JP2021535184A - 三環式置換ピペリジンジオン類化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、5〜6員ヘテロアリール、フェニル、C4−6シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
前記5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノは、それぞれ1、2、3又は4つの独立して−NH−、−O−、−S−、
およびNから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
ここで、
nは、0、1、2、3から選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2及びC1−6アルキルから選択され、ただし、C1−6アルキルは1、2又は3つのRaで任意に置換され、
環Aは、5〜6員ヘテロアリール、フェニル、C4−6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Raは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、
ピラゾリル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、フラニル、テトラヒドロフラニル、および1,4−オキサアザシクロヘプチルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
ン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「(+)」は右旋を、「(−)」は左旋を、「(±)」はラセミを表す。
)及び楔形点線結合(
)で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合(
)及び棒状点線結合(
)で立体中心の相対配置を、波線(
)で楔形実線結合(
)又は楔形点線結合(
)を、或いは波線(
)で棒状実線結合(
)及び棒状点線結合(
)を表す。
)、直線点線結合(
)、又は波線(
)で表すことができる。例えば、−OCH3における直線実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基と連結することを表す。
における直線点線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基と連結することを表す。
の波線は、このフェニル基における1と2位の炭素原子を介して他の基と連結することを表す。
別途に定義しない限り、環上の原子数は一般的に環の員数と定義され、例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子に囲まれた「環」を指す。
(例えば、メチル)、二価(例えば、メチレン)、又は多価(例えば、メチン)であり得る。C1−6アルキルの例には、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n−プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチルを含む)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む)、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
H2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2(CH3)2などが含まれるが、これらに限定されない。
らに限定されない。
員ヘテロアリールは、5員及び6員ヘテロアリールを含む。前記5〜6員ヘテロアリールの例には、ピロリル(N−ピロリル、2−ピロリル及び3−ピロリル等を含む)、ピラゾリル(2−ピラゾリル及び3−ピラゾリル等を含む)、イミダゾリル(N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル及び5−イミダゾリル等を含む)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル及び5−オキサゾリル等を含む)、トリアゾリル(1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル及び4H−1,2,4−トリアゾリル等を含む)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル及び5−イソキサゾリル等を含む)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル及び5−チアゾリル等を含む)、フラニル(2−フラニル及び3−フラニル等を含む)、チエニル(2−チエニル及び3−チエニル等を含む)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジル等を含む)、ピラジニル、ピリミジニル(2−ピリミジニル及び4−ピリミジニル等を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
実施例1:WX001
実施例2:WX002
実施例3:WX003の塩酸塩
4.60mmol)をアセトニトリル(35mL)に加え、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.96g、29.21mmol、4.07mL)とカルボニルジイミダゾール(4.74g、29.21mmol)を順に加え、反応混合物を室温に昇温して2時間攪拌反応させた。室温で、もう1つの反応フラスコで、マロン酸モノエチルカリウム(4.97g、29.21mmol)をアセトニトリル(70mL)に加え、そしてトリエチルアミン(5.47g、54.04mmol、7.52mL)と塩化マグネシウム(3.75g、39.43mmol)を順に加え、反応混合物を室温で2時間攪拌反応させた。最後に、0℃で、二番目の反応フラスコにおける反応混合物を一番目の反応フラスコに滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に昇温して続いて10時間攪拌反応させた。反応終了後、水(180mL)を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜0/1、体積比)、中間体WX003-4を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.83-8.77(m,1H)、8.07-8.00(m,2H)、7.44-7.34(m,2H)、7.03(d,J=2.8Hz,1H)、4.79(s,2H)、4.28-4.15(m,2H)、3.67(s,2H)、1.36-1.21(m,3H)。
