TWI225062B - Pentacyclic taxan compound - Google Patents

Description

1225062 五、發明說明（1) 領域 本發明係有關一種可口服投藥且具有抗腫瘤活性紫杉醇 街生物。 y 背景 紫杉醇為如下化學結構式表示之天然物質，可由短葉紫 杉（Taxus brevifolia)之樹幹或其它部分小量取得。

H oh ho o Q 已知紫杉醇具有抗腫瘤活性，其作用機轉係考慮為基 其作用係抑制微細管於細胞分裂時的解聚合，故其臨床用 途預期作為抗腫瘤劑，而具有與習知抗腫瘤劑不 機轉。 、J 1下用 a至目前為止，紫杉醇係得自天然來源但僅能以極小量 得。然而已有報告紫杉醇衍生物可使用下式表示之紫 前驅物10-0-去乙醯基漿果赤黴素ΠΙ合成，該種紫和^二 驅物可以相當大量得自紫杉植物的葉部及其它部分。_引

ΗΟι ,P QH

H〇、.

89121432.ptd 第4頁 五、發明說明（2) 其中具有下式（A)結構之化合物（紫杉搭） 具有抗腫瘤活性等於或高於紫杉醇之抗腫切 ’而其開發作為抗腫瘤劑正在進展當中。< 引人注目作為 活性之化合物

發明人曾經報告經由將9_位置_ ίο-位置的羥基轉成環狀縮醛形式得化^ 腫瘤活性（JP-a-9-1 2578(「JP一Aj _于詞用°於々 本專利公開案」）及EP 〇 826 688 A1)。、 紫杉醇、紫杉祐及好4-9-1 2578揭示之化 乂腫瘤劑的展望。但此等化合物口服效果未 A-9-1 2578之實例揭示之化合物具有毒性方3 ^，由減輕病人投藥負擔以及醫療費用負擔 兩要有可經口投藥之紫杉醇衍生物。 發明概， 經由積極調查研究欲獲得一種紫杉醇衍生 f 口投藥之高度安全性，同時維持高度抗腫 :^問題的紫杉醇衍生物結果，發明人積極 得種下式（B)化合物即使經口投藥例如於 試驗仍然顯示顯著抗腫瘤活性。μ 的羥基以及 々具有強力抗 此處表示「曰 合物具有作為 知。有關JP->的缺點。例 專觀點視之， 物其具有適合 瘤活性且改良 從事研究，獲 、鼠的抗腫瘤 1225062

此種化合物之毒性問題比JP-A-9-12578實例揭示 物改良。但其於人體口服投藥的應用性尚未確定不之化合 於使用人肝臟微粒體進行試管試驗代謝研突 原因在 1八》頌不此_各人 物於人類肝臟微粒體内快速被代謝。 n化3 目標係針對抑制化合物被代謝所改進，發明〜 没什研究，結果發現一種化合物其中一種取 '行新藥 13-位置支鏈的以環，於人肝微粒體幾乎不： '導入 謝’且可確保適合口服投藥的安全度曰仃气 活性也改進毒性問冑，如此完成本發明。予维持其抗腫瘤 如此，本發明提供一種下式表示之化 下式（I)化合物或其鹽之物筚， 或〃、鹽，包含 化合物或其鹽。 以及抗腫瘤劑其含有下式

(I) 89121432.ptd 第6頁 1225062 五、發明說明（4) 本發明也提供一種下式（I I I )表示之中間物用於製造紫 杉醇衍生物及其用途。

發明之詳細說明 式（I)中，R1為二甲基胺基甲基或嗎啉基甲基，以及R2為 鹵原子或含1至6個碳原子之烷氧基。R2之較佳例包括甲氧 基，氟原子及氯原子，更佳為氟原子及甲氧基。 特佳為下式（I I)表示之化合物，亦即 (lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-爷醯氧 -9，10 - [(lS)-2-(二曱基胺基）亞乙基二氧]-5,20-環氧-1 -羥紫杉-1卜烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺 基）-3-(3 -敦-2- σ比淀基）-2 -經丙酸酯，

89121432.ptd 第7頁 1225062

又於式（III)，R3為二甲基胺基甲基，嗎啉基甲基或乙 烯基、^為羥基其可帶有保護基；以及R5為含丨至6個碳原 子之烧氧基或鹵原子。此外，下式顯示之於式（III)部八 結構式的6-位置與7—位置間的虛線部分刀 表示該部分的鍵結變成雙鍵。 式（111 )中，R4保護基例如包括三烷基矽烷基，苄基 取代爷基，1-乙氧乙基，苄氧羰基及2, 2, 2 —三氯乙f幹 基。其中較佳為三烷基矽烷基例如三異丙基矽烷基，^〜 丁基二曱基矽烷基或三乙基矽烷基及窄基；而特佳為=三 丙基石夕燒基及窄基。 '〜異 本發明之紫杉醇衍生物之製造中間物可依據感興趣< < 產物而選擇性使用。例如用於製造下式（I I )化合物 終

或其鹽’需要使用下式（IV)化合物

89121432.ptd 第8頁 1225062 五、發明說明（6) (八中R為二異丙基矽烷基，第三丁基二曱基矽烷基，三 乙基矽烷基或苄基）或其鹽；下式化合物

(V) 乙基石夕烧基或苄基）或其鹽；下式化合物

(VI) (其中R8為三異丙基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，三 乙基石夕烧基或苄基）或其鹽。 本發明化合物可以自由態或酸加成鹽形式使用。酸加成 鹽例如包括無機酸鹽如氫氯酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴 酸鹽，氫碘酸鹽及磷酸鹽；或有機酸鹽例如乙酸鹽，甲烷 磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，擰檬酸鹽，馬來酸鹽， 反丁烯二酸鹽及乳酸鹽。也呈溶劑合物形式，溶劑例如包 括水，曱醇，乙醇，丙醇，丁醇，丙酮，乙腈，苯，曱 苯，四氫呋喃及N，N-二甲基甲醯胺。 本發明化合物可根據J P - A - 9 -1 2 5 7 8報告之方法例如下述

89121432.ptd 第9頁 1225062 1—--- 五、發明說明⑺ - 一 -- j Boc 為^ ^ ί合成。如下反應圖中，R1、R2及反6定義如前’uuu 面而二芳基丁氧羰基，Ac為乙醯基及Bz為苄醯基。就此方 行，二，反應可視情況需要經由以保護基保護取代基進 s其脫去保護的操作順序並無特殊限制。

m化Λ物（1)ί經由於驗存在下縮合“物⑴與化合物 (2)獲传。然後如此所得化合物（3)之羥基上 除而獲得化合物（4)。其端末烯烴係於四氧銘/觸* / 下使用氧化劑如Ν-甲基嗎啉-Ν-氧化物榦士 一锇觸媒存在 後使用過碘酸鈉等進行氧化切割形成酸 一疋醇’及然 胺進行還原反應獲得化合物⑴成隨後’使用對應

合成方法I

<9)

(5)

1225062 五、發明說明（8) 化合物（7 )係經由以人、 (6)與化合物（2)獲得。^ &法（1)之相同方式縮合化合物 之相同方式d然；化合物⑻可經由以合成方法〗 化還原6及7-位二獲/。隨後化合物⑻係經由氮 如此獲得化合物5席每獲得，及最終去除窥基保護基， 如上合成方法1及？夕&卜" 1 2578報告之方法合成。°人料（1)及（6)可根據JP_A_9_ 參”：化學會期刊，11〇 :((2 = 胺化合物之已知合成方法合成。 "報口之"醞 此外本發明 < 藥物可基於其抗腫^ ^ ^ ^ ;標的，如包括各種癌症如肺癌，胃腸癌；=症子； 本S化：癌，血癌，腎臟癌及睪丸癌' 射及皮下注射，或藉多種方肉注射、靜脈注 藥。此等投藥方法中，由如j 口投藥及經皮； 、， 由違成效果觀點看來以口服投藥為 佳，谷後=述。卩口服投藥為例，可呈任一種自由態化合 物或鹽形式。當使用無癌小鼠進行實驗時，本發明化合物 顯示不具腎毒性。 本發明化合物可應用作為口服製劑可藉使用人肝微粒體 之試管試驗預測。以口服投藥為例，藥物於胃腸道溶解， 於消化道，肝臟進行代謝，然後進入血液循環系統。如 此，考慮藥物於肝臟代謝對藥物效果的表現有影響。特 別，預測本發明化合物及其類似化合物係藉CYP3A進行代 謝，CYP3A為分布於肝臟微粒體的酵素。如此，由使用肝

