EA044333B1 - Пиразолопиридиновые соединения в качестве селективных ингибиторов btk-киназы - Google Patents
Пиразолопиридиновые соединения в качестве селективных ингибиторов btk-киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA044333B1 EA044333B1 EA202290996 EA044333B1 EA 044333 B1 EA044333 B1 EA 044333B1 EA 202290996 EA202290996 EA 202290996 EA 044333 B1 EA044333 B1 EA 044333B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- independently selected
- compound represented
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 claims 2
- 238000010155 Games-Howell test Methods 0.000 claims 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 claims 1
- STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N His-His-His Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 60
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 42
- -1 for example Chemical group 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical group C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно CN 201910919180.6 с датой подачи 26 сентября
2019 г.; CN 202010330226.3 с датой подачи 24 апреля 2020 г.
Область техники
Изобретение относится к классу соединений, являющихся ингибиторами BTK-киназы (тирозинкиназы Брутона) и характеризующихся высокой активностью и высокой селективностью, а также к их применению в получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нацеливанием на BTK. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
BTK является ключевой киназой в сигнальном пути антигенраспознающего В-клеточного рецептора (BCR). Необратимые ингибиторы BTK подавляют активность BTK путем ковалентного связывания с активным центром Cys-481 киназы, тем самым эффективно ингибируя избыточную пролиферацию Вклеток и обеспечивая противоопухолевое или противовоспалительное действие.
Среди лекарственных средств, представленных на рынке в настоящее время, ибрутиниб - необратимый ингибитор BTK, совместно разработанный компаниями Pharmacyclis и Johnson & Johnson, - был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, хронической болезни трансплантат против хозяина и т.д. Однако, помимо BTK, ибрутиниб также оказывает сильное ингибирующее действие на другие киназы, особенно на такие киназы, как EGFR, ITK и ТЕС, что может привести к серьезным побочным реакциям, таким как сыпь, диарея и кровотечение. Следовательно, в данной области техники существует необходимость в разработке нового класса ингибиторов BTK, обладающих высокой активностью и надлежащей селективностью, для лечения связанных с этим заболеваний.
Содержание настоящего изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (I), его изомер или его фармацевтически приемлемую соль
( I) где T1 независимо выбран из N и СН;
R2 независимо выбран из Н, C1-6αлкила, С2.6алкенила и С2_6алкинила, при этом каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и С2_6алкинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Ra;
кольцо А выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила;
М независимо выбран из С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом каждый из С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb;
каждый из R1 и R3 независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN;
каждый из n и m независимо выбран из 0, 1,2 или 3 и n и m одновременно не равняются 0;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из -СН2-, -CH2CH2-, -О-, -С(=О)- и -C(=O)-NH-;
Ra независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, С1-3алкила, С1-3алкокси и С1-3алкиламино, при этом каждый из C1-3αлкила, C1-3алкокси и C1-3αлкиламино независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
Rb выбран из F, Cl, Br, I, СН3;
R выбран из Н, F, Cl, Br, I;
каждый из 5-6-членного гетероарила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -NH-, -О-, -S-, -С(=О)-, -S(=O)- и N.
Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (I), его изомер или его фармацевтически приемлемую соль
- 1 044333
где T1 независимо выбран из N и СН;
R2 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила, при этом каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Ra;
кольцо А выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила;
М независимо выбран из C3-6циkлоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом каждый из C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb;
каждый из R1 и R3 независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN;
n и m равняются 0, 1, 2 или 3 и n и m одновременно не равняются 0;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из -СН2-, -CH2CH2-, -О-, -С(О)- и -C(O)NH-;
Ra выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, C1-3αлкила, C1-3алкокси и C1-3αлкиламино, при этом каждый из C1-3алкила, C1-3αлкокси и C1-3алкиламино независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
Rb выбран из F, Cl, Br, I, СН3;
R выбран из Н, F, Cl, Br, I.
каждый из 5-6-членного гетероарила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -NH-, -О-, -S-, -С(=О)-, -S(=O)- и N.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный Ra независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, СН3, ОСН3, NH(CH3) и N(CH3)2, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный R2 независимо выбран из Н, C1-3αлкила, C2-4алкенила и C2-4алкинила, при этом каждый из C1-3алкила, C2-4алкенила и C2. 4алкинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Ra, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный R2 независимо выбран из Н, СН3, винила и пропинила, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный М независимо выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила и морфолинила, при этом каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила, морфолинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный М выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила и морфолинила, при этом каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила, морфолинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный М независимо выбран из пиперидила и морфолинила, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный М выбран из пиперидила и морфолинила, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный L1 выбран из -О- и -C(O)NH-, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный L1 выбран из -О- и -C(=O)-NH-, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный L2 выбран из -С(=О)- и -C(=O)-NH-, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанный L2 выбран из -С(О)- и -C(O)NH-, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
- 2 044333
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное кольцо А выбрано из фенила и пиридила, а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное структурное звено выбрано из
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное структурное звено
выбрано из
а другие переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения создаются за счет любой комбинация вышеуказанных переменных.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
где n, m, R1, R2, R3, L1, L2 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
- 3 044333
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
где n, m, R1, R2, R3, L1, L2 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение, представленное следующими формулами, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль,
F
- 4 044333
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение вышеуказанного соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции в получении лекарственного средства, родственного ингибитору BTK.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное применение характеризуется тем, что лекарственное средство, родственное ингибитору BTK, представляет собой лекарственное средство для лечения гематологической опухоли и аутоиммунного заболевания.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанное применение характеризуется тем, что лекарственное средство, родственное ингибитору BTK, предназначено для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Технические эффекты.
Соединения по настоящему изобретению, как класс ингибиторов ВТК-киназы, обладающих высокой активностью и высокой селективностью, имеют большие перспективы применения в лечении опухолей и демонстрируют надлежащий эффект ингибирования опухолей при лечении рака. Соединения по настоящему изобретению проявляют лучшую ингибирующую активность в отношении киназы и предпочтительно данные соединения обладают сильной ингибирующей активностью в отношении киназы (IC50 < 100 нМ). Соединения по настоящему изобретению проявляют лучшую селективность в отношении киназы EGFR, ITK и ТЕС. Соединениям по настоящему изобретению характерны малый период полураспада, широкое распространение вне плазмы крови и умеренная биодоступность.
Определение и описание
Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии их конкретного определения не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. Если в настоящем документе появляется торговое наименование, предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.
Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения
- 5 044333 являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животного, и это не сопровождается избыточной токсичностью, раздражением, аллергическими реакциями или другими проблемами или осложнениями, которые соизмеримы с разумно обоснованным соотношением польза/риск.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая получена из соединения, содержащего конкретные заместители, предусмотренные настоящим изобретением, и относительно нетоксичных кислот или оснований. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения основания могут быть получены посредством приведения в контакт таких соединений с достаточным количеством основания, причем либо в чистом растворе, либо подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Если соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислоты могут быть получены посредством приведения в контакт таких соединений с достаточным количеством кислоты, причем либо в чистом растворе, либо подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту и фосфорную кислоту; и соли органических кислот, которые включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту; а также включают соли аминокислот (таких как аргинин) и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота. Определенные конкретные соединения по настоящему изобретению содержат основные и кислотные функциональные группы и, таким образом, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или соль присоединения кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью обычных химических способов из исходного соединения, содержащего кислотные радикалы или основные радикалы. В целом, способ получения таких солей включает осуществление реакции таких соединений в формах свободной кислоты или свободного основания, причем в воде, или органическом растворителе, или смеси обоих, со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты с получением солей.
Применительно к лекарственному средству или фармакологически активному средству термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства или средства для достижения желаемого эффекта. Применительно к лекарственным формам для перорального введения по настоящему изобретению эффективное количество одного активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения желаемого эффекта в случае применения в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества варьируется для каждого конкретного субъекта в зависимости от возраста и общего состояния рецепторов, а также в зависимости от конкретных активных веществ, при этом подходящее эффективное количество в отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники на основании обычных экспериментов.
Термин активный ингредиент, терапевтическое средство, активное вещество или активное средство относится к химическому соединению, с помощью которого можно эффективно осуществлять лечение целевых нарушений, заболеваний или состояний.
Структура соединения по настоящему изобретению может быть подтверждена с помощью обычных способов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Если настоящее изобретение относится к абсолютной конфигурации соединения, абсолютная конфигурация может быть подтверждена с помощью обычных технических средств в данной области. Например, в рентгеновской дифракции монокристаллов (SXRD) для сбора данных об интенсивности дифракции культивируемого монокристалла используется дифрактометр Bruker D8 Venture с источником света в виде излучения CuKa и режима сканирования - сканирование φ/ω. После сбора соответствующих данных дополнительно применяется прямой способ (Shelxs97) для уточнения структуры кристалла, чтобы можно было подтвердить абсолютную конфигурацию.
Соединения по настоящему изобретению могут находиться в формах конкретного геометрического изомера или стереоизомера. В настоящем изобретении рассматриваются все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, а также рацемические смеси и другие их смеси, такие как энантиомерно или диастереоизомерно обогащенные смеси, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
- 6 044333
Если не указано иное, термин энантиомер или оптический изомер относится к стереоизомерам, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга.
Если не указано иное, термин цис/транс-изомер или геометрический изомер определяется неспособностью двойных связей или одинарных связей атомов углерода, образующих кольцо, к свободному вращению.
Если не указано иное, термин диастереоизомер относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центров и не являются зеркальными отражениями друг друга.
Если не указано иное, (+) означает вращение вправо, (-) означает вращение влево, и (±) означает рацемат.