実施例4:WX004
mmol)とエチル‐4−ブロモクロトネート(178.17mg、922.98μmol)を順に加え、反応混合物を室温で12時間攪拌反応させた。反応終了後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=3/1、体積比)、中間体WX004-4を得た。MS-ESI m/z:373.0 [M+H]+. 1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:7.67(d,J=2.4Hz,1H)、7.40(d,J=8.8Hz,1H)、7.10(td,J=4.0,15.6Hz,1H)、6.82(d,J=9.2Hz,1H)、6.70(dd,J=0.8,2.0Hz,1H)、6.39(td,J=2.0,15.6Hz,1H)、4.78(dd,J=2.2,3.8Hz,2H)、4.24(q,J=7.2Hz,2H)、1.32(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例5:WX005
s,3H)、3.39(d,J=6.0Hz,2H)。
9を得た。MS-ESI m/z:259.1 [M+H]+。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:7.68(s,1H)、7.34(q,J=9.0Hz,2H)、6.66(s,1H)、4.21(q,J=7.0Hz,2H)、3.83(d,J=0.8Hz,2H)、2.52(d,J=0.8Hz,3H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
[M+H]+。1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.95(s,1H)、7.94(s,1H)、7.47(d,J=9.2Hz,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、6.69(s,1H)、4.29(dd,J=4.8,12.4Hz,1H)、2.89-2.77(m,1H)、2.69-2.58(m,1H)、2.49(s,3H)、2.36-2.23(m,1H)、2.20-2.09(m,1H)。
実施例6:WX006
100℃に加熱して16時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水(50mL)に入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜10/1、体積比)、中間体WX006-2を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:7.15(t,J=8.4Hz,1H)、6.69(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.48(dd,J=1.0,8.2Hz,1H)、5.65(s,1H)、4.89(t,J=5.2Hz,1H)、4.05(d,J=5.2Hz,2H)、3.86-3.77(m,2H)、3.75-3.66(m,2H)、1.27(t,J=7.0Hz,6H)。
)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、そして炭酸ナトリウム(766.03mg、7.23mmol)、ギ酸ナトリウム(196.61mg、2.89mmol)、酢酸パラジウム(32.45mg、144.55μmol)、およびテトラブチルアンモニウムクロリド(883.78mg、3.18mmol )を順に加え、反応混合物を80℃に加熱して14時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩
水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜50/1、体積比)、中間体WX006-5を得た。MS-ESI m/z:245.0 [M+H]+。
実施例7:WX007
9.87mmol、純度:60%)をバッチで加え、反応混合物を15℃に昇温して1時間攪拌反応させ、5℃まで降温し、ベンゼンスルホニルクロリド(30.00g、169.87mmol、21.74mL)をゆっくりと滴下し、反応混合物を15℃に戻して1時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)に入れ、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を50mLメタノールで室温で30分間攪拌した後に濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して中間体WX007-2を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.87-7.83(m,2H)、7.58-7.49(m,2H)、7.47-7.38(m,2H)、6.98(d,J=2.4Hz,1H)、6.94(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)、6.60(d,J=3.6Hz,1H)、3.82(s,3H)。
6Hz,1H)、6.81(d,J=9.2Hz,1H)、6.61(d,J=4.0Hz,1H)、6.34(td,J=2.4,15.8Hz,1H)、4.73(dd,J=2.0,4.0Hz,2H)、4.20(q,J=6.8Hz,2H)、1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
ル/水;酸性系:0.05% HCl)、目標化合物WX007を得た。MS-ESI m/z:269.0 [M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:11.30(s,1H)、10.97(s,1H)、7.81(s,1H)、7.39(t,J=2.8Hz,1H)、7.33(q,J=8.8Hz,2H)、6.48(s,1H)、4.29(dd,J=5.2,12.0Hz,1H)、2.89-2.79(m,1H)、2.69-2.56(m,1H)、2.36-2.24(m,1H)、2.20-2.11(m,1H)。
実施例8:WX008の塩酸塩
、2つのバッチを合わせて処理し、反応液を濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜30/1、体積比)、中間体WX008-3を得た。
