JP7326622B2 - Erk阻害剤としてのスピロ系化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年12月06日に出願されたCN201911244788.X、2019年12月10日に出願されたCN201911257998.2、2020年02月20日に出願されたCN202010106897.1、2020年09月30日に出願されたCN202011068937.4および2020年12月03日に出願されたCN202011410488.7に基づく優先権を主張する。
本発明は、ERK阻害剤としてのスピロ系化合物、およびERKに関連する疾患のための医薬品の調製におけるその使用に関する。具体的に、式(III)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
nは0または1であり;
mは1または2であり;
環Aは、
T1、T2およびT3は、それぞれ独立してNおよびCHから選択され;
E1は、O、SまたはNHであり;
R1は、HおよびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRaで置換されていてもよく;
R2とR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRbで置換されていてもよく;
R4は、Hから選択され;
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRcで置換されていてもよく;
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、CNおよびNH2から選択される。
nは0または1であり;
T1、T2およびT3は、それぞれ独立してNおよびCHから選択され;
R1は、HおよびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRaで置換されていてもよく;
R2とR3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRbで置換されていてもよく;
R4は、Hから選択され;
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRcで置換されていてもよく;
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、CNおよびNH2から選択される。
ここで、
m、n、E1、T1、T2、T3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、本発明で定義した通りである。
ここで、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E1、T1、T2およびT3は、本発明で定義した通りである。
ここで、
T1、T2、T3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、本発明で定義した通りである。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。
予備乾燥した一口フラスコに、酢酸ナトリウム(4.64g,56.60mmol,5eq)、一過硫酸カリウム(13.92g,22.64mmol,2eq)および水(47mL)の溶液を加え、℃に冷却し、A-1-1(4.7g,11.32mmol,1eq)、溶媒テトラヒドロフラン(47mL)とメタノール(47mL)の溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。29℃の油浴で15時間撹拌した。反応終了後、この反応液を水(200mL)に注ぎ、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、A-1-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.67(d,J=4.9Hz,1H),7.64(d,J=4.9Hz,1H),3.37(s,3H),1.63-1.53(m,6H),1.39-1.30(m,6H),1.26-1.12(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)。
フラスコに、A-1-2(3.9g,8.72mmol,1eq)、A-1-3(1.02g,10.46mmol,1.2eq)およびテトラヒドロフラン(117mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、-35℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1M,18.31mL,2.1eq)を滴下し、-35℃で混合液を10分間反応させ、反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)およびジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、A-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.17(d,J=4.85Hz,1H),7.46(d,J=1.76Hz,1H),6.91(d,J=4.63Hz,1H),6.60(s,1H),6.32(d,J=1.98Hz,1H),3.79(s,3H),1.52-1.61(m,6H),1.28-1.40(m,6H),1.03-1.20(m,6H),0.89(t,J=7.28Hz,9H)。
フラスコに、WX001-1(5g,24.03mmol,1eq)およびテトラヒドロフラン(200mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、-78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(2mol/L,28.84mL,2.4eq)およびテトラメチルエチレンジアミン(4.19g,36.05mmol,5.44mL,1.5eq)をゆっくりと滴下し、-78℃で0.5時間撹拌した後、WX001-2(3.10g,36.05mmol,1.5eq)を加え、-78℃で混合液を2時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)でクエンチし、2mol/Lの塩酸でpHを2~3に調整し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮し、WX001-3を得た。
フラスコに、WX001-3(1g,3.40mmol,1eq)およびアセトニトリル(10mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、0℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(579.06mg,4.08mmol,503.53μL,1.2eq)をゆっくりと滴下し、20℃で混合液を2時間反応させ、50℃に昇温し、さらに16時間反応させた。60℃に昇温し、さらに8時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮して乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX001-4を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm)4.18(d,J=8.6Hz,1H),4.06-4.13(m,2H),3.76(d,J=8.6Hz,1H),2.76-2.87(m,1H),2.52(s,3H),2.16(dt,J=12.9, 7.5Hz,1H).
フラスコに、WX001-4(250mg,788.25μmol,1eq)、塩酸(2mol/L,1.97mL,5eq)およびエタノール(2mL)を加え、70℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、反応液を水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮して乾固させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX001-5を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm)9.23(br s,1H),3.97-4.14(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.76(br d,J=8.7Hz,1H),2.17-2.33(m,1H).