_麵 89121432.ptd 第11頁 89121432.ptd 1225062 五、發明說明（9) 管Γ:預測代謝作用對考慮其實際臨床用途 Ϊϋ理C例如曰本醫藥技術13 ,17-39，_ 臟微粒體進行試管試驗之代1 997報告經由使用肝 嗲驗之、、則旦： 預測值幾乎吻合於人體臨床 公司，代謝率的測量可參照前述綠一 率ΐ以Ϊ::臟微Λ體之代謝率時，藥物的生物利用 羊计异作為理输值（曰本藥理實驗治療學 1 997)。生物利用率定義為藥物、 於投藥量及其速率（筚力學研* ^ ί j循％血液篁相對 C · 子研九用於藥物開發，Yu i Chi ㈣期刊出版)。以口服投㈣ 腸道、通二液之前有多種障礙，例如溶解於胃 考肩個體ίίΐ 及於消化道及肝臟代謝。如此， 範圍比直接投予循環！==，：;:生物利用率之 驗149篇多插古隹—仏 摩圍更大。Hel Iriegel等人查 值)之文章，：！：：：生物利用率值及個別分散範圍(ο Ϊ y ) 換5之’隨著生物利用率值的料 小，個體間的生物利用率之分散範圍變大。J用革值的變 以抗腫瘤劑為例，大丰 高有效比，舲、Λ盔γ m牛係最同心文劑1附近投藥俾4 範圍變與毒性範圍彼此拉近，結果安全； 的藥物作為抗腫瘤劑。 用羊刀政乾圍） 根據本發明，其於人肝微粒體之代謝速率減低，未變&

Mi 第12頁

1225062 五、發明說明（10) 乂式之生物利用率的理論值也改良。如此，預測未變化化 合物之生物利用率值於個體間的分散範圍小。因此之故 ，由放大有效藥物功效表現及安全度範圍之 二相2可能進行本發明之化合物之經口投藥。就此；：而 ；未變化化合物之生物利用率理論值較佳為〇 4或以 上’及更佳為0· 7或以上。 · 藉ί :利ΐ 合物作為口服製劑的應用性也可使用猴 m的代谢緩慢，口服吸收性質續實絕佳。它方面，式 此案例°中物’由微粒體之代謝快速，類似人肝微粒體。 本i明化人^ i化合物於猴之口服吸收性低。相反地， 臟微粒體之例。如：=代谢緩慢，類似小鼠及犬肝 驗證經由J代二用量測生物利用率⑽)用於 藉本發明化合物：Π;;)良 改良。 弋（）化5物，猴之口服吸收性明顯 有關藥物及抗腫瘤劑之醫藥 藥方法選擇適當醫筚制W d之I法，可經由依據投 抗腫瘤劑劑型中，例如=:採”用製法製備。本發明之 口服投藥用製劑。其它劑：5劑、粒劑及膠囊劑可作為 劑及油性或水性懸浮液：：包括溶液劑、冑漿劑、酏 液劑。於注射劑之例，激/、中較佳為膠囊劑、錠劑及溶 防腐劑及增溶劑。各人古時可使用添加劑例如安定劑、 手段製造成固體製劑時，=等輔助性物質之溶液藉凍乾等 、可用作為醫藥製劑而於使用前溶 1225062

溶液 醫藥製 本發 予人體 有關 50毫克 以下 用下列 表示苄 劑、懸浮液劑及乳液劑為 用添加劑例如懸浮劑ί;::::製備此等 明化合物可用於哺乳類， ^化j 時，較佳每日投荜一次玉以*類治療癌症，當投 劑量，較佳二方人米且體^ 車乂佳約1 t克至20¾克之範圍之劑量。 基於實例說明本發明之&銘 _ ^ 缩耷。R * 一 ： 即。貫例之說日月中，將使 2」不_第三丁氧羰基，Ac表示乙醯基，Bz -土及TIPS表示三異丙基矽烷基。 實例1

步驟1 : (1S，2S, 3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-窄醯氧-5, 20 -環氧-1-羥—9, 10-(2-亞丙烯基二氧）紫杉 -11-烯-13 -基（2R，3S) -3-（第三丁氧羰基胺基）-3-(5-甲 氧-2-吼啶基）-2-三異丙基矽烷基氧丙酸酯

一份30 0 毫克（is，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯 氧-2-爷醯氧-5, 20 -環氧-1,13 -二羥_9, 10-(2-亞丙烯基二 氧）紫杉-11-烯溶解於10毫升無水四氫呋喃，溶液於-60 °C

89121432.ptd 第14頁 1225062 五、發明說明（12) 混合0· 63毫升六甲基二矽烷化鋰（1M四氫呋喃溶液）及攪拌 25分鐘。一份5毫升含28〇毫克（31?，43)-1-(第三丁氧羰基） -4-(5-曱氧-2 -吼啶基）—3 -三異丙基矽烷基氧-吖丁啶g同 的四氫咬喘溶液於同溫添加至反應溶液，混合物於以冰冷 卻下揽拌4 0分鐘。飽和氣化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反 應溶液而進行各層的分離，水層以乙酸乙酯萃取。有機層 經合併’以飽和鹽水洗滌然後以無水硫酸鈉脫水。於減壓 下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（展開溶 劑，己烧··乙酸乙醋=5 : 1 ( v / v ))純化獲得5 4 0毫克標題化 合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 ： 0.89-0.95 ( 2 1 Η, ra)，1·32 (3H，s)，1.33-1·62 (3H, m)，1·41 (9H，s)， 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.92-2.32 ( 3H, m), 2.49 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (3H, s)5 4.2 0 ( 1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (1H, d, J = 6. 8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 4.95 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.26-5.29 (2H, m), 5.39-5.47 (3H, m), 5.57 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.96-6.02 (2H, m)，6.11 (1H，仿t，J = 8.3 Hz)，7.15 (1H，dd，J = 2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8eg Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7eg Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H，d，j = 3 〇 Hz)。 步驟2 : (IS, 2S，3R，4S，5R，8R，9s，i〇R，i3s)-4_ 乙醯氧 -2- 苄醯氧-5, 20 -環氧-1-羥〜9, l〇-(2-亞丙烯基二氧）紫杉

89121432.ptd 第 15 頁 1225062

-11-烯 -13 -基（2R，3S)-3〜（第 -3 -（5-甲氧-2 -吡啶基）丙醆竭 一份530毫克如上步驟1所得 氫呋喊，1.0毫升氟化四丁X J“物溶解於10毫升無水四 冷卻下添加至溶液，混合物_ 1 μ四氫吱喃溶液）於以冰 ，妒Λ 5 A、々ν* ;同溫攪拌3 0分鐘。水及乙酸 乙酉日加至反應溶液進行各層 里 ☆ 七i WL L一 k J刀離，水層以乙酸乙酯萃 取。有機層、、、呈a併’以飽和碳酸g 访丨個&冰收 « ^ 反s夂風納水溶液及飽和鹽水以 ^ W後以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒗發去 除溶劑，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（展開溶叫/、己 烷：乙酸乙酯=1:1 (v/v))純化獲得410亳克標^化合物。 丁氧羰基胺基）_2_羥

UMR (400 MHz，CDC13，TMS)6·· 1·26 (3H，s)，1 43 (9H，s)，1.50 (3H，s)，1·60-1·91 (3H，m;，u/ (3H，s)，1· 74 (3H，s)，1· 91 (1H，s)，2· 〇;一2· 16 (2Η，m)，2·32-2·37 (1Η，m)，2·34 (3Η，s)，2·93 (1H，d，J = 5.3 HZ)，3·85 (3H，s)，4·18 (1H，d，J = 7·3 Hz), 4·22 (iH，d，J = 8.3 Hz)，4·33 (1H: d: j = 8.3 Hz)，4·79 (1H，br s), 4·85 (1H，br s): 4:92

(1H, br s), 5.23 (1H, d, J= 5.8 Hz), 5.29-5.30 (2H，m)，5· 46 (1H，d，J = 10· 3 Hz)，5· 58 (1H，· d J=17.1 Hz)， 5·9〇 (1H， d， J=9.7 Hz)， 5·96—6:〇3，（2η， m)，6.09 (1H，仿t，J = 8 4 Hz)，7·22 (ih，dd，J = 2 4’ 8.8 Hz), 7.34 (in, d, J = 8. 8 Hz), 7.47 (2η/ϊ, jl 7.8 Hz), 7.60 (ih, t, J = 7. 8 Hz), 8.13 (2h! d! J = 7. 8 Hz)，8· 22 (ih, d，J = 2· 4 Hz)。 ’ ’