物を2回の分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;中性系:10mM NH4HCO3)および(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05% HCl)により分離し、目標化合物WX008の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:367.1 [M+H]+。1HNMR(400MHz、MeOD_d4)δ:8.10(d,J=8.8Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.74(d,J=9.2Hz,1H)、7.66(d,J=9.2Hz,1H)、7.53(d,J=2.4Hz,1H)、7.35(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)、4.58(dd,J=5.4,10.6Hz,1H)、4.49(t,J=4.8Hz,2H)、3.67(t,J=4.8Hz,2H)、3.02(s,6H)、2.93-2.83(m,1H)、2.78-2.70(m,1H)、2.52-2.37(m,2H)。
実施例9:WX009
1.44mL)を加え、反応混合物を20℃で12時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えて、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、中間体WX009-3を得た。MS-ESI m/z:226.9
[M+H]+ ,228.9 [M+H+2]+。
d,J=4.6,12.2Hz,1H)、4.11(s,3H)、2.85-2.75(m,1H)、2.65-2.50(m,1H)、2.35-2.31(m,1H)、2.24-2.15(m,1H)。
実施例10:WX010
を室温で12時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を飽和亜硫酸水溶液(1000mL)に加え、酢酸エチルで抽出した(500mL×3)。有機相を合わせ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL×3)、飽和食塩水(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0、体積比)、中間体WX010-3を得た。1HNMR(399MHz、CDCl3)δ:8.13(d,J=9.2Hz,1H)、7.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(dd,J=1.0,7.4Hz,1H)、7.25(d,J=2.4Hz,1H)、7.23(dd,J=2.8,6.4Hz,1H)、7.11(d,J=2.8Hz,1H)、3.92(s,3H)。
エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜10/1、体積比)、中間体WX010-7を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.22(t,J=8.0Hz,2H)、7.81(t,J=3.6Hz,2H)、7.74(d,J=9.2Hz,1H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H)、4.06(s,2H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例11:WX011
-2を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.09(d,J=9.2Hz,2H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、7.71(d,J=9.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.64(d,J=7.2Hz,1H)、7.58(t,J=6.6Hz,1H)、7.52(dd,J=9.8,16.2Hz,1H)、5.80(dd,J=1.2,17.2Hz,1H)、5.54(dd,J=1.2,10.8Hz,1H)、4.55(dd,J=5.6,8.4Hz,1H)、2.85-2.73(m,2H)、2.58-2.44(m,2H)。
実施例12:WX012
2,8.6Hz,1H)、7.09(dt,J=3.6,16.0Hz,1H)、6.33(dt,J=2.2,16.0Hz,1H)、5.08(dd,J=2.2,3.4Hz,2H)、4.16(q,J=7.2Hz,2H)、1.23(t,J=7.0Hz,3H)。
.44(d,J=8.8Hz,1H)、7.81-7.72(m,3H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、4.74(t,J=5.4Hz,2H)、4.21(q,J=7.2Hz,2H)、3.99(s,2H)、3.07(t,J=5.2Hz,2H)、2.58(s,6H)、1.25(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例13:WX013
、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、4.65(t,J=5.8Hz,2H)、4.21(q,J=7.2Hz,2H)、4.03-3.97(m,2H)、3.76(t,J=4.6Hz,4H)、2.88(t,J=6.0Hz,2H)、2.63(t,J=4.4Hz,4H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例14:WX014
分取HPLCにより分離し(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.225% FA)、中間体WX014-1を得た。1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:8.45(d,J=8.8Hz,1H)、8.16-8.07(m,1H)、7.94(d,J=9.2Hz,1H)、7.69(d,J=9.2Hz,1H)、7.10(d,J=8.8Hz,1H)、4.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.17-4.07(m,4H)、3.03-2.87(m,6H)、2.15-2.02(m,2H)、1.90-1.75(m,4H)、1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
ステップ2:WX014の合成