フラスコに、WX001-5(150mg,545.21μmol,1eq)およびN’N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(26.17mg,654.25μmol,純度60%,1.2eq)を加え、0.5時間撹拌した後、WX001-6(134.44mg,654.25μmol,85.63μL,1.2eq)を加え、20℃にゆっくりと昇温させ、0.5時間反応させた。反応終了後、反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮して乾固させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX001-7を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm)7.30-7.39(m,3H),7.23-7.29(m,1H),4.62-4.79(m,2H),4.02-4.11(m,1H),3.95(q,J=8.4Hz,1H),3.72-3.82(m,2H),2.30-2.38(m,2H).
フラスコに、WX001-7(100mg,250.19μmol,1eq)、A-1(127.76mg,275.21μmol,1.1eq)およびトルエン(2mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.82mg,50.04μmol,0.2eq)を加え、125℃で混合液を14時間反応させた。反応終了後、反応液そのまま回転蒸発乾固させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートにより精製して、WX001-8を得た。
WX001-8を、超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:クロマトグラフィーカラム:DAICEL CHIRALCEL OJ(250*30mm i.d. 10μm);移動相:AはCO2、Bはエタノール(0.1%NH3H2O)、B%=50%;流速:70mL/min)によってキラル分離して、WX001AまたはWX001Bを得た。WX001Aの保持時間は1.782分であり、WX001Bの保持時間は1.969分である。
窒素ガス保護下、フラスコにWX001-1(5g,24.03mmol,1eq)のテトラヒドロフラン(250mL)を加え、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2M,28.84mL,2.4eq)、テトラメチルエチレンジアミン(4.19g,36.05mmol,5.44mL,1.5eq)をゆっくりと加え、-78℃で0.5時間反応させた後、WX002-1(4.81g,48.07mmol,4.42mL,2eq)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をさらに加え、-78℃で2時間反応させた。反応終了後、0℃で反応液を100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくりと注ぎ、塩酸(2M)でpHを3-4程度に調整し、酢酸エチル(200mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮し、WX002-2を得た。
フラスコに、WX002-2(1g,3.25mmol,1eq)およびアセトニトリル(20mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(552.70mg,3.89mmol,480.61μL,1.2eq)を加え、60℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(10mL)でスラリー化させ、WX002-3を得た。
乾燥したフラスコに、WX002-3(260mg,785.06μmol,1eq)、塩酸(2M,4mL,10.19eq)およびエタノール(6mL)を加え、50℃で16時間反応させた。70℃に昇温し、4時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(10mL)でスラリー化させ、WX002-4を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)9.32(s,1H),3.73-3.79(m,2H),3.56-3.63(m,2H),2.27-2.34(m,1H),1.86-1.91(m,2H),1.80-1.82(m,1H)
乾燥したフラスコに、WX002-4(50mg,172.92μmol,1eq)およびN’N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、0℃で水素化ナトリウム(10.37mg,259.38μmol,純度60%,1.5eq)を加え、0℃で0.5時間反応させた後、WX001-6(35.53mg,172.92μmol,22.63μL,1eq)をさらに加え、反応液を25℃にゆっくりと昇温させ、さらに1.5時間反応させた。反応終了後、反応液を30mLの水に注ぎ、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX002-5を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)7.42(s,1H),7.29-7.38(m,3H),4.77(s,2H),4.03(br dd,J=12.3, 4.1Hz,2H),3.45(br t,J=12.0Hz,2H),2.17-2.25(m,4.8Hz,2H),1.38(br d,J=13.0Hz,2H)。
フラスコに、WX002-5(50mg,120.86μmol,1eq)、A-1(65.66mg,120.86μmol,1eq)、トルエン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、125℃に加熱した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27.93mg,24.17μmol,0.2eq)をゆっくりと加えた。125℃で48時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル:28%-58%,8min)により精製して、WX002を得た。
予備乾燥したフラスコに、WX002-5(100mg,241.71μmol,1eq)、A-1-2(108.10mg,241.71μmol,1eq)およびトルエン(2mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、125℃でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(55.86mg,48.34μmol,0.2eq)を加え、撹拌しながら48時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、45℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX003-1を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)9.29(d,J=5.1Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.31-7.39(m,3H),4.83(s,2H),4.07(m,J=12.3, 4.4Hz,2H),3.64(m,J=12.0Hz,2H),3.54(s,3H),2.24-2.31(m,2H),1.43(m,J=12.9Hz,2H)
予備乾燥したフラスコに、WX003-1(50mg,101.84μmol,1eq)、テトラヒドロピラン-4-アミン(10.30mg,101.84μmol,1eq)およびジメチルスルホキシド(1mL)を加え、100℃で撹拌し16時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル:32%-62%,8min)により精製して、WX003を得た。
フラスコに、WX001-1(10g,48.07mmol,1eq)およびテトラヒドロフラン(200mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、窒素ガス保護下、ボラン-テトラヒドロフラン錯体の溶液(1M,144.21mL,3eq)をゆっくりと滴下し、25℃で5時間反応させた。反応終了後、窒素ガス下で反応液にメタノール(100mL)をゆっくりと滴下し、25℃で16時間撹拌した後、40℃で回転蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX004-1を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm)7.47(s,1H),4.52(d,J=1.0Hz,2H).
