KR20210056397A - 삼환식 치환 피페리딘 디온계 화합물 - Google Patents

삼환식 치환 피페리딘 디온계 화합물 Download PDF

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마오이 레이
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지안 리
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메드샤인 디스커버리 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 일련의 삼환식 치환을 가지는 피페리딘 디온계 화합물 및 CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에서 있어서의 이의 용도을 개시하며, 구체적으로 식(I)의 유도체 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 개시한다.

Description

삼환식 치환 피페리딘 디온계 화합물
관련 출원의 참조:
본 발명은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201811044122.5, 출원일: 2018년 9월 7일;
CN201811353938.6, 출원일: 2018년 11월 14일;
CN201910223413.9, 출원일: 2019년 3월 22일.
본 발명은 일련의 3환식 치환을 가진 피페리딘 디온계 화합물 및 CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어의 이의 용도에 관한 것이으로, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Thalidomide, 상품명은 탈리도마이드이며, 독일 그뤼넨탈사에 의해 처음 합성되었다. 20세기 50년대 말에서 60년대 초 사이에 40개국에서 진정제로 판매되었고, 또한 임산부의 항구토제로 널리 사용되었으나 결국 해표상지증(형태형성장애)을 가진 수만명의 영아 사례를 초래하여 시장에서 철수되었다.
"탈리도마이드" 사건 이후, 탈리도마이드의 기형발생 메커니즘은 과학자들사이에서 큰 관심을 불러일으켰다. 단백질Cereblon（CRBN）이 탈리도마이드의 기형발생 효과에 대한 표적 단백질임이 이미 확인되었다. 탈리도마이드는 CRBN, DNA손상 결합 단백질 DDB1（Damaged DNA Binding Protein 1）, CUL4A（Cullin-4A） 및 Cullins 1조절제（ROC1）와 결합하여 E3유비퀴틴리가제 복합체를 형성하고, 다양한 기질 단백질을 유비퀴틴화하여, 유비퀴틴화 된 사슬을 형성함으로써, 기질 단백질이 프로테아좀에 의해 식별되고 가수분해 되게끔 한다. 도사민(dosamine) 약물은 면역조절제（Immunomodulatory Drugs, IMiDs）로 불리며, CRBN과 형성된 E3유비퀴틴리가제 복합체에 의해 전사인자IKZF1 및 IKZF3의 유비퀴틴화를 활성화시킨 후, 프로테아좀에 의해 인식되고 분해되어 다발성골수종（Multiple Myeloma）에 대한 독성영향을 유발한다. 이 두 가지 전사인자의 손실은 골수종의 성장을 멈추게 한다. 현재 이제레날리도마이드 및 포말리도마이드와 같은 아민 약물은 다발성 골수종 치료를 위한 1차 약물이다.
CRBN은 식물에서 인간까지 모두 보존되는 442아미노산 단백질로서 인간 3번 염색체의 p26.3 짧은 팔에 위치하며, 분자량은 51 kDa이다. 인간에서, CRBN유전자는 상염색체 열성비신드로믹 경증정신지체（ARNSMR）의 후보 유전자로 확인되었다. CRBN은 고환, 비장, 전립선, 간장, 췌장, 태반, 신장, 폐, 골격근, 난소, 소장, 말초혈액백혈구, 결장, 뇌 및 망막에서 널리 발현되며, 뇌조직(망막 포함) 및 고환에서의 발현은 다른 조직에서보다 훨씬 높다.
항종양 및 면역조절제의 중요한 표적인 CRBN은 다발성골수종, 만성림프구성 백혈병 등 다양한 혈액악성종양, 나병결절정홍반 등 피부질환, 및 전신홍반루푸스 등 자가면역질환에서 확실한 효능이 있음이 증명되었다. 도사민 약물은 모두 비교적 많은 부작용이 있으며, 특히 말초신경병변이 있다. 임상치료 효과를 개선하고 임상부작용을 줄이며 환자의 장기적인 사용을 촉진하기 위하여 기형유발 효과가 없으며, 말초신경병변이 적고 면역조절 효과가 더 강하며 항 종양 활성이 더 높은 CRBN 조절제 약물의 개발이 시급하다.
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
여기서,
n은 0, 1, 2 및3에서 선택되고；
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, C3-6사이클로알킬기, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기에서 선택되며, 상기 NH2, C3-6사이클로알킬기, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되고；
고리A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기, 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；
Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-10알킬아미노기, C1-10알콕시기, -C(=O)O-C1-10알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기에서 선택되며, 여기서, 상기 NH2, C1-10알킬아미노기, C1-10알콕시기, -C(=O)O-C1-10알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고；
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
에서 선택되고；
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S-,
Figure pct00005
및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00006
여기서,
n은 0, 1, 2 및3에서 선택되고；
R1은 H, 할로겐, OH, NH2 및 C1-6알킬기에서 선택되며， 여기서, C1-6알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되고；
고리A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기, 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；
Ra는 F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고；
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, -C(=O)O-C1-6알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기에서 선택되고, 여기서, 상기 NH2, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시기, -C(=O)O-C1-6알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, C4-7사이클로알킬아미노기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, -C(=O)O-C1-4알킬기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라디닐기, 피페리디닐기, 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 사이클로헥실아미노기, 피페리디닐아미노기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐아미노기 및 사이클로헥실메틸아미노기에서 선택되고, 여기서, 상기 NH2, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, -C(=O)O-C1-4알킬기, 테트라히드로피롤릴기, 모르폴리닐기, 피페라디닐기, 피페리디닐기, 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 사이클로헥실아미노기, 피페리디닐아미노기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐아미노기 및 사이클로헥실메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 Ra는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, NH2, CN, C3-6사이클로알킬기, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서, 상기 NH2, C3-6사이클로알킬기, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, F, CL, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-3알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R 1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기에서 선택되고, 여기서, C1-3알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R 1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되고, 여기서, Me는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R 1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되고, 여기서, Me는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
6. 제5항의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1은 H, Me, CN,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
및
Figure pct00071
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, Me에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 Me에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 옥사졸릴시클로부틸기, 옥세파닐기, 푸라닐기, 테트라히드로푸라닐기 및 1,4-옥사아자시클로헵틸기에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 1,3-디옥솔라닐기, 푸라닐기 및 테트라히드로푸라닐기에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 옥사졸릴시클로부틸기, 옥세파닐기 및 1,4-옥사아자시클로헵틸기에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 1,3-다이옥소라닐기, 모르포리닐기, 옥사졸릴시클로부틸기, 옥세파닐기, 테트라히드로푸라닐기 및 1,4-옥사아자시클로헵틸기에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 1,3-다이옥소라닐기 및 테트라히드로푸라닐기에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure pct00072
는
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
및
Figure pct00089
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure pct00090
는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
및
Figure pct00094
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure pct00095
는
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
및
Figure pct00099
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure pct00100
는
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
및
Figure pct00105
에서 선택되며， 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00106
및
Figure pct00107
에서 선택되며,
여기서，n, R1 및 고리A는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00108
및
Figure pct00109
에서 선택되며,
여기서，n, R1 및 고리A, 구조단위
Figure pct00110
는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
에서 선택된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 활성성분인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어의 상기 조성물의 용도를 제공한다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 함의를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(+)"는 우선, "(-)"는 좌선, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（
Figure pct00284
）과 쐐기형 점선 결합（
Figure pct00285
）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（
Figure pct00286
）과 직형 점선결합（
Figure pct00287
） 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（
Figure pct00288
）으로 쐐기형 실선결합（
Figure pct00289
）또는 쐐기형 점선결합（
Figure pct00290
）을 나타내고, 또는 물결모양선（
Figure pct00291
）으로 직형 실선결합（
Figure pct00292
）과 직형 점선결합（
Figure pct00293
）을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 하나의 기가 하나 이상의 연결 가능한 연결부위를 가지는 경우 해당 기의 하나 이상의 연결부위는 화학 결합을 통하여 기타 기에 연결될 수 있다. 상기 부위가 기타 기와 연결되는 화학적 결합은 직형 실선결합(
Figure pct00294
), 직선형 점선결합(
Figure pct00295
) 또는 물결모양선(
Figure pct00296
)으로 표시 될 수 있다. 예를 들면-OCH3의 직선형 실선결합은 해당 기의 산소원자를 통하여 기타 기와 연결됨을 나타내며;
Figure pct00297
의 직선형 점선결합은 해당 기의 질소원자의 양 끝을 통하여 기타 기와 연결됨을 나타내며;
Figure pct00298
의 물결모양선은 해당 페닐기의 1 또는 2위의 탄소원자를 통하여 기타기와 연결됨을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전환될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들면, 양성자 호변 이성체(proton tautomer (양성자 전이 호변 이성질체로도 알려짐(prototropic tautomer))는 케토-에놀 이성질화 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기를 치환기로 하는 경우, 피리딜기상의 임의의 하나의 탄소원자를 통하여 치환된 기와 연결될 수 있다.
다른 설명이 없으면, 고리상의 원자의 수는 일반적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 주위에 배열 된 "고리"를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬기는 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및C5알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-6알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기), 헥실기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-4알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬기는 C1-2, C1-3 및 C2-3 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-3알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기 등을 포함) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-10알킬아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시기 C1-10알킬아미노기는 C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알킬아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알킬아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-3알킬아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노기는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-3알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-10알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 10개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-10알콕시기는 C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-10알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜틸옥시기(n-펜틸옥시기, 이소펜틸오시기 및 네오펜틸옥시기를 포함), 헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-6알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜틸옥시기(n-펜틸옥시기, 이소펜틸오시기 및 네오펜틸옥시기를 포함), 헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C2-4알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 2 내지 4개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C2-4알콕시기는 C2-3, C2-4, C2, C4 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C2-4알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜틸옥시기(n-펜틸옥시기, 이소펜틸오시기 및 네오펜틸옥시기를 포함), 헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-3알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시기 등을 포함한다. C1-3알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "C3-6사이클로알킬기"는 3 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화고리형탄화수소기를 나타내고, 이는 단일고리 및 이중고리 시스템이고, 상기 C3-6사이클로알킬기는 C3-5 및 C5-6사이클로알킬기 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬기의 실시예로 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, "C4-6사이클로알킬기"는 4 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화고리형탄화수소기를 나타내고, 이는 단일고리 및 이중고리 시스템이고, 그 중 이중 고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함하며, 상기 C4-6사이클로알킬기는 C4-5 및 C5-6사이클로알킬기 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬기의 실시예로 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 4 내지 10개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 및 삼중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함하며, 이 시스템의 모든 고리는 비방향족이다. 또한, "4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 8원, 4 내지 6원, 4 내지 7원, 4 내지 9원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기의 실시예는 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리딘피리딜기 또는 디옥세파닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 4 내지 7개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 5원, 4 내지 6원, 5 내지 6원, 5 내지 7원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기의 실시예는 아제티디닐기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리딘피리딜기 또는 디옥세파닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 6원 헤테로방향족고리"와 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 서로 교환하여 사용될수 있다. 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 공역 ð전자계를 가지는 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어진 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이다. 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p，p는 1 또는2). 5 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 5원 및 6원 헤테로아릴기를 포함한다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기의 예로 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등을 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등을 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 및 5-이미다졸릴기 등을 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등을 포함), 트리아졸릴기(1H-1, 2, 3-트리아졸릴기, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴기, 1H-1, 2, 4-트리아졸릴기 및 4H-1, 2, 4-트리아졸릴기 등을 포함), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등을 포함), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등을 포함), 푸리닐기(2-푸리닐기 및 3-푸리닐기 등을 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등을 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등을 포함)， 피라지닐기, 피리미디닐기(2-피리미디닐기 및 4-피리미디닐기 등을 포함),를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m 은 n 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 상태를 포함하며, 예를 들어 C1-12는C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m중 임의의 하나의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, n 내지 n+m 중 임의의 한 범위도 포함하며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3내지 6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원 고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원고리, 6 내지 8원 고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의하여 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통하여 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트과 같은 술포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기; 예하면 알카노일기 (예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플푸오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예 를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내며; HATU는O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트를 나타내며; EDC는 N-（3-디메틸아미노프로필）-N'-에틸카보디이미드 염산염을 나타내며; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N，N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산 에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기를 대표하고, 일종의 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카보닐기를 대표하고 일종의 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐을 대표하고; CS2는 이황화탄소를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드를 대표하고; M은 mol/L를 대표한다.
화합물은 본 분야의 통상적인 명명 규칙 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물은 다발성골수종세포 MM.1S내의 IKZF3 단백질 레벨에 대하여 현저한 하향조절 작용을 나타내며; 본 발명의 화합물은 림프종 세포주 OCI-LY10, DOHH2 및 Mino에서 모두 우수한 세포증식 억제 작용을 나타낸다. 설치류 동물인 마우스에서 본 발명의 화합물의 약물 동태학적 성질은 비교적 우수하고; 본 발명의 화합물 WX002는 인간 림프종 OCI-LY10 생체내 약물 동태학적 모델에서 현저한 종양 축소 작용을 나타낸다.
도１은 다발성 골수종 세포 MM.1S를 100nM 농도의 본 발명 화합물 WX001 내지 WX008로 처리한 후 WB로 검출한 세포내 IKZF3 단백질 레벨의 변화상황이다.
도２는 다발성 골수종 세포 MM.1S를 100nM 농도의 본 발명 화합물 WX009 내지 WX030으로 처리한 후 WB로 검출한 세포내 IKZF3 단백질 레벨의 변화상황이다.
도３은 다발성 골수종 세포 MM.1S를 100nM 농도의 본 발명 화합물 WX031 내지 WX056로 처리한 후 WB로 검출한 세포내 IKZF3 단백질 레벨의 변화상황이다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
실시예1：WX001
Figure pct00299
Figure pct00300
공정1：중간체 WX001-2의 합성
실온하에 WX001-1(11g, 79.64mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 다음 디이소프로필에틸아민(36.03g, 278.74mmol, 48.55mL)을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 클로로메틸에테르(10.7g, 132.90mmol, 10.09mL)를 첨가하고 반응혼합물을 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 물(100mL)을 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(50mLХ2). 유기층을 합병하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하여 잔여물을 얻었으며, 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/아세트산에틸=100/0 내지 9/1, 용적비), 중간체 WX001-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
공정2：중간체 WX001-3의 합성
실온하에 중간체 WX001-2(2.5g, 13.72mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고 질소가스의 보호하에 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨 다음 n-부틸리튬(2.5M, 5.49mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 10분간 교반반응시킨 뒤 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세토아미드(2.27g, 16.47mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 물(100mL)을 첨가하고 아세트산에틸(50mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하여 중간체 WX001-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
공정3：중간체 WX001-4의 합성
실온하에 중간체 WX001-3(3g, 11.60mmol)에 염산/아세트산에틸(4M, 40mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접적으로 감압농축하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/아세트산에틸=100/0 내지 4/1, 용적비) 중간체 WX001-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.23 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
공정4：중간체 WX001-5의 합성
실온하에 중간체 WX001-4(800mg, 3.73mmol)를 아세토니트릴(40mL)에 용해시킨 다음 탄산칼륨(1.03g, 7.46mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 실온하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/아세트산에틸= 100/0 내지 4/1, 용적비), 중간체 WX001-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.63 (s, 2H).