Если не указано иное, клиновидная сплошная связь 1 ' и клиновидная пунктирная связь представляют абсолютную конфигурацию стереоскопического центра; прямая сплошная связь и прямая пунктирная связь (' ) представляют относительную конфигурацию стереоскопического центра; волнистая линия ) представляет клиновидную сплошную связь ( или клиновидную пунктирную связь ( ’ ) или волнистая линия ( ) представляет прямую сплошную связь ( ) или прямую пунктирную связь (' ).
прямую пунктирную связь ' >.
Если не указано иное, термин обогащен одним изомером, обогащенный изомером, обогащен одним энантиомером или энантиомерно обогащенный означает содержание одного из изомеров или энантиомеров, составляющее менее 100%, и при этом содержание изомера или энантиомера превышает или равняется 60%, или превышает или равняется 70%, или превышает или равняется 80%, или превышает или равняется 90%, или превышает или равняется 95%, или превышает или равняется 96%, или превышает или равняется 97%, или превышает или равняется 98%, или превышает или равняется 99%, или превышает или равняется 99,5%, или превышает или равняется 99,6%, или превышает или равняется 99,7%, или превышает или равняется 99,8%, или превышает или равняется 99,9%.
Если не указано иное, термин избыток изомера или энантиомерный избыток относится к разности значений относительного процентного содержания двух изомеров или двух энантиомеров. Например, если содержание одного изомера или энантиомера составляет 90%, а содержание другого изомера или энантиомера составляет 10%, то избыток изомера или энантиомера (значение ее) составляет 80%.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и D-и L-изомеры могут быть получены с применением хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется конкретный энантиомер соединения по настоящему изобретению, то он может быть получен посредством асимметричного синтеза или дериватизации с использованием хирального вспомогательного вещества, где полученную диастереоизомерную смесь разделяют и отщепляют группы вспомогательного вещества с получением чистых требуемых энантиомеров. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная группа), диастереоизомерные соли могут быть образованы с помощью подходящих оптически активных кислоты или основания с последующим разделением диастереоизомеров с применением обычных способов, хорошо известных в данной области техники, и дальнейшим восстановлением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереоизомеров часто осуществляется с помощью хроматографии с применением хиральных неподвижных фаз, причем необязательно в комбинации со способами химической дериватизации (например, образование карбаматов из аминов).
Соединения по настоящему изобретению могут содержать неприродные соотношения атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными метками в виде радиоактивных изотопов, таких как тритий (3Н), йод-125 (125I) или С-14 (14С). В другом примере водород может быть замещен тяжелым водородом с образованием дейтерированных лекарственных средств. Связь, образованная дейтерием и углеродом, является сильнее связи, образованной легким водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированными лекарственными средствами дейтерированные лекарственные средства обладают менее выраженными токсическими побочными эффектами, более высокой стабильностью лекарственных средств, повышенной эффективностью, пролонгированным биологическим периодом полувыведения лекарственных средств и т.п. Предполагается, что все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Термин необязательный или необязательно означает, что описанное после него событие или обстоятельство может быть реализовано, но это не обязательно, и что описание включает случаи, где указанное событие или обстоятельство реализуется, и случаи, где указанное событие или обстоятельство не реализуется.
Термин замещенный означает, что любые один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, причем это могут быть тяжелый водород и варианты водорода, при условии,
- 7 044333 что валентное состояние конкретного атома является нормальным, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой атом кислорода (т.е. =O), то это означает, что замещенными являются два атома водорода. Замещение атомом кислорода не происходит при ароматических группах. Термин необязательно замещенный означает, что объект может быть замещенным или может быть незамещенным. Если не указано иное, тип и количество заместителей может быть произвольным при условии, что этого можно добиться с помощью химических способов.
Если любая переменная (такая как R) представлена в композиции или структуре соединения больше одного раза, ее определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, при этом R в каждом случае имеет независимые варианты. Кроме того, комбинации заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят в результате к получению стабильных соединений.
Если число линкерных групп равно 0, например -(CRR)0-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
Если число заместителей равняется 0, это означает, что заместитель отсутствует. Например, -A-(R)0 означает, что структура фактически представляет собой -А.
Если заместитель не указан, это означает, что заместитель отсутствует. Например, если X не указан в А-Х, это означает, что структура фактически представляет собой А.
Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, с которыми она связана, связаны непосредственно. Например, если L представляет собой одинарную связь в A-L-Z, это означает, что структура фактически представляет собой A-Z.
Если связь заместителя может быть поперечно соединена с более чем двумя атомами в кольце, заместитель может быть связан с любым атомом в кольце, например, структурное звено или указывает на то, что заместитель R может быть замещен в любом положении на циклогексиле или циклогексадиене. Если в перечисленных заместителях не указано, посредством какого атома они присоединены к замещенной группе, то такие заместители могут быть связаны посредством любого из его атомов, например, пиридил в качестве заместителя может быть связан с замещенной группой посредством любого из атомов углерода в пиридиновом кольце.
Если в перечисленной линкерной группе не указано направление связывания, то направление связывания является произвольным, например, если линкерная группа L представляет собой -M-W- в то в данной ситуации -M-W- может связывать кольцо А и кольцо В в направлении, соответствующем порядку чтения слева направо, с образованием а также может связывать кольцо А и кольцо В в направлении, противоположном порядку чтения слева направо, с образованием
W-M
Комбинации линкерных групп, заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.
Если не указано иное, то при содержании в группе одного или более соединяемых сайтов любой один или более сайтов группы могут быть соединены с другими группами посредством химических связей. Если тип соединения химической связи не установлен, и в присоединяемом сайте присутствует атом Н, число атомов Н в указанном сайте будет соответственно уменьшаться на число присоединяемых химических связей, при этом в случае присоединения химической связи группа становится соответствующей валентности. Химические связи между сайтами и другими группами могут быть представлены пря мой сплошной связью ', прямой пунктирной связью б 7 или волнистой линией ' Л Напри мер, прямая сплошная связь в -ОСН3 означает, что группа присоединяется к другим группам посредст- 8 044333 вом атома кислорода в группе; прямая пунктирная связь в
означает, что группа присоединяется к другим группам с двух концов от атома азота в группе; волнистая линия в
означает, что группа присоединяется к другим группам посредством 1 и 2 атомов углерода в фенильной группе;
означает, что любой присоединяемый сайт в пиперидиниле может быть присоединен к другим группам посредством одной химической связи, включая по меньшей мере четыре типа соединения
все равно включает группу с типом соединения даже если атом Н изображен при -N-,
но число Н в указанном сайте будет соответственно уменьшаться на единицу, при этом в случае присоединения химической связи пиперидинил становится соответственно одновалентным.
Если не указано иное, число атомов в кольце обычно определяется как число членов кольца. Например, 5-7-членное кольцо означает кольцо, содержащее 5-7 атомов, расположенных по кругу.
Если не указано иное, термин C1-6αлкил используется для обозначения линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, состоящей из 1-6 атомов углерода. C1-6алкил включает С1.5-, C1-4-, C1-3-, С1-2-, C2-6-, С2-4-, С6- и С5алкил и может быть одновалентный (таким как метил), двухвалентным (таким как метилен) или многовалентным (таким как метин). Примеры С1-6алкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (включая н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
Если не указано иное, термин C1-3αлкил используется для обозначения линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, состоящей из 1-3 атомов углерода. C1-3aлкил включает C1-2aлкил, C2-3алкил и т.п.; и при этом он может быть одновалентным (таким как метил), двухвалентным (таким как метилен) или многовалентным (таким как метин). Примеры C1-3алкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил и изопропил) и т.п.
Если не указано иное, термин галогено или галоген сам по себе или как часть другого заместителя означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Если не указано иное, С3-6циклоалкил означает насыщенную циклическую углеводородную группу, состоящую из 3-6 атомов углерода, которая содержит моноциклическую и бициклическую кольцевую систему, где атомы углерода могут быть необязательно окислены (т.е. С=О). С3-6циклоалкил включает С3-5циклоалкил, С4-5циклоалкил, С5-6циклоалкил и т.п.; и при этом он может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры C3-6циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Если не указано иное, С2-6алкенил используется для обозначения линейной или разветвленной углеводородной группы, состоящей из 2-6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, при этом углерод-углеродная двойная связь может находиться в любом положении в группе. С2-6алкенил включает С2-4алкенил, С2-3алкенил, С4алкенил, С3алкенил, С2алкенил и т.п.; и при этом он может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры С26алкенила включают без ограничения винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пиперилен, гексадиенил и т.п.
Если не указано иное, С2-4алкенил используется для обозначения линейной или разветвленной углеводородной группы, состоящей из 2-4 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, при этом углерод-углеродная двойная связь может находиться в любом положении в группе. С2-4алкенил включает С2-3алкенил, С4алкенил, С3алкенил, С2алкенил и т.п.; и при этом С2-4алкенил может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры С2-4алкенила включают без ограничения винил, пропенил, бутенил, бутадиенил и т.п.
- 9 044333
Если не указано иное, С2-6алкинил используется для обозначения линейной или разветвленной углеводородной группы, состоящей из 2-6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь, при этом углерод-углеродная тройная связь может находиться в любом положении в группе. С2-6алкинил включает С2-4алкинил, С2-3алкинил, С4алкинил, С3алкинил, С2алкинил и т.п.; и при этом он может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры С2-6алкинила включают без ограничения этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.
Если не указано иное, С2-4алкинил используется для обозначения линейной или разветвленной углеводородной группы, состоящей из 2-4 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь, при этом углерод-углеродная тройная связь может находиться в любом положении в группе. С2-4алкинил включает С2-3алкинил, С4алкинил, С3алкинил, С2алкинил и т.п.; и при этом он может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры С2-4алкинила включают без ограничения этинил, пропинил, бутинил и т.п.