フラスコに、WX004-1(7.86g,40.51mmol,1eq)およびテトラヒドロフラン(78.6mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、-78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(2M,48.61mL,2.4eq)をゆっくりと加え、次に、テトラメチルエチレンジアミン(7.06g,60.76mmol,9.17mL,1.5eq)を加え、-78℃で0.5時間反応させた。WX004-2(10.65g,60.76mmol,1.5eq)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶液を添加し、-78℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で回転蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX004-3を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)6.39(s,1H),5.42(t,J=5.6Hz,1H),4.84-5.03(m,4H),4.38(d,J=5.6Hz,2H),1.12(s,9H).
フラスコに、テトラヒドロフラン(56mL)、WX004-3(5.6g,11.07mmol,純度73%,1eq)およびトリブチルホスフィン(4.48g,22.14mmol,5.46mL,2eq)を加え、完全に溶解させた後、雰囲気を窒素ガスに置き換え、0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.48g,22.14mmol,4.30mL,2eq)をゆっくりと加え、徐々に20℃に昇温し、2時間反応させた。反応終了後、反応液に水(60mL)を添加し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で回転蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX004-4を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)5.30(d,J=7.6Hz,1H),4.75-4.87(m,3H),4.61(d,J=12.8Hz,1H),4.22(d,J=12.8Hz,1H),1.27(s,9H).
フラスコに、WX004-4(500mg,1.42mmol,1eq)、テトラヒドロフラン(8.3mL)、水(1.6mL)およびヨウ素(72.25mg,284.67umol,57.34uL,0.2eq)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、30℃で16時間反応させた。反応終了後、WX004-5を得た。反応液をそのまま次の工程に使用した。
工程5:WX004-6の合成
工程4で得られたWX004-5の反応液に、テトラヒドロフラン(8.3mL)、水(1.6mL)、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(465.00mg,2.13mmol,489.47μL,1.5eq)および炭酸ナトリウム(301.10mg,2.84mmol,2eq)を順次に加え、25℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL*3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で回転蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX004-6を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)5.46(br d,J=5.8Hz,1H),5.32(br d,J=6.3Hz,1H),4.64(br d,J=6.3Hz,1H),4.55(br d,J=5.8Hz,1H),4.49(br d,J=9.5Hz,2H),1.47-1.57(m,9H).
乾燥したフラスコに、WX004-6(150mg,431.99μmol,1eq)、三酸化クロム(86.39mg,863.99μmol,32.00μL,2eq)、酢酸(3mL)を加え、25℃で12時間反応させた。反応終了後、反応液を水(3mL)で希釈し、ジクロロメタン(5mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(5mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX004-7を得た。
乾燥したフラスコに、WX004-7(70mg,193.79μmol,1eq)、ジクロロメタン(1mL)、トリフルオロ酢酸(287.47mg,2.52mmol,186.67μL,13.01eq)を加え、25℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX004-8を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)9.59(br, s,1H),4.89(s,4H).