공정5：중간체 WX001-6의 합성
실온하에 중간체 WX001-5(260mg, 1.46mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시키고 에틸(트리페닐포스핀)아세테이트(762.69mg, 2.19mmol)를 첨가하고 질소가스의 보호하에 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 48시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압농축하고 얻은 잔여물에 메틸-tert-부틸에테르(10mL)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후 여과하고 케이크를 버리고 얻은 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX001-6을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정6：화합물WX001의 합성
실온하에 중간체 WX003-1(170mg, 684.85μmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, tert-부탄올칼륨(76.85mg, 684.85μmol)을 첨가하고, 아크릴아미드(48.68mg, 684.85μmol)의 테트라히드로푸란(0.5mL)용액을 적가하고 질소가스의 보호하에 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/0 내지1/4, 용적비) 화합물 WX001을 얻었다. MS-ESI m/z: 274.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.08 내지 5.98 (m, 2H), 4.05 (dd, J=4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.85 내지 2.71 (m, 1H), 2.69 내지 2.53 (m, 1H), 2.27 (dq, J=4.5, 13.0 Hz, 1H), 2.12 내지 2.02 (m, 1H).
실시예2：WX002
Figure pct00301
Figure pct00302
공정1：중간체 WX002-2의 합성
실온하에 WX002-1(5g, 34.68mmol)을 디클로로메탄(70mL)에 용해시키고, 순차적으로 N-요오드숙신이미드(7.80g, 34.68mmol) 및 p-톨루엔술폰산(1.98g, 10.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온하에 30분간 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(50mL)을 첨가하여 희석하고 분층한 다음 유기층을 수집하고 수층을 디클로로메탄(50mLХ2)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하여 목표 중간체 WX002-2를 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 내지 7.37 (m, 1H), 7.32 내지 7.24 (m, 1H), 4.95 (s, 1H).
공정2：중간체 WX002-3의 합성
실온하에 중간체 WX002-2(9g, 33.33mmol)를 아세토니트릴(150mL)에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(9.21g, 66.65mmol)과 에틸-4-브로모크로네이트(6.43g, 33.33mmol, 4.60mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 여액을 수집하고, 케이크를 에틸아세테이트(30mLХ2)로 세척하였다. 여액과 세정액을 합병하고 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 20/1, 용적비) 목표 중간체WX002-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=1.2, 7.0, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.19 내지 7.10 (m, 2H), 6.46 (td, J=2.1, 15.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=2.0, 3.6 Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
공정3：중간체 WX002-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에서 중간체 WX002-3(3g, 7.85mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산나트륨(2.08g, 19.62mmol), 팔라듐아세테이트(88.11mg, 392.47μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드)(2.40g, 8.63mmol) 및 포름산나트륨(533.82mg, 7.85mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시킨 뒤 물(100mL) 및 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고 분층한 뒤 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(50mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 반포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 20/1, 용적비) 중간체 WX002-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 내지 7.72 (m, 2H), 7.69 내지 7.64 (m, 1H), 7.60 (dt, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.53 내지 7.46 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정4：화합물WX002의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에서 중간체 WX002-4(1.4g, 5.51mmol)를 테트라히드로푸란 용매(70mL)에 용해시키고, 순차적으로 아크릴아미드(391.34mg, 5.51mmol) 및 tert-부탄올칼륨(617.81mg, 5.51mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(100mL)과 에틸아세테이트(30mL)를 첨가하여 희석하고 분층한 뒤 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ2). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 2/3, 용적비)한 다음 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl)로 분리하여 화합물 WX002을 얻었다. MS-ESI m/z: 280.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 내지 7.84 (m, 1H), 7.82 내지 7.77 (m, 1H), 7.62 내지 7.56 (m, 1H), 7.55 내지 7.49 (m, 1H), 4.68 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.89 내지 2.82 (m, 1H), 2.71 내지 2.58 (m, 1H), 2.48 내지 2.36 (m, 1H), 2.35 내지 2.22 (m, 1H).
실시예3：WX003의 염산염
Figure pct00303
공정1：중간체 WX003-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 WX003-1(9.5g, 65.45mmol) 및 2-브로모아세트산-tert-부틸(14.04g, 71.99mmol, 10.64mL)을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시킨 다음 탄산칼륨(9.05g, 65.45mmol)을 배치로 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시킨 다음, 반응계를 30℃로 냉각시키고 수소화나트륨(2.62g, 65.45mmol, 순도: 60%)을 배치 천천히 첨가하고 다시 60℃로 가열하고 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 물(100mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(200mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 반포화식염수(150mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 에틸아세테이트) 중간체 WX003-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (dd, J=1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.10 내지 8.03 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
공정2：중간체 WX003-3의 합성
실온하에 중간체 WX003-2(5g, 16.91mmol)에 염산에틸아세테이트 용액(4M, 50mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응용액을 직접적으로 감압하여 용매를 제거하여 목표 중간체 WX003-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 9.08 (dd, J=1.4, 5.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H).
공정3：중간체 WX003-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에, 첫번째 반응 플라스크에서 중간체 WX003-3(3.5g, 14.60mmol)을 아세토니트릴(35mL)에 첨가하고 0℃로 냉각 한 후 순차적으로 트리에틸아민(2.96g, 29.21mmol, 4.07mL) 및 카르보닐디이미다졸(4.74g, 29.21mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 실온하에 또 다른 반응 플라스크에서 모노에틸말로네이트포타슘염(4.97g, 29.21mmol)을 아세토니트릴(70mL)에 첨가한 뒤 순차적으로 트리에틸아민(5.47g, 54.04mmol, 7.52mL) 및 염화마그네슘(3.75g, 39.43mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 마지막으로, 0℃하에 두번째 반응 플라스크의 반응 혼합물을 첫번째 반응 플라스크에 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온로 승온시키고 계속하여 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(180mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(60mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 반포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 0/1, 용적비) 중간체 WX003-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.83 내지 8.77 (m, 1H), 8.07 내지 8.00 (m, 2H), 7.44 내지 7.34 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.28 내지 4.15 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.36 내지 1.21 (m, 3H).
공정4：중간체 WX003-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX003-4(1.5g, 5.49mmol)를 톨루엔(3mL)에 용해시키고, 폴리인산(2mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(80mL)에 부어 넣어 퀀칭시키고, 포화탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7 내지 8로 조절하고, 에틸아세테이트(100mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX003-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (dd, J=1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 내지 7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정5：화합물WX003의 합성
실온하에 중간체 WX003-5(60.00mg, 206.84μmol)를 테트라히드로푸란(3.5mL)에 용해시키고, 아크릴아미드(14.70mg, 206.84μmol)를 첨가하고 0℃로 냉각시킨 다음 tert-부탄올칼륨(23.21mg, 206.84μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(100mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 반포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl)로 분리하여 목표 화합물 WX003의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 281.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.96 (s, 1H), 9.14 내지 9.03 (m, 2H), 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.94 내지 2.78 (m, 2H), 2.71 내지 2.60 (m, 1H), 2.35 내지 2.23 (m, 1H).
실시예4：WX004
Figure pct00304
Figure pct00305
공정1：중간체 WX004-2의 합성
실온하에 WX004-1(0.5g, 3.37mmol)을 디클로로메탄 (15mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음 삼브롬화붕소(1.69g, 6.75mmol, 650.34μL)를 추가하고 반응 혼합물을 0℃로 천천히 승온시키고 0℃하에 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 디클로로메탄(50mL)을 첨가하여 희석하고, 1M의 수산화나트륨 수용액(20mL)에 천천히 부어 넣고 1M의 염산 수용액으로 pH를 6 내지 7로 조절하고 분층하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX004-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 133.1[M-H] -.
공정2：중간체 WX004-3의 합성
실온하에 중간체 WX004-2(0.2g, 1.49mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N-요오드숙신이미드(335.46mg, 1.49mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 포화아황산나트륨 수용액(80mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(80mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취 크로마토그래피플레이트로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3/1, 용적비) 중간체 WX004-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 259.0 [M-H] -. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H).
공정3：중간체 WX004-4의 합성
실온하에 중간체 WX004-3(0.2g, 769.15μmol 순도: 88%)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산칼륨(159.46mg, 1.15mmol)과 에틸-4-브로모크로네이트(178.17mg, 922.98μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(80mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취 크로마토그래피플레이트로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3/1, 용적비) 중간체 WX004-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 373.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J=4.0, 15.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.39 (td, J=2.0, 15.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=2.2, 3.8 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX004-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX004-4(0.16g, 429.93μmol, 순도: 82%)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 순차적으로 팔라듐아세테이트(9.65mg, 42.99μmol), 탄산나트륨(113.92mg, 1.07mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(131.43mg, 472.92μmol) 및 포름산나트륨(29.24mg, 429.93μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 80℃하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(80mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 반포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취 크로마토그래피플레이트로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3/1, 용적비) 중간체 WX004-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 245.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정5：화합물WX004의 합성
실온하에 중간체 WX004-5(0.08g, 327.54μmol)를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(23.28mg, 327.54μmol) 및 tert-부탄올칼륨(36.75mg, 327.54μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(80mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl)로 분리하여 화합물 WX004를 얻었다. MS-ESI m/z: 270.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.99 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=5.0, 12.6 Hz, 1H), 2.90 내지 2.78 (m, 1H), 2.72 내지 2.58 (m, 1H), 2.38 내지 2.24 (m, 1H), 2.22 내지 2.12 (m, 1H).
실시예5：WX005
Figure pct00306
Figure pct00307
공정1：중간체 WX005-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 화합물 WX005-1(30.00g, 241.67mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔（3-Bromoprop-1-en）(35.08g, 290.00mmol)을 아세톤(300mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(66.80g, 483.34mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 버리고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 100/1, 용적비) 중간체 WX005-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 165.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.92 내지 6.78 (m, 4H), 6.13 내지 6.00 (m, 1H), 5.41 (dq, J=1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.28 (dq, J=1.4, 10.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J=1.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J=1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
공정2：중간체 WX005-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-2 (33.00g, 196.63mmol, 순도: 97.84%)를 단일목 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 180℃로 가열하여 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX005-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 165.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.79 내지 6.73 (m, 1H), 6.72 내지 6.64 (m, 2H), 6.11 내지 5.92 (m, 1H), 5.23 내지 5.17 (m, 1H), 5.16 내지 5.13 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (d, J=6.0 Hz, 2H).
공정3：중간체 WX005-4의 합성
실온하에 중간체 WX005-3(5.00g, 28.86mmol 순도: 94.77%)을 디메틸아세트아미드(3mL)와 물(0.5mL)에 용해시키고, 염화팔라듐(102.35mg, 577.16μmol)과 아세트산나트륨(4.73g, 57.72mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공으로 한 뒤 산소로 여러번 치환하였다. 반응 혼합물을 25℃및 산소(15psi)보호하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 3배치를 합병하여 처리하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물(200mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(100mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX005-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 163.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.44 (d, J=0.8 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX005-5의 합성
-78℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-4(4.22g, 25.42mmol, 순도: 97.69%)를 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고 천천히 삼브롬화붕소(19.10g, 76.26mmol, 7.35mL)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃로 승온시켜 5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물(100mL)에 부어 넣고 디클로로메탄(50mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 8/1, 용적비) 중간체 WX005-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 148.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.43 (d, J=0.8 Hz, 3H).
공정5：중간체 WX005-6의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-5(3.08g, 20.48mmol, 순도: 98.53%)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(5.66g, 40.97mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃하에 0.5시간 동안 교반반응시키고 에틸2-브로모아세테이트(3.42g, 20.48mmol, 2.27mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃,질소가스의 보호하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX005-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 235.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정6：중간체 WX005-7의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-6(2.10g, 8.67mmol, 순도: 96.74%)을 테트라히드로푸란(20mL), 에탄올(10mL) 및 물(5mL)에 용해시키고 수산화나트륨(346.91mg, 8.67mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하여 테트라히드로푸란과 에탄올을 제거하고, 반응 혼합물을 물(100mL)에 첨가하였다. 다음 2M의 희염산(10mL)을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하고 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하여 중간체 WX005-7을 얻었다. MS-ESI m/z: 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.44 (d, J=0.8 Hz, 3H).
공정7：중간체 WX005-8의 합성
10℃및 질소가스의 보호하에, 말론산에틸칼륨(Ethyl potassium malonate)(3.29g, 19.31mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.14g, 31.06mmol, 4.32mL)과 염화마그네슘(2.16g, 22.66mmol)의 혼합물을 상기 반응 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-7(1.77g, 8.39mmol, 순도: 97.79 %)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸(1.36g, 8.39mmol) 및 트리에틸아민(849.43mg, 8.39mmol, 1.17mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃및 질소가스의 보호하에, 반응 혼합물을 상기 용액에 적가하고 반응 혼합물을 25℃로 승온시켜 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 얼음물(100mL)에 첨가하고 에틸아세테이트(60mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX005-8을 얻었다. MS-ESI m/z: 277.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (t, J=0.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.44 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정8：중간체 WX005-9의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-8(0.821g, 2.44mmol, 순도: 82.04%)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 폴리인산(0.300g)을 첨가하고 반응 혼합물 110℃로 가열하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(10mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 초임계유체크로마토그래피(분리 조건: 컬럼: ChiralPak AD-3 150x4.6mm I.D., 3um; 이동상: A: 이산화탄소, B: 에탄올(0.05%의 디에틸아민); 유속: 2.5mL/min; 칼럼온도: 40℃; 파장: 220nm)로 분리하고 머무름 시간이 2.087min인 샘플을 수집하여 중간체 WX005-9를 얻었다. MS-ESI m/z: 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 1H), 7.34 (q, J=9.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J=0.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정9： WX005의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX005-9(0.200g, 745.58μmol, 순도: 96.28%)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL)용액에 tert-부탄올칼륨(83.66mg, 745.58μmol)을 첨가한 다음 아크릴아미드(52.99mg, 745.58μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃및 질소가스의 보호하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하여 희석시키고 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(30mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl)로 분리하여 목표 화합물 WX005를 얻었다. MS-ESI m/z: 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.29 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 2.89 내지 2.77 (m, 1H), 2.69 내지 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36 내지 2.23 (m, 1H), 2.20 내지 2.09 (m, 1H).