89121432.ptd 第16頁 1225062 五、發明說明（14) 步驟3 · (IS, 2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-5，20-環氧-1-經-9，10-[(18)-2-(嗎琳基）亞乙基 二氧]紫杉-11-烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基） -2-經-3-(5-甲氧-2 -吼咬基）丙酸酯 一份4 0 0毫克如上步驟2所得化合物溶解於5毫升四氫吱 喃，溶液混合5毫升丙酮，5毫升水，5. 9毫克四氧化餓及 270毫克N-甲基嗎啉-N-氧化物，且於室溫攪拌4.5小時。 乙酸乙酯及1 0 %硫代硫酸鈉水溶液添加至反應溶液而進行 各層的分離，水層以乙酸乙酯萃取。有機層經合併，以飽 和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水以該順序洗滌，及然後以無 水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物溶解 於5毫升四氫呋喃，及然後溶液混合5毫升甲醇，5毫升水 及990毫克偏過碘酸鈉，且於室溫攪拌丨· 5小時。乙酸乙酯 及水添加至反應溶液進行各層的分離，水層以乙酸乙酯萃 取。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉 脫^。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物溶解於3 〇毫升 乙醇，及然後溶液混合〇· 2毫升嗎啉，〇· 13毫升乙酸及14〇 毫克氰基硼氫化鈉，且於室溫攪拌丨小時。飽和碳酸氫鈉 水溶液、乙酸乙酯及水添加至反應溶液而進行各層的分 離，水層以乙酸乙醋萃取。有機經合併，以飽和鹽水洗 ，，然後以無水硫酸納脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，所 付殘餘物藉矽膠管柱層析術（展開溶劑；氯仿··甲醇=5〇·工 (V/V))純化獲得220毫克標題化合物。 ·

熔點：16 0 -1 6 1 °C

89121432.ptd 第17頁 1225062 五、發明說明（15) ^-NMR ( 40 0 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.27 (3H, s), 1. 43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.78-2.12 (6H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.59-2.68 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J-5.4, 13.2

Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9， 13. 2 Hz), 2·93 (1H， dd， J=5.3 Hz), 3.75 (4H, t, J-4. 9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.21 (1H, d, J-8. 3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 4.92 (1H, br s), 5.04 (1H, t, J- 4.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5·29 (1H，d, J二8·8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.98 (1H, d, J-4. 9 Hz), 8 6.08 (1H，仿t，J = 8.3 Hz)，7.22 (1H，dd，J-2.9，

Hz), 7.34 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7.47 (2H, t, 1 = 1.

Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.

Hz), 8· 22 (1H，d，J = 2. 9 Hz).，H，HH。 元素分析（對c49h65n3o15) 4. 49 4. 28 計算值：C，62. 87; Η, 7· 00; N， 實測值：C， 62. 66; Η，7· 08; Ν, _ 實例2 HO1-

89121432.ptd 第18頁 1225062 五、發明說明（16) 步驟1 .(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，i〇r，13S)-4-乙醯氧-2- 苄醯氧-5, 20-環氧-1_羥-9, 1〇〜（2—亞丙烯基二氧）紫杉 -11-烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基）—3_(5一氯 - 2-吼咬基）-2-三異丙基石夕烷基氧丙酸酯 標題化合物係經由重複實例丨步驟丨之相同程序獲得 ，但^用〇R，4S) -1-(第三丁氧羰基）一4 — (5_氯—2_吼啶基） -3:二異丙基矽烷基氧—2 -吖丁啶g同替代（3R，4S) —卜（第三 丁氧羰基）-4-(5_甲氧_2-吼啶基）—3—三異丙基矽烷基氧 - 2 -吖丁啶酮。 ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) ^ ； 〇. δ9-〇. 94 (21 Η, "〇，1·19-1·69 (2Η，m)，1·31 (3Η，s)，1·41 (9Η，s)， 1.52 (3Η, s), 1.65 (3Η, s), 1.82 (3Η s) 1.72-2.05 (2Η, m)，2.24-2.34 ( 2Η，m), 2·48 (3Η, s), 2.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.95 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.27^5.31 (2H, m), 5.42^5.47 (3H, m), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.96^6.04 (2H, m), 6.11 (1H, t，J = 8.8 Hz)，7·38 (1H，dd，J = 8.3 Hz), 7.44 (2H，t，J = 7.3 Hz)，7·57 (1H，t，J = 7.3 Hz), 7.65 (1H，dd，J = 8.3，2·5 Hz)，8·13 (2H，d，J:7.3 Hz), 8·53 (1H, d, J=2·5 Hz)。 步驟2 : (1S，2S,3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)_4_ 乙醯氧一2一 苄醯氧-5, 20 -環氧-1-羥-9, l〇-(2_亞丙烯基二氧）紫杉 -11-烯-13-基（21?，35)-3-（第三丁氧羰基胺基）一3_(5一氯

1225062 五、發明說明（17) - 2 -吼啶基）-2 -羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟2之相同程序獲得，但 使用前述步驟1所得化合物作為原料。 ^-NMR ( 400 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.26 (3H, s), 1. 22- 1. 65 ( 2H, m), 1.43 (9H，s)，1·49 (3H，s)， 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.75-2.09 (2H, m), 2.30-2.39 ( 2H, m), 2.33 (3H, s), 2.94 (1H, d,]= 4.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 4.61 (1H, br s), 4.92 (2H, m), 5.24 (1H, d, J- 6.3 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.58 (1H, d, J-17.5 Hz), 5.87 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.11 (1H, t, J=7.8

Hz), 7.39 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7. 3

Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8. 3, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J-7. 3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz)。 步驟3 :(lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-5, 20 -環氧-1-羥-9, 10-[( IS)-2-(嗎啉基）亞乙基 二氧]紫杉-Η -烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基） -3-（5 -氣-2 -咄啶基）-2 -羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟3之相同程序獲得，但 使用前述步驟2所得化合物作為原料。

熔點：1 4 6 -1 5 0 °C

89121432.ptd 第20頁 1225062 五、發明說明（18) ^-NMR ( 40 0 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.26 (3H, s), 1· 20-1· 72 (2H, m), 1. 43 (9H, s), 1. 48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75-2.03 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.59-2.69 (4H, m), 2.72 (1H, dd, J = 5. 4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.92 (1H, d, J=4. 9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 4.59 (1H, br s), 4.91 (2H ’ m), 5. 05 (1H， t, J = 4. 4 Hz ), 5. 24 (1H, d, J=6· 8 Hz), 5. 35 (1H, d, J = 9. 3 Hz), 5. 87 (1H， d, J=9· 8 Hz), 5. 99 (1H， d, J = 4. 9 Hz), 6. 10 (1H, t， J=8. 0 Hz), 7. 39 (1H， d, 8. 3 Hz), 7. 47 (2H, t，J = 7 · 3 Hz), 7. 60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7. 69 (1H, dd， J=8 . 3，2. 4 Hz), 8. 12 (2H, d, J = 7· 3 Hz) 8. 51 (1H, d, J二2· 5 Hz) o 元素分析（對c48h62n3o14 · h2o) 計算值：C，60.15; H，6.73; N, 4.38; Cl，3.70 實測值：C，60.15; H，6.74; N， 4.20; Cl，3·63

89121432.ptd 第21頁 1225062 五、發明說明（19) 步驟1 : (1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，1 OR，13S)-4-乙醯氧-2-爷酿氧-5, 20 -環氧—1_羥—9, 1〇-(2—亞丙烯基二氧）紫杉 -11-烯-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基）-3_(5-氟 - 2 -吼咬基）-2 -三異丙基矽烷基氧丙酸酯 標題化合物係經由重複實例1步驟1之相同程序獲得，但 使用（3R，4S)-1-(第三丁氧羰基）_4 —(5-氟_2_吡啶基3一 三異丙基矽烷基氧-2 -吖丁啶酮替代（3R，4S)-1-(第三丁 ~ 羰基）-4-(5-甲氧-2_咄啶基）-3-三異丙基矽烷基最 氧 丁啶酮。 土乳〜2〜吖

1 -NMR (400 MHz，CDC13，TMS)(5: 0.87-0.94 ( 2 i m)，1.20-1·70 (2H，m)，1.31 (3H，s)，1·41 (9H ’ 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), S) 1.75-2.07 ( 2H，m), 2·26-2·32 (2H, m), 2.49 (3h s)，2·97 (1H，d，J = 5.4 Hz)，4.19-4.23 (2H，m) ’ 4 · 3 3 (1 H，d，J = 8 H z )，4 · 9 6 (1 H，s )，5 · 2 1 (j H ’ J = 5 · 9 Hz )，5·27-5·32 (2H，m )， 5·43-5·49 ( 3μ ’ 、un， m) 5. 58 (1H，d，J = 17· 5 Hz), 5· 96 - 6· 04 (2H，m)，6 ’

(1H，t，J = 8 Hz)，7·36-7·47 (4H，m)，7.57 (’1H ·12 J = 7· 3 Hz)，8· 13 (2H，d，J = 7· 3 Hz)，8. 43 (ijj J = 2·5 Hz) 〇 ’ 步驟2 : (IS, 2S，3R，4S, 5R，8R，9S，1 OR，13S)-4-乙酸氧 苄醢氧-5，20 -環氧-1-經-9，10-(2-亞丙浠基二氧）紫才v -11-烯-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基）、彳彳/ - 2 -吼σ定基）-2 -經丙酸酉旨

89121432.ptd 第22頁

1225062 五、發明說明（20) 標題化合物係經由進行實例丨+ 使 用前述步驟1所得化合物作Λ二驟2之相同程序獲得，但 ρ两原料。 iH-NMR ( 400 MHz, CDC13, TMS) λ . S)， 1. 49 (3H, s) 5 1. 75- 2. 05 (2H, m) 5 s), 2. 93 (1H, d, J = Hz), 4. 23 (1H, d, J = Hz), 4.62 (1H, d, J = 5. 24 (1H, d, J: =5 .8 5. 37 (1H, d,. J = 9· 3 丨，5· 58 (1 H :，d, J = 17 丨，5. 96-6· 05 (2H， m)， 1-7.49 (4H, m)， 7. 60 d, J =7. 3 Hz), 8. 41 20-1·68 (2Η，m)，1· 44 (9Η · h 27 (3Η，s)， 64 (3H，s)，1·74 (3H，s)，、'; 1,49 (3H，s)， 3 0-2.39 ( 2H，m)，2. 34 (3H g) 9 H z)，4 · 1 8 (1 H，d，J ：= 6 · 8 jj 2 ’ 3 Hz), 4.33 (1H， d， J=8.3 & 5 Hz), 4· 90-4· 92 (2H， m)， 5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.