Если не указано иное, термин C1.3αлкокси означает такие алкильные группы, содержащие 1-3 атомов углерода, которые присоединены к остальной части молекулы посредством одного атома кислорода. C1.3aлкокси включает С1-2алкокси, С2-3алкокси, С3алкокси, С2алкокси и т.п. Примеры C1.3алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси (включая н-пропокси и изопропокси) и т.п.
Если не указано иное, термин C1.3aлкиламино означает такие алкильные группы, содержащие 1-3 атома углерода, которые присоединены к остальной части молекулы посредством аминогруппы. C13алкиламино включает С1-2-, C3-, С2алкиламино и т.п. Примеры C1_3aлкиламино включают без ограничения -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 и т.п.
Если не указано иное, термин 3-6-членный гетероциклоалкил сам по себе или в комбинации с другими терминами соответственно обозначает насыщенную циклическую группу, состоящую из 3-6 атомов кольца, из которых 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из О, S и N, а остальные представляют собой атомы углерода, где атом азота необязательно кватернизирован, и гетероатомы, представляющие собой азот и серу, могут быть необязательно окислены (т.е. NO и S(O)p, где р равняется 1 или 2). Он содержит моноциклическую и бициклическую кольцевую систему, при этом бициклическая система включает спирокольцо, конденсированное кольцо и кольцо, содержащее мостиковую связь. Кроме того, если говорить о 3-6-членном гетероциклоалкиле, гетероатом может занимать положение, в котором гетероциклоалкил присоединен к остальной части молекулы. 3-6-членный гетероциклоалкил включает 4-6-членный, 5-6-членный, 4-членный, 5-членный, 6-членный гетероциклоалкил и т.п. Примеры 3-6-членного гетероциклоалкила включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиатанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиенил (включая тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил и т.п.), тетрагидрофуранил (включая тетрагидрофуран-2-ил и т.п.), тетрагидропиранил, пиперидинил (включая 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и т.п.), пиперазинил (включая 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.), морфолинил (включая 3-морфолинил, 4морфолинил и т.п.), диоксанил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,2тиазинил, гексагидропиридазинил, гомопиперазинил или гомопиперидинил.
Если не указано иное, термины 5-6-членное гетероарильное кольцо и 5-6-членный гетероарил по настоящему изобретению могут использоваться взаимозаменяемо, и термин 5-6-членный гетероарил обозначает моноциклическую группу, содержащую сопряженную π-электронную систему и состоящую из 5-6 атомов кольца, из которых 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из О, S и N, а остальные представляют собой атомы углерода, где атом азота необязательно кватернизирован, а углерод и гетероатомы, представляющие собой азот и серу, могут быть необязательно окислены (т.е., С=О, NO и S(O)p, где р равняется 1 или 2). 5-6-членный гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома или атома углерода. 5-6-членный гетероарил включает 5-членный и 6-членный гетероарил. Примеры 5-6-членного гетероарила включают без ограничения пирролил (включая N-пирролил, 2-пирролил, 3пирролил и т.п.), пиразолил (включая 2-пиразолил, 3-пиразолил и т.п.), имидазолил (включая N-имидазолил, 2имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил и т.п.), оксазолил (включая 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил и т.п.), триазолил (1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триαзолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триαзолил и т.п.), тетразолил, изоксазолил (включая 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и т.п.), тиазолил (включая 2-тиазолил, 4тиазолил, 5-тиазолил и т.п.), фурил (включая 2-фуранил, 3-фуранил и т.п.), тиенил (включая 2-тиенил, 3-тиенил и т.п.), пиридил (включая 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и т.п.), пиразинил или пиримидинил (включая 2пиримидил, 4-пиримидил и т.п.).
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления, перечисленные ниже, варианты осуществления, образованные посредством комбинирования с другими способами химического синтеза, и эквивалентные альтернативные варианты осуществления, хорошо известные специалисту в данной области техники, где предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры из настоящего раскрытия.
Применяемые в настоящем изобретении растворители являются коммерчески доступными.
В настоящем изобретении используются следующие сокращения: водн. обозначает водный; экв. обозначает эквивалент; DCM обозначает дихлорметан; РЕ обозначает петролейный эфир; DMF обозна- 10 044333 чает Ν,Ν-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает этилацетат;
EtOH обозначает этанол; МеОН обозначает метанол; Cbz обозначает бензилоксикарбонил, который представляет собой защитную группу для амина; Вое обозначает третбутоксикарбонил, который представляет собой защитную группу для амина; НОАс обозначает уксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран; LDA обозначает диизопропиламид литий.
Названия соединениям даны в соответствии с традиционными принципами номенклатуры в данной области техники или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а названия коммерчески доступных соединений даны с применением названий из каталога поставщика.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Настоящее изобретение будет подробно описано с помощью следующих примеров, но никакие неблагоприятные ограничения настоящего изобретения не подразумеваются. Настоящее изобретение было подробно описано в данном документе, и его конкретные варианты осуществления также раскрыты. Все вариации и улучшения, выполненные в отношении конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, причем без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, будут очевидны для специалиста в данной области.
Пример 1.
Путь синтеза.
Получение соединения 1-10.
К раствору фенола (8,18 г, 86,92 ммоль, 7,64 мл, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (11,70 г, 104,27 ммоль, 1,2 экв.) и соединение 1-9 (10 г, 86,90 ммоль, 7,94 мл, 1 экв.). Полученный реакционный раствор подвергали реакции при комнатной температуре (30°С) в течение 6 ч. Реакционный раствор медленно выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл-3). Органическую фазу последовательно промывали с помощью 1н. водного раствора гидроксида натрия (150 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-10. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (q, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,90 (ddd, J=1,8, 7,8, 14,2 Гц, 2Н). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 190,3.
Получение соединения 1-6.
При -78°С в защитной атмосфере азота к раствору соединения 1-10 (0,67 г, 3,54 ммоль, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М, 1,6 мл, 1,13 экв.). Получен- 11 044333 ный реакционный раствор подвергали реакции при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли триизопропилборат (866 мг, 4,60 ммоль, 1,06 мл, 1,3 экв.) и смесь подвергали реакции при -78°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл-3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-6. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,52-7,39 (m, 2Н), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,17 (brd, J=7,8 Гц, 2Н), 6,87 (dd, J=1,6, 7,9 Гц, 1H), 1,36-1,14 (m, 1H), 0,87-0,55 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 234,1.
Получение соединения 1-3.
Получение раствора LDA: в защитной атмосфере азота при -78°С к раствору диизопропиламина (1,70 г, 16,80 ммоль, 2,37 мл, 1,05 экв.) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям нбутиллитий (2,5 М, 7,04 мл, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревали до 0°С, подвергали реакции в течение 0,5 ч и снова охлаждали до -78°С для последующего применения.
При -78°С в защитной атмосфере азота вышеуказанный раствор LDA добавляли по каплям к раствору соединения 1-1 (1,84 г, 15,99 ммоль, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь подвергали реакции при -78°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор соединения 1-2 (3,41 г, 15,99 ммоль, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры (24°С) и подвергали реакции в течение еще 16 ч. К системе добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и добавляли этилацетат (20 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-3. LCMS: Ms(eSI) масса/заряд (М-56+Н)+: 272,9.
Получение соединений 1-4.
При 0°С добавляли перйодинан Десса-Мартина (7,84 г, 18,47 ммоль, 5,72 мл, 1,2 экв.) к раствору соединения 1-3 (5,07 г, 15,44 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (300 мл). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры (26°С) и подвергали реакции в течение 3 ч. К системе добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и дихлорметан (400 мл). Смесь фильтровали и фильтрат разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-4. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 270,9.
Получение соединений 1-5.
К соединению 1-4 (5,94 г, 18,20 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (500 мл) и этаноле (100 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,72 г, 20,51 ммоль, 797,50 мкл, 1,13 экв.) и гидрат гидразина (2,32 г, 45,35 ммоль, 2,25 мл, 2,49 экв.). Полученную смесь нагревали до 75°С и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, суспендировали со смесью дихлорметан/метанол (110 мл, об./об. = 10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 321,4.
Получение соединения 1-7.
К суспензии соединения 1-5 (500 мг, 1,56 ммоль, 1 экв.) и соединения 1-6 (600 мг, 2,58 ммоль, 1,65 экв.) в дихлорэтане (20 мл) добавляли ацетат меди (600 мг, 3,30 ммоль, 2,12 экв.), пиридин (600 мг, 7,59 ммоль, 612,24 мкл, 4,86 экв.) и молекулярные сита с размером пор 4 А (500 мг). Атмосферу полученной смеси три раза заменяли на кислород и ее нагревали до 70°С и подвергали реакции в течение 40 ч в атмосфере кислорода в баллоне. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (100 мл), воду (20 мл) и водный раствор аммиака (чистота 30%, 15 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1-7. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 508,1.
Получение соединения 1-8.
К соединению 1-7 (250 мг, 492,58 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 27,42 экв.). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре (31 °С) в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-8 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 408,0.
Получение соединений 1А и 1В.
К соединению 1-8 (200 мг, 383,55 мкмоль, 1 экв., трифторацетат) и карбонату натрия (200 мг, 1,89 ммоль, 4,92 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (3 мл) добавляли акрилоилхлорид (40 мг, 441,95 мкмоль, 36,04 мкл, 1,15 экв.) в тетрагидрофуране (0,1 мл). Полученную смесь подвергали реакции
- 12 044333 при комнатной температуре (31 °С) в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляли дихлорметан (50 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (щелочной); продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Chiralcel OJ-3, 150x4,6 мм I.D, 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в этаноле; градиент: В от 5 до 40% в течение 5 мин, удерживание при 40% в течение 2,5 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 1А и соединения 1В с временем удерживания 5,091 и 5,687 мин соответственно.