m/z:408.1 [M+H]+。1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.93(s,1H)、8.49(d,J=8.8Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.93(d,J=9.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.8Hz,1H)、7.05(d,J=8.8Hz,1H)、4.64(dd,J=5.0,12.2Hz,1H)、4.45(t,J=6.0Hz,2H)、2.91-2.80(m,1H)、2.69-2.64(m,1H)、2.63-2.53(m,4H)、2.47-2.44(m,2H)、2.43-2.36(m,1H)、2.31-2.22(m,1H)、2.05-1.92(m,2H)、1.72-1.66(m,4H)。
実施例15:WX015
ステップ1:中間体WX015-2の合成
.83mmol)を加え、最後に5〜10℃で4-クロロアセチル酢酸エチル(7.38g、44.83mmol)を滴下し、反応混合物を20℃で16時間攪拌反応させた。反応混合物を50℃に昇温して続けて16時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水(1000mL)に入れ、固体が析出し、濾過し、ろ液を捨て、固体を収集した。固体にトルエン(400mL×2)を加え、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体WX015-2を得た。
実施例16:WX016
実施例17:WX017の塩酸塩
=1.6,6.8Hz,1H)、7.01(d,J=5.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.8Hz,1H)、6.91(dd,J=10.8,17.6Hz,1H)、5.89(d,J=17.6Hz,1H)、5.35(d,J=10.8Hz,1H)、4.24(q,J=7.2Hz,2H)、4.07(s,2H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
、目標化合物WX017の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:379.1 [M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:11.38(s,1H)、10.95(s,1H)、8.31-8.21(m,2H)、8.06(s,1H)、7.91-7.85(m,3H)、4.71(dd,J=4.4,12.4Hz,1H)、4.51(s,2H)、3.93(d,J=12.0Hz,2H)、3.81(t,J=12.0Hz,2H)、3.31-3.22(m,2H)、3.22-3.07(m,2H)、2.96-2.83(m,1H)、2.69-2.58(m,1H)、2.46-2.37(m,1H)、2.33-2.21(m,1H)。
実施例18:WX018
(2mL)に溶解し、そしてエタノール(28.40mg、616.58μmol、36.05μL)、水(616.58μmol、11.11μL)、および塩化オキサリル(78.26mg、616.58μmol、53.97μL)を順に加え、反応混合物を室温に戻して1時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水(10mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを6〜7に調節し、ジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、中間体WX018-2のジクロロメタン溶液を得た。
実施例19:WX019
反応液をそのまま減圧で濃縮してほとんどのエタノールを除去し、得られた残留物を酢酸エチル(30mL)と水(50mL)で希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0-9/1、体積比)、中間体WX008-4を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.04(d,J=9.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.56-7.49(m,2H)、7.20(d,J=2.8Hz,1H)、7.15(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)、4.12(q,J=7.0Hz,2H)、3.94(s,2H)、3.84(s,3H)、1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例20:WX020の塩酸塩
で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0-4/1、体積比)、中間体WX008-5を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.14(d,J=9.2Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.59(q,J=8.8Hz,2H)、7.36-7.25(m,1H)、7.19(dd,J=2.0,8.8Hz,1H)、4.25(q,J=7.2Hz,2H)、4.06(s,2H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例21:WX021の塩酸塩
実施例22:WX022の塩酸塩
H)、2.46-2.32(m,1H)、2.31-2.20(m,1H)。
実施例23:WX023の塩酸塩
79(s,3H)、2.70-2.58(m,1H)、2.45-2.32(m,1H)、2.31-2.16(m,3H)。
実施例24:WX024の塩酸塩
NH4HCO3)、さらに分取HPLCにより分離し(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05% HCl)、目標化合物WX024の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:423.1 [M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:11.09(s,1H)、10.94(s,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.76(s,2H)、7.53(d,J=2.4Hz,1H)、7.23(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)、4.64(dd,J=4.