실시예6：WX006
Figure pct00308
Figure pct00309
공정1：중간체 WX006-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 화합물 WX006-1(4.48g, 23.70mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고 수소화나트륨(948.12mg, 23.70mmol, 순도: 60% )을 첨가한 다음 브로모아세트알데히드디에틸아세탈(4.67g, 23.70mmol, 3.57mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하여 16시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 얼음물(50mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 식염수(100mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX006-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.89 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.86 내지 3.77 (m, 2H), 3.75 내지 3.66 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 6H).
공정2：중간체 WX006-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX006-2(2.22g, 7.27mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시킨 다음 폴리인산(1.00g)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃로 가열하여 0.4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 물(40mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 식염수(60mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX006-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H).
공정3：중간체 WX006-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX006-3(739.00mg, 3.47mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시킨 다음 탄산칼륨(958.91mg, 6.94mmol)과 에틸-4-브로모크로네이트(1.34g, 6.94mmol, 956.65 uL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물(30mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(60mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 50/1, 용적비) 중간체 WX006-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=3.9, 15.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (dt, J=2.0, 15.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=2.2, 3.8 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX006-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX006-4(940.00mg, 2.89mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산나트륨(766.03mg, 7.23mmol), 포름산나트륨(196.61mg, 2.89mmol), 팔라듐아세테이트(32.45mg, 144.55μmol) 및 테트라부틸암모늄클로라이드(883.78mg, 3.18mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 물(30mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(60mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 50/1, 용적비) 중간체 WX006-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 245.0 [M+H]+.
공정5：화합물WX006의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX006-5(43.00mg, 166.97μmol, 순도: 94.84%)와 중간체 WX006-5(20.75mg, 69.87μmol, 순도: 82.23%)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 첨가한 뒤 tert-부탄올칼륨(26.58mg, 236.84μmol)을 첨가하고 0℃하에 0.5시간 동안 교반반응시킨 후, 아크릴아미드(16.83mg , 236.84μmol)를 상기 반응 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃및 질소가스의 보호하에 계속하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 물(30mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(60mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX006을 얻었다. MS-ESI m/z: 270.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.98 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 내지 7.57 (m, 1H), 7.55 내지 7.51 (m, 1H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.89 내지 2.80 (m, 1H), 2.68 내지 2.60 (m, 1H), 2.45 내지 2.31 (m, 1H), 2.18 내지 2.09 (m, 1H).
실시예7：WX007
Figure pct00310
Figure pct00311
공정1：중간체 WX007-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 WX007-1(20g, 135.89mmol)을 테트라히드로푸란(300mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고 배치로 수소화나트륨(6.79g, 169.87mmol, 순도: 60%)을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃로 승온시켜 1시간 동안 교반반응시키고, 5℃까지 냉각시켰다. 천천히 벤젠술포닐클로라이드(30.00g, 169.87mmol, 21.74mL)를 적가하고 반응 혼합물을 15℃로 회복시키고1 시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 포화염화암모늄 용액(200mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 50mL의 메탄올로 실온에서 30분간 교반한 다음 여과하고 고체를 수집하고 감압농축하여 중간체 WX007-2을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 내지 7.83 (m, 2H), 7.58 내지 7.49 (m, 2H), 7.47 내지 7.38 (m, 2H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
공정2：중간체 WX007-3의 합성
실온하에 중간체 WX007-2(5g, 17.40mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, -30℃까지 냉각시키고 삼브롬화붕소(5.67g, 22.62mmol, 2.18mL)의 디클로로메탄 용액(20mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 15℃로 회복시켜 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 300mL의 얼음물에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다(200mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 7/3, 용적비) 중간체 WX007-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 내지 7.79 (m, 3H), 7.58 내지 7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H).
공정3：중간체 WX007-4의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX007-3(3.2g, 11.71mmol)을 톨루엔(150mL)에 용해시키고 빛을 차단하여 순차적으로 tetr-부틸아민(85.64mg, 1.17mmol, 123.04μL), N-요오드숙신이미드(2.63g, 11.71mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(200mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX007-4을 얻었다.
공정4：중간체 WX007-5의 합성
실온하에 중간체 WX007-4(2.5g, 6.26mmol)를 아세토니트릴(40mL)에 용해시킨 다음 탄산칼륨(2.60g, 18.79mmol), 에틸-4-브로모크로네이트(3.45g , 12.52mmol, 2.47mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 35℃로 가열하여 18시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 여과하고 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고(20mLХ2), 모액을 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX007-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 내지 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 내지 7.50 (m, 1H), 7.47 내지 7.38 (m, 2H), 7.06 (td, J=4.0, 15.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.34 (td, J=2.4, 15.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정5：중간체 WX007-6의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX007-5(2.1g, 4.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(35mL)에 용해시키고, 순차적으로 탄산나트륨(1.09g, 10.27mmol), 포름산나트륨(279.31mg, 4.11mmol), 팔라듐아세테이트(46.10mg, 205.35μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(1.26g, 4.52mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 8시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(50mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX007-6을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 내지 7.86 (m, 2H), 7.71 내지 7.67 (m, 2H), 7.56 내지 7.50 (m, 1H), 7.48 내지 7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정6：중간체 WX007-7의 합성
실온하에 중간체 WX007-6(1.2g, 3.13mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)과 메탄올 (100mL)의 혼합 용액에 용해시킨 다음 염화암모늄(58.60mg, 1.10mmol)과 마그네슘 부스러기(2.66g, 109.54mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 포화염화암모늄 수용액(100mL)과 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고 분층한 다음 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ2). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX007-7을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 내지 6.77 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
공정7：화합물WX007의 합성
실온하에 중간체 WX007-7(210mg, 916.11μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(65.11mg, 916.11μmol) 및 tert-부탄올칼륨(102.80mg, 916.11μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. tert-부탄올칼륨(50mg)을 추가로 첨가하고 계속하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1, 용적비) 얻은 조질의 생성물을 분취HPLC로 분리하여 (이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX007을 얻었다. MS-ESI m/z: 269.0 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.30 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.33 (q, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.29 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 2.89 내지 2.79 (m, 1H), 2.69 내지 2.56 (m, 1H), 2.36 내지 2.24 (m, 1H), 2.20 내지 2.11 (m, 1H).
실시예8：WX008의 염산염
Figure pct00312
공정1：중간체 WX008-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 WX008-1(12.5g, 71.76mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(125mL)에 용해시킨 다음 배치로 N-브로모숙신이미드(13.28g, 74.63mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15℃하에 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 2개의 배치를 합병하여 처리하고 반응 용액을 천천히 얼음물(500mL)에 부어 넣고 여과하고 케이크를 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX008-2()를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 내지 7.23 (m, 1H), 7.22 내지 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
공정2：중간체 WX008-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-2(15g, 59.27mmol)를 아세토니트릴(350mL)에 용해시키고 순차적으로 에틸-4-브로모크로네이트(16.78g, 65.19mmol, 11.99mL)와 탄산칼륨(16.38g, 118.53mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 2개의 배치를 합병하여 처리하고 반응 용액을 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 30/1, 용적비) 중간체 WX008-3을 얻었다.
공정3：중간체 WX008-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-3(3.6g, 9.86mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(45mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 팔라듐아세테이트(110.65mg, 492.86μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(3.01g, 10.84mmol), 포름산나트륨(670.38mg, 9.86μmol) 및 탄산나트륨(2.61g, 24.64mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 천천히 물(50mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 30/1, 용적비) 중간체 WX008-4를 얻었다.
공정4：중간체 WX008-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-4(0.5g, 1.76mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시킨 다음 -40℃하에 삼브롬화붕소(881.17mg, 3.52mmol, 338 .91μL)를 적가하고 반응 혼합물을 20℃로 회복하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(50mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ5), 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 15/1, 용적비) 중간체 WX008-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (q, J=8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정5：중간체 WX008-6의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.2g, 739.98μmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(131.92mg, 1.48mmol) 및 트리페닐포스핀(388.17mg, 1.48mmol)을 테트라히드로푸란(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(299.26mg, 1.48mmol)의 테트라히드로푸란(0.2mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하여 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX008-6을 얻었다.
공정6：화합물WX008의 합성
실온하에 중간체 WX008-6(130mg, 380.79μmol)을 테트라히드로푸란(2.5mL)에 용해시키고, 순차적으로 아크릴아미드(27.07mg, 380.79μmol) 및 tert-부탄올칼륨(380.79μL, 1M)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 2M의 염산을 첨가하여 pH=5 내지 6으로 조절하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 및 (이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl)로 2회 분리하여 목표 화합물 WX008의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD_d 4 ) δ: 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=5.4, 10.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.93 내지 2.83 (m, 1H), 2.78 내지 2.70 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H).
실시예9：WX009
Figure pct00313
Figure pct00314
공정1：중간체 WX009-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 화합물 WX009-1(2.5g, 11.01mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, tert-부탄올칼륨(1.85g, 16.52mmol)을 배치로 상기 용액에 첨가한 다음 요오드화메틸(17.19g, 121.11mmol, 7.54mL)을 상기 반응 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 20℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 에틸아세테이트(100mL), 탈 이온수(100mL)를 첨가하고 유기층을 분리하고, 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5:1, 용적비) 중간체 WX009-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 240.8 [M+H]+ , 242.8 [M+H+2]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
공정2：중간체 WX009-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX009-2(1.2g, 4.98mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고 삼브롬화붕소(3.74g, 14.93mmol, 1.44mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 디클로로메탄(100mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하여 중간체 WX009-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 226.9 [M+H]+ , 228.9 [M+H+2]+.
공정3：중간체 WX009-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX009-3(0.15g, 660.63μmol), 에틸-4-브로모크로네이트(191.29mg, 990.94μmol), 탄산칼륨(136.96mg, 990.94μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1, 용적비) 중간체 WX009-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (s, 1H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 내지 7.09 (m, 2H), 6.38 내지 6.28 (m, 1H), 4.83 내지 4.76 (m, 2H), 4.24 (q, J=14.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX009-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX009-4(0.1g, 294.83μmol), 팔라듐아세테이트(13.24mg, 58.97μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(98.32mg, 353.79μmol), 포름산나트륨(40.10mg, 589.65μmol), 탄산나트륨(62.50mg, 589.65μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1, 용적비) 중간체 WX009-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),7.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J=14.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.81 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정5： WX009의 합성
질소가스의 보호하에 중간체 WX009-5(0.06g, 232.31μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, tert-부탄올칼륨(26.07mg, 232.31μmol)을 첨가하고 아크릴아미드(16.51mg, 232.31μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 5℃하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX009을 얻었다. MS-ESI m/z: 284.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.98 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.85 내지 2.75 (m, 1H), 2.65 내지 2.50 (m, 1H), 2.35 내지 2.31 (m, 1H), 2.24 내지 2.15 (m, 1H).
실시예10：WX010
Figure pct00315
Figure pct00316
공정1：중간체 WX010-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에, 트리페닐포스파이트(96.85g, 312.13mmol, 82.07mL)를 디클로로메탄(1000mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음 액체 브롬(54.41g, 340 .50mmol, 17.55mL)을 한 방울 씩 적가하고 다음 트리에틸아민(368.88mmol, 51.34mL)을 한 방울 씩 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반반응시키고 화합물 WX010-1(50g, 283.75mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 포화 아황산나트륨 수용액(1500mL)에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다(1000mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(1000mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0, 용적비) 중간체 WX010-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.41 내지 2.28 (m, 2H).
공정2：중간체 WX010-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-2(119.5g, 499.77mmol)를 톨루엔(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(124.67g, 549.19mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 포화 아황산 수용액(1000mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다(500mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액(500mLХ3), 포화식염수(500mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0, 용적비) 중간체 WX010-3을 얻었다. 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 6.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
공정3：중간체 WX010-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-3(24g, 101.23mmol)을 디클로로메탄(350mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 삼브롬화붕소(30.43g, 121.47mmol 11. 70mL)를 한 방울 씩 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(1000mL)에 부어 넣어 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(500mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수로 세척하고(500mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX010-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H).
공정4：중간체 WX010-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-4(6.5g, 29.14mmol)를 메탄술폰산(87.75g, 913.06mmol, 65.00mL)에 용해시킨 다음 4-클로로아세틸에틸아세테이트(7.19g, 43.71mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(500mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(400mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(400mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX010-5를 얻었다.
공정5：중간체 WX010-6의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-5(9.4g, 29.05mmol)를 수산화나트륨(2M, 94.00mL)의 수용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 2시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 물(500mL)에 부어 넣어 희석한 다음 메틸-tert-부틸에테르(300mL)로 추출하였다. 유기층을 버리고 수층을 12M의 농염산으로 pH치를 5로 조절하고, 에틸아세테이트(500mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(300mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX010-6을 얻었다.
공정6：중간체 WX010-7의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-6(8.8g, 28.84mmol,)을 에탄올(63mL)에 용해시키고, 농황산(2.57g, 25.68mmol, 1.40mL, 순도: 98%)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하고, 물(300mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(200mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(200mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1, 용적비) 중간체 WX010-7을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정7：중간체 WX010-8의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-7(0.5g, 1.50mmol)을 물(0.5mL)과 1,4-디옥산(5mL)에 용해시키고, 순차적으로 메톡시-메틸트리플루오로보레이트칼륨염(456.11mg, 3.00mmol), 탄산세슘(1.47g, 4.50mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(140.06mg, 300.14 umol), 팔라듐아세테이트(33.69mg, 150.07 umol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하여 12시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수로 세척(50mLХ3)하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=50/0 내지 40/1, 용적비) 중간체 WX010-8을 얻었다. 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정8： WX010의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-8(100mg, 335.20μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(23.83mg, 335.20μmol), tert-부탄올칼륨(37.61mg, 335.20μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(30mL), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계 : 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX010을 얻었다. MS-ESI m/z: 341.1 [M+H2O+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 내지7.47 (m, 2H), 5.04 내지 4.87 (m, 2H), 4.53 (dd, J=6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.87 내지 2.68 (m, 2H), 2.59 내지 2.39 (m, 2H).