Соединение 1А: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,43-9,42 (m, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 4Н), 7,31-7,25 (m, 3Н), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,13-6,08 (m, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,32-3,95 (m, 2Н), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 3Н), 1,60-1,50 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 462,2.
Соединение 1B: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,43-9,41(m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 4Н), 7,32-7,25 (m, 3Н), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,12-6,08 (m, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,29-3,95 (m, 2Н), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 3Н), 1,60-1,50 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 462,0.
Пример 2.
Путь синтеза.
Получение соединения 2-3.
Соединение 2-2 (30 г, 149,38 ммоль, 2,16 экв.) добавляли к раствору соединения 2-1 (9 г, 69,18 ммоль, 1 экв.) в дихлорэтане (500 мл) и затем последовательно добавляли пиридин (17,64 г, 223,01 ммоль, 18,00 мл, 3,22 экв.), молекулярные сита с размером пор 4 А (9 г) и ацетат меди (25,20 г, 138,74 ммоль, 2,01 экв.). Атмосферу смеси три раза заменяли на кислород и ее нагревали до 60°С и подвергали реакции в течение 16 ч в атмосфере кислорода в баллоне. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2-3.
Получение соединения 2-4.
бис-(Пинаколато)дибор (9,79 г, 38,55 ммоль, 2 экв.), ацетат калия (3,78 г, 38,56 ммоль, 2 экв.) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (1,43 г, 1,95 ммоль, 1,01 е-1 экв.) последовательно до
- 13 044333 бавляли к соединению 2-3 (5,5 г, 19,29 ммоль, 1 экв.) в безводном 1,4-диоксане (150 мл). Смесь нагревали до 110°С и подвергали реакции в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,78-7,76 (m, 2Н), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 2Н), 6,99-6,91 (m, 2Н), 1,33 (s, 12H).
Получение соединения 2-5.
Соединение 2-4 (2 г, 6,02 ммоль, 1 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (10 мл) и затем добавляли перйодат натрия (3,86 г, 18,06 ммоль, 1,00 мл, 3 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (26°С) в течение 0,5 ч и затем добавляли хлористоводородную кислоту (2 М, 2,00 мл, 6,64 е-1 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (26°С) в течение еще 16 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат (20 мл-3). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2-5. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16-8,14 (m, 2H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 3Н).
Получение соединения 2-6.
Соединение 1-5 (400 мг, 1,25 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору соединения 2-5 (624,31 мг, 2,50 ммоль, 2 экв.) в дихлорэтане (15 мл) и пиридине (321,44 мг, 4,06 ммоль, 328 мкл, 3,25 экв.) последовательно добавляли молекулярные сита с размером пор 4 А (500 мг) и ацетат меди (468 мг, 2,58 ммоль, 2.06 экв.). Атмосферу смеси три раза заменяли на кислород и ее нагревали до 60°С и подвергали реакции в течение 16 ч в атмосфере кислорода в баллоне. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и растворяли в дихлорметане (5 мл), и добавляли воду (3 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 2-6. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 525,3.
Получение соединения 2-7.
Добавляли трифторуксусную кислоту (4,62 г, 40,52 ммоль, 3,00 мл, 70,84 экв.) к раствору соединения 2-6 (300 мг, 571,94 мкмоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 0,5 ч. Реакционный раствор непосредственно концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли путем добавления дихлорметана (20 мл) и затем снова концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2-7 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 425,0.
Получение соединений 2А и 2В.
Соединение 2-7 (200 мг, 371,44 мкмоль, 1 экв., трифторацетат) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл); добавляли карбонат натрия (50,00 мг, 471,74 мкмоль, 1,27 экв.) и добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (26 мг, 287,27 мкмоль, 23,42 мкл, 7,73 е-1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (26°С) в течение 10 мин.
Реакционный раствор регулировали до рН 7 с помощью хлористоводородной кислоты (1 М) и затем добавляли воду (5 мл), дихлорметан (10 мл) и метанол (1 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (щелочной); продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Chiralpak AD-3, 50 х 3 мм I.D, 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в этаноле; градиент: В от 5% до 40% в течение 2,5 мин, удерживание при 40% в течение 0,35 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 0,15 мин; скорость потока: 2,8 мл/мин; температура колонки: 40°С; длина волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 2А и соединения 2В с временем удерживания 2,205 и 2,504 мин соответственно.
Соединение 2А: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94(s, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 5H), 6,69-6,62 (m, 1H), 6,30-6,26 (m, 1H), 5,70-5,65 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 0,5H), 4,65-4,62 (m, 0,5H), 4,33-4,30 (m, 0,5H), 4,09-4,06 (m, 0,5H), 3,52-3,41 (m, 1,5H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 0,5H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 2Н), 1,96-1,70 (m, 1H). LCMS: MS масса/заряд (М+Н)+: 479,5.
Соединение 2В: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94(s, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,22-7,05 (m, 5Н), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,30-6,26 (m, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 0,5Н), 4,65-4,62 (m, 0,5Н), 4,33-4,30 (m, 0,5Н), 4,09-4,06 (m, 0,5Н), 3,54-3,41 (m, 1,5Н), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 0,5Н), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 2Н), 1,96-1,70 (m, 1H). LCMS: MS масса/заряд (М+Н)+: 479,1.
- 14 044333
Пример 3.
Путь синтеза.
Получение соединения 3-9.
Карбонат цезия (46,25 г, 141,95 ммоль, экв.) добавляли к раствору соединения 3-8 (10 г,
70,87 ммоль, 7,52 мл, 1 экв.) и соединения 2-2 (11,25 г, 86,48 ммоль, 1,22 экв.) в безводном N,Nдиметилформамиде (500 мл). Смесь подвергали реакции при 140°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя; остаток растворяли путем добавления этилацетата (500 мл) и затем добавляли воду (200 мл). Раствор разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 3-9.
Получение соединения 3-10.
Добавляли влажный палладий на угле (4,5 г, чистота 10%) к соединению 3-9 (9 г, 35,83 ммоль, 1 экв.) в безводном метаноле (250 мл). Атмосферу смеси три раза заменяли на водород и ее подвергали реакции при комнатной температуре (15°С) в атмосфере водорода в баллоне в течение 3 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-10. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 221,7.
Получение соединения 3-4.
Добавляли хлористоводородную кислоту (600 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) к соединению 3-10 (19 г, 85,89 ммоль, 1 экв.) и смесь охлаждали до 0°С. К вышеуказанному реакционному раствору добавляли по каплям раствор нитрита натрия (11,85 г, 171,79 ммоль, 2 экв.) в воде (200 мл). Смесь подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч и добавляли по каплям смесь дигидрата хлорида олова (79,47 г, 352,17 ммоль, 4,1 экв.) и хлористоводородной кислоты (200 мл, концентрированная хлористово
- 15 044333 дородная кислота). После завершения добавления по каплям смесь подвергали реакции при 0°С в течение 3 ч. Реакционный раствор регулировали до рН 12 с помощью гидроксида натрия (6 М) и добавляли дихлорметан (2000 мл). Жидкость разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,27(s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,56 (s, 2H).
Получение соединения 3-2.
К раствору соединения 3-1 (10 г, 43,24 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (120 мл) добавляли Ν,Νкарбонилдиимидазол (7,71 г, 47,57 ммоль, 1,1 экв.). Полученный реакционный раствор подвергали реакции при 10°С в течение 1 ч и добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (4,72 г, 48,37 ммоль, 1,12 экв.). Полученный реакционный раствор подвергали реакции при 10°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли дихлорметан (100 мл) и воду (60 мл). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу последовательно промывали с помощью 1н. водного раствора хлористоводородной кислоты (50 мл), 1н. водного раствора гидроксида натрия (50 мл) и насыщенного солевого раствора (80 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-2. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 218,9.
Получение соединения 3-3.
Получение раствора LDA: при -78°С в защитной атмосфере азота к раствору диизопропиламина (1,49 г, 14,74 ммоль, 2,08 мл, 1,62 экв.) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям нбутиллитий (2,5 М, 6,0 мл, 1,65 экв.). Полученную смесь нагревали до 0°С, подвергали реакции в течение 0,5 ч и снова охлаждали до -78°С для последующего применения.
При -78°С в защитной атмосфере азота к вышеуказанному раствору LDA добавляли по каплям раствор соединения 1-1 (2,5 г, 9,11 ммоль, 1 экв.) и 3-2 (1,26 г, 10,94 ммоль, 2,98 мл, 1,2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры (15°С) и подвергали реакции в течение еще 16 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Затем большую часть растворителя из смешанного раствора подвергали ротационному выпариванию при пониженном давлении и жидкость разделяли и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 33. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 328,9.
Получение соединения 3-5.
При 10°С смешанный раствор соединения 3-3 (270 мг, 822,39 мкмоль, 1 экв.), соединения 3-4 (540,00 мг, 2,29 ммоль, 2,78 экв.), уксусной кислоты (2,10 г, 34,97 ммоль, 2 мл, 42,52 экв.) и этанола (10 мл) подвергали реакции в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 491,0.
Получение соединения 3-6.
В пробирку для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения добавляли соединение 3-5 (720 мг, 1,32 ммоль, 1 экв.), карбонат цезия (1,29 г, 3,96 ммоль, 3 экв.) и Ν,Νдиметилформамид (1,5 мл). Полученный реакционный раствор нагревали до 150°С и подвергали реакции в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 3-6. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 527,1.
Получение соединения 3-7
К раствору соединения 3-6 (0,4 г, 759,73 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 35,56 экв.). Полученный реакционный раствор подвергали реакции при 10°С в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3-7 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 427,0.
Получение соединений 3А и 3В.