2,11.8Hz,1H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、3.97(d,J=10.4Hz,2H)、3.83(t,J=11.6Hz,2H)、3.52-3.46(m,2H)、3.35-3.25(m,2H)、3.16-3.03(m,2H)、2.93-2.81(m,1H)、2.69-2.57(m,1H)、2.43-2.22(m,4H)。
実施例25:WX025
-2.35(m,1H)、2.31-2.20(m,1H)。
実施例26:WX026の塩酸塩
85(s,3H)、2.70-2.57(m,1H)、2.46-2.19(m,4H)。
実施例27:WX027
71.2 [M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.93(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.79-7.70(m,2H)、7.50(d,J=2.4Hz,1H)、7.22(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)、4.62(dd,J=4.6,11.8Hz,1H)、4.15(t,J=6.2Hz,2H)、3.13-3.04(m,4H)、2.98-2.89(m,4H)、2.88-2.80(m,1H)、2.72-2.63(m,3H)、2.43-2.34(m,1H)、2.29-2.21(m,1H)、2.01-1.89(m,2H)。
実施例28:WX028の塩酸塩
ステップ2:WX028の合成
H]+。1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.93(s,1H)、10.78(s,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.76(s,2H)、7.53(d,J=2.8Hz,1H)、7.23(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)、4.64(dd,J=4.4,12.0Hz,1H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、3.64-3.51(m,2H)、3.33-3.27(m,2H)、3.11-2.97(m,2H)、2.93-2.81(m,1H)、2.70-2.57(m,1H)、2.47-2.31(m,1H)、2.30-2.17(m,3H)、2.08-1.95(m,2H)、1.94-1.83(m,2H)。
実施例29:WX029
ステップ1:中間体WX029-1の合成
ステップ2:中間体WX049の合成
ステップ3:中間体WX029-2の合成
ステップ4:WX029の合成
実施例30:WX030の塩酸塩
実施例31:WX031
ステップ1:中間体WX031-1の合成
ステップ2:WX031の合成
実施例32:WX032
ステップ1:中間体WX032-1の合成
ステップ2:WX032の合成
実施例33:WX033
ステップ2:中間体WX033-2の合成
)で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液(30mL)をそのまま次のステップの反応に用い、中間体WX033-2のジクロロメタン溶液を得た。
ステップ3:中間体WX033-3の合成
ステップ4:WX033の合成
実施例34:WX034
ステップ1:中間体WX034-1の合成
ステップ2:中間体WX034-2の合成
ステップ3:WX034の合成
過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取HPLCにより分離し(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.04% HCl)、目標化合物WX034を得た。MS-ESI m/z:310.1 [M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.95(s,1H)、8.15(d,J=9.6Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.78-7.70(m,2H)、7.51(t,J=8.0Hz,1H)、7.02(d,J=8.0Hz,1H)、4.65(dd,J=4.4,12.0Hz,1H)、4.00(s,3H)、2.98-2.82(m,1H)、2.68-2.59(m,1H)、2.46-2.33(m,1H)、2.31-2.20(m,1H)。
実施例35:WX035
ステップ1:中間体WX035-1の合成
ステップ2:中間体WX035-2の合成
トラヒドロフラン(3mL)に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン(378.47mg、1.44mmol)、N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(189.28mg、1.44mmol)を順に加え、0℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(291.78mg、1.44mmol、280.56μL)を滴下し、反応混合物を室温に戻して12時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、順に飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜0/1、体積比)、中間体WX035-2を得た。MS-ESI m/z:384.3 [M+H]+。
ステップ3:WX035の合成
実施例36:WX036
ステップ1:中間体WX036-1の合成
し、反応混合物を20℃で16時間攪拌反応させた。1-(2-クロロエチル)ピロリジン(741.96mg、4.36mmol)と炭酸カリウム(1.12g、8.07mmol)を追加し、反応混合物を20℃で36時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を半飽和食塩水(50mL)に入れ、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチルで(50mL×3)抽出した。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で(80mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取HPLCにより分離し(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05% HCl)、得られた粗生成物をさらに分取HPLCにより分離し(移動相:アセトニトリル/水;中性系:10mM NH4HCO3)、中間体WX036-1を得た。1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:7.85(s,1H)7.44(d,J=4.9Hz,1H)7.42(d,J=8.8Hz,1H)7.34(d,J=9.2Hz,1H)6.55(d,J=3.2Hz,1H)4.33(t,J=6.8Hz,2H)3.93(s,2H)3.64(s,3H)2.79(t,J=6.6Hz,2H)、2.48-2.42(m,4H)1.68-1.61(m,4H)。