Hz), 5.46 (1H, d, J=l〇 Hz), 5.90 (1H, d, J=10 6.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7. 4〇^.γ (1H，t，J = 7· 3 Hz), 8· 12 (2H，d: J = 7 (1H， s) 。 ， · 步驟3:(13,23,31^，48,51^81^93，1(^，133)-4_乙醯氧-2-率醯氧-5,20-環氧-1-羥-9, l〇 —[(ls) — 2 —(嗎啉基）亞乙基 二氧]紫杉-11-烯-13 -基（2R，3S)〜3-(第三丁氧羰基胺 基）-3 - ( 5 -氟-2 -吼啶基）-2 -羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例i步驟3之相同程序择但 使用前述步驟2所得化合物作為原料。 & 一 iH-龍R (400 MHz，CDC13， 1·20-1· 69 (2H，m)，1·43 1.62 (3H, s), 1.72 (3H, ™S) δ ： 1,26 (3H, S), (9H，s)，1· 48 (3H, s)， s)， 1· 75-2·02 (2H， m)，

1225062 五、發明說明（21) 2.33 (3H, s), 2.30-2.39 ( 2H, m), 2.59-2.69 ( 4H, m), 2.71 (1H, dd, J = 5. 4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.92 (1H, d, J=4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J-7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.90-4.92 (2H, m), 5.04 (1H, t, J= 4.9

Hz), 5.24 (1H, d, J = 6. 8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9. 3

Hz), 5.89 (1H, d, J = 9. 8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4. 9

Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42-7.49 ( 3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7. 3 Hz), 8· 12 (2H，d, J = 7· 3 Hz)，8· 40 (1H，s)。 元素分析（對c48h62fn3o14 · h2o) 計算值：C，61.19; H，6·85; N，4.46; F，2.02 實測值：C，61.16; H，6.85; N，4.36; F，2.05 實例4

(lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-¥ 醯氧 -9，10-[(1S)_2 -（二甲基胺基）亞乙基二氧]-5,20-環氧-1 -經紫杉-11-稀-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧Μ基胺基）-2-羥-3-(5-甲氧-2 -呲啶基）丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟3之相同程序獲得，但 使用實例1步驟2所得化合物作為原料，以及使用二甲基胺

89121432.ptd 第24頁 1225062 五、發明說明（22) (2M甲醇溶液）替代嗎啉。 'H-NMR ( 40 0 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.83-1.97 (3H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.31-2.38 (2H，m), 2·34 (3H, s)，2.38 (6H, s), 2.64-2.76 (2H, m), 2.93 (1H, d, J-4. 9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (1H, d, 1 = 1. A Hz), 4.21 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.84 (1H, d, J = 2. 4 Hz), 4.92 (1H, s), 5.01 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.99 (1H, d, J = 5. 4 Hz), 6.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J-3.0, 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7. 8 Hz), 8.22 (1H, d, J=3·0 Hz)。 實例5

(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-辛醯氧 _ 甲基胺基）亞乙基二氧]-5，20-環氧-1- 羥紫杉-1卜烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺 基）-3-(5-氟-2 -吼啶基）-2 -羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟3之相同程序獲得，但

89121432.ptd 第25頁 1225062 五、發明說明（23) 使用實例3步驟2所得化合物作為原料，以及使用二甲基胺 (2M曱醇溶液）替代嗎啉。 ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.26 (3H, s), 1. 20- 1. 70 ( 2H, m), 1.43 (9H, s), 1. 48 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1. 75-2·01 (3H, m)， 2.33 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.32-2.3 9 ( 2H, m), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 4.0, 13.2 Hz), 2.93 (1H, d, J-4. 9 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.90-4.92 ( 2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.4

Hz), 5.25 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J=6. 8

Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9

Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42-7.49 ( 4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7. 3 Hz), 8.41 (1H, s)。 實例6

步驟1:(13,23,31^，43,51?，81^，93，101?，138)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-5, 20-環氧-1-羥-9, 10-(2-亞丙烯基二氧）紫杉

89121432.ptd 第邡頁 1225062

-11-烯-13 -基（2R，3S) - 3-(第三丁氧羰基胺基）_3-(3〜1 -2-吼°定基）-2 -三異丙基石夕烧基氧丙酸酯 標題化合物係經由重複實例1步驟1之相同程序獲得，# 使用（3R，4S) -卜（第三丁氧羰基）-4 -（3-氟-2-吡啶基3一— 三異丙基矽烷基氧-2 -吖丁啶酮替代（3R，4S )-1-(第三丁氧 羰基）-4-(5-甲氧-2 -咄啶基）_3_三異丙基矽烷基氧〜2〜口丫 丁啶酮。

^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) (5 : 0.89-0.93 ( 2 1 Η, m)， 1·28 (3Η， s)， 1.39 (9Η, s)， 1·54 (3Η， s)， j 66 (3H，s)，1·82 (3H，s)，1·6 卜 21·64 (3H，m)，ι·89^ 1.96 (2Η, m), 2.33-2.39 ( 2Η, m), 2.49 (3H, s), 2·98 (1H， d， J = 4.8 Hz), 4·21—4·23 (2H， m)， 4·36 (1H，d, J = 7.8 Hz)，4·96 (2H, br s)，5.20 (1H，d J = 5.9 Hz)，5·27 (1H，d，J = Hz)，5·46 (1H，d，’ J = 9.8 Hz), 5·58 (1H，d，>Π·1 Hz)，5·61 (ih，d， J = 6.8 Hz)，5·96-6·03 (2H，m)，6·08-6·12 (2H，m)’ 7·25-7·29 (1H，m)，7·40 (1H，t, J = 8.3 Hz)，7·47’ (1H, t，J = 7.8 Hz)，7.59 (1H，t，J = 7.8 Hz)，8·ι6 (2H，d，J = 7.8 Hz)，8·39 (1H，d，J = 3.4 Hz)。

步驟2 ·· (IS, 2S，3R，4S，5R，8R，9S，1 OR，13S)-4-乙醯氧 爷酿氧-5，20 -環氧-1-經-9，l〇-(2 -亞丙稀基一氧）紫和 *"11-稀-13-基（2R，3S)-3-(第二丁乳^基胺基）-3〜（3〜氣 -2-吼啶基）-2-羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟2之相同程序獲得， τ ’但

89121432.ptd 第27頁 1225062 五、發明說明（25) 使用前述步驟1所得化合物作為原料。 'H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS)5: 1.30 (3H, s), 1.41 (9H, s), .1.51 (3H, s) 5 1. 65 (3H, s), 1 .81 (3H, s), 1. 57 -1. 1 33 (3H, m), 1. 89 -1.95 (2H, m), 2. 03- 2. 10 (1H, m)， ,2.35 (3H, s) ， 2. 43- 2. 49 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 4. 20 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4. 23 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 4· 33 (1H, d, J =8. 3 Hz), 4. 68 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 4. 92 (1H， s ), 5. 24 (1H, d, J = 6. 4 Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9. 8 Hz), 5. 58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5. 65 (1H, d, J = 18 .3 Hz), 5. 97-6. 05 (2H, m), 6. 10 (1H, t, J = 8. 8 Hz), 6. \ Μ (1H, d, J:8 .3 Hz), 7. 29 -7.32 (1H, m), 7. 43 -7· 49 (3H， m)， 7. 60 (1H， t, J = 7.3 Hz), 8. 14 (2H, d, J = 7. 3 Hz), 8. 41 (1H， d, J = 4.9 Hz ) o 步驟3 : < ：1S,2S, 3R，4S, 5R， 8R，9S ,10R, 13S) - 4-乙酿氧-2- 苄醯氧-5, 20 -環氧-1-羥-9, 10-[(lS)-2-(嗎啉基）亞乙基 二氧]紫杉-1卜烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基） 一3 —（3—氣一2—口比唆基）一2—經丙酸S旨 標題化合物係經由進行實例1步驟3之相同程序獲得，但 使用前述步驟2所得化合物作為原料。 ^-NMR ( 400 MHz, CDC13, TMS)5: 1.29 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.70-2.0 3 ( 5H, m), 2.30-2.44 ( 2H, m), 2.35 (3H, s), 2.61-2.65 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.94

