.1         13.5       1.8        7.2
(ml/min/kg)
未变化化合物的理论     0.27         0.60       0.92       0.74
F值
结果显示在图1和表1中。本发明化合物未变化形式的理论F值大于对照组化合物(化合物B)未变化形式的理论F值0.27，意味着生物利用度的差异范围减小，能够更准确地将治疗范围和毒性范围分开，因此能够达到口服给药。
(试验实施例4)
经单次剂量将式(B)化合物或实施例7化合物静脉或口服给予猴子，测量其血液浓度变化以计算AUC0-∞。AUC0-∞意指从给药时间(0h)至无穷大时间期间内药物在血液中的浓度的血药浓度时间曲线下面积，并且按照Kiyoshi Yamaoka和Yusuke Tanigawara，YakubutsuSokudoron Nyumon(A Guide to Pharmacokinetics)，第116-117页中公开的方法(梯形法则)能够计算它。另外，口服给药时间下AUC对静脉给药时间下AUC的比率作为口服BA计算。使用不同个体的一只猴子用于静脉和口服给药，进行式(B)化合物的试验，使用相同个体的4只猴子用于静脉和口服给药，进行实施例7化合物的试验以计算平均AUC值。
动物：雌性Macacairus，给药方法(式(B)化合物)[静脉]乙醇∶吐温80∶5％葡萄糖＝5∶5∶90，[口服]0.1N HCl溶液，(实施例7化合物)[静脉]10％β-CyD-SBE7(在生理盐水中pH＝3.5)，[口服]40mM乙酸盐缓冲液(pH＝4.0)
表4
          AUC0-∞(ng·h/ml)
  剂量(mg/kg)     静脉     口服  口服BA(％)
化合物(B)     1.6     394.1     28.1     7.1
实施例7化合物     1.8     993.8     620.6     62.4
工业适用性
本发明化合物在毒性方面得以改善并显示无肾毒性。通过其口服给予小鼠，本发明化合物显示高的抗肿瘤作用。因为本发明化合物具有其未变化形式的大的理论F值，生物利用度差异范围缩小且能够将治疗范围和毒性范围分开。本发明化合物在猴子上显示优秀的口服吸收性质。因此，本发明化合物能够用作口服给予的抗肿瘤药物。

Claims (12)

1.一种由下式表示的化合物或其盐：
Figure C008169780002C1
其中R1表示二甲基氨基甲基或吗啉代甲基且R2表示卤原子或具有1-6个碳原子的烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为甲氧基或氟原子。
3.权利要求1的化合物或其盐，该化合物由下式表示：
Figure C008169780002C2
4.一种抗肿瘤药物，它包含权利要求1-3中任一项的化合物或其盐。
5.一种由下式表示的化合物或其盐：
其中R3表示乙烯基，R4表示具有或不具有保护基团的羟基和R5表示卤原子或具有1-6个碳原子的烷氧基，由下式表示的部分结构中6-位与7-位之间的虚线部分意指所述部分的键为双键或单键
Figure C008169780003C2
所述保护基团为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。
6.一种由下式表示的化合物或其盐：
Figure C008169780003C3
其中R6表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。
7.一种由下式表示的化合物或其盐：
Figure C008169780004C1
其中R7表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。
8.权利要求5的化合物或其盐，该化合物由下式表示：
其中R8表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。
9.权利要求5的化合物或其盐在制备权利要求1-3中任一项的化合物或其盐中的用途。
10.由下式表示的一种化合物或其盐：
其中R6表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，在制备由下式表示的一种化合物或其盐中的用途
Figure C008169780005C2
11.由下式表示的一种化合物或其盐：
Figure C008169780005C3
其中R7表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，在制备由下式表示的一种化合物或其盐中的用途
Figure C008169780006C1
12.一种由下式表示的权利要求8的化合物或其盐：
Figure C008169780006C2
其中R8表示三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，在制备由下式表示的化合物或其盐中的用途
Figure C008169780007C1
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