실시예11：WX011
Figure pct00317
Figure pct00318
공정1：중간체 WX011-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-7(2.8g, 8.40mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 인산칼륨(1.96g, 9.24mmol), 포타슘비닐트리플루오로보레이트(1.35g, 10.08mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄(686.30mg, 840.40μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 80℃하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 물(200mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(100mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 50/1, 용적비) 중간체 WX011-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 내지 7.47 (m, 1H), 5.79 (dd, J=1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=1.2, 10.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX011-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX011-1(1g, 3.57mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(253.56mg, 3.57mmol), tert-부탄올칼륨(400.30mg, 3.57mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 물(200mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(100mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물에 메탄올(20mL)을 첨가하고 고체를 석출하였다. 여과하고, 고체를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX011-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=9.8, 16.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=1.2, 17.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=1.2, 10.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 2.85 내지 2.73 (m, 2H), 2.58 내지 2.44 (m, 2H).
공정3：중간체 WX011-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX011-2(0.4g, 1.31mmol)를 테트라히드로푸란(3mL)과 물(1mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 과요오드산나트륨(560.43mg, 2.62mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(96.54mg, 262.01μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화 아황산나트륨 수용액(50mLХ3)과 포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토 그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=2/1 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX011-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 308.0 [M+H]+.
공정4： WX011의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX011-3(120mg, 390.50μmol)을 1,2-디클로로에탄(2mL)에 용해시킨 다음 모르폴린(34.02mg, 390.50μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반반응시켰다. 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(165.53mg, 781.00μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화 식염수로 세척하고(30mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX011을 얻었다. MS-ESI m/z: 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.87 내지 2.75 (m, 2H), 2.57 내지 2.41 (m, 6H).
실시예12：WX012
Figure pct00319
Figure pct00320
공정1：중간체 WX012-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX003-1(20g, 137.78mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고, N-요오드숙신이미드(31.00g, 137.78mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 포화 아황산나트륨 수용액(200mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(150mLХ3), 포화식염수(150mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물에 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX012-1을 얻었다.
공정2：중간체 WX012-2의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-1(17g, 62.72mmol)을 아세토니트릴(170mL)에 용해시킨 다음 탄산칼륨(43.34g, 313.59mmol)과 에틸-4-브로모크로네이트(15.34g, 59.58mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20
Figure pct00321
하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물 (300mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(200mL)를 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(150mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 유기층을 순차적으로 포화식염수(100mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX012-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 8.78 (dd, J=1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=3.6, 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dt, J=2.2, 16.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=2.2, 3.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정3：중간체 WX012-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-2(7.3g, 19.05mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에 용해시킨 다음 탄산나트륨(5.05g, 47.63mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(5.82g, 20.96mmol), 포름산나트륨(1.30g, 19.05mmol) 및 팔라듐아세테이트(213.86mg, 952.55μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 합병하여 처리하였다. 반응 용액에 반포화식염수(200mL)와 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 7/3, 용적비) 중간체 WX012-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (dd, J=1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX012-4의 합성
실온하에 중간체 WX012-3(5.6g, 21.94mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 3-클로로페록시벤조산(5.21g, 24.13mmol, 순도: 80%)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올=1/0 내지 15/1, 용적비) 중간체 WX012-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 8.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정5：중간체 WX012-5의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-4(500mg, 1.84mmol)를 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, N,N-디메틸에탄올아민(164.30mg, 1.84mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(476.43mg, 3.69mmol)을 첨가하고 반응 용액에 디에틸포스파이트(509.10mg, 3.69mmol)의 아세토니트릴(5mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 40℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. N,N-디메틸에탄올아민(82.15mg, 921.60μmol)과 디에틸포스파이트(509.10mg, 3.69mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다 . 디에틸포스파이트(509.10mg, 3.69mmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3), 중간체 WX012-5을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ: 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.07 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정6： WX012의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-5(65mg, 189.84μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(13.49mg, 189.84μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 189.84μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2N의 희염산 수용액을 적가하여 pH=6 내지 7로 조절하고 여과하고 여액을 수집하였다. 얻은 여액을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX012을 얻었다. MS-ESI m/z: 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.49 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.57 내지 4.46 (m, 2H), 2.93 내지 2.80 (m, 1H), 2.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.38 (m, 1H), 2.34 내지 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 6H).
실시예13：WX013
Figure pct00322
Figure pct00323
공정1：중간체 WX013-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-4(500mg, 1.84mmol)를 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, N-(2-히드록시에틸)모르폴린(483.55mg, 3.69mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(952.88mg, 7.37mmol)을 첨가하고 반응 용액에 디에틸포스파이트(1.02g, 7.37mmol)의 아세토니트릴(5mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3), 중간체 WX013-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ: 8.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.87 내지 7.72 (m, 3H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 내지 3.97 (m, 2H), 3.76 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.88 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=4.4 Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX013의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX013-1(97mg, 252.32μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(17.93mg, 252.32μmol) 및 tert-부탄올칼륨(28.31mg, 1M, 252.32μL)의 테트라히드로푸란 용액을 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2N의 희염산 수용액을 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 여과하고 여액을 수집하였다. 얻은 여과액을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX013을 얻었다. MS-ESI m/z: 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.6, 12.6 Hz, 1H), 4.58 내지 4.52 (m, 2H), 3.57 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.91 내지 2.80 (m, 1H), 2.76 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.69 내지 2.64 (m, 1H), 2.63 내지 2.58 (m, 1H), 2.57 내지 2.52 (m, 2H), 2.45 내지 2.38 (m, 1H), 2.37 내지 2.31 (m, 1H), 2.30 내지 2.22 (m, 1H).
실시예14：WX014
Figure pct00324
Figure pct00325
공정1：중간체 WX014-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-4(500mg, 1.84mmol)를 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, 1-히드록시프로필피롤리딘(476.28mg, 3.69mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(952.86mg, 7.37mmol)을 첨가한 다음 반응 용액에 디에틸포스파이트(1.02g, 7.37mmol)의 아세토니트릴(5mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.225%의 FA) 중간체 WX014-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 내지 8.07 (m, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.17 내지 4.07 (m, 4H), 3.03 내지 2.87 (m, 6H), 2.15 내지 2.02 (m, 2H), 1.90 내지 1.75 (m, 4H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2： WX014의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX014-1(42mg, 109.82μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(7.81mg, 109.82μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 109.82μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2N의 희염산 수용액을 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 여과하고 여액을 수집하였다. 얻은 여액을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX014을 얻었다. MS-ESI m/z: 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.0, 12.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.91 내지 2.80 (m, 1H), 2.69 내지 2.64 (m, 1H), 2.63 내지 2.53 (m, 4H), 2.47 내지 2.44 (m, 2H), 2.43 내지 2.36 (m, 1H), 2.31 내지 2.22 (m, 1H), 2.05 내지 1.92 (m, 2H), 1.72 내지 1.66 (m, 4H).
실시예15：WX015
Figure pct00326
Figure pct00327
공정1：중간체 WX015-2의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 농황산(220.80g, 2.21mol, 120mL, 순도: 98%)을 얼음물(40mL)에 적가한 다음 화합물 WX015-1(10g, 44.83mmol)을 첨가하고 마지막으로 5 내지 10℃에서 4-클로로아세틸에틸아세테이트(7.38g, 44.83mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 승온시키고 계속하여 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 얼음물(1000mL)에 부어 넣어 고체를 석출하고 여과하고 여액을 버리고 고체를 수집하였다. 고체에 톨루엔(400mLХ2)을 첨가하고 감압농축하여 용매를 제거하고 중간체 WX015-2를 얻었다.
공정2：중간체 WX015-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-2(14.5g, 44.81mmol)를 수산화나트륨(8.70g, 217.52mmol)의 수(150mL) 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후, 디클로로메탄(150mL)을 첨가하여 희석하고 분층한 뒤 유기층을 수집하고 수층을 디클로로메탄(150mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 수층을 2M의 희염산으로 pH를 4로 조절하고 에틸아세테이트(200mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX015-3을 얻었다.
공정3：중간체 WX015-4의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-3(11.3g, 37.03mmol)을 에탄올(300mL)에 용해시킨 뒤 농황산(2.08g, 20.78mmol, 1.13mL, 순도: 98%)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하고, 물(150mL)을 첨가하고 다시 에틸아세테이트(150mL)를 첨가하여 희석하고 분층하고 유기층을 수집하고 수층을 아세트산에틸(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 32/1, 용적비) 중간체 WX015-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J=4.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.09 내지 4.18 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정4：중간체 WX015-5의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-4(5g, 15.01mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 헥사시아노페철(II)산칼륨(1.16g, 3.15mmol ), 탄산나트륨(1.59g, 15.01mmol), 팔라듐아세테이트(336.92mg, 1.50mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 140℃로 가열하여 8시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액에 물(300mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(100mLХ5). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX015-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.72 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정5： WX015의 합성
20℃하에 중간체 WX015-5(1.1g, 3.94mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(279.94mg, 3.94mmol) 및 tert-부탄올칼륨(441 .95mg, 3.94mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하여 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(20mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 5mL의 메탄올로 실온에서 5분간 교반하여 고체를 석출하고, 여과하고, 고체를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX015를 얻었다. MS-ESI m/z: 305.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.96 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.2, 12.6 Hz, 1H), 2.94 내지 2.80 (m, 1H), 2.71 내지 2.61 (m, 1H), 2.47 내지 2.38 (m, 1H), 2.35 내지 2.24 (m, 1H).
실시예16：WX016
Figure pct00328
Figure pct00329
공정1：중간체 WX016-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-4(2g, 6.00mmol)를 디옥산(35mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 tert-부틸카바메이트(1.05g, 9.00mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(521.00mg, 900.42μmol), 탄산세슘(4.89g, 15.01mmol) 및 팔라듐아세테이트(202.15mg, 900.42μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(80mL)과 에틸아세테이트(80mL)를 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(50mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 농축하고 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX016-1을 얻었다.
공정2： WX016의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX016-1(200mg, 541.40μmol)을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해시킨 다음 아크릴아미드(38.48mg, 541.40μmol) 및 tert-부탄올칼륨(60.75mg, 541.40μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(15mL)과 2-메틸테트라히드로푸란(10mL)을 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 2-메틸테트라히드로푸란(15mLХ3)으로 추출하였다 . 유기층을 합병하여 포화식염수(10mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축하고 감압하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3)로 분리하여 목표 화합물 WX016을 얻었다. MS-ESI m/z: 417.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.94 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.93 내지 2.80 (m, 1H), 2.70 내지 2.55 (m, 1H), 2.45 내지 2.36 (m, 1H), 2.30 내지 2.20 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예17：WX017의 염산염
Figure pct00330
공정1：중간체 WX017-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-4(5g, 15.01mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄(1.23g, 1.50mmol), 인산칼륨(3.50g, 16.51mmol), 포타슘비닐트리플루오로보레이트(2.41g, 18.01mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(100mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(100mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX017-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX017-2의 합성
실온하에 중간체 WX017-1(2g, 7.13mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(506.79mg, 7.13mmol) 및 tert-부탄올칼륨(800.07mg, 7.13mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(30mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 10mL의 메탄올로 실온에서 10 분간 교반하여 담황색의 고체를 석출하고, 여과하고, 고체를 수집하고 감압농축하여 중간체 WX017-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81 내지 7.75 (m, 2H), 6.92 (dd, J=11.0, 17.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 2.96 내지 2.82 (m, 1H), 2.69 내지 2.59 (m, 1H), 2.44 내지 2.35 (m, 1H), 2.33 내지 2.20 (m, 1H).
공정3：중간체 WX017-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX017-2(400mg, 1.31mmol)를 테트라히드로푸란(6mL)과 물(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 과요오드산나트륨(560.43mg 2 .62mmol)과 오스뮴산칼륨(VI)이수화물(96.54mg, 262.01μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 천천히 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)과 N,N-디메틸포름아미드(1mL)를 첨가하여 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화아황산나트륨 용액으로 세척하고(20mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 1/1, 용적비) 얻은 조질의 생성물을 1mL의 메탄올로 실온에서 5분간 교반하고 여과하여 고체를 수집하고 감압농축하여 중간체 WX017-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 내지 8.08 (m, 2H), 8.00 내지 7.97 (m, 2H), 4.73 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 2.69 내지 2.62 (m, 1H), 2.47 내지 2.38 (m, 1H), 2.37 내지 2.25 (m, 2H).
공정4： WX017의 합성
실온하에 중간체 WX017-3(60mg, 195.25μmol)을 1,2-디클로로에탄(1mL)에 용해시킨 다음 모르폴린(17.01mg, 195.25μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반한 후 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(82.76mg, 390.50μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취 HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX017의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 379.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.38 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.31 내지 8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.91 내지 7.85 (m, 3H), 4.71 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.31 내지 3.22 (m, 2H), 3.22 내지 3.07 (m, 2H), 2.96 내지 2.83 (m, 1H), 2.69 내지 2.58 (m, 1H), 2.46 내지 2.37 (m, 1H), 2.33 내지 2.21 (m, 1H).
실시예18：WX018
Figure pct00331
Figure pct00332
공정1：중간체 WX018-1의 합성
실온하에 중간체 WX015-4(5g, 15.01mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 인산칼륨(3.19g, 15.01mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄(1.23g, 1.50mmol), (E)-1-에톡시에텐-2-보론산피나콜에스테르(3.86g, 19.51mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(100mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(50mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 용적비) 중간체 WX018-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 325.2 [M+H]+.
공정2：중간체 WX018-2의 합성
0℃하에 중간체 WX018-1(200mg, 616.58μmol)을 클로로포름(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 에탄올(28.40mg, 616.58μmol, 36.05μL), 물(616.58μmol, 11.11μL) 및 옥살릴클로라이드(78.26mg, 616.58μmol, 53.97μL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하고 포화탄산수소나트륨으로 pH를 6 내지 7로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하였다(5mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 중간체 WX018-2의 디클로로메탄 용액을 얻었다.