乾燥したフラスコに、WX004-8(45mg,172.35μmol,1eq)、N’N-ジメチルホルムアミド(2mL)、炭酸セシウム(84.23mg,258.53μmol,1.5eq)、WX004-9(39.09mg,206.82μmol,25.39μL,1.2eq)を加えた。雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、25℃で12時間反応させた。反応終了後、反応液を水(2mL)で希釈し、ジクロロメタン(2mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX004-10を得た。
乾燥したフラスコに、WX004-10(45mg,121.88μmol,1eq)、A-1(62.24mg,134.07μmol,1.1eq)、トルエン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(28.17mg,24.38μmol,0.2eq)を加え、125℃に加熱し、16時間反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートにより精製し、さらに、高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10μm;移動相: [H2O(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:25%-45%,8min)により精製して、WX004を得た。
乾燥したフラスコに、WX004-8(300mg,1.15mmol,1eq)、N’N-ジメチルホルムアミド(6mL)、炭酸セシウム(561.55mg,1.72mmol,1.5eq)、WX001-6(283.32mg,1.38mmol,180.46μL,1.2eq)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、25℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL*5)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX005-1を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm)7.42(s,1H),7.32-7.40(m,2H),7.26-7.32(m,1H),4.98(s,2H),4.79-4.89(m,4H)
乾燥したフラスコに、WX005-1(30mg,77.79μmol,1eq)、A-1(39.72mg,85.57μmol,1.1eq)、トルエン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17.98mg,15.56μmol,0.2eq)を加え、125℃に加熱し、16時間反応させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.99mg,7.78μmol,0.1eq)を追加し、125℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートにより精製し、さらに、高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um;移動相: [水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 25%-55%,8min)により精製し、WX005を得た。
乾燥したフラスコに、WX004-10(105mg,284.39μmol,1eq)、テトラヒドロフラン(1mL)、塩化亜鉛(0.7M,406.27μL,1eq)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、-30℃でn-ブチルリチウム(2.5M,170.64μL,1.5eq)を加え、25℃で1時間撹拌した。次に、反応温度を-30℃に冷却し、B-1(75.68mg,284.39μmol,1eq)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16.43mg,14.22μmol,0.05eq)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を加え、温度を60℃に昇温し、さらに16時間反応させた。反応終了後、反応液に、2mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチル(5mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を、2mLのtert-ブチルメチルエーテルでスラリー化し、純化してWX006-2を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)8.77(s,1H),7.37-7.42(m,1H),7.20(br d,J=8.6Hz,3H),5.04(s,2H),4.94(d,J =7.5Hz,2H),4.86(d,J=7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.62(s,3H)。
乾燥したフラスコに、WX006-2(20mg,46.67μmol,1eq)、ジクロロメタン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、0℃でm-クロロ過安息香酸(30.20mg,140.02μmol,80%純度、3eq)を加え、、温度を25℃にゆっくりと昇温し、3時間反応させた。反応終了後、反応液に、デンプンヨウ化カリウム試験紙が青色を示さなくなるように、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)を添加し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を分液し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム10mL、飽和食塩水10mLでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発乾固させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX006-3を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)9.20(s,1H),7.37-7.45(m,1H),7.21(br d,J=8.0Hz,2H),7.09-7.15(m,1H),5.05(s,2H),4.93-4.96(m,2H),4.89-4.91(m,2H),3.51(s,3H),2.82(s,3H).