К раствору соединения 3-7 (420 мг, 985,01 мкмоль, 1 экв., трифторацетат) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли карбонат натрия (521 мг, 4,92 ммоль, 4,99 экв.) и воду (4 мл); затем добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (180 мг, 1,99 ммоль, 162,16 мкл, 2,02 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 мл). Полученный реакционный раствор подвергали реакции при 10°С в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли смесь дихлорметан/метанол (50 мл, 10/1) и воду (50 мл). Жидкость разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии; продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Chiralpak AD-3, 50 х 4,6 мм I.D, 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в этаноле; градиент: В от 5% до 40% в течение 2 мин, удерживание при 40% в течение 1,2 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 0,8 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина
- 16 044333 волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 3А и соединения 3В с временем удерживания 1,979 и 2,083 мин соответственно.
Соединение 3А: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (brs, 1H), 8,37 (brs, 1H), 7,85 (brd, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51-7,33 (m, 3Н), 7,22 (brd, J=8,5 Гц, 2Н), 6,88 (brdd, J=10,3, 16,6 Гц, 1H), 6,18 (brt, J=13,3 Гц, 1H), 5,835,66 (m, 1H), 5,10-4,91 (m, 1H), 4,67 (brd, J=13,1 Гц, 0,5Н), 4,42-4,21 (m, 1H), 4,18-3,92 (m, 2Н), 3,86-3,63 (m, 2Н), 3,09 (brs, 0,5H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 481,1.
Соединение 3В: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (brs, 1H), 8,41 (brs, 1H), 7,89 (brd, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54-7,37 (m, 3Н), 7,25 (brd, J=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (brdd, J=10,7, 16,4 Гц, 1H), 6,29-6,14 (m, 1H), 5,85-5,68 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 1H), 4,71 (brd, J=12,8 Гц, 0,5Н), 4,46-4,23 (m, 1H), 4,22-3,91 (m, 2H), 3,90-3,67 (m, 2H), 3,14 (brd, J=10,8 Гц, 0,5Н). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 481,1.
Пример 4.
Путь синтеза.
Получение соединения 4-2.
Карбонат цезия (14,78 г, 45,36 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 3-8 (3,2 г, 22,68 ммоль, 2,41 мл, 1 экв.) и соединения 4-1 (4 г, 27,01 ммоль, 1,19 экв.) в безводном N,N диметилформамиде (100 мл). Смесь подвергали реакции при 100°С в течение 2,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли путем добавления этилацетата (200 мл) и затем добавляли воду (200 мл). Раствор разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-2.
Получение соединения 4-3.
Добавляли влажный палладий на угле (4 г, чистота 10%) к соединению 4-2 (4 г, 14,86 ммоль, 1 экв.) в безводном метаноле (150 мл). Атмосферу смеси три раза заменяли на водород и ее подвергали реакции при комнатной температуре (10°С) в атмосфере водорода в баллоне (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-3. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 239,8.
Получение соединения 4-4.
Добавляли хлористоводородную кислоту (200 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) к соединению 4-3 (6,5 г, 27,17 ммоль, 1 экв.) и смесь охлаждали до 0°С. К вышеуказанному реакционному раствору добавляли по каплям раствор нитрита натрия (3,75 г, 54,35 ммоль, 2 экв.) в воде (70 мл).
- 17 044333
Смесь подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям смесь дигидрата хлорида олова (24,53 г, 108,70 ммоль, 4 экв.) и хлористоводородной кислоты (70 мл, концентрированная хлористоводородная кислота). После завершения добавления по каплям смесь подвергали реакции при 0°С в течение 3 ч, постепенно нагревали до комнатной температуры (10°С) и подвергали реакции в течение еще 16 ч. рН регулировали до приблизительно 12 с помощью гидроксида натрия (6 М) и добавляли дихлорметан (500 мл-3). Жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-4. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 255,0.
Получение соединения 4-5.
К раствору соединения 1-5 (0,5 г, 1,53 ммоль, 1 экв.) и соединение 4-4 (1,00 г, 3,93 ммоль, 2,57 экв.) в этаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (3,15 г, 52,38 ммоль, 3 мл, 34,24 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (20°С) в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 507,3.
Получение соединения 4-6.
К раствору соединения 4-5 (1,59 г, 2,83 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (2,76 г, 8,48 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали до 135°С и подвергали реакции в течение 1,5 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и осадок на фильтре промывали N,Nдиметилформамидом (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 46. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 543,3.
Получение соединения 4-7.
К раствору соединения 4-6 (110 мг, 196,92 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 68,59 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (20°С) в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4-7 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 443,1.
Получение соединений 4А и 4В.
К раствору соединения 4-7 (677 мг, 1,22 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (10 мл) добавляли карбонат натрия (1 г, 9,43 ммоль, 7,75 экв.) и к реакционный раствор добавляли по каплям раствор акрилоилхлорид (63 мг, 696,07 мкмоль, 56,76 мкл, 5,72 е-1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 1 ч и дополняли раствором ацилхлорида (35 мг, 386,71 мкмоль, 31,53 мкл, 3,18 е-1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл) и полученный раствор подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение еще 0,5 ч. Реакционный раствор регулировали до рН приблизительно 5 с помощью 1н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (10 мл-3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии; продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Chiralpak AD-3 50 х 4,6 мм I.D, 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в метаноле; градиент: В от 5% до 40% в течение 2 мин, удерживание при 40% в течение 1,2 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 0,8 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 4А и соединения 4В с временем удерживания 2,134 и 2,518 мин соответственно.
Соединение 4А: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,487,39 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,14-7,03 (m, 1H), 6,94-6,75 (m, 1H), 6,09 (t, J=16,3 Гц, 1H), 5,73-5,55 (m, 1H), 4,72 (d, J=12,0 Гц, 0,5Н), 4,31 (t, J=14,8 Гц, 1H), 4,08 (d, J=13,3 Гц, 0,5Н), 3,55-3,43 (m, 0,5H), 3,32-3,13 (m, 1,5H), 3,13-2,90 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,06-1,81 (m, 2H), 1,65-1,49 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (M+H)+: 497,2.
Соединение 4В: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,527,40 (m, 1H), 7,37 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,94-6,74 (m, 1H), 6,10 (t, J=16,6 Гц, 1H), 5,75-5,56 (m, 1H), 4,73 (d, J=11,5 Гц, 0,5Н), 4,32 (t, J=15,1 Гц, 1H), 4,10 (d, J=13,1 Гц, 0,5Н), 3,58-3,44 (m, 0,5Н), 3,32-3,13 (m, 1,5Н), 3,15-2,92 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,09-1,82 (m, 2Н), 1,65-1,49 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 497,2.
- 18 044333
Пример 5.
Путь синтеза.
Получение соединения 5-2.
Смешанный раствор соединения 3-8 (5,16 г, 36,57 ммоль, 3,88 мл, 1 экв.), соединения 5-1 (5,32 г, 40,89 ммоль, 7,54 мл, 1,12 экв.), карбоната цезия (23,83 г, 73,14 ммоль, 2 экв.) и N,N-диметилформамида (60 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 5-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24-8,26 (m, 2Н), 6,99-7,17 (m, 5H).
Получение соединения 5-3.
К раствору соединения 5-2 (4,5 г, 17,92 ммоль, 1 экв.) в метаноле (60 мл) добавляли влажный палладий на угле (2,3 г, чистота 10%). Атмосферу смеси три раза заменяли на водород и затем перемешивали при 15°С в атмосфере водорода в баллоне в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 5-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,796,83 (m, 4H), 6,64-6,53 (m, 3Н), 3,54 (brs, 2H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 222,1.
Получение соединения 5-4.
При 0°С к раствору соединения 5-3 (5,5 г, 24,86 ммоль, 1 экв.) в хлористоводородной кислоте (150 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (3,43 г, 49,73 ммоль, 2 экв.) в воде (50 мл) и смесь подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова (23,00 г, 101,94 ммоль, 4,1 экв.) в хлористоводородной кислоте (50 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) и смесь подвергали реакции при 0°С в течение 3 ч. Реакционный раствор регулировали до рН приблизительно 13 с помощью раствора гидроксида натрия (6 н.) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл-3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 5-4. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 237,1.
Получение соединения 5-5.
К раствору соединения 1-5 (500 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) и соединения 5-4 (1,00 г, 4,23 ммоль, 2,76 экв.) в этаноле (25 мл) добавляли уксусную кислоту (5,25 г, 87,43 ммоль, 5 мл, 57,06 экв.) и смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 5-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 489,1.
- 19 044333
Получение соединения 5-6.
К раствору соединения 5-5 (1,9 г, 3,49 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат цезия (3,45 г, 10,57 ммоль, 3,03 экв.). Смесь нагревали до 135°С и подвергали реакции в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и осадок на фильтре промывали N,Nдиметилформамидом (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 5-6. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 525,3.
Получение соединения 5-7.
К соединению 5-6 (585 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (16 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (6,16 г, 54,02 ммоль, 4 мл, 48,44 экв.) и смесь подвергали реакции при комнатной температуре (30°С) в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 5-7 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 425,2.
Получение соединений 5А и 5В.
К раствору соединения 5-7 (1,36 г, 2,53 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (10 мл) добавляли карбонат натрия (1,15 г, 10,85 ммоль, 4,30 экв.) и к реакционному раствору добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (130 мг, 1,44 ммоль, 117,12 мкл, 5,69 е-1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 1 ч. Реакционный раствор регулировали до рН приблизительно 5 с помощью 1н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (10 мл-3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии; продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Cellulose 2, 150 х 4,6 мм I.D, 5 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в этаноле; градиент: В от 5% до 40% в течение 5 мин, удерживание при 40% в течение 2,5 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 5А и соединения 5В с временем удерживания 6,616 и 6,971 мин соответственно.