89121432.ptd 第28頁 1225062 五、發明說明（26) (1H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (4H, t, J=4. 9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.67 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.05 (1H, t, J= 4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J-7. 3 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 29-7. 33 ( 3H, m), 7. 43-7. 49 ( 3H, m), 7. 60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J-7. 3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4·9 Hz)。 實例7

(IS, 2S，3R, 4S, 5R，8R, 9S, 10R, 13S)-4-乙醯氧-2-爷醯氧 -9，10-[(13)-2-（二甲基胺基）亞乙基二氧]-5,20-環氧-1-經紫杉-11-浠-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧叛基胺 基）-3-(3 -氟-2 -咄啶基）-2_羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例1步驟3之相同程序獲得，但 使用實例6步驟2所得化合物作為原料，以及使用二甲基胺 (2M曱醇溶液）替代嗎啉。 ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.86-2.08 ( 5H, m), 2·32-2·38 (2H，m)，2·34 (3H， s), 2.38 (6H，s)，2.66 (1H，dd，J = 5.4，13.6 Hz)，

89121432.ptd 第29頁 1225062 實例8

五、發明說明（27) 2. 75 (1H, dd， J = 3· 9， 13. 6 Hz), 2. 94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d， J = 6 .9 Hz), 4.23 (1H, d, J =8 .3 Hz), 4. 33 (1H, d, J:8 .3 Hz), 4. 68 (1H, d, J =2 .9 Hz), 4. 92 (1H, s), 5. 02 (1H， t，J =4. 9 Hz), 5. 25 (1H， d, J = 6. 8 Hz), 5· 65 (1H, d，J =8. 3 Hz), 6. 00 (1H， d，J = 4. 9 Hz), 6. 09 (1H, t，J =7. 8 Hz), 6 · 21 (1H， d， J=8. 3 Hz), 7· 28 - 7· 33 (1H, m) ， 7. 43- 7. 49 (3H, m), 7 .60 (1H, t， J = 7. 3 Hz), 8. 14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8 .40 (1H, d, J = 4. 4 Hz)。 步驟1 :(lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-笮醯氧-5,20-環氧-l-羥-9，10-(2-亞丙烯基二氧）紫杉-6, 11-稀-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧叛基胺基）-3-(5-曱氧 -2-11比咬基）-2_三異丙基石夕烧基氧丙酸酉旨 一份3 00毫克（13,23,31^，48,51^，81?,93，101^，138)-4-乙醯

89121432.ptd 第30頁 1225062 五、發明說明（28) 氧-2=苄醯氧-5, 20-環氧-1，13—二羥_9, 1〇_(2_亞丙烯基二 氧）％杉-6，11-稀溶解於1〇毫升無水四氫咬喃，溶液於_6〇 °C混合〇. 63毫升六甲基二矽烷化鋰（1M四氫呋喃溶液）及攪 拌20分鐘。一份5毫升含280毫克（π，"）— ！ _(第三丁氧羰 基）-4-(5:曱氧-2-吡啶基）—3_三異丙基矽烷基氧_2_吖丁 啶酮的四氫呋喃溶液於同溫添加至反應溶液，混合物於以 冰冷卻下擾拌30分鐘。飽和氯化録水溶液及乙酸乙醋添加 至反應溶液而進行各層的分離，水層以乙酸乙醋萃取。有 機層經^併，以飽和鹽水洗縣然後以無水硫酸納脫水。於 減壓下4發去除溶劑’所得殘餘物藉石夕膠管 乙酸乙醋=5:1 (v/v)溶離)純化獲得53。毫克標題化 合物。 ^H-NMR (400 MHz, CDC13, IMS) ^ : 0< 87_〇 03 m), 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1>54 (； (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.82 (1H, s), 2> 2g dd, J = 9.9’ 15.1 Hz), 2.40 (1H, dd，J = 8.8, 15 1 Hz) 2.53 (3H, s), 3.13 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3 85 (3H， S), 4h〇4t(1H，d，J = 7."Z)，U0(2H，brs) 4:90 UH’ d’ J = 3. 9 Hz)，5.20-5.23 ( 2H ) J = 9.8 Hz), 5.38 (1H, s), 5.47-5.49 (2H 'm 6〇 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 4 4 〇 · 5.9".〇2 (2H，m)，6.09-6.l4 (2H，m)，.7’ 。 ’ dd，>2.9, 8.3 Hz)，7.31 (1H，d，J = 8 3 h ( 4 (2H，t’ J = 7."Z)，7.58 (1H，t，J = 7 ，u 89121432.ptd 第31頁 1225062 五、發明說明（29) (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2. 9 Hz) =驟2 : (1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)_4_ “&乳十 卞醯氧-5,20-環氧-1-羥_9，1〇_[(1幻_2_(嗎啉基）亞乙美 一乳]紫杉-6, 11-二烯-13_ 基（2R，3S)_3_(第三丁 二 胺基）-3-(5-甲氧-2-吡啶基）_2_三異丙基厌土 -份52。毫克如上步驟i所得化合物溶解；5夕毫说= ϊ 升丙_，13毫克四氧化餓及3〇〇毫克N-甲 基嗎琳-N-氧化物，且於室溫擾摔7. 5小時。乙酸乙甲 =硫代硫酸納水溶液添加至反應溶液曰 3二層以乙酸乙醋萃取。有機層經合併的刀 脫，：於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘毫酸： 四虱呋喃，及然後溶液混合5毫升甲醇，5毫升水及丨T 酸納，且於室溫攪拌h5小時。乙酸乙醋及水添$ 反應〉谷液進仃各層的分離，水層以乙酸乙酯萃取。 ft;::飽和鹽水洗蘇’然後以無水硫酸納脫水。： 減堡下4發去除溶劑’所得殘餘物溶解於3()毫升乙醇、 然後溶液於以冰冷卻下混合〇. 22毫升嗎啉，〇. 15毫升乙^ 60宅克氰基硼氫化納’且於室溫授拌i小時。飽和碳^ 乳鈉水溶液、乙酸.乙酯及水添加至反應溶液而進行各芦 分離，、水層以乙酸乙醋萃取。有機經合併，以飽和鹽： 滌，然後以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑， 得殘餘物藉矽膠管柱層析術（以己烷：乙酸乙醋=3 . 2 (v/v)溶離）純化獲得2 90毫克標題化合物。 曰·

89121432.ptd 第32頁 1225062 五、發明說明（30) ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 :0. 87-0. 93 ( 2 1 H, m), 1.28 (3Η, s), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s)5 1.55 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80 (1H, s), 2.26 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 2.39 (1H, dd, 1 = 9.8, 15.1 Hz), 2.53 (3H, s), 2·60-2·68 (4H，m)，2.74 (1H, dd， J = 4.9, 13.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 4. 9, 13.7 Hz), 3-12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.76 (1H, t, 1 = 4.8 Hz), 3-85 (3H, s), 3.99 (1H, d, J-7.9 Hz), 4.30 (2H,

s), 4.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.02 (1H, t, J = 3. 9 Hz), 5.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.27 (1H, d, J = 9. 8

Hz), 5.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.8

Hz), 5.69 (1H, dd, J = 3. 9, 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, j = 5.3 Hz), 6.07-6.13 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2. 9, 6- 3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7- 8 Hz), 7.58 (1H, t, J. = 7. 8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7· 8 Hz), 8. 26 (1H, d，J = 2· 9 Hz)。

步驟3 : (IS, 2S，3R，4S，5R，8R，9S，1 OR, i3S)-4- 乙醯氧-2-卞酿氧-5, 20-環氧-1-經-9，10 - [(IS)-2-（嗎琳基）亞乙基 二氧]紫杉-U -烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基） 3〜（5-曱氧-2 -吼咬基）-2 -三異丙基石夕烧基氧丙酸酯 一份2 3 5毫克如上步驟2所得化合物溶解於1 〇毫升乙醇， 溶液混合235毫克5%鈀-碳觸媒（濕）及於氫氣壓（392千巴斯 =)下搖動10小時。過濾去除觸媒後，濾液經濃縮獲得23〇 ^克標題化合物。