공정3：중간체 WX018-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX018-2(0.04M, 15mL)의 디클로로메탄 용액에 모르폴린(78.41mg, 900.00μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반반응시킨 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(254.33mg, 1.20mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 계속하여 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=7/3 내지 3/7, 용적비) 중간체 WX018-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.08 내지 2.95 (m, 2H), 2.81 내지 2.70 (m, 2H), 2.67 내지 2.55 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정4： WX018의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX018-3(100mg, 272.16μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(19.34mg, 272.16μmol) 및 tert-부탄올칼륨(30.54mg, 272.16μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2M의 희염산을 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 여과하고 여액을 수집하였다. 얻은 여액을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX018을 얻었다. MS-ESI m/z: 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.96 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 8.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.92 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.89 내지 2.82 (m, 1H), 2.69 내지 2.64 (m, 1H), 2.63 내지 2.55 (m, 2H), 2.48 내지 2.42 (m, 4H), 2.41 내지 2.22 (m, 2H).
실시예19：WX019
Figure pct00333
Figure pct00334
공정1：중간체 WX019-1의 합성
19℃하에 농황산(110.40g, 1.10mol, 60mL, 순도: 98%)을 얼음물(20mL)에 적가한 다음 화합물 WX008-1(5g, 28.70mmol)을 첨가하고 마지막으로 5 내지 10℃에서 4-클로로아세틸에틸아세테이트(5.20g, 31.57mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 19℃로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(200mL)에 부어 넣고 담황색 고체가 석출되고, 여과하고, 고체를 수집하였다. 얻은 고체를 2-메틸테트라히드로푸란(500mL)과 물(200mL)로 희석하고, 분층한 다음 유기층을 수집하고 수층을 2-메틸테트라히드로푸란으로 추출하였다(300mLХ4). 유기층을 합병하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 50mL의 메틸-tert-부틸에테르로 실온에서 15분간 교반하고 여과하여 고체를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX019-1을 얻었다.
공정2：중간체 WX019-2의 합성
실온하에 수산화나트륨(1.60g, 40.04mmol)을 물(20mL)에 용해시킨 다음 중간체 WX019-1(1g, 3.64mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고(50mL), 유기층을 제거하고, 수층을 농염산(12M)으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고 고체를 석출하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX019-2를 얻었다.
공정3：중간체 WX008-4의 합성
실온하에 중간체 WX019-2(0.9g, 3.51mmol)를 에탄올(10mL)에 용해시킨 다음 농황산(368.00mg, 3.68mmol, 0.2mL, 순도: 98%)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 대부분의 에탄올을 제거하고, 얻은 잔여물을 에틸아세테이트(30mL)와 물(50mL)로 희석하고 분층한 다음 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ2). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 용적비) 중간체 WX008-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 내지 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정4： WX019의 합성
15℃하에 중간체 WX008-4(200mg, 703.47μmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(50.00mg, 703.47μmol), tert-부탄올칼륨(78.94mg, 703.47μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물 (50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX019를 얻었다. MS-ESI m/z: 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 내지 7.70 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 내지 2.82 (m, 1H), 2.70 내지 2.56 (m, 2H), 2.33 내지 2.19 (m, 1H).
실시예20：WX020의 염산염
Figure pct00335
공정1：중간체 WX008-5의 합성
15℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-4(5g, 17.59mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, -60℃로 냉각시키고 삼브롬화붕소(11.88g, 47.43mmol, 4.57mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 15℃로 회복시키고 다시 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(200mL)에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 4/1, 용적비) 중간체 WX008-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (q, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 내지 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX020-1의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 2-모르폴린에탄올(266.93mg, 2.03mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 0/1, 용적비 ) 중간체 WX020-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 384.2 [M+H]+ .
공정3： WX020의 합성
20℃하에 중간체 WX020-1(500mg, 678.08μmol, 순도: 52%)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(92.6mg, 1.30mmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M 1 .30mL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6로 조절하고 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX020의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 409.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.26 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 12.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.97 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J=11.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.31 내지 3.16 (m, 2H), 2.94 내지 2.81 (m, 1H), 2.70 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.35 (m, 1H), 2.34 내지 2.20 (m, 1H).
실시예21：WX021의 염산염
Figure pct00336
공정1：중간체 WX021-1의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘(234.38mg, 2.04mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 0/1, 용적비) 중간체 WX021-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81 내지 2.62 (m, 4H), 1.89 내지 1.84 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2： WX021의 합성
20℃하에 중간체 WX021-1(250mg, 680.39μmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(48.36mg, 680.39μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 680.39μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3), 얻은 잔여물을 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX021의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 393.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.70 내지 3.56 (m, 4H), 3.21 내지 3.08 (m, 2H), 2.95 내지 2.81 (m, 1H), 2.70 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.31 (m, 1H), 2.30 내지 2.21 (m, 1H), 2.10 내지 1.83 (m, 4H).
실시예22：WX022의 염산염
Figure pct00337
공정1：중간체 WX022-1의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 1-히드록시에틸-4-메틸피페라진(293.48mg, 2.04mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 0/1 내지 메탄올/디클로로메탄=1/9, 용적비) 중간체 WX022-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.78-2.40 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX022의 합성
실온하에 중간체 WX022-1(400mg, 1.01mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(71.71mg, 1.01mmol) 및 tert-부탄올칼륨(113.21mg, 1.01mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하고 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX022의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.85 내지 3.58 (m, 10H), 2.95 내지 2.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68 내지 2.58 (m, 1H), 2.46 내지 2.32 (m, 1H), 2.31 내지 2.20 (m, 1H).
실시예23：WX023의 염산염
Figure pct00338
공정1：중간체 WX023-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 3-디메틸아미노-1-프로판올(209.94mg, 2.04mmol)과 트리페닐포스핀(630.81mg, 2.40mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.32mg, 2.40mmol, 467.61μL)를 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 0/1, 다음 메탄올/디클로로메탄=1/9, 용적비) 중간체 WX023-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.54 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.10 내지 2.00 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX023의 합성
실온과 질소의 보호 하에서 중간체 WX023-1(200mg, 562.70μmol)을 건조한 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(40.00mg, 562.70μmol) 및 tert-부탄올칼륨(63.14mg, 562.70μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX023의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 381.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.31 내지 3.22 (m, 2H), 2.95 내지 2.83 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.70 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.32 (m, 1H), 2.31 내지 2.16 (m, 3H).
실시예24：WX024의 염산염
Figure pct00339
공정1：중간체 WX024-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 3-(4-모르폴린)-1-프로판올(349.21mg, 2.40mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3/2 내지 1/4, 용적비) 중간체 WX024-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.59 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 내지 2.45 (m, 4H), 2.11 내지 2.00 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2：WX024의 합성
20℃하에 중간체 WX024-1(350mg, 880.58μmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(62.59mg, 880.58μmol) 및 tert-부탄올칼륨(98.81mg, 880.58μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX024의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 423.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.09 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.52 내지 3.46 (m, 2H), 3.35 내지 3.25 (m, 2H), 3.16 내지 3.03 (m, 2H), 2.93 내지 2.81 (m, 1H), 2.69 내지 2.57 (m, 1H), 2.43 내지 2.22 (m, 4H).
실시예25：WX025
Figure pct00340
Figure pct00341
공정1：중간체 WX025-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 4-(2-하이드록시에틸)티오모르폴린1,1-다이옥사이드(464.22mg, 2.59mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3/2 내지 3/7, 용적비) 중간체 WX025-1을 얻었다.
공정2： WX025의 합성
실온 및 질소가소의 보호하에 중간체 WX025-1(650mg, 1.51mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(107.07mg, 1.51mmol) 및 tert-부탄올칼륨(169.03mg, 1.51mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취 HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX025를 얻었다. MS-ESI m/z: 457.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.57 내지 4.49 (m, 2H), 3.88 내지 3.75 (m, 4H), 3.74내지 3.64 (m, 6H), 2.94 내지 2.81 (m, 1H), 2.70 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.35 (m, 1H), 2.31 내지 2.20 (m, 1H).
실시예26：WX026의 염산염
Figure pct00342
공정1：중간체 WX026-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진(409.84mg, 2.59mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol, 467.59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온 12 시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 0/1 내지 디클로로메탄/메탄올=9/1, 용적비) 중간체 WX026-1을 얻었다 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.59 내지 2.40 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11 내지 2.01 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2： WX026의 합성
실온하에 중간체 WX026-1(400mg, 974.41μmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(69.26mg, 974.41μmol) 및 tert-부탄올칼륨(109.34mg, 974.41μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX026의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 436.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.94 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.90 내지 3.61 (m, 6H), 3.47 내지 3.35 (m, 4H), 2.96 내지 2.87 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.70 내지 2.57 (m, 1H), 2.46 내지 2.19 (m, 4H).
실시예27：WX027
Figure pct00343
Figure pct00344
공정1：중간체 WX027-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(1g, 3.70mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(1.26g, 4.81mmol), 4-(3-하이드록시프로필)티오모르폴린1,1-다이옥사이드(1.00g, 5.18mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(972.60mg, 4.81mmol, 935.19μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 2/3, 용적비) 얻은 화합물을 다시 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl), 증류액을 감압농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 포화탄산나트륨용액으로 pH를 6 내지 7로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ2). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 중간체 WX027-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 313-3.02 (m, 8H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05 내지 1.99 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX027의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX027-1(200mg, 448.91μmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(31.91mg, 448.91μmol) 및 tert-부탄올칼륨(50.37mg, 448.91μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX027을 얻었다. MS-ESI m/z: 471.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 내지 7.70 (m, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=4.6, 11.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.13 내지 3.04 (m, 4H), 2.98 내지 2.89 (m, 4H), 2.88 내지 2.80 (m, 1H), 2.72 내지 2.63 (m, 3H), 2.43 내지 2.34 (m, 1H), 2.29 내지 2.21 (m, 1H), 2.01 내지 1.89 (m, 2H).
실시예28：WX028의 염산염
Figure pct00345
공정1：중간체 WX028-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(1g, 3.70mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(1.26g, 4.81mmol), 3-(1-피롤리디닐)-1-프로판올(525.82mg, 4.07mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(972.60mg, 4.81mmol, 935.19μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 1/2, 디클로로메탄/메탄올=20/1, 용적비) 중간체 WX028-1을 얻었다 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.69 내지 2.57 (m, 4H), 2.21 내지 2.09 (m, 2H), 1.90 내지 1.78 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX028의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX028-1(460mg, 1.21mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(85.71mg, 1.21mmol) 및 tert-부탄올칼륨(135.31mg, 1.21mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2M의 희염산을 적가하여 pH치를 6 내지 7로 조절하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX028의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 406.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.64 내지 3.51 (m, 2H), 3.33 내지 3.27 (m, 2H), 3.11 내지 2.97 (m, 2H), 2.93 내지 2.81 (m, 1H), 2.70 내지 2.57 (m, 1H), 2.47 내지 2.31 (m, 1H), 2.30 내지 2.17 (m, 3H), 2.08 내지 1.95 (m, 2H), 1.94 내지 1.83 (m, 2H).
실시예29：WX029
Figure pct00346
Figure pct00347
공정1：중간체 WX029-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(6g, 22.20mmol) 및 N-Boc-N-메틸아미노에탄올(5.06g, 28.86mmol)을 테트라히드로푸란(100mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(8.73g, 33.30mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(6.73g, 33.30mmol, 6.47mL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 12시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 4/1, 용적비) 중간체 WX029-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.26 내지 4.18 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J =12.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX049의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX029-1(4.1g, 9.57mmol)을 테트라히드로푸란(80mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 아크릴아미드(646.12mg, 9.09mmol) 및 tert-부탄올칼륨(8.30mL, 1M)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가한 다음 에틸아세테이트(200mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 유기층을 순차적으로 포화식염수(100mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하여 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 2/3, 용적비) 중간체 WX049를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.27 내지 4.17 (m, 2H), 3.67 내지 3.55 (m, 2H), 2.94 내지 2.86 (m, 3H), 2.71 내지 2.53 (m, 2H), 2.42 내지 2.20 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
공정3：중간체 WX029-2의 합성
실온하에 중간체 WX049(4.4g, 9.72mmol)를 에틸아세테이트(10mL)에 용해시키고 염산 에틸아세테이트(100mL, 4M)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하였다. 케이크를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX029-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.92 내지 2.83 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 내지 2.58 (m, 1H), 2.46 내지 2.32 (m, 1H), 2.31 내지 2.22 (m, 1H).
공정4： WX029의 합성
실온하에 중간체 WX029-2(100mg, 257.17μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 시클로헥사논(25.24mg, 257.17umol, 26.65μL), 초산나트륨(105.48mg, 1.29mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 30분간 교반반응시키고 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(109.01mg, 514.35μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(109.01mg, 514.35μmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취 HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl). 목표 화합물 WX029를 얻었다. MS-ESI m/z: 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.59 내지 4.49 (m, 2H), 3.78 내지 3.63 (m, 1H), 3.33 내지 3.25 (m, 1H), 2.93 내지 2.85 (m, 1H), 2.84 내지 2.79 (m, 3H), 2.69 내지 2.58 (m, 2H), 2.44 내지 2.22 (m, 2H), 2.16 내지 2.02 (m, 2H), 1.89 내지 1.78 (m, 2H), 1.68 내지 1.57 (m, 1H), 1.53 내지 1.40 (m, 2H), 1.36 내지 1.24 (m, 2H), 1.21 내지 1.05 (m, 1H).
실시예30：WX030의 염산염
Figure pct00348
실온하에 중간체 WX029-2(100mg, 257.17μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 사이클로헥실포름알데히드(57.69mg, 514.35μmol), 초산나트륨(21.10mg, 257.17μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반반응시키고 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(109.01mg, 514.35μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 계속하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토8니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX030의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 4.60 내지 4.48 (m, 2H), 3.67 내지 3.51 (m, 2H), 3.19 내지 3.08 (m, 1H), 3.01 내지 2.94 (m, 1H), 2.93 내지 2.81 (m, 4H), 2.69 내지 2.59 (m, 1H), 2.46 내지 2.34 (m, 1H), 2.31 내지 2.22 (m, 1H), 1.97 내지 1.78 (m, 3H), 1.75 내지 1.55 (m, 3H), 1.34 내지 1.06 (m, 3H), 1.04 내지 0.85 (m, 2H).
실시예31：WX031
Figure pct00349
Figure pct00350
공정1：중간체 WX031-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-4(4g, 14.75mmol)를 사염화탄소(40mL)에 용해시키고 N-Boc-에탄올아민(4.75g, 29.49mmol, 4.57mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.62g, 58.98mmol)을 첨가하고 반응 용액에 디에틸포스파이트(8.15g, 58.98mmol)의 아세토니트릴(40mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 용적비) 중간체 WX031-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 415.2 [M+H]+.