Соединение 5А: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 9,09 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,397,22 (m, 4H), 7,16-7,05 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 1H), 6,09 (t, J=16,1 Гц, 1H), 5,72-5,57 (m, 1H), 4,72 (d, J=12,3 Гц, 0,5Н), 4,31 (t, J=13,7 Гц, 1H), 4,17-4,00 (m, 0,5Н), 3,53-3,44 (m, 0,5Н), 3,33-3,14 (m, 1,5Н), 3,123,02 (m, 0,5Н), 3,01-2,89 (m, 0,5Н), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 2Н), 1,66-1,46 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 479,2.
Соединение 5В: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,407,23 (m, 4Н), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,94-6,75 (m, 1H), 6,10 (t, J=16,1 Гц, 1H), 5,72-5,52 (m, 1H), 4,73 (d, J=12,5 Гц, 0,5Н), 4,32 (t, J=12,7 Гц, 1H), 4,09 (d, J=13,1 Гц, 0,5Н), 3,57-3,44 (m, 0,5Н), 3,33-3,15 (m, 1,5Н), 3,12-3,03 (m, 0,5Н), 3,03-2,88 (m, 0,5Н), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,05-1,79 (m, 2Н), 1,68-1,49 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 479,2.
Пример 6.
6A или 6 В
6В или 6А
- 20 044333
Путь синтеза.
Получение соединения 6-2.
К раствору соединения 6-1 (19 г, 134,66 ммоль, 14,29 мл, 1 экв.) и соединения 3-8 (20,22 г, 155,43 ммоль, 1,15 экв.) в N,N-диметилформамиде (400 мл) добавляли карбонат цезия (84 г, 257,81 ммоль, 1,91 экв.). Смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и осадок на фильтре промывали N,N-диметилформамидом (30 мл). Объединенный фильтрат выливали в 2 л воды в условиях проведения реакции. Затем смесь подвергали реакции при комнатной температуре (20°С) в течение еще 10 мин и затем фильтровали.
Осадок на фильтре промывали водой (20 мл·5) и полученный осадок на фильтре растворяли в 150 мл дихлорметана. Раствор промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6-2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,28-8,25 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 3Н).
Получение соединения 6-3.
К раствору соединения 6-2 (8 г, 31,85 ммоль, 1 экв.) в метаноле (90 мл) добавляли влажный палладий на угле (4 г, чистота 10%). Атмосферу смеси три раза заменяли на водород и ее подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода в баллоне (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6-3. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 222,1.
Получение соединения 6-4.
При 0°С к раствору соединения 6-3 (6,00 г, 27,12 ммоль, 1 экв.) в хлористоводородной кислоте (180 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (3,74 г, 54,25 ммоль, 2 экв.) в воде (60 мл) и смесь подвергали реакции при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова (25,09 г, 111,21 ммоль, 4,1 экв.) в хлористоводородной кислоте (60 мл, концентрированная хлористоводородная кислота) и смесь подвергали реакции при 0°С в течение 5 ч. Реакционный раствор регулировали до рН приблизительно 12 с помощью 6 н. раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (150 μλ·3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6-4. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 237,1.
Получение соединения 6-5.
К раствору соединения 1-5 (500 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) и соединения 6-4 (1 г, 4,23 ммоль, 2,76 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (4,20 г, 69,94 ммоль, 4 мл, 45,65 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 489,3.
Получение соединения 6-6.
К раствору соединения 6-5 (800 мг, 1,47 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат цезия (1,5 г, 4,60 ммоль, 3,13 экв.). Смесь нагревали до 150°С в условиях воздействия микроволнового излучения и подвергали реакции в течение 0,5 ч. Реакционный раствор фильтровали (через целит) и осадок на фильтре промывали К,К-диметилформамидом (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 6-6. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 525,3.
Получение соединения 6-7.
К раствору соединения 6-6 (330 мг, 629,13 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 42,94 экв.). Смесь подвергали реакции при комнатной тем- 21 044333 пературе (25°С) в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6-7 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 425,2.
Получение соединений 6А и 6В.
К раствору соединения 6-7 (780 мг, 1,45 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (10 мл) добавляли карбонат натрия (1,19 г, 11,23 ммоль, 7,75 экв.) и добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (70 мг, 773,41 мкмоль, 63,06 мкл, 5,34 е-1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре (25°С) в течение 1 ч. Реакционный раствор регулировали до рН приблизительно 5 с помощью 1н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (10 мл-3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии; продукт определяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (хроматографическая колонка: Chiralpak IG-3 50 х 4,6 мм I.D, 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в этаноле; градиент: В от 5% до 40% в течение 2 мин, удерживание при 40% в течение 1,2 мин, обратно до 5% и установление равновесия в течение 0,8 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина волны: 220 нм) и анализировали в виде рацемического соединения, которое разделяли с получением хиральных изомеров: соединения 6А и соединения 6В с временем удерживания 2,820 и 3,128 мин соответственно.
Соединение 6А: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,567,47 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 3Н), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,92-6,74 (m, 1H), 6,09 (t, J=16,2 Гц, 1H), 5,75-5,58 (m, 1H), 4,73 (d, J=12,0 Гц, 0,5Н), 4,41-4,23 (m, 1H), 4,09 (d, J=13,1 Гц, 0,5Н), 3,54-3,44 (m, 0,5Н), 3,34-2,90 (m, 2,5Н), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,07-1,81 (m, 2Н), 1,67-1,48 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 479,3.
Соединение 6В: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 9,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,567,47 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3Н), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,93-6,74 (m, 1H), 6,10 (t, J=16,3 Гц, 1H), 5,76-5,57 (m, 1H), 4,73 (d, J=12,5 Гц, 0,5Н), 4,32 (t, J=14,1 Гц, 1H), 4,10 (d, J=13,1 Гц, 0,5Н), 3,55-3,45 (m, 0,5Н), 3,342,88 (m, 2,5Н), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 2Н), 1,68-1,46 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 479,3.
Справочный пример 7
7А или 7В 7В или 7А
- 22 044333
Путь синтеза
Получение соединения 7-2.
К соединению 7-1 (6,47 г, 28,22 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (90 мл) добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (5,64 г, 34,78 ммоль, 1,23 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (25°С) в течение 1 ч и добавляли гидрохлорид N,О-диметилгидроксиламина (3,12 г, 31,99 ммоль, 1,13 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре (25°С) в течение 16 ч. Реакционный раствор последовательно промывали с помощью 1 М хлористоводородной кислоты (80 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (80 мл) и жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением соединения 7-2. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 217,1.
Получение соединения 7-4.
При -65°С в защитной атмосфере азота к раствору соединения 7-3 (3,81 г, 28,96 ммоль, 1,54 экв.) в THF (40 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М, 11 мл, 1,46 экв.) и смесь подвергали реакции при -65°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор соединения 7-2 (5,12 г, 18,80 ммоль, 1 экв.) в THF (40 мл) и смесь подвергали реакции при -65 °С в течение 2 ч, медленно нагревали до нормальной температуры (25°С) и затем подвергали реакции в течение еще 16 ч. Реакцию гасили путем добавления по каплям насыщенного раствора хлорида аммония (15 мл) к реакционному раствору и его концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный концентрированный остаток разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (40 мл) и жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и затем остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением соединения 7-4. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М-56+Н)+: 287,1.
Получение соединения 7-5.
К смешанному раствору соединения 7-4 (7,43 г, 21,67 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (56 мл) и этаноле (28 мл) последовательно добавляли карбонат натрия (1,83 г, 21,78 ммоль, 847,22 мкл, 1 экв.) и гидрат гидразина (1,51 г, 25,57 ммоль, 1,46 мл, 1,18 экв., чистота 85%). Смесь нагревали до 70°С и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния, а затем остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением соединения 7-5. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 337,2.
Получение соединения 7-7.
К суспензии дихлорметана (100 мл) и молекулярных сит с размером пор 4 А (4.86 г) добавляли соединение 7-5 (4,78 г, 14,19 ммоль, 1 экв.), соединение 7-6 (4,88 г, 22,80 ммоль, 1,61 экв.), ацетат меди (3,78 г) и пиридин (2,25 г, 28,50 ммоль, 2,3 мл, 2,01 экв.). Атмосферу полученной смеси три раза заменяли на кислород, ее нагревали до 60°С и подвергали реакции в течение 16 ч в атмосфере кислорода в баллоне, дополняли с помощью 7-6 (4,88 г, 22,80 ммоль, 1,61 экв.) и затем подвергали реакции при 60°С в
- 23 044333 атмосфере кислорода в течение еще 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (200 мл) и воду (60 мл) и жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением соединения 7-7. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 505,3.
Получение соединения 7-9.
К соединению 7-8 (7,77 г, 46,47 ммоль, 7 мл, 14,21 экв.) добавляли соединение 7-7 (1,65 г, 3,27 ммоль, 1 экв.) и карбонат натрия (540 мг, 6,43 ммоль, 250,00 мкл, 1,97 экв.). Смесь подвергали реакции при 130°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) и жидкость разделяли и экстрагировали этилацетатом (50 мл-2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением соединения 7-9. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 636,5.
Получение соединения 7-10.
К соединению 7-9 (805 мг, 1,27 ммоль, 1 экв.) добавляли дихлорметан (35 мл) и трифторуксусную кислоту (5,39 г, 47,27 ммоль, 3,50 мл, 37,33 экв.). Смесь подвергали реакции при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением соединения 7-10 (неочищенное, трифторацетат). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 536,4.
Получение соединения 7-11.