89l2l«2.ptd

1225062 五、發明說明（31) l-NMR (400 MHz，CDC13，TMS) (5:0.88-0.94 ( 2 1 H，m)， 1·30 (3H， s)， 1·42 (9H， s)， ι·5〇 (3H， s)， 1·60 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.84-2.30 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.60-2.84 (4H, m), 2.85-2.92 ( 2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 4. 4 Hz), 3.80 (4H, t, J = 4. 4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (1H, s), 5.10 (1H, br s), 5.22-5.28 (2H, m), 5.40 (1H, s),

5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 6.10 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7. 8 Hz), 7.57 (1H，t，J = 7.8 Hz)，8·13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2·9 Hz) 〇 f 驟4 · (1S，2S，3R，4S, 5R，8R, 9S, 1 OR, 13S)-4- 乙醯氧-2- 苄，氧-5,20-環氧-i—羥-9, 1〇 —[(1S) —2_(嗎啉基）亞乙基 :虱]紫杉-11-烯-13-基（2R，3s) — 3 —(第三丁氧羰基胺基 一2一一經二3 —(5J甲氧—2—咄啶基）丙酸酯 W 如上步驟3所得化合物溶解於5毫升無水四

二卻；;*升氟化四丁基銨(1Mw氫呋喃溶液)於以; 及乙酸乙醋添加至反庫、於同溫授拌30分鐘。飽和鹽; 乙醋萃取。有機層經：;;液進行各層的分離’水層… 鹽水以該順序洗滌，及:/以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽， 蒸發去除溶劑，所彳畧路=後以無水硫酸鈉脫水。於減壓- 所彳于殘餘物藉矽膠管柱層析術（以氯仿

第34頁 1225062 五、發明說明（32) :甲醇=50 : 1 (v/v)溶離）純化及然由水性乙醇再結晶獲得 11 0毫克標題化合物。其儀器分析資料符合實例1步驟3所 得化合物。 實例9

步驟1 : (1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧— 2- 苄醯氧-5, 20-環氧-1-羥-9, 10-(2-亞丙烯基二氧）紫杉-6, 11-二浠-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧幾基胺基敦 - 2 -吼唆基）-2 -三異丙基石夕烧基氧丙酸酯 標題化合物係經由重複實例8步驟1之相同程序獲得，# 使用（3R，4S)-l-(第三丁氧毅基）- 4-（3-氟-2 -吼π定基）—2 三異丙基矽烷基氧-2 -吖丁啶酮替代（3R, 4S)-1〜（第三丁 # 罗炭基）-4-(5-甲氧- 2-^σ定基）-3 -三異丙基石夕燒基氧口/ 丁啶酮。 ％

^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 : 0.88-0.92 ( 2 i R m), 1. 33 (3H, s), 1. 38 (9H, s), 1.56 (3H, ; 1.76

89121432.ptd 第35頁 1225062 五、發明說明（33) (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J-5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7. 8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4. 4 Hz), 4.94 (1H, d, J- 2·4 Hz), 5·19-5·22 (2H, m), 5·48 (1H, d，J = 10. 3

Hz), 5.58-5.64 ( 2H, m), 5.70 (1H, dd, J-10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14 (15H, m), 7.26- 7.3 0 ( 1 H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t, J-7. 5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7. 5 Hz), 8.40 (1H， d, J=4·4 Hz)。 步驟2 : (IS, 2S，3R，4S，5R，8R，9S，1 OR, 13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-9, 10-[(1S)_2 -（二曱基胺基）亞乙基二氧]-5, 20 -環氧-1-羥紫杉-6, 11-二烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧 罗炭基胺基）_3-(3-氟-2-吼°定基）-2 -三異丙基石夕烧基氧丙酸 酯 標題化合物係經由進行實例8步驟2之相同程序獲得，但 如上步驟1所得化合物用作原料，以及使用二甲基胺（2M曱 醇溶液）替代嗎啉。 ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 :0. 87-0. 92 ( 2 1 H, m), 1.32 (3Η, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1. 75 (3H, s), 2. 39 (6H, s), 2. 42-2. 45 (2H，m), 2. 51 (3H, s), 2.66 (1H，dd, J = 5.1，13. 2

Hz), 2.74 (1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.90-4.94 (2H, m), 5.00 (1H, t, J-4. 9 Hz), 5.15

89121432.ptd 第36頁 1225062 五、發明說明（34) (1H, d, J=7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5·95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.07-6.13 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7. 5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz)，8.17 (2H，d，J:7.5 Hz), 8.40 (1H，d, J=4.4 Hz)。

步驟3 :(lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-9，10-[(lS)-2-（二曱基胺基）亞乙基二氧]-5,20-環氧-l-羥紫杉-ll-烯-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基

胺基）-3-(3-敦- 2 -吼σ定基） -2-三 異丙 基矽烷基氧 丙酸酯 標 題化合物係 經由進行實例8 : 旁驟3 之相同程序 獲得，但 如上 步驟2 所得化合物 用作 原料 ο ^-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) 5 : 0. 83-0. 93 (21 H, m), 1. 35 (3H, s), 1. 38 (9H, s), 1. 52 (3H, s), 1. 56 -2. 07 (5H, m), 1. 81 (3H, s ), 2. 34 -2. 43 (3H, m), 2. 38 (6H, s), 2 .49 (3H, s)， 2. 66 (1H， dd, J = 5. 4, 13.2 Hz), 2. 74 (1H, dd, J 二3 .4, 13.2 Hz), 2. 98 (1H, d, J =5· 4 Hz), 4. 17 (1H, d, J = 7· 3 Hz), 4. 22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4. 36 (1H, d, J = 8· 3 Hz), 4. 96 (2H, s), 5. 00 (1H, t, J = 4 · 8 Hz), 5. 22 (1H, d, J 二 7.3 Hz), 5. 60 (1H, d, J=8.8 Hz), 5. 98 (1H， d, J = 4. 9 Hz), 6. 08- 6. 10 (2H, m), 7. 26 -7. 28 (1H， m), 7· 40 (1H, t, J = 9. 2 Hz), 7. 48 (2H, t, J = 7· 5 Hz), 7. 59 (1H, t, J =7. 5 Hz), 8.16 (2H, d, 1 = 1. 5 Hz),

89121432.ptd 第37頁 1225062 五、發明說明（35) 8·40 (1H， d， J=3. 9 Hz)。 步驟4 :(13,23,31^，43,51^，81^，93，101^，133)-4_乙醯氧_2-苄醯氧-9, 10 - [(lS)-2-(二甲基胺基）亞乙基二氧]一5, 20 一 環氧-1-羥紫杉-11-烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧幾基 胺基）-3-(3-氣-2 - σ比σ定基）-2 -經丙酸酯 標題化合物係經由進行實例8步驟4之相同程序獲得’但 如上步驟3所得化合物用作原料。其儀器分析資料符合實 例7步驟3所得化合物。 實例1 0

(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S) - 4-乙醯氧-2-窄醯氧 -5, 20 -環氧-1-羥-9, 10-（2_亞丙烯基二氧）紫杉—6, u一二

烯-13-基（2R，3S)-3-( σ定基）-2 -經丙酸酉旨 第三丁氧羰基胺基）-3-(3-氟-2-吼 標題化合物係經由進扞每 使用實例9步驟1所得化合二歹1步驟2之相同程序獲得，但 UMR (400 MHz, CDC1" τ 作為原料。 (9Η，s)，1· 54 (3Η，s)3: MS) 6 ·· 1· 29 (3Η，s)，；[· 39 1·91 (1H，s)，2.35-2.48 6〇 (3H，S), 1,74 (3H，s)， 3. 11 (1H，d，J:5· 4 Hz) ( 2H，m )，2· 4 1 ( 3H，s)， d，J = 7.6 Hz), 4.27 (1H’ 3·92 (1H，br s)，4·〇3 (1H， J = 8.2 Hz), 4.67 (1H u J = 8· 1 Ηζ)ί 4· 33 (iH, / s)， 4· 87 (1H， d， j=4· i ’

1225062 五、發明說明（36)

Hz), 5.2 2-5.25 ( 2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.62-5.64 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 4.1, 10.3 Hz), 5.98-6.13 (4H, m), 6.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7·29-7·33 (1H, m)，7.43-7.50 (3H，m)，7.60 (1H，t，J = 7.3 Hz)，8.15 (2H，d，J = 7· 6 Hz)， 8· 39 (1H, d, J = 4· 6 Hz)。

實例11

(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-爷醯氧 -9，10 -[(IS) - 2-（二甲基胺基）亞乙基二氧]- 5，20 -環氧-1-羥紫杉-6, 1卜二烯-13 -基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺 基）-3 - ( 3 -氟-2 - 17比淀基）-2 -經丙酸醋 標題化合物係經由進行實例1步驟2之相同程序獲得，但 使用實例9步驟2所得化合物作為原料。 ^-NMR ( 40 0 MHz, CDC13, TMS) 5:1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.86 (1H, s), 2.27-2.46 ( 2H, m), 2.39 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.11 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.98 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.66 (1H, t, J = 2. 5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 4. 1 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 4. 2, 4.8