ステップ2:WX036の合成
実施例37:WX037
ステップ2:WX037の合成
実施例38:WX038
ステップ2:WX038の合成
実施例39:WX039
ステップ1:中間体WX039-1の合成
.19mg、2.40mmol)、4Åモレキュラーシーブ(0.2g)を順に加え、0℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(486.30mg、2.40mmol、467.59μL)を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して12時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜0/1からメタノール/ジクロロメタン=1/9、体積比)、中間体WX039-1を得た。MS-ESI m/z:425.2 [M+H]+。
ステップ2:WX039の合成
NH4HCO3)、目標化合物WX039を得た。MS-ESI m/z:450.2
[M+H]+ 。 1HNMR(400MHz、DMSO_d6)δ:10.93(s,1H)、8.08(d,J=9.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.75(s,2H)、7.53(d,J=2.4Hz,1H)、7.22(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)、4.63(dd,J=4.4,11.6Hz,1H)、4.23(t,J=5.6Hz,2H)、3.50-3.39(m,5H)、2.93-2.83(m,1H)、2.80(t,J=5.4Hz,2H)、2.69-2.54(m,2H)、2.46-2.22(m,4H)、1.99(s,3H)。
実施例40:WX040
間攪拌反応させた。反応混合物を40℃に昇温して3時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=9/1〜4/1、体積比)、中間体WX040-1を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.18(d,J=9.2Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.68-7.61(m,2H)、7.34-7.28(m,2H)、4.46(t,J=6.2Hz,2H)、4.24(q,J=7.0Hz,2H)、4.06(s,2H)、3.74(t,J=6.4Hz,2H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
ステップ2:中間体WX040-2の合成
ステップ3:WX040の合成
実施例41:WX041
ステップ1:中間体WX041-1の合成
ステップ2:WX041の合成
実施例42:WX042
ステップ1:中間体WX042-1の合成
ステップ2:WX042の合成
実施例43:WX043
ステップ1:中間体WX043-1の合成
ステップ2:WX043の合成
実施例44:WX044
ステップ1:中間体WX044-1の合成
ステップ2:WX044の合成
実施例45:WX045の塩酸塩
ステップ1:中間体WX045-1の合成
ステップ2:WX045の合成
実施例46:WX046の塩酸塩
実施例47:WX047
実施例48:WX048の塩酸塩
実施例49:WX049
実施例50:WX050の塩酸塩
実施例51:WX051の塩酸塩
実施例52:WX052
実施例53:WX053の塩酸塩
実施例54:WX054の塩酸塩
実施例55:WX055
実施例56:WX056の塩酸塩
(400MHz、DMSO_d6)δ:11.50(s,1H)、11.14(s,1H)、10.96(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.80(s,2H)、7.62(d,J=2.4Hz,1H)、7.33(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)、4.67(dd,J=4.6,12.2Hz,1H)、4.63-4.58(m,2H)、3.70-3.52(m,5H)、3.13-2.99(m,2H)、2.96-2.89(m,1H)、2.87(d,J=4.4Hz,3H)、2.74(d,J=4.4Hz,3H)、2.70-2.59(m,1H)、2.45-2.37(m,2H)、2.36-2.18(m,4H)。
実施例57:WX057
ステップ1:中間体WX057-1の合成
ステップ2:WX057の合成
)、7.69(d,J=8.8Hz,1H)、7.06(d,J=9.2Hz,1H)、4.64(dd,J=4.0,12.4Hz,1H)、4.45(t,J=5.6Hz,2H)、3.82(d,J=12.8Hz,2H)、2.97(t,J=5.8Hz,2H)、2.91-2.71(m,3H)、2.69-2.58(m,2H)、2.48-2.35(m,2H)、2.34-2.20(m,1H)、1.88-1.75(m,2H)、1.39(s,9H)、1.18-1.05(m,2H)。
実験例1:多発性骨髄腫細胞のIKZF3タンパク質レベルの体外測定
実験の目的:
WB法で、化合物が異なる濃度条件下で多発性骨髄腫細胞MM.1SにおけるIKZF3タンパク質レベルに対する調節を研究した。
実験の形態:
1)MM.1S細胞を解凍して2回継代した。
2)MM.1S細胞を6ウェルプレートにウェルあたり1×106個の細胞で接種した後、特定の濃度の試験化合物で処理した。
5)SDS-PAGEにより同量の20μgタンパク質を分離し、PVDF又はナイロン膜(Invitrogen)に転移した。
実験の結果は図1〜3に示される。
結論:
実験例2:リンパ腫細胞株OCI-LY10、DOHH2およびMinoにおける抗増殖作用の評価
実験の材料:
Greiner CELLSTAR<登録商標>96−ウェルプレート、平底黒板(蓋及び透明底付き)、# 655090。
2.細胞生存率実験で用いられる試薬及び機器
(1)mega CellTiter-Glo 発光法細胞生存率検出キット(Promega-G7573)。
(2)4 EnVision<登録商標>プレートリーダー、PerkinElmer。
実験の形態:
1.細胞培養
2.細胞プレーティング
(1)トリパンブルーで細胞を染色して生細胞をカウントした。
(2)細胞濃度を適当な濃度に調整した。
(4)プレートを37℃、5% CO2、及び100%相対湿度のインキュベーターで一晩培養した。