При 0°С к раствору соединения 7-10 (1,15 г, 1,77 ммоль, 1 экв., TFA) и карбоната натрия (625 мг, 5,90 ммоль, 3,33 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (30 мл) добавляли по каплям акрилоилхлорид (307 мг, 3,39 ммоль, 276,58 мкл, 1,92 экв.). Смесь подвергали реакции при 0°С в течение еще 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли дихлорметан (50 мл) и воду (20 мл) и жидкость разделяли и экстрагировали. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением соединения 7-11. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 590,4.
Получение соединения 7-12.
К TFA (15 мл) добавляли соединение 7-11 (511,16 мг, 866,84 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и затем остаток разделяли и последовательно очищали с помощью колоночной хроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 7-12. LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 440,3.
Получение соединений 7А и 7В.
Соединение 7-12 (44 мг, 100,11 мкмоль, 1 экв.) определяли с помощью SFC (хроматографическая колонка: Chiralpak AD-350 х 4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: А: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, В: 0,05% раствор диэтиламина в изопропаноле; градиент: 40% В; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 35°С; длина волны: 220 нм) и оно продемонстрировало не единственную конфигурацию. Продукт подвергали хиральному разделению с получением соединений 7А и 7В с временем удерживания 1,199 и 2,095 мин соответственно.
Соединение 7А: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70-7,68 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2Н), 7,45-7,43 (m, 2Н), 7,21-7,16 (m, 5Н), 6,86-6,84 (m, 2Н), 6,15-6,08 (m, 1H), 5,71-5,68 (m, 2Н), 5,02-5,64 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2Н), 3,18-2,90 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,561,52 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 440,3.
Соединение 7В: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-T) δ 7,70-7,68 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,22-7,15 (m, 5Н), 6,87-6,83 (m, 2Н), 6,14-6,08 (m, 1H), 5,73-5,69 (m, 2Н), 5,02-5,65 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 2Н), 3,19-2,90 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 2Н), 1,571,54 (m, 1H). LCMS: MS(ESI) масса/заряд (М+Н)+: 440,2.
Экспериментальный пример 1. Испытание в отношении киназы BTK.
1. Условия проведения реакции:
Условия получения буфера: 20 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% DMSO.
2. Процедура проведения реакции.
2.1. Получение субстрата-индикатора в свежеполученном реакционном буфере.
2.2. Доставка необходимого кофактора в вышеуказанный раствор субстрата.
2.3. Доставка указанной киназы в раствор субстрата и их осторожное смешивание.
2.4. Доставка соединений в DMSO в реакционную смесь с киназой с применением акустической технологии (Echo550).
2.5. Инициирование реакции (конечная концентрация АТР: 5 мкМ) путем доставки 33Р-АТР (конечная удельная активность: 0,01 мкКи/мкл) в реакционную смесь.
2.6. Инкубирование реакционной смеси с киназой при комнатной температуре в течение 120 мин.
- 24 044333
2.7. Запись протекания реакции на бумаге для ионно-обменной хроматографии класса Р81 (Whatman № 3698-915).
2.8. Интенсивное промывание фильтра с помощью 0,75% фосфорной кислоты.
2.9. Измерение количества радиоактивного фосфорилированного субстрата, остающегося на фильтровальной бумаге.
3. Анализ данных.
Данные в отношении активности киназы выражали в виде процента от оставшейся активности киназы в тестовом образце по сравнению с реакцией с носителем (диметилсульфоксид), и получали значения IC50 и осуществляли подбор кривой с применением программного обеспечения Prism4 (GraphPad).
4. Заключение экспериментов: результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1
Ингибирующая активность в отношении киназы BTK
| № соединения | ВТК (1С50> нМ) | № соединения | ВТК (1С50, нМ) |
| 2В | 5,27 | 5А | 31,8 |
| ЗА | 9,58 | 5В | 2,16 |
| ЗВ | 2,7 | 6А | 9,58 |
| 4А | 11 | 6В | 140 |
| 4В | 98,1 |
Заключение: соединения по настоящему изобретению проявляют лучшую ингибирующую активность в отношении киназы и предпочтительно данные соединения обладают сильной ингибирующей активностью в отношении киназы (IC50 < 100 нМ).
Экспериментальный пример 2. Испытание в отношении киназ EGFR, ITK и ТЕС.
1. Условия проведения реакции.
Условия получения буфера: 20 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% DMSO.
2. Процедура проведения реакции.
2.1. Получение субстрата-индикатора в свежеполученном реакционном буфере.
2.2. Доставка необходимого кофактора в вышеуказанный раствор субстрата.
2.3. Доставка указанной киназы в раствор субстрата и их осторожное смешивание.
2.4. Доставка соединений в DMSO в реакционную смесь с киназой с применением акустической технологии (Echo550).
2.5. Инициирование реакции (конечная концентрация АТР: 2 мкМ, 5 мкМ и 5 мкМ соответственно) путем доставки 33Р-АТР (конечная удельная активность: 0,01 мкКи/мкл) в реакционную смесь.
2.6. Инкубирование реакционной смеси с киназой при комнатной температуре в течение 120 мин.
2.7. Запись протекания реакции на бумаге для ионно-обменной хроматографии класса Р81 (Whatman № 3698-915).
2.8. Интенсивное промывание фильтра с помощью 0,75% фосфорной кислоты.
2.9. Измерение количества радиоактивного фосфорилированного субстрата, остающегося на фильтровальной бумаге.
3. Анализ данных: данные в отношении активности киназы выражали в виде процента от оставшейся активности киназы в тестовом образце по сравнению с реакцией с носителем (диметилсульфоксид), и получали значения IC50 и осуществляли подбор кривой с применением программного обеспечения Prism4 (GraphPad).
4. Заключение экспериментов: результаты показаны в табл. 2.
- 25 044333
Таблица 2
Сравнение значений ингибирующей активности в отношении киназ EGFR, ITK, и ТЕС, и BTK
| № соединения | EGFR ОСанМ) | ПК (1С5о,нМ) | ТЕС (IC50, нМ) | ВТК (IC50, нМ) | Соотношение значений активности в отношении EGFR, ITK, ТЕС и ВТК |
| 2В | 344 | 8910 | 42 | 5,27 | 65-кратное, 1690-кратное, 7-кратное |
| 4А | 2020 | > 10 мкМ | 169 | 11 | 183-кратное, > 909-кратное, 15-кратное |
| 5В | 829 | 5430 | 74,8 | 2,16 | 383-кратное, 2513-кратное, 34-кратное |
| 6А | 812 | 7320 | 43,2 | 9,58 | 84-кратное, 764-кратное, 4-кратное |
| 7А | 14,5 | 42,2 | 3,39 | 0,73 | 19-кратное,57-кратное, 4,6-кратное |
| 7В | 33,3 | 1450 | 3,74 | 0,93 | 35-кратное, 1559-кратное, 4-кратное |
Заключение: соединения по настоящему изобретению проявляют лучшую селективность в отношении киназ EGFR, ITK и ТЕС.
Экспериментальный пример 3. Фармакокинетическое исследование соединений по настоящему изобретению.
1. Краткое описание фармакокинетического исследования соединений по настоящему изобретению.
1.1. Самцов мышей линии CD-1 применяют в качестве подопытных животных; способ LC/MS/MS применяют для определения концентраций лекарственного средства в плазме крови мышей в разные моменты времени после внутривенного и внутрижелудочного введения тестируемых соединений. Изучали фармакокинетическое поведение соединений в мышах и оценивали их фармакокинетические характеристики.
2. Схема эксперимента.
2.1. Экспериментальные лекарственные средства: тестируемые соединения.
2.2. Экспериментальные животные: 4 здоровых взрослых самцов мышей линии CD-I, которых разделяли на 2 группы в соответствии с принципом подобного веса тела, при этом в каждой группе было по 2 мыши. Животных приобретали у Shanghai Xipuer-Bikai Experimental Animal Co., Ltd.
2.3. Состав лекарственного средства.
Подходящее количество образцов отвешивали; добавляли растворитель и смесь перемешивали в условиях обработки ультразвуком до достижения прозрачного состояния и затем применяли для внутривенного введения.
Подходяще количество образцов отвешивали; добавляли растворитель и смесь перемешивали в условиях обработки ультразвуком до появления примерно прозрачного раствора и затем применяли для внутрижелудочного введения.
2.4 Введение.
самцов мышей линии CD-1 разделяли на 2 группы, и их не кормили в течение ночи. Одной группе осуществляли внутривенное введение, а другой группе осуществляли внутрижелудочное введение.
3. Осуществление испытания.
После внутривенного введения тестируемых соединений самцам мышей линии CD-1 30 мкл крови собирали через 0,0830, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч соответственно и помещали в коммерческие пробирки, содержащие EDTA-K2. После внутрижелудочного введения тестируемых соединений другим мышам 30 мкл крови собирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч соответственно и помещали в коммерческие пробирки, содержащие EDTA-K2. Тестовые пробирки центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для разделения плазмы крови и хранили при -60°С. Через 2 ч после введения животным разрешали есть.
После внутривенного и внутрижелудочного введения содержание соединений, подлежащих испытанию, в плазме крови мышей определяли с помощью способа LC/MS/MS. Линейный диапазон способа составлял от 2,00 до 6000 нмоль/л; образцы плазмы крови анализировали после обработки белков с их осаждением с помощью ацетонитрила.
- 26 044333
4. Результаты в отношении фармакокинетических параметров.