89121432.ptd 第39頁 卩25062 五、發明說明（37)

Hz), 5.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8. 5

Hz), 5.68 (1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.96 (1H, m), 6.10 (2H, m), 6.20 (1H, d, J-6.9 Hz), 7.27- 7.60 (6H, m), 8.15 (2H, d, J-7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.6 Hz)。 實例1 2

步驟1 :(lS，2S，3R，4S，5R,8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-5, 20 -環氧-卜羥-9, 10-(2-亞丙稀基二氧）紫杉-6, 11-二稀-13 -基（2R，3S)-2 -窄基氧-3-（第三丁氧魏基胺基） 一 3 - ( 3 — IL 一 2 —口比σ定基）丙酸S旨 標題化合物係經由進行實例8步驟1之相同程序獲得，但 使用（3R，4S)-3-苄基氧-卜（第三丁氧羰基）-4-（3-氟-2-口比 啶基）-2 -吖丁啶酮替代（3R，4S)-l-(第三丁氧羰基）-4-( 5-曱氧-2-咄啶基）-3-三異丙基矽烷基氧-2-吖丁啶酮。 !H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS)(i:1.32 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (2H, m), 3.13

89121432.ptd 第40頁 1225062 五、發明說明（38) (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.07 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 4.18 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.31 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.90 (1H, d, J-4. 2 Hz), 5.23 (2H, t, J = 7. 1 Hz, 5.48 (1H, d, J-11.0 Hz), 5.59 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 4.4, 10.5 Hz), 6.02 (1H, m), 6.13 (2H, d, J=10.2 Hz), 6.26 (1H, d, J-9. 0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.19 (3H, m), 7.29 (2H, t, 1 = 6.8 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7. 8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz)，8.16 (2H，d, J = 7.3 Hz)，8.42 (1H, m)。 步驟2 :(lS，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧-2-苄醯氧-9，10-[(13)-2-（二甲基胺基）亞乙基二氧]-5,20-環氧-1-經紫杉-6，11-二烤-13 -基（2R, 3S)-2-爷基氧 -3-(第三丁氧魏基胺基）_3-(3- 比σ定基）丙酸醋 標題化合物係經由進行實例8步驟2之相同程序獲得，但 如上步驟1所得化合物用作為原料，以及使用二甲基胺（2Μ 曱醇溶液）替代嗎啉。 ^-NMR ( 40 0 MHz, CDC13, TMS) 5 : 1.26 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.82 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.36-2.39 ( 2H, m), 2.38 (6H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J-4.1, 13.2 Hz), 3.12 (1H, d, J=5. 6 Hz), 4.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (1H, d, J-12.2 Hz), 4.31 (2H, m), 4.36 (1H, d, J-2.9 Hz), 4.68 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.01 (1H, t,

89121432.ptd 第41頁 ^25062 五、發明說明（39) j = 4.7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 7. 8 Hz), 5.60 (1H, d, 8.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.2, 10.3 Hz), 5.93 (1H，d，J = 5.6 Hz), 6·11 (2H, m)，6·23 (1H，d，J = 9·3 Hz)，6·88 (2H，d，J = 6.6 Hz), 7.16-7·31 (5H， 7·48 (1H， t， J = 7.8 Hz)，7·59 (1H，t，J = 7.3

Hz)，8.15 (2H，dd，J = 1.5，7.1 Hz)，8.41 (1H d J=2·9 Hz) 〇 ’ ’ ^ 驟(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙醯氧一2-

=，氧一 9，10〜[(IS) - 2-(二曱基胺基）亞乙基二氧]—5, 2〇一 %氧―1-經紫杉— 11-烯-13-基（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺 基）—3-(3-氟-2 -咄啶基2 -羥丙酸酯 標題化合物係經由進行實例8步驟3之相同程序獲得 ’但如上步驟2所得化合物用作為原料。其儀器分析資料 符合實例7步驟3所得化合物。 實例1 3 於人類微粒體P450之代謝 欲評估之各試驗溶解於乙腈/水（1 : 1，v / v )至5 0 0 // Μ濃 度，溶液混合人肝微粒體（西諾特公司）及其它成分例如各 種輔酶及缓衝液，且任其於3 7 °C進行代謝反應。反應溶液 之組成為磷酸鹽緩衝液（0· 076M ;終濃度，後文亦同）’欲 評估試樣（1 0 // Μ )，人肝微粒體（1毫克/毫升）’葡萄糖6 一 磷酸（10 mM)，葡萄糖6-磷酸去氫酶（1單位/毫升）氯化鎮 (4 mM)及還原菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（$ —NADPH ’ 1 mM)組成；一次反應使用500微升溶液。此例中’除θ

89121432.ptd 第42頁 1225062 五、發明說明（40) -NADPH外之反應溶液事先於37它培育2分鐘，然後藉加入 /5 -NADPH水溶液（5〇 mM，1 0微升）開始反應。 反應開始後1、2或5分鐘，反應藉加入1毫升冰冷乙腈終 止。 就此方面而言，反應開始後〇分鐘之試樣係加水替代冷 -NADPH水溶液且即刻加入！毫升乙腈製備。一份1〇〇微升内 部標準物質添加至各試樣，反應溶液離心丨5分鐘。所得上 清液注入南效液相層析（HPLC )測量欲評估試樣濃度。由反 應開始0分鐘之濃度降低量用作為代謝產物之生成量（毫微 莫耳/毫克蛋白質）。經由將生成的代謝產物量對反應時間 ，圖’且藉最小平方方法進行線性迴歸分析，由斜率算出 每分鐘形成的代謝產物量（代謝率常數·· k (毫微莫耳/分鐘 /毫克蛋白質））。 由如此所得代謝率常數1^(毫微莫耳/分鐘/毫克蛋白質） ’由下式算出肝臟特定廓清率（CLint)。 CLint(耄=/分鐘/千克體重）=k χ (克肝臟重量）/(千克體 重）Χ(45毫克微粒體蛋白質）/(克肝臟重量）， 其中每1千克體重之肝臟重量為2〇克。 —又肝臟廓清率（CLh)係根據威爾攪拌模式由CLint求出 (藥理實驗治療學期刊，283，46-5 8，1 997 )。 CLh(毫升/分鐘/千克體重）= QxCHnt/(Q + cLint)，其中 為人體肝血流，定義為20毫升/分鐘/千克。 八 生物利用率理論值（F)係藉下式由CLh求出。 F=(l-CLh/Q) 1225062 五、發明說明（41) ^^ 此夕卜未改變化合物之生物利用率理論值係由式1 — f求 出。 Μ 一 _______ -----—_____式Β化合物實例1 實例3 實例7 代謝率常數（毫微莫耳/分 〇·59 〇15 〇〇2 〇 〇8 鐘/毫克蛋白質）

Clint (毫升/ 分鐘/ 千克） 53· 1 13. 5 1. 8 7· 2 i改變化合物tg論F值 0.27 0. 60 〇, 92 0.74 結果示於圖1及表1。本發明化合物之未變化形式之理論 F值係大於對照化合物（式β化合物）之未變化形式之理論ρ 值0· 27 ’表示生物利用率之分散範圍受抑制，可更準確分 開治療範圍與毒性範圍，因此可進行口服投藥。 試驗例1 小鼠纖維肉瘤Meht A皮下移植於小鼠（種系名稱；Balb/ c)，各化合物溶解於乙醇、呑恩（Tween)8〇及5%葡萄糖（5 ·· 5:90 (v/v))之混合溶劑，於移植後，6、8或1〇日（或僅於 6曰後）靜脈注射。各動物於第丨7日解剖檢查腫瘤重量、血 小板數及腎毒性。各組使用6頭小鼠。 由下式求出抗腫瘤效果。 {1 -（化合物投藥組之腫瘤重量/、、交劍 νιππ 里里奋劑投樂組之腫瘤重量）} 組之血小板/溶劑投藥組 血小板數目表不為（化合物投華 血小板）X 1 0 0。 腎毒性表不為 改 I 4：t： ’、曰於解剖時巨觀觀察例如變色

89121432.ptd 第44頁 1225062 五、發明說明（42) 等變化，或於組織檢查時發現例如有透明小滴物質沉殿於 腎小管細胞胞質之變化。 表2 化合物 劑量（毫克 抗腫瘤 血小板 腎毒性 /千克） 效果（％) 數目（％) 發現 JP-A9- 1 2578 之實例51 1.5x3 75 37 變化 JP-A9-1 2578 之實例70 0.98X3 78 55 1 變化 JP-A9- 1 2578 之實例81 2.2X3 62 58 變化 JP-A9-1 2578 之實例121 0.43 X 3 75 57 變化 式（B)化合物 32.4 X la) 83 142 無變化 式（B )化合物 22.5X1 69 ! 124 a 达驗例2 B16黑素瘤BL6皮下移植於小鼠（C57BL/6)，隨後投予各 化合物4日。於靜脈投藥之例，式A化合物係經由溶解於乙 ^、吞恩80及葡萄糖（5:15:8〇 (v/v))之混合溶劑投