3.化合物貯蔵プレートの調製
化合物の初期濃度の400倍濃度の母液貯蔵プレートを調製し、化合物をDMSOで最高濃度から最低濃度まで段階的に希釈した。毎回使うたびに調製した。
4.10倍化合物作業液の調製及び化合物による細胞処理
5.CellTiter-Glo 発光法細胞生存率検出
以下のステップは、Promega CellTiter-Glo 発光法細胞生存率検出キット(Promega-G7573)の取扱説明書に従って行った。
(1)CellTiter-Gloバッファーを溶かして室温になるまで放置した。
(2)CellTiter-Glo基質を室温になるまで放置した。
(4)ゆっくりと渦振動して十分に溶解させた。
(5)細胞培養プレートを取り出して30分間放置し、室温に平衡化した。
(7)培養プレートをオービタルシェーカーで2分間振動して細胞溶解を誘発した。
(8)培養プレートを室温で10分間放置して発光信号を安定させた。
(9)2104 EnVision プレートリーダーで発光信号を検出した。
6.データの分析
実験結果:測定結果を表1に示す。
実験の材料:
C57Balb/c(C57)マウス(オス、20−30g、7〜10週齢、北京Vital River又は上海Slaccas)。
実験の操作:
実験の結果:測定結果を表2に示す。
実験例4:ヒトリンパ腫OCI-LY10細胞皮下異種移植腫瘍CB-17 SCIDモデルにおける化合物の体内薬力学的研究
動物:CB-17 SCIDマウス、雌、6〜8週齢、体重18〜22グラム。
実験の形態:
実験の結果:測定結果を表3に示す。
結論:
本発明の化合物WX002は、ヒトリンパ腫OCI-LY10体内薬力学的モデルに対して顕著な腫瘍縮小作用を示す。
本出願は以下の優先権を主張する:
CN201811044122.5、出願日2018−09−07であり、
CN201811353938.6、出願日2018−11−14であり、
CN201910223413.9、出願日2019−03−22である。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
nは、0、1、2及び3から選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシルから選択され、前記NH2、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシルは1、2又は3つのRaで任意に置換され、
環Aは、5〜6員ヘテロアリール、フェニル、C4−6シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Raはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−10アルキルアミノ、C1−10アルコキシル、−C(=O)O−C1−10アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記NH2、C1−10アルキルアミノ、C1−10アルコキシル、−C(=O)O−C1−10アルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルメチルアミノは1、2又は3つのRで任意に置換され、
Rはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
前記5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルアミノはそれぞれ1、2、3又は4個の独立的に−NH−、−O−、−S−、
及びNから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。) - RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシル、−C(=O)O−C1−6アルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記NH2、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシル、−C(=O)O−C1−6アルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C4−7シクロアルキルアミノ、4〜7員ヘテロシクロアルキルアミノ、C4−7シクロアルキルメチ
ルアミノは1、2又は3つのRで任意に置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキルアミノ、C1−3アルコキシル、−C(=O)O−C1−4アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3−アザビシクロ[3,1,0]ヘキシル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノから選択され、前記NH2、C1−3アルキルアミノ、C1−3アルコキシル、−C(=O)O−C1−4アルキル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3−アザビシクロ[3,1,0]ヘキシル、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノは1、2又は3つのRで任意に置換される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1はH、NH2、CN、C3−6シクロアルキル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシルから選択され、前記NH2、C3−6シクロアルキル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシルは1、2又は3つのRaで任意に置換される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、フラニル、テトラヒドロフラニル及び1,4−オキサアザシクロヘプチルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、1,3−ジオキソラニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルから選択される、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分及び薬学的に許容されるキャリアとして含む医薬組成物。
- CRBNタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- CRBNタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項13に記載の組成物の使用。
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