공정2： WX031의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX031-1(100mg, 241.28μmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(15.43mg, 217.15μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 217.15μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃로 회복시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 물(15mL)에 부어 넣고, 2-메틸테트라히드로푸란(10mL)을 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 2-메틸테트라히드로푸란(15mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(10mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM NH4HCO3) 목표 화합물 WX031을 얻었다. MS-ESI m/z: 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.42 내지 3.38 (m, 2H), 2.91 내지 2.79 (m, 1H), 2.69 내지 2.59 (m, 1H), 2.45 내지 2.35 (m, 1H), 2.34 내지 2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예32：WX032
Figure pct00351
Figure pct00352
공정1：중간체 WX032-1의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX012-4(500mg, 1.84mmol)를 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, N-히드록시에틸피롤리딘(424.57mg, 3.69mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(952.86mg, 7.37mmol)을 첨가한 다음 반응에 디에틸포스파이트(1.02g, 7.37mmol)의 아세토니트릴(5mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 0.2%의 FA) 중간체 WX032-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 8.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.16 내지 4.08 (m, 4H), 4.02 내지 3.97 (m, 2H), 3.80 내지 3.71 (m, 2H), 1.96 내지 1.87 (m, 4H), 1.20 내지 1.16 (m, 5H).
공정2：WX032의 합성
20℃및 질소가스 보호하에 중간체 WX032-1(70mg, 190.00μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(13.50mg, 190.00μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 190.00μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2N의 희염산 수용액을 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 여과하고 여액을 수집하였다. 얻은 여액을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX032를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.59 내지 4.52 (m, 2H), 3.00 내지 2.79 (m, 3H), 2.72 내지 2.58 (m, 5H), 2.46 내지 2.21 (m, 2H), 1.76 내지 1.66 (m, 4H).
실시예33：WX033
Figure pct00353
Figure pct00354
공정1：중간체 WX033-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-7(1g, 3.00mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 인산칼륨(637.10mg, 3.00mmol) (E)-1-에톡시에텐-2-보론산피나콜에스테르(772.82mg, 3.90mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄(245.11mg, 300.14μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 물(200mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(150mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 반포화식염수(150mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 50/1, 용적비) 중간체 WX033-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 325.1 [M+H]+ 。
공정2：중간체 WX033-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX033-1(0.7g, 2.16mmol)을 클로로포름(7mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 순차적으로 에탄올(99.42mg, 2.16mmol, 126.16μL), 물(2.16mmol, 38.88μL), 옥살릴클로라이드(273.91mg, 2.16mmol, 188.90μL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 포화탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7로 조절하고 디클로로메탄(10mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(20mLХ3)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액(30mL)을 직접적으로 다음 단계의 반응에 사용하였으며, 중간체 WX033-2의 디클로로메탄 용액을 얻었다.
공정3：중간체 WX033-3의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX033-2(0.07M, 30mL)의 디클로로메탄 용액에 모르폴린(365.90mg, 4.20mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반반응시켰다. 다음 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(890.15mg, 4.20mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 0/1, 용적비) 얻은 잔여물을 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3), 중간체 WX033-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 8.04 (s, 1H), 8.01 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.23 내지 4.06 (m, 4H), 3.61 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.27 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정4： WX033의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX033-3(120mg, 326.59μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(23.21mg, 326.59μmol), tert-부탄올칼륨(36.65mg, 326.59μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수로 세척하고(30mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX033을 얻었다. MS-ESI m/z: 393.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 내지 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.31 내지 3.23 (m, 5H), 2.93 내지 2.84 (m, 1H), 2.69 내지 2.60 (m, 3H), 2.47 내지 2.35 (m, 2H), 2.31 내지 2.22 (m, 1H).
실시예34：WX034
Figure pct00355
Figure pct00356
공정1：중간체 WX034-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX010-7(5g, 15.01mmol)을 메탄올(25mL)과 톨루엔(25mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산세슘(7.33g, 22.51mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(382.36mg, 900.42μmol), 팔라듐아세테이트(101.08mg, 450.21μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(200mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고(150mL), 유기층을 버렸다. 수층을 농염산(12M)으로 pH를 5로 조절한 다음 수층을 에틸아세테이트로 추출하고(150mLХ3), 유기층을 순차적으로 포화식염수(150mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 중간체 WX034-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 257.1 [M+H]+ 。
공정2：중간체 WX034-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX034-1(2.8g, 10.93mmol)을 에탄올(28mL)에 용해시킨 다음 농황산(1.07g, 10.93mmol, 582.43μL, 순도: 98%)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=49/1 내지 19/1, 용적비) 중간체 WX034-2을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정3： WX034의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX034-2(60mg, 211.04μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(15.00mg, 211.04μmol), tert-부탄올칼륨(23.68mg, 211.04μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(30mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.04%의 HCl) 목표 화합물 WX034을 얻었다. MS-ESI m/z: 310.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 내지 7.70 (m, 2H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.98 내지 2.82 (m, 1H), 2.68 내지 2.59 (m, 1H), 2.46 내지 2.33 (m, 1H), 2.31 내지 2.20 (m, 1H).
실시예35：WX035
Figure pct00357
Figure pct00358
공정1：중간체 WX035-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX034-2(2g, 7.03mmol)를 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음 삼브롬화붕소(2.11g, 8.44mmol, 813.39μL)를 한 방울 씩 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 다음 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 삼브롬화붕소(1.76g, 7.03mmol, 677.83μL)를 한 방울 씩 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 얼음물(200mL)에 부어 넣고 디클로로메탄(150mLХ3으)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(150mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토 그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=9/1 내지 4/1, 용적비) 중간체 WX035-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX035-2의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX035-1(300mg, 1.11mmol)을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(378.47mg, 1.44mmol), N-(2-히드록시에틸)모르폴린(189.28mg, 1.44mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(291.78mg, 1.44mmol, 280.56μL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(50mLХ3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 0/1, 용적비) 중간체 WX035-2을 얻었다. MS-ESI m/z: 384.3 [M+H]+.
공정3： WX035의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX035-2(400mg, 1.04mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(74.15mg, 1.04mmol), tert-부탄올칼륨(117.06mg, 1.04mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 반포화식염수로 세척하고(30mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX035을 얻었다. MS-ESI m/z: 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.93 내지 2.83 (m, 3H), 2.68 내지 2.61 (m, 1H), 2.58 내지 2.55 (m, 3H), 2.46 내지 2.34 (m, 2H), 2.30 내지 2.22 (m, 1H).
실시예36：WX036
Figure pct00359
Figure pct00360
공정1：중간체 WX036-1의 합성
20℃하에 중간체 WX007-7(1g, 4.36mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(1.48g, 8.72mmol)과 탄산칼륨(2.23g, 16.14mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(741.96mg, 4.36mmol) 및 탄산칼륨(1.12g, 8.07mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반반응시켰다. 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(741.96mg, 4.36mmol) 및 탄산칼륨(1.12g, 8.07mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃하에 36시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 반포화식염수(50mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트(50mL)를 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 순차적으로 반포화식염수(80mLХ3)로 세척하고, 포화식염수(80mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 얻은 조질의 생성물을 다시 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3), 중간체 WX036-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 7.85 (s, 1H) 7.44 (d, J=4.9 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.34 (d, J=9.2 Hz, 1H) 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1H) 4.33 (t, J=6.8 Hz, 2H) 3.93 (s, 2H) 3.64 (s, 3H) 2.79 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.48 내지 2.42 (m, 4H) 1.68 내지 1.61 (m, 4H).
공정2： WX036의 합성
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX036-1(49mg, 150.13μmol)을 테트라히드로푸란(1mL)에 용해시키고, 순차적으로 아크릴아미드(10.67mg, 150.13μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 150.13μL)의 테트라히드로푸란 용액을 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 20℃하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(2mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(2mL)를 첨가하여 희석하고 분층하여 유기층을 수집하고 수층을 에틸아세테이트(3mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 포화식염수(10mLХ2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하고 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX036을 얻었다. MS-ESI m/z: 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 2.89 내지 2.82 (m, 1H), 2.79 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 내지 2.55 (m, 1H), 2.48 내지 2.43 (m, 4H), 2.36 내지 2.24 (m, 1H), 2.19 내지 2.09 (m, 1H), 1.67 내지 1.62 (m, 4H).
실시예37：WX037
Figure pct00361
Figure pct00362
공정1：중간체 WX037-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX015-4(500mg, 1.50mmol)를 1,4-디옥산(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 포타슘시클로프로필트리플루오로보레이트(444.14mg, 3.00mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(86.71mg, 75.04μmol), 탄산나트륨(556.71mg, 5.25mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃로 가열하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고 여과하고 여액을 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 용적비) 얻은 화합물을 다시 분취HPLC로 분리하고(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl), 감압농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX037-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 내지 7.59 (m, 3H), 7.30 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.14 내지 2.05 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 내지 0.99 (m, 2H), 0.87 내지 0.75 (m, 2H).
공정2： WX037의 합성
실온하에 중간체 WX037-1(150mg, 509.61μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(36.22mg, 509.61μmol) 및 tert-부탄올칼륨(57.18mg, 509.61μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 잔여물을 얻었고, 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX037을 얻었다. MS-ESI m/z: 320.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 내지 7.66 (m, 3H), 7.29 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 2.94 내지 2.82 (m, 1H), 2.70 내지 2.59 (m, 1H), 2.43 내지 2.34 (m, 1H), 2.30 내지 2.20 (m, 1H), 2.14 내지 2.05 (m, 1H), 1.06 내지 0.97 (m, 2H), 0.82 내지 0.75 (m, 2H).
실시예38：WX038
Figure pct00363
Figure pct00364
공정1：중간체 WX038-1의 합성
실온 및 질소의 보호 하에서 중간체 WX015-4(500mg, 1.50mmol)를 물(0.5mL)과 1,4-디옥산(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 포타슘메톡시-메틸트리플루오로보레이트(456.11mg, 3.00mmol), 팔라듐아세테이트(33.69mg, 150.07μmol), 탄산세슘(1.47g, 4.50mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2,6-이소프로폭시-1,1-비페닐(140.06mg, 300.14μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하여 12시간 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 용적비) 중간체 WX038-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.4, 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2： WX038의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX038-1(130mg, 435.76μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(30.97mg, 435.76μmol) 및 tert-부탄올칼륨(48.90mg, 435.76μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX038을 얻었다. MS-ESI m/z: 324.0 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 내지 7.53 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 4.57 내지 4.46 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.92 내지 2.72 (m, 2H), 2.61 내지 2.38 (m, 2H).
실시예39：WX039
Figure pct00365
Figure pct00366
공정1：중간체 WX039-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(0.5g, 1.85mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(630.79mg, 2.40mmol), 1-아세틸-4-(2-히드록시에틸)피페라진(414.19mg, 2.40mmol), 4
Figure pct00367
몰레큘러시브(0.2g)를 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(486.30mg, 2.40mmol 467 .59μL)를 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 0/1 내지 메탄올/디클로로메탄=1/9, 용적비) 중간체 WX039-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 425.2 [M+H]+..
공정2： WX039의 합성
실온하에 중간체 WX039-1(200mg, 365.62μmol)을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해시킨 다음 아크릴아미드(33.49mg, 471.17μmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M, 471.17μL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 4M의 염산 에틸아세테이트를 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX039을 얻었다. MS-ESI m/z: 450.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.50 내지 3.39 (m, 5H), 2.93 내지 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.69 내지 2.54 (m, 2H), 2.46 내지 2.22 (m, 4H), 1.99 (s, 3H).
실시예40：WX040
Figure pct00368
Figure pct00369
공정1：중간체 WX040-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(3g, 11.10mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(3.78g, 14.43mmol), 2-브로모에탄올(1.80g, 14.43mmol, 1.02mL)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.92g, 14.43mmol, 2.81mL)를 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 회복시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 승온시켜 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=9/1 내지 4/1, 용적비) 중간체 WX040-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 내지 7.61 (m, 2H), 7.34 내지 7.28 (m, 2H), 4.46 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정2：중간체 WX040-2의 합성
실온하에 중간체 WX040-1(300mg, 795.27μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산칼륨(384.69mg, 2.78mmol), 요오드화칼륨(66.01mg, 397.64μmol), 4-히드록시피페리딘(160.88mg, 1.59mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 여과하고 여액을 수집하고 얻은 여액을 직접적으로 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl), 중간체 WX040-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.86 내지 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.38 내지 4.27 (m, 2H), 4.22 내지 4.05 (m, 3H), 4.00 내지 3.82 (m, 3H), 3.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.57 내지 3.42 (m, 3H), 3.38 내지 3.27 (m, 1H), 3.10 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.05 내지 1.85 (m, 2H), 1.82 내지 1.67 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).
공정3： WX040의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX040-2(260mg, 599.18μmol, 염산염)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(42.59mg, 599.18μmol)와 tert-부탄올칼륨(134.47mg, 1.20mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 직접 1M의 희염산을 첨가하고 pH를 6 내지 7로 조절하고 얻은 용액을 직접적으로 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX040을 얻었다. MS-ESI m/z: 423.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 내지 7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.6, 11.4 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.62 내지 3.43 (m, 1H), 2.96 내지 2.79 (m, 4H), 2.71 내지 2.58 (m, 1H), 2.44 내지 2.17 (m, 5H), 1.83 내지 1.68 (m, 2H), 1.52 내지 1.37 (m, 2H).
실시예41：WX041
Figure pct00370
Figure pct00371
공정1：중간체 WX041-1의 합성
실온하에 중간체 WX040-1(230mg, 609.71μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 탄산칼륨(379.21mg, 2.74mmol), 요오드화칼륨(50.61mg, 304.86μmol), 4-메틸-4-히드록시피페리딘(184.91mg, 1.22mmol, 염산염)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 여과하고 여액을 수집하고 얻은 여액을 직접적으로 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl), 중간체 WX041-1의 염산염을 얻었다.
공정2： WX041의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX041-1(180mg, 401.83μmol, 염산염)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(28.56mg, 401.83μmol)와 tert-부탄올칼륨(90.18mg, 803.66μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 2M의 희염산을 적가하여 pH를 6 내지 7로 조절하고 얻은 용액을 직접적으로 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX041을 얻었다. MS-ESI m/z: 437.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 내지 7.59 (m, 3H), 7.37 내지 7.28 (m, 2H), 4.56 내지 4.43 (m, 1H), 4.26 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 내지 2.70 (m, 4H), 2.64 내지 2.40 (m, 4H), 1.80 내지 1.66 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).