乾燥したフラスコに、WX006-3(28mg,60.80μmol,1eq)、A-1-3(11.81mg,121.61μmol,2eq)、ジクロロメタン(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、-30℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1M,127.69μL,2.1eq)を加え、25℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に、1mLの水を添加し、系内の有機溶媒を回転蒸発させ、固体を沈殿させ、濾過し、固体をを収集して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Waters XbridgeBEH C18 100*25mm*5μm;移動相:[H2O(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 25%-60%,10min)により精製して、WX006を得た。
乾燥したフラスコに、WX005-1(100mg,259.29μmol,1eq)、塩化亜鉛(0.7M,370.42μL,1eq)、テトラヒドロフラン(1.5mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、-30℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.5M,155.58μL,1.5eq)を加え、20℃で1時間反応させた。次に、-30℃に冷却し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.98mg,12.96μmol,0.05eq)、B-1(69.00mg,259.29μmol,1eq)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液をゆっくりと滴下し、60℃で15時間反応させた。反応終了後、反応液を5mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX007-1を得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm)8.78(s,1H),7.45(s,1H),7.30-7.42(m,3H),5.03(s,2H),4.91-4.96(m,2H),4.83-4.89(m,2H),2.59-2.71(m,6H)。
乾燥したフラスコに、WX007-1(40mg,89.90μmol,1eq)、ジクロロメタン(1mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、0℃でm-クロロ過安息香酸(58.18mg,269.69μmol,純度80%,3eq)を加え、25℃にゆっくりと昇温し、3時間反応させた。反応終了後、反応液に、デンプンKI試験紙が青色を示さなくなるまで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)を添加し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を分液し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム10mL、飽和食塩水10mLでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発乾固させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、WX007-2を得た。
乾燥したフラスコに、WX007-2(35mg,73.38μmol,1eq)、A-1-3(14.97mg,154.10μmol,2.1eq)、ジクロロメタン(0.5mL)、テトラヒドロフラン(0.5mL)を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、反応を0℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M,146.76μL,2eq)を滴下し、0℃で0.5時間反応させ、25℃で1時間反応させた。反応終了後、10mLの水でクエンチし、20mLのジクロロメタンで抽出し、分液し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン(3*20mL)で抽出し、有機相を合わせ、順次、飽和食塩水(3*20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(クロマトグラフィーカラム: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm;移動相:[H2O(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 35%-55%,8min)により精製して、WX007を得た。
1. 実験目的:
化合物のERK2キナーゼ活性に対する阻害能力を測定した。
20mMのHepes(pH 7.5)、10mMのMgCl2、1mMのエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(EGTA)、0.02%のBrij35、0.02mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)、0.1mMのNa3VO4、2mMのジチオスレイトール(DTT)、1%のDMSO。
試験化合物を100%のDMSOに溶解して、特定の濃度のストック溶液を調製した。Integra Viaflo Assistスマートピペットを使用して、化合物をDMSO溶液で段階希釈した。
1) 新たに調製された反応緩衝液で基質MBPを調製した。
2) ERK2キナーゼを上記のMBP溶液に加え、穏やかに混合した。
3) 超音波技術(Echo550;ナノリットル範囲)を利用して、100%のDMSOに溶解した化合物をキナーゼ反応系に加え、室温で20分間インキュベートした。
4) 33P-ATP(特定の濃度10μCi/μL)を反応系に加え、この時点で反応を開始させた。
5) 室温で2時間インキュベートした。
6) フィルター結合法により、放射線量を測定した。
7) 対照群(ジメチルスルホキシド処理)のキナーゼ活性に対する試験サンプル中の残りのキナーゼ活性の比として、ERK2キナーゼ活性を算出した。Prism(GraphPadソフトウェア)を使用して曲線をフィッティングし、IC50値を算出した。
1. 実験目的:
化合物のHT29腫瘍細胞の増殖に対する阻害能力を測定した。
試験化合物を100%のDMSOに溶解して10mMのストック溶液を調製した。
1) 生物学的安全キャビンのUV光がオンにして、30分間カウントダウンした。
2) 37℃の水浴でRPMI1640培地およびトリプシンを予熱した。
3) UV照射終了後、生物学的安全キャビンを開け、予熱した培地、トリプシン、リン酸緩衝溶液(PBS)などをアルコールで拭き取り、生物学的安全キャビンに入れた。
4) HT29細胞をインキュベーターから取り出し、生物学的安全キャビンで古い培地を除去し、10mlのPBSを加え、穏やかに振とうし、PBSを除去した。
5) 予熱した0.25%トリプシン1.5mlを加え、トリプシンが底部の細胞を均一に覆ったように培養フラスコを水平に振とうし、インキュベーターに2分間放置した。
6) 完全培地で細胞の消化を停止し、細胞懸濁液をピペットで均一にし、カウントした。