Таблица 3
Краткое описание данных в виде фармакокинетических параметров
| Способ введения | Дозир овка | КЬнцентрац ИЯ лекарстве нн ого средства в крови | Время до пика | Период полувыв едения | Каж\1днй ся объем распредел С ния | Скорость выведения | Площадь под криво? (0-t) | Площадь по кривой (O-inf) | Биодост упность |
| Стах (нМ) | Ттах (ч.) | Т1/2 (ч.) | Vdss (л/кг) | С1 (мл/мин/ кг) | AUCO-n осл. (нМч.) | ALJCO-i nf (нМч.) | F (%) |
| 2В, внутривенное введение | 1 мг/к г | - | - | 1,21 | 0,954 | 13,3 | 2697 | 2720 | - |
| 2В, внутрижелудо чное введение | 2 мг/к г | 400 | 0,25 | 4,88 | - | - | 1259 | 1777 | 23 |
| 5В, внутривенное введение | 1 мг/к г | - | - | 1,5 | 1,45 | 19,3 | 1821 | 1847 | - |
| 5В, внутрижелудо чное введение | 2 мг/к г | 135 | 0,25 | ND | - | - | 620 | ND | 17 |
Примечание: --: данные отсутствуют;
ND: не определено.
Заключение: соединения по настоящему изобретению характеризуются малым периодом полувыведения, широким распределением вне плазмы крови и умеренной биодоступностью.
Экспериментальный пример 4. Исследование эффективности соединений по настоящему изобретению в отношении модели лимфомы человека, полученной на основе подкожного ксенотрансплантата из клеток TMD-8, в мышах линии СВ-17 с SCID.
Экспериментальная цель: противоопухолевые эффекты соединений оценивали в данном эксперименте путем применения модели, полученной на основе подкожного ксенотрансплантата из клеток TMD8, в мышах линии СВ-17 с SCID.
Процедуры эксперимента.
(1) Культивирование клеток.
Клетки лимфомы человека TMD-8 культивировали в монослойной конфигурации in vitro со следующими условиями культивирования: среда RMPI-1640, дополненная 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 100 Ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и инкубатор с 37°С, 5% СО2. Проводили традиционную обработку для открепления клеток с помощью панкреатин-EDTA для пассирования два раза в неделю. Когда насыщение клеток составляло от 80% до 90% и число достигало требуемого уровня, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали.
(2) Инокуляция опухолевых клеток.
0,2 мл (1 х 107 клеток) клеток TMD-8 (дополненных Matrigel в объемном соотношении 1:1) подкожно инокулировали в правую часть спины каждой мыши. Разделение на группы и введение начинали, когда средний объем опухоли достигал значения приблизительно 113 мм3.
(3) Получение тестируемых образцов.
Группа с введением соединения, подлежащего испытанию: определенное количество тестируемого соединения взвешивали в коричневом флаконе для дозирования и добавляли соответствующий объем растворителя. Затем смесь перемешивали вихревым способом с получением однородной суспензии или прозрачного раствора.
Диаметр опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркуля с нониусом. Формула для расчета объема опухоли была следующей: V = 0.5a х b2, где а и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно.
Противоопухолевую эффективность соединения оценивали с помощью TGI (%) или относительной скорости роста опухоли Т/С (%). Относительная скорость роста опухоли Т/С (%) = TrTV/CrTV х 100% (TRTV: RTV группы обработки; CRTV: RTV группа отрицательного контроля). Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали в соответствии с результатами измерения опухоли. Формула для расчета была
-
Claims (18)
- следующей: RTV = Vt/V0, где V0 представлял собой средний объем опухоли, измеренный в начале разделения на группы и введения (т.е. D0), и Vt представлял собой средний объем опухоли при определенных измерениях. TRTV и CRTV получали из данных в один и тот же день.Значение TGI (%) отражает степень подавления роста опухоли. TGI (%) = [(1 -(средний объем опухоли в конце введения в определенной группе обработки - средний объем опухоли в начале введения в группе обработки))/(средний объем опухоли в конце введения в контрольной группе, получавшей растворитель - средний объем опухоли в начале введения в контрольной группе, получавшей растворитель)] х 100%.В конце эксперимента можно определить вес опухоли, и можно рассчитать процент Т/Свес, где Твес и Свес представляют собой вес опухоли в группе введения и в контрольной группе, получавшей растворитель, соответственно.Статистический анализ.Статистический анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS на основе данных RTV в конце эксперимента. Сравнение между тремя или более группами анализировали с помощью однофакторного ANOVA. Если наблюдали однородность дисперсии (F-значение в значительной степени не отличалось), для анализа применяли критерий Тьюки. Если наблюдали неоднородность дисперсии (Fзначение в значительной степени отличалось), применяли тест Геймса-Хоуэлла. р < 0,05 считали значительным отличием.Заключение экспериментов: результаты показаны в табл. 4.Таблица 4Эффекты соединений по изобретению в отношении моделей лимфомы человека, полученной на основе подкожного ксенотрансплантата из клеток TMD-8 № соединения Дозировка (мг/кг) TGI (%) т/с Р-значение2В 50, один раз в сутки 102 7,7% <0,055В 50, один раз в сутки 101 3,6% 0,008Заключение: соединения по настоящему изобретению характеризуются значительными противоопухолевыми эффектами по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль( .где T 1 независимо выбран из N и СН;R2 независимо выбран из Н, C1.6алкила, C2.6алкенила и С2.6алкинила, при этом каждый из C1.6алкила, С2.6алкенила и С2.6алкинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Ra;кольцо А выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила;М независимо выбран из Cз.6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом каждый из Cз.6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb;каждый из R1 и R3 независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN;каждый из n и m независимо выбран из 0, 1, 2 или 3 и n и m одновременно не равняются 0;каждый из L1 и L2 независимо выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -О-, -С(=О)- и -C(=O)-NH-;Ra независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, C1.3алкила, C1.3алкокси и C1.3алкиламино, при этом каждый из C1.3алкила, C1.3алкокси и C1.3алкиламино независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 R;Rb выбран из F, Cl, Br, I, СН3;- 28 044333R выбран из Н, F, Cl, Br, I;каждый из 5-6-членного гетероарила и 3-6-членного гетероциклоалкила независимо содержит 1, 2,3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -NH-, -О-, -S-, -С(=О)-,-S(=O)- и N.
- 2. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ra независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, СН3, ОСН3, NH(CH3) и N(CH3)2.
- 3. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R2 независимо выбран из Н, C1-3алкила, C2-4алкенила и C2-4алкинила, при этом каждый из C1-3алкила, C2-4алкенила и C2-4алкинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Ra.
- 4. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R2 независимо выбран из Н, СН3, винила и пропинила.
- 5. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где М независимо выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила и морфолинила, при этом каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азетидинила, оксетанила, пиперидила и морфолинила независимо и необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb.
- 6. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или мая соль по п.5, где М независимо выбран из пиперидила и морфолинила.его фармацевтически приемле-
- 7. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер мая соль по п.1, где L1 выбран из -О- и -C(=O)-NH-.
- 8. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер мая соль по п.1, где L2 выбран из -С(=О)- и -C(=O)-NH-.
- 9. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер мая соль по п.1, где кольцо А выбрано из фенила и пиридила.или или или
- 10. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер лемая соль по п.9, где структурное звено выбрано изего его его фармацевтически приемлефармацевтически приемлефармацевтически приемлеили его фармацевтически приемили его фармацевтически приемвыбрано из
- 11. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер лемая соль по п. 10, где структурное звено
- 12. Соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, выбранные из- 29 044333 где R1 и R3 являются такими, как определено в п.1;каждый из n и m независимо выбран из 0, 1, 2 или 3 и n и m одновременно не равняются 0;R2 является таким, как определено в любом из пп. 1, 3 или 4;L1 является таким, как определено в п.1 или 7;L2 является таким, как определено в п.1 или 8.
- 13. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, выбранные изгде n, m, R1, R2, R3, L1, L2 являются такими, как определено в п.12.
- 14. Соединение, представленное следующими формулами, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:- 30 044333
- 15. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.14, выбранные из
- 16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-15 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
- 17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-15 или фармацевтической композиции по и. 16 в получении лекарственного средства для лечения гематологической опухоли и аутоиммунного заболевания.
- 18. Применение по п.17, где заболевание представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910919180.6 | 2019-09-26 | ||
| CN202010330226.3 | 2020-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044333B1 true EA044333B1 (ru) | 2023-08-17 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7291243B2 (ja) | Ｒｅｔ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物及びその使用 | |
| CN113993860B (zh) | 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物 | |
| TW200806664A (en) | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases | |
| US11464780B2 (en) | Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof | |
| CN114761411B (zh) | 作为erk抑制剂的螺环类化合物及其应用 | |
| KR20210056397A (ko) | 삼환식 치환 피페리딘 디온계 화합물 | |
| JP7140920B2 (ja) | ＪＡＫ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物およびその使用 | |
| CN110382479A (zh) | 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物 | |
| IL267299B (en) | cdk4/6 inhibitor | |
| EP4036095B1 (en) | 4-fluoro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives as selective bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma and autoimmune diseases | |
| JP2022505756A (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤としてのピリミドピラゾロン類誘導体及びその使用 | |
| US20230295163A1 (en) | Tetracyclic derivative, method for preparing same and use thereof in medicine | |
| JP7374532B2 (ja) | 選択性の高いｒｏｓ１阻害剤としての化合物、及びその使用 | |
| EA044333B1 (ru) | Пиразолопиридиновые соединения в качестве селективных ингибиторов btk-киназы | |
| JP2022511381A (ja) | 選択的Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 | |
| JP2021501778A (ja) | ｍＴＯＲＣ１／２二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 | |
| WO2024022234A1 (zh) | 吡唑并吡啶类化合物在制备治疗包括中枢神经系统疾病的btk相关疾病的药物中的用途 | |
| CN115551842B (zh) | 联苯类化合物 | |
| RU2800042C1 (ru) | Спиросоединения в качестве ингибиторов ERK и их применение | |
| EA046344B1 (ru) | Соединение в качестве высокоселективного ингибитора ros1 и его применение | |
| CN118139865A (zh) | 吡咯并吡唑螺环化合物 |