실시예42：WX042
Figure pct00372
Figure pct00373
공정1：중간체 WX042-1의 합성
실온하에 중간체 WX040-1(500mg, 1.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 3-아자비시클로[3.1.0]헥산(165.28mg, 1.38mmol, 염산염)과 탄산칼륨(824.34mg, 5.96mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(150mLХ3). 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX042-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.23 내지 4.17 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.29 내지 3.17 (m, 2H), 2.67 내지 2.58 (m, 2H), 1.47 내지 1.37 (m, 3H), 0.95 내지 0.78 (m, 2H), 0.49 내지 0.36 (m, 1H), 0.06 (s, 1H).
공정2： WX042의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX042-1(0.1330g, 350.51μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(24.91mg, 350.51μmol) 및 tert-부탄올칼륨(39.33mg, 350.51μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 희염산(2M)을 첨가하여 pH 값을 5 내지 6으로 조절하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX042을 얻었다. MS-ESI m/z: 404.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 내지 7.63 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 내지 7.24 (m, 1H), 4.49 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 내지 2.71 (m, 2H), 2.57 내지 2.38 (m, 4H), 1.44 내지 1.34 (m, 2H), 0.78 내지 0.69 (m, 1H), 0.43 내지 0.34 (m, 1H).
실시예43：WX043
Figure pct00374
Figure pct00375
공정1：중간체 WX043-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX040-1(0.5g, 1.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 요오드화칼륨(110.01mg, 662.73μmol), 1-메탄설포닐-피페라진(435.35mg, 2.65mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(100mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수로 세척하고(50mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 1/1, 용적비) 중간체 WX043-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.22 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.30 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (t, J=8.8 Hz, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX043의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX043-1(0.3g, 651.41μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(46.30mg, 651.41μmol), tert-부탄올칼륨(73.10mg, 651.41μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 농염산(12M)으로 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX043을 얻었다. MS-ESI m/z: 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=4.2, 12.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.38 내지 2.19 (m, 2H), 1.22 네지 1.01 (m, 2H).
실시예44：WX044
Figure pct00376
Figure pct00377
공정1：중간체 WX044-1의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX008-5(1.5g, 5.55mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 트리페닐포스핀(1.89g, 7.21mmol), N-Boc-에탄올아민(1.16g, 7.21mmol, 1.12mL)을 첨가하고 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.46g, 7.21mmol, 1.40mL)를 적가하고 반응 혼합물을 천천히 실온으로 회복시키고 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=9/1 내지 4/1, 용적비 ) 중간체 WX044-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
공정2： WX044의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX044-1(2g, 4.84mmol)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 아크릴아미드(343.82mg, 4.84mmol) 및 tert-부탄올칼륨(1M 4. 84mL)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 1/1, 용적비) 얻은 조질의 생성물을 5mL의 메탄올로 실온에서 15분간 교반하였다. 흰색 고체가 석출하고 여과하고 고체를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하여 목표 화합물 WX044을 얻었다. MS-ESI m/z: 338.9 [M-Boc+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 내지 7.62 (m, 3H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.48 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.67 내지 3.55 (m, 2H), 2.88 내지 2.70 (m, 2H), 2.57 내지 2.39 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예45：WX045의 염산염
Figure pct00378
공정1：중간체 WX045-1의 합성
실온하에 중간체 WX044(800mg, 1.81mmol, 순도: 99.07%)를 염산/에틸아세테이트(4M, 10mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시켜 흰색 고체를 석출하었다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 여과하여 고체를 수집하고 감압농축하여 용매를 제거하여 중간체 WX045-1 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 내지 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.34 내지 3.23 (m, 2H), 2.94 내지 2.82 (m, 1H), 2.69 내지 2.57 (m, 1H), 2.46 내지 2.33 (m, 1H), 2.32 내지 2.21 (m, 1H).
공정2： WX045의 합성
실온하에 중간체 WX045-1(100mg, 266.80μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 1-아세틸피페리딘-4-케톤(37.66mg, 266.80μmol), 아세트산나트륨(43.77mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반반응시킨 뒤, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(113.09mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX045의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 464.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 내지 7.74 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.52 내지 4.39 (m, 3H), 3.92 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.49 내지 3.33 (m, 3H), 3.06 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.95 내지 2.82 (m, 1H), 2.69 내지 2.54 (m, 2H), 2.44 내지 2.32 (m, 1H), 2.31 내지 2.21 (m, 1H), 2.13 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.68 내지 1.54 (m, 1H), 1.53 내지 1.39 (m, 1H).
실시예46：WX046의 염산염
Figure pct00379
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX045-1(0.1g, 266.80μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 1-메틸-4-피페리돈(30.19mg , 266.80μmol)과 아세트산나트륨(43.77mg, 533.59μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반하고 나트륨트리아세톡시보로히드리드(113.09mg, 533.59μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX046 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 436.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 내지 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.6, 11.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.58 내지 3.44 (m, 4H), 3.08 내지 2.95 (m, 2H), 2.91 내지 2.82 (m, 1H), 2.79 내지 2.62 (m, 4H), 2.45 내지 2.18 (m, 5H), 2.12 내지 1.95 (m, 2H).
실시예47：WX047
Figure pct00380
Figure pct00381
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX045-1(0.18g, 480.23μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(95.68mg, 480.23μmol)과 아세트산나트륨(78.79mg, 960.47μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반반응시킨 다음 다시 나트륨트리아세톡시보로히드리드(203.56mg 960.47μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX047을 얻었다. MS-ESI m/z: 522.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 내지 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.93 내지 2.74 (m, 3H), 2.70 내지 2.52 (m, 3H), 2.46 내지 2.31 (m, 1H), 2.30 내지 2.18 (m, 1H), 1.84 내지 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 내지 1.05 (m, 2H).
실시예48：WX048의 염산염
Figure pct00382
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX045-1(0.1g, 266.80μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 1-메탄술포닐-4-피페리돈(47.28mg, 266.80μmol)과 아세트산나트륨(43.77mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반반응시킨 뒤 다시 나트륨트리아세톡시보로히드리드(113.09mg, 533.60μmol )를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX048의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 500.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 내지 7.72 (m, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 내지 3.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.90 내지 2.84 (m, 1H), 2.83 내지 2.76 (m, 2H), 2.66 내지 2.59 (m, 1H), 2.46 내지 2.38 (m, 1H), 2.31 내지 2.24 (m, 1H), 2.19 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.76 내지 1.60 (m, 2H).
실시예49：WX049
Figure pct00383
Figure pct00384
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX029-1(0.3g, 700.15μmol)을 테트라히드로푸란(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 아크릴아미드(49.77mg, 700.15μmol) 및 tert-부탄올칼륨(700.15μL, 1M)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 회복시켜 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 순차적으로 포화식염수(10mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX049을 얻었다. MS-ESI m/z: 475.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.27 내지 4.18 (m, 2H), 3.66 내지 3.56 (m, 2H), 2.94 내지 2.88 (m, 3H), 2.88 내지 2.83 (m, 1H), 2.68 내지 2.59 (m, 1H), 2.46 내지 2.31 (m, 1H), 2.29 내지 2.22 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예50：WX050의 염산염
Figure pct00385
실온하에 중간체 WX045-1(100mg, 266.80μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 테트라하이드로피라논(26.71mg, 266.80μmol, 24.51μL), 초산나트륨(43.77mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반반응시킨 뒤, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(113.09mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX050의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 내지 7.75 (m, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=4.0, 11.2 Hz, 2H), 3.51 내지 3.36 (m, 4H), 3.31 내지 3.26 (m, 1H), 2.97 내지 2.81 (m, 1H), 2.71 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.35 (m, 1H), 2.31 내지 2.22 (m, 1H), 2.07 내지 1.97 (m, 2H), 1.77 내지 1.58 (m, 2H).
실시예51：WX051의 염산염
Figure pct00386
실온하에 중간체 WX045-1(100mg, 266.80μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 시클로헥사논(26.18mg, 266.80μmol, 27.65μL), 초산나트륨(43.77mg, 533.60μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 10분간 교반반응시킨 뒤, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(113.09mg, 533.60μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 직접적으로 감압농축하여 용매를 제거하고 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX051의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 내지 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.51 내지 3.39 (m, 2H), 3.20 내지 3.04 (m, 1H), 2.96 내지 2.80 (m, 1H), 2.73 내지 2.58 (m, 1H), 2.45 내지 2.35 (m, 1H), 2.30 내지 2.22 (m, 1H), 2.15 내지 2.04 (m, 2H), 1.86 내지 1.74 (m, 2H), 1.68 내지 1.57 (m, 1H), 1.44 내지 1.19 (m, 4H), 1.18 내지 1.04 (m, 1H).
실시예52：WX052
Figure pct00387
Figure pct00388
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX029-2(150mg, 385.76μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시키고 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(76.86mg , 385.76μmol)과 아세트산나트륨(31.64mg, 385.76μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 다음 나트륨트리아세톡시보로히드리드(163.52mg, 771.52μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 계속하여 4시간 동안 교반반응시켰다. 아세트산나트륨(31.64mg, 385.76μmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX052을 얻었다. MS-ESI m/z: 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 내지 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.93 내지 2.80 (m, 3H), 2.78 내지 2.63 (m, 2H), 2.62 내지 2.56 (m, 1H), 2.43 내지 2.37 (m, 1H), 2.36 내지 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 내지 2.21 (m, 1H), 1.76 내지 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 내지 1.21 (m, 2H).
실시예53：WX053의 염산염
Figure pct00389
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX029-2(100mg, 257.17μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고 1-메탄술포닐-4-피페리돈(45.58mg, 257 .17μmol)과 아세트산나트륨(21.10mg, 257.17μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 다음 나트륨트리아세톡시보로히드리드(109.01mg, 514.35μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃하에 계속하여 4시간 동안 교반반응시켰다. 아세트산나트륨(21.10mg, 257.17μmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX053의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 11.12 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 12.2 Hz, 1H), 4.60 내지 4.51 (m, 2H), 3.78 내지 3.65 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.90 내지 2.76 (m, 6H), 2.68 내지 2.58 (m, 1H), 2.49 내지 2.35 (m, 2H), 2.34 내지 2.13 (m, 4H), 1.88 내지 1.72 (m, 2H).
실시예54：WX054의 염산염
Figure pct00390
0℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX052(100mg, 186.70μmol)를 염산 에틸아세테이트(4M, 21.05mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 20℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 여과하고 얻은 케이크를 감압농축하여 용매를 제거하여 목표 화합물 WX054의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 11.25 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.21 (d, J=10.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J=10.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.69 내지 4.50 (m, 3H), 3.72 내지 3.55 (m, 2H), 3.42 내지 3.38 (m, 2H), 3.03 내지 2.88 (m, 3H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.70 내지 2.58 (m, 1H), 2.52 내지 2.54 (m, 1H), 2.47 내지 2.21 (m, 4H), 2.12 내지 1.95 (m, 2H).
실시예55：WX055
Figure pct00391
Figure pct00392
실온하에 중간체 WX029-2(100mg, 257.17μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 테트라히드로피란-4-온(51.49mg, 514.35umol, 47.24μL), 초산나트륨(21.10mg, 257.17μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 30분간 교반반응시키고 나트륨트리아세톡시보로히드리드(109.01mg, 514.35μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 나트륨트리아세톡시보로히드리드(109.01mg, 514.35μmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 승온시켜 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX055을 얻었다. MS-ESI m/z: 436.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=4.0, 10.8 Hz, 2H), 3.32 내지 3.25 (m, 2H), 2.92 내지 2.82 (m, 3H), 2.70 내지 2.58 (m, 2H), 2.45 내지 2.36 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H), 2.29 내지 2.22 (m, 1H), 1.72 내지 1.63 (m, 2H), 1.52 내지 1.38 (m, 2H).
실시예56：WX056의 염산염
Figure pct00393
실온하에 중간체 WX029-2(100mg, 257.17μmol, 염산염)를 1,2-디클로로에탄(4mL)에 용해시키고, 1-메틸-4-피페리돈(58.20mg, 514.35μmol), 초산나트륨(21.10mg, 257.17μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 30분간 교반반응시켜 나트륨트리아세톡시보로히드리드(109.01mg, 514.35μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 나트륨트리아세톡시보로히드리드(109.01mg, 514.35μmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 산성계: 0.05%의 HCl) 목표 화합물 WX056의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 449.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 11.50 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 4.63 내지 4.58 (m, 2H), 3.70 내지 3.52 (m, 5H), 3.13 내지 2.99 (m, 2H), 2.96 내지 2.89 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.74 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.70 내지 2.59 (m, 1H), 2.45 내지 2.37 (m, 2H), 2.36 내지 2.18 (m, 4H).
실시예57：WX057
Figure pct00394
Figure pct00395
공정1：중간체 WX057-1의 합성
20℃및 질소가스의 보호하에 중간체 WX031(300mg, 682.66μmol)을 염산 에틸아세테이트(4M, 20mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 20℃하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 얻은 케이크를 감압농축하여 용매를 제거하고 중간체 WX057-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.95 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.70 내지 4.63 (m, 3H), 3.36 내지 3.23 (m, 2H), 2.95 내지 2.82 (m, 1H), 2.71 내지 2.61 (m, 1H), 2.47 내지 2.38 (m, 1H), 2.36 내지 2.23 (m, 1H).
공정2： WX057의 합성
실온 및 질소가스의 보호하에 중간체 WX057-1(165mg, 439.06μmol, 염산염)을 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시키고 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(87.48mg, 439.06μmol)과 아세트산나트륨(39.89mg, 486.23μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 다음 나트륨트리아세톡시보로히드리드(186.11mg, 878.11μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 승온시켜 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 분취HPLC로 2회 분리하여(이동상: 아세토니트릴/물; 중성계: 10mM의 NH4HCO3) 목표 화합물 WX057을 얻었다. MS-ESI m/z: 523.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.91 내지 2.71 (m, 3H), 2.69 내지 2.58 (m, 2H), 2.48 내지 2.35 (m, 2H), 2.34 내지 2.20 (m, 1H), 1.88 내지 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 내지 1.05 (m, 2H).