7) 細胞計数の結果に従って、細胞懸濁液の密度をウェルあたり1500細胞に調整し、細胞懸濁液をウェルあたり50μlで播種した。
8) 化合物のストック溶液をDMSO溶液で段階希釈し、Tecanを使用して化合物を細胞プレートに加えた。
9) 化合物を添加した細胞プレートおよびCellTiterGloを室温で平衡化した後、25マイクロリットルのCellTiterGloを各ウェルに添加し、1~2分間振とうし、10分間静置した。次に、信号値を検出し、XL-Fitを使用してデータを分析し、各化合物のIC50を算出した。
マウスにおけるインビボDMPK研究
1. 実験目的:
雄のBALB/cマウスを試験動物として使用して、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して、薬物動態学的挙動を評価した。
健康な成体雄BALB/cマウスを8匹選択し、静脈内投与群に4匹、経口投与群に4匹をそれぞれ割り付けした。試験化合物を、適切な量の静脈内投与群用溶媒(5%DMSO+95%(20% HP-β-CD))と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、0.5mg/mLの透明な溶液を調製した。この透明な溶液をミクロポーラス膜で濾過した。試験化合物を、経口投与群用溶媒(5%DMSO+95%(20% HP-β-CD))と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、0.3mg/mLの透明な溶液を調製した。マウスに、1mg/kgで静脈内投与または3mg/kgで経口投与した後、一定期間の全血を採取し、血漿を準備した。LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(Pharsight、USA)で薬物動態パラメーターを算出した。
注 DMSO:ジメチルスルホキシド;HP-β-CD:ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン。
1. 実験目的:
ヌードマウスにおけるヒト結腸癌HCT-116細胞の皮下異種移植腫瘍モデルを使用して、WX007の抗腫瘍効果を評価した。
種:マウス
系統:BALB/cヌードマウス
週齢:6~8週齢
性別:雌
体重:17~23グラム
供給者:Laboratory Animal Management Department, Shanghai Institute for Biomedical and Pharmaceutical Technologies社
動物証明書番号:20180006020214
1) 実験細胞および培養:ヒト結腸癌HCT-116細胞を、インビトロ、単層で培養した。培養の条件は、10%ウシ胎児血清を加えたMcCoy’s 5a培地、37℃、5%CO2インキュベーターであった。トリプシン-エチレンジアミン四酢酸による通常の消化処理を週に3回実施し、継代を行った。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に満たした際に、細胞を収集し、カウントし、播種した。
a) 溶媒群:コーン油。
b) 試験化合物群:定量の試験化合物を瓶に秤量し、対応する体積のコーン油を添加した後、ボルテックスして透明な溶液を得た。化合物は週に一回調製された。
a) ノギスを用いて腫瘍直径を週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は、TV=1/2×a×b2であり、ここで、aおよびbは、それぞれ腫瘍の腫瘍の長径および短径を表す。
b) 化合物の腫瘍阻害効果は、TGI(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍増殖の阻害率を反映する。TGI(%)は次のように計算された。TGI(%)={[1-(ある処理群における投与終了時の平均腫瘍体積-この処理群における投与開始時の平均腫瘍体積)]/(溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積)}×100%。
1) 表6および図1に示されるように、ヌードマウスにおけるヒト結腸癌HCT-116細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて、18日目まで経口投与された場合、15mg/kgのWX007の投与群は、腫瘍増殖に対する明らかな抑制効果を示し、TGIが62%である。
2) 実験動物の体重を、薬物の毒性を間接的に測定する参照指標として使用した。図2に示されるように、18日目まで投与された場合、溶媒対照群および15mg/kgのWX007の投与群のすべての動物は、体重が有意に減少せず、発症や死亡が認められなかった。
Claims (16)
- 式(III)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
nは0または1であり;
mは1または2であり;
環Aは、
T1、T2およびT3は、それぞれ独立してNおよびCHから選択され;
E1は、O、SまたはNHであり;
R1は、HおよびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRaで置換されていてもよく;
R2とR3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRbで置換されていてもよく;
R4は、Hから選択され;
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびC1-3アルキルから選択され、ここで、前記のC1-3アルキルは、1個、2個または3個のRcで置換されていてもよく;
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、CNおよびNH2から選択される、
式(III)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、HおよびCH3から選択され、ここで、前記のCH3は、1個、2個または3個のRaで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がCH3である、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2とR3が、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2およびCH3から選択され、ここで、前記のCH3が、1個、2個または3個のRbで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2とR3が、それぞれ独立してHおよびCH3から選択される、
請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R5、R6、R7、R8およびR9が、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3および-CH2-CH3から選択され、ここで、前記のCH3および-CH2-CH3が、1個、2個または3個のRcで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R5、R6、R7、R8およびR9が、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CNおよびNH2から選択される、
請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬品。
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