樂’而實例7化合物係溶解於5 · 5 · α ^ „ A 劑投藥。以經口投藥為例解於:二:/v)之相同混合溶 纖維素納水溶液投藥。投攀後每^物^谷解於0·5%叛甲基 物於移植後15曰解剖而測二或3二測量體重，各動 式計算。 里腫屑重里。抗腫瘤效果係藉下 100 Π -(化合物投藥組腫瘤重詈

〇 Μ更里^合劑投藥組腫瘤重量）丨X 各組使用6頭小鼠

^9l2l432.ptd 第45頁 1225062 五、發明說明（43) 矣3

式（B )化合物 Ο 投藥途徑 抗腫瘤效果（〇/〇 ) 靜脈 95. 7 ϋ月艮 6. 2 口月艮 9 7.4 口月艮 90. 5 靜脈 95. 5 靜脈 91. 5 口月艮 97. 4 _L服一― 91· 5 實例7化合物 ^ 試驗例3 曰式(上）化口物或灵例7化合物以單劑靜脈或經口投予猴， 1 中濃度變化算出AUC°-，AUc。-j示由投藥時， 小時）至…、限時間該段時間之血中藥物滚度之血中濃度時 間曲線下方面積；可根據Kiyoshi Yamaoka&Yusuke

Tamgawara，Yakubutsu s〇kud〇r〇n Nyum〇n (藥力學指 南），11 6 -11 7頁之方法計算。此外，口服投藥時之AUc對 靜脈投藥時之AUC算出作為口服BA。式（B)化合物之試驗係 使用不同猴接受靜脈及經口投藥進行；而實例7化合物之 試驗係使用相同4隻猴進行靜脈及經口投藥求出平均AUC 值0 動物：雌猴（Macaca irus)投藥方法（式（B)化合物）[靜 脈]乙醇：呑恩80:5%葡萄糖=5:5:90，[口服]〇·ι n鹽酸 溶液；（實例7化合物）[靜脈]10%石-CyD-SBE7 (ρΗ = 3· 5於

89121432.ptd 第46頁 1225062 五、發明說明（44) 生理鹽水），[口服]40 mM乙酸鹽緩衝液（pH 4. 0) 表4 A U C〇_ 〇〇 (毫微 克·小時/毫升） 劑量（毫克/千克） 靜脈 口服 口服BA(%) 式（B)化合物 1. 6 39 4. 1 28. 1 7. 1 實例7化合物 1. 8 99 3· 8 620.6 62. 4 本發明化合物 化合物口服投予 物具有未改變形 圍受抑制，且可 合物於猴顯示絕 用作為抗腫瘤劑 雖然已經參照 然易知可未悖離 之毒性方面改良且未顯示腎毒性。本發明 小鼠顯示高度抗腫瘤效果。因本發明化合 式之理論F值大，故生物利用率之分散範 執行治療範圍與毒性範圍分離。本發明化 佳口服吸收性質。如此，本發明化合物可 可經口投藥。 其特例說明本發明之細節，但業界人士顯 其精髓及範圍作出多種變化及修改。

89121432.ptd 第47頁

Claims (1)

1225062 案號 89121432 替換本 92· 9,之9 丨六、:冲請卷利範靜 1二一種—如下式（I)表示之化合物m，

Ο (I) (其中R1表示二甲基胺基甲基或嗎啉基甲基，及R2表示鹵原 子或含1至6個碳原子之烷氧基）。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2為曱 氧基或氟原子。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係如下式 (I I )所表示

0 (II) 4. 一種用於治療腫瘤之醫藥組合物，其中包含如申請專 利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其鹽。 5 . —種如下式（I I I)表示之化合物或其鹽，

_

(：:\總檔\89\89121432\89121432(替換）-2.pt c 第49頁 修正

1225062 MM 891214.^9 /、、申清專利範圍

(III) 基甲基’或乙烯基，R4 (其一中R3表示二甲基胺基甲基，嗎啉 …、， J不：帶有：護基之羥基’該保護基係選自三異丙二夕： 主-一丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基或苄基，以；Γ 义不鹵原子或含丨至6個碳原子之烷氧基，以及下 之部分結構式之6-位置及?_位置間的虛線部& '，，、、“ 表不戎部分之鍵結變成雙鍵）。 二ΞΓΓ利範圍第5項之化合物或其鹽’其係如下式

(IV) (其中R6表示三異丙基矽烷基，第三丁基二曱基矽烷基， 1225062 _ 案號 891214^ 申請專利範圍 乙基矽烷基或窄基） 月 曰 補充 η/;·:圭申睛專利範圍第5項之化合物或其冑，其係如下式 (V )所表示

(一其中R表不二異丙基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基， 三乙基矽烷基或竿基）。 ^ ·如申晴專利範圍第5項之化合物或其鹽， 如以下 式（V I)所表示

(一其中R8表示三異丙基矽烷基，第三丁基 三乙基矽烷基或窄基）。 甲基矽烷基， 9. 一種製造申請專利範圍第1至3項 其鹽之方法，其特徵為，對申請專利 項之化合物或 物’以a-b-c之順序實施下列3種轉換反應化合

1225062 丄由——_一年月| f曰:¾正: …申請專纖IS j~-1W,^ 劑a，)r:為乙甘婦基時，首先單獨使用四：S之氧化 之& :疋以八做為觸媒，再使用N-甲基嗎啉-N—氧化物算 酸納等之氧化劑進行氧化切割，；；=為=利 :化三經職以及三乙醯氧氯化原：；； 咬；吸t其和對應的胺類反應，而轉換為二甲基胺U 或嗎啉基甲基之反應； q γ丞胺基甲基 b)當第6位和第7位的鍵結為雙鍵 保護的羥基時，鈀一碳、鉑-碳、釕气疋』為被卞基所 在下，與氫氣等氫源反應，㉟雙鍵反遇原用觸媒的存 或是將R4轉換為經基之反應； 鍵，轉變為單鍵鍵結’ C)當R4為被三異丙基矽烷基、第三 _ 三乙基矽烷基或是苄基所保護之羥基二^ 土矽烷基、 基銨等四級敍氟化物，或是氟化氫二比::：四： 行去除保護基，將R4轉換為經基之反應。hu專，進 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之势了 範圍第5項之化合物，以…二4; :J中對申請專利 而獲得。 、序员施该3種轉換反應 乂申請專利範圍第9項之製造方法，1中對n刹 她圍第5項之化合物，以c_a_b之 ς中對申s月專利 而獲得。 、序κ靶该3種轉換反應 12. -種製造申請專利範圍第3項之 法，其特徵為，將申請專利範圍第 成八孤之方 為氫原子。 』乾圍第6項之化合物的R6轉換 \\Α326\總檔\89\89121432\89121432(替換）-2.ptc 第52頁 1225062

抑· 6· 18

13 — 法，·复製造申請專利範圍第3項之化合物或其鹽之方 順序i扩徵為’對申請專利範圍第7項之化合物，以a_b之 下列2種轉換反應而獲得： 反^對第6、7位之雙鍵，進行氫加成，將其轉換為單鍵之 進行將羥基之保護基R7轉換成氫原子之反應。 申請專利範圍第13項之製造方法，其中對申請專 二^ #第7項之化合物’以b_a之順序實施該2種轉換反應 15·—種製造申請專利範圍第3項之化合物或其鹽之方 法，其特徵為，對申請專利範圍第8項之化合物，以a_b_c 之順序實施下列3種轉換反應而獲得： a) 進行將末端之乙烯基轉換為二元醇，接著轉換為醛， 最後使其和二甲基胺反應，#換為二甲基胺基曱基反應； b) 當第6位和第7位的鍵結為雙鍵時，對其進行氫加成， 將其轉換單鍵之反應； 〇進行將羥基的保護基R8轉換成氫原子的反應。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之製造方法，其中對申請專 利fe圍第8項之化合物，以a —c — b之順序實施該3種轉換反 應而獲得。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之製造方法，其中對申請專 利範圍第8項之化合物，以c-a — b之順序實施該3種轉換反 應而獲得。 18· —種用於治療腫瘤之口服醫藥組成物，係含有申請

\\A326\總檔\89\89121432\89121432(替換)-3.ptc 第 53 頁 1225062 _案號 89121432 六、申請專利範圍 年月曰 修正 93. 6. 18 替換頁 專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽作為有效成 份0 1 9. 一種用於治療腫瘤之口服醫藥組成物，係含有申請 專利範圍第5至8項中任一項之化合物或其鹽作為有效成 份0

(：:\總檔\89\89121432\89121432(替換）-3.ptc 第54頁