실험예 1： 다발성 골수종 세포의 IKZF3 단백질 레벨의 체외측정
실험목적：
WB방법을 사용하여 다양한 농도 조건에서 다발성골수종 세포 MM.1S내의 IKZF3단백질 레벨에 대한 목표화합물의 조절을 연구하는 것이다.
실험방법：
1）MM.1S 세포를 해동하고 2회 계대배양하였다；
2）MM.1S 세포를 6웰 플레이트에 웰당 1Х106개의 세포로 접종한 뒤 특정 농도의 시험화합물로 처리하였다；
3）16시간 동안 처리 한 후 배양한 세포샘플을 완정한 히스톤 키나제 억제제(Roche)를 가지는 RIPA 완충액(Sigma-Aldrich) 또는 NETN 완충액(150mM의 NaCl, 1%의 NP-40, 50mM의 Tris-HCl, pH=8.0)으로 얼음위에서 용해시키고 20분간 정치시켰다；
4）15분간 원심분리(회전속도:17950rpm)한 후 상청을 수집하여 단백질의 정량측정(Pierce BCA 단백질 검출 키트, Thermo)을 실시하였다；
5）SDS-PAGE로 동일한 양의 20μg의 단백질을 분리하여 PVDF 또는 나일론막(Invitrogen)으로 옮겼다；
6）5%의 탈지 분유를 첨가한 뒤 1차 항체 anti-IKZF3(NBP2-24495, Novμs Biologicals)와 anti-Actin(1844-1, Epitomics))의 5%의 BSA에서 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다；
7）마지막으로 HRP가 결합된 2차 항체(Goat-anti-rabbit IgG(sc-2004, Santa Cruz))로 1시간 동안 반응시킨 후 화학 발광 기질(Thermo Scientific)로 막 위의 밴드를 검출하였다.
실험결과는 도1 내지 3에 도시된 바와 같았다.
결론：
본 발명의 화합물을 100nM, 또는 500nM 및 50nM의 농도로 다발성골수종세포 MM.1S를 처리한 후 WB검출은 세포내의 IKZF3 단백질 레벨이 현저하게 감소되었음을 나타냈다.
실험예 2：림프종 세포주 OCI-LY10, DOHH2 및 Mino에서의 항증식 효과의 평가
실험목적： 본 실험에서는 시험화합물을 통하여 각각 미만성 대세포형 B세포 림프종 세포주 OCI-LY10과 DOHH2, 및 외투세포 림프종 세포주 Mino내에서 세포증식에 대한 억제 작용을 조사하는 것이다.
실험재료：
1.세포주 및 배양방법
Figure pct00396
2.배지 및 시약
Figure pct00397
3.멀티웰 플레이트
Greiner CELLSTAR® 96-웰 플레이트， 바닥이 평평한 블랙 플레이트(뚜껑 및 투명한 바닥을 포함), # 655090.
4.세포생존율 실험에 사용되는 시약 및 기기
(1)Promega CellTiter-Glo 발광법 세포 생존율 검출 키트(Promega-G7573)。
(2)2104 EnVision® 플레이트 판독기， PerkinElmer。
실험방법：
1.세포 배양
종양세포주를 상기 배양조건에 따라 37℃,5%의CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. 정기적으로 계대배양하여 대수생장기에 처한 세포를 채취하여 플레이팅하였다.
2.세포 플레이팅
(1).트리판블루에서 세포를 염색하고 살아있는 세포를 카운팅 하였다.
(2).세포 농도를 적절한 농도로 조정하였다.
Figure pct00398
(3).상기 도면에 도시되는 바와 같이 배양 플레이트의 각 웰에 90μL의 세포 현탁액을 첨가하고, 공백 대조 웰에 세포를 포함하지 않는 배양액을 첨가하였다.
(4).배양 플레이트를 37℃ 의 CO2 및 100% 상대습도의 인큐베이터에서 하룻밤 배양하였다.
3.화합물 저장 플레이트의 제조
화합물의 초기농도 400배 농도의 모액의 저장 플레이트 조제： 화합물을 DMSO를 사용하여 가장 높은 농도에서 가장 낮은 농도로 구배 희석하며, 사용 할 때 바로 제조하였다.
4.10배 화합물 작업 용액의 제조 및 화합물에 의한 세포의 처리
(1).10배의 화합물 작업 용액의 준비：V자형 바닥의 96웰 플레이트에 76 μL의 세포배지를 추가하고, 화합물 초기농도의 200배 농도의 모액 저장 플레이트에서 4 μL의 화합물을 취하여 96웰 플레이트의 세포배지에 가하였다. 용매대조군 및 블랭크대조군에는 4 μL의 DMSO를 가하였다. 화합물 또는 DMSO를 가한 후 멀티피펫으로 피펫팅하고 V 자형 바닥의 96웰 플레이트에 78 μL의 세포배지를 가하고, 화합물 초기 농도의 400배 농도의 모액 저장 플레이트에서 2 μL의 화합물을 96웰 플레이트의 세포배지에 추가하였다. 용매대조군 및 블랭크대조군에는 2 μL의 DMSO를 가하였다. 화합물 또는 DMSO를 추가한 후 멀티피펫으로 피펫팅하였다.
(2).약물처리: 10μL의 화합물 초기 농도의 10배 농도의 작업액을 세포 배양 플레이트에 첨가하였다. 용매 대조 및 공백 대조에 10μL의 DMSO-세포 배양액 혼합액을 첨가하였다.
(3).96 웰 세포 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고 OCI-LY10(5배 희석, 약물로 처리하고 총 5일간 배양), DOHH2(3배 희석, 약물로 처리하고 총 4일간 배양), Mino(3배 희석, 약물로 처리하고 총 4일간 배양)를 배양하였다.
5.Cell Titer- Glo 발광법 세포 생존율 검출
하기의 단계는 Promega CellTiter-Glo 발광법 세포 생존율 검출 키트(Promega-G7573)의 사용설명서에 따라 실시하였다.
(1).Cell Titer-Glo 완충액을 용해시키고 실온이 될 때까지 방치하였다.
(2).Cell Titer-Glo기질을 실온이 될 때까지 방치하였다.
(3).한병의 Cell Titer-Glo 기질에 10mL의 Cell Titer-Glo 완충액을 첨가하여 기질을 용해시켜 Cell Titer-Glo 작업액을 제조하였다.
(4).천천히 볼텍싱하여 충분히 용해시켰다.
(5).세포 배양 플레이트를 꺼내어 30분간 방치하여 실온에서 평형시켰다.
(6).각 웰에 50μL(각 웰의 세포 배양액의 절반 용적과 동일)의 CellTiter-Glo 작업액을 첨가하였다. 알루미늄 호일로 세포 플레이트를 감싸서 빛을 차단시켰다.
(7).배양 플레이트를 오비탈 셰이커(orbital shaker)로 2분간 진동시켜 세포의 용해를 유도하였다.
(8).배양 플레이트를 실온에서 10분간 방치하여 발광 신호를 안정시켰다.
(9).2104 EnVision 플레이트 판독기로 발광 신호를 검출하였다.
6.데이터 분석
하기 식을 통하여 시험화합물의 억제율(Inhibition rate,IR)을 계산하였다: IR(%)=(RLU 용매 대조-RLU 화합물)/(RLU 용매 대조-RLU 공백 대조)*100%. Excel에서 부동한 농도의 화합물의 억제율을 계산한 다음 GraphPad Prism 소프트웨어로 억제 그라프를 작성하고 최소 억제율, 최대 억제율 및 IC50을 포함한 관련 파라미터를 계산하였다.
실험결과： 시험결과는 표1에 나타내는 바와 같다.
표 1 OCI-LY10, DOHH2 및 Mino세포주에서 세포증식에 대한 본 발명의 화합물의
억제효과
Figure pct00399
"/"는 미검출을 나타낸다.
결론：
본 발명의 화합물은 림프종 세포주 OCI-LY10， DOHH2 및 Mino내에서 모두 우수한 세포증식 억제 작용을 나타낸다.
실험예 3：마우스에서 화합물의 약동학평가
실험목적：
본 연구는 C57BL 수컷 마우스를 시험동물로 선택하고, LC/MS/MS법을 이용하여 마우스에 시험 화합물 및 참조 화합물을 경구투여한 후 부동한 시점에서의 혈장 내 약물 농도를 정량적으로 측정하여 시험약물의 마우스 체내에서의 약동학적 특징을 평가하는 것이다.
실험재료：
C57Balb/c (C57) 마우스 (수컷, 20 내지 30g, 7 내지 10주령，북경 Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ 또는 상해 Ｓｌａｃｃａｓ)。
실험작업：
시험화합물의 투명하거나 현탁된 용액을 위관 영양법을 통해 C57마우스에 제공하였다(밤새 금식). 경구 위관 영양법으로 투여 0h(투여전) 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h에 경정맥 천자로 채혈하고, EDTA-K2가 첨가된 항응고 튜브(Jiangsu Kangjian Medical Apparatus Co., Ltd.)에 넣은 후, 혼합물을 충분히 볼텍싱하여 13000rpm으로 10분간 원심분리하였다. LC-MS/MS방법을 사용하여 혈액약물 농도를 측정하고, WinNonlin? Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA)약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 로그래더 방법으로 관련 약동학 매개 변수를 계산하였다.
실험결과: 시험결과는 표2에 나타내는 바와 같다.
표 2 마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적 파라미터
Figure pct00400
결론：
실험 결과는 WX004, WX007, WX008의 염산염 및 WX020의 염산염의 경구투여 혈장계 폭로량(AUC0-inf)이 비교적 높음을 나타냈다. 설치류 동물인 마우스에서 WX004, WX007, WX008의 염산염 및 WX020의 염산염의 약동학적 특성은 우수하였다.
실험예 4: 인간 림프종 OCI-LY10세포 피하이종이식 종양CB-17 SCID모델에서 화합물의 생체 내 약력학적 연구
세포배양 : 인간 림프종 OCI-LY10세포(National Cancer Institute)는 시험관 내에서 단일층으로 배양하였으며, 배양조건은 RPMI 1640배지에 10％ 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL스트렙토마이신을 추가하고, 37℃ 5%CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 주 2회 트립신-EDTA로 통상정인 소화처리 및 계대를 수행하였다. 세포포화도는 80% 내지 90%이며, 그 수가 요구에 도달하면, 세포를 수집하여, 계수하고, 접종하였다.
동물： CB-17 SCID 마우스， 암컷，6 내지 8 주령， 체중: 18 내지 22g.
실험방법：
0.2mL(10Х106세포) OCI-LY10세포(마트리겔 첨가, 용적비: 1:1)를 각 마우스의 오른쪽 등 부분에 피하 접종하고 종양 평균 체적이 약 139mm3에 도달하면 그룹으로 나뉘여 투여를 시작하였다. 7일을 1개의 투여 주기로 하고 하루 한 번 투여하고 투여 간격을 24시간으로 시험 화합물을 경구 투여하고 총 4주기를 투여하였다. 시험 화합물 WX002의 투여량은 60mg/kg이며 종양 체적은 주 2회 2차원 캘리퍼로 측정하고 체적은 mm³으로 계량하고 하기식:V=0.5aХb2로 계산하고 여기서 a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 항종양 효과는 화합물로 처리된 동물의 평균 종양 증가 체적을 미처리 동물의 평균 종양 증가 체적으로 나누어 확정하였다.
실험결과：시험결과는 표3에 나타내는 바와 같다.
표 3 인간 림프종 OCI-LY10 세포 피하 이종 이식 종양 CB-17 SCID모델에서 본 발명 화합물의 시험결과
Figure pct00401
TGI：Tumor Growth Inhibition（종양 성장 억제율）. TGI(%)=[1-(특정 처리군 투여 종료 시 평균종양 체적―해당 처리군 투여 시 평균 종양 체적)/(용매 대조군 치료 종료 시 평균 종양 체적―용매 대조군 치료 시작 시 평균 종양 체적)]Х100%.
결론:
본 발명의 화합물 WX002는 인간 림프종 OCI-LY10 체내 약역학적 모델에서 현저한 종양 축소효과를 나타내었다.

Claims (15)

  1. 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00402

    여기서,
    n은 0, 1, 2 및3에서 선택되고；
    R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, C3-6사이클로알킬기, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기에서 선택되며, 상기 NH2, C3-6사이클로알킬기, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되고；
    고리A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, 사이클로알킬기, 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；
    Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-10알킬아미노기, C1-10알콕시기, -C(=O)O-C1-10알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기에서 선택되며, 여기서, 상기 NH2, C1-10알킬아미노기, C1-10알콕시기, -C(=O)O-C1-10알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되고；
    R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    및
    Figure pct00405
    에서 선택되고；
    상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S-,
    Figure pct00406
    및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시기, -C(=O)O-C1-6알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기에서 선택되고, 여기서, 상기 NH2, C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시기, -C(=O)O-C1-6알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, C4-7사이클로알킬아미노기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬아미노기, C4-7사이클로알킬메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, -C(=O)O-C1-4알킬기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 사이클로헥실아미노기, 피페리디닐아미노기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐아미노기 및 사이클로헥실메틸아미노기에서 선택되고, 여기서, 상기 NH2, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, -C(=O)O-C1-4알킬기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 사이클로헥실아미노기, 피페리디닐아미노기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐아미노기 및 사이클로헥실메틸아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 치환되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Ra가
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    및
    Figure pct00433
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
    R1가 H, NH2, CN, C3-6사이클로알킬기, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서, 상기NH2, C3-6사이클로알킬기, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 치환되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 H, Me, CN,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    및
    Figure pct00471
    에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1 내지 3항의 어느 한 항에 있어서,
    고리A가 페닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 1,3-다이옥소라닐기, 모르포리닐기, 옥사졸릴시클로부틸기, 옥세파닐기, 푸라닐기, 테트라히드로푸라닐기 및 1,4-옥사아자시클로헵틸기에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    고리A가 페닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 1,3-다이옥소라닐기, 푸라닐기 및 테트라히드로푸라닐기에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00472
    가
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    및
    Figure pct00489
    에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1 내지 9항의 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00490
    및
    Figure pct00491
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    여기서,
    n, R1, 고리A는 제1 내지 9항의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  11. 하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00492
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    Figure pct00547
    Figure pct00548
    .
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    Figure pct00667
    Figure pct00668
    에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 치료 유효량의 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 유효성분인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제13항에 있어서,
    CRBN 단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 청구항 13에 기재된 조성물의 용도.
KR1020217010370A 2018-09-07 2019-09-09 삼환식 치환 피페리딘 디온계 화합물 KR20210056397A (ko)

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