CN114401962B - 作为crbn蛋白调节剂的双并环类化合物 - Google Patents
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Abstract
一种式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，并公开了其在制备治疗与CRBN受体相关疾病药物中的应用。
Description
本申请主张如下优先权：
CN201910866549.1，申请日：2019-9-12；
CN201910867013.1，申请日：2019-9-12；
CN201910865754.6，申请日：2019-9-12。
技术领域
本发明涉及式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与CRBN受体相关疾病药物中的应用。
背景技术
沙利度胺，商品名为反应停，首先由德国格兰泰公司合成。20世纪五十年代后半期到六十年代初期间，在40多个国家作为镇静剂销售，也作为孕妇止吐药而广泛应用，最终酿成上万例海豹肢畸形(形态形成障碍)婴儿的惨剧而撤出市场。
自“反应停”事件后，沙利度胺致畸的作用机制引起了广大科研工作者的浓厚兴趣。已经证实蛋白Cereblon(CRBN)是沙利度胺致畸作用的靶蛋白。沙利度胺通过与CRBN、DNA损伤结合蛋白DDB1(Damaged DNA Binding Protein 1)、CUL4A(Cullin–4A)和Cullins1调控子(ROC1)结合形成E3泛素连接酶复合物，将多种底物蛋白泛素化，形成泛素化链，从而使底物蛋白被蛋白酶体识别、水解。度胺类药物被称为免疫调节药物(ImmunomodulatoryDrugs，IMiDs)，激活与CRBN形成的E3泛素连接酶复合物对转录因子IKZF1与IKZF3的泛素化，然后被蛋白酶体识别与降解，从而对多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)产生毒性作用。这两种转录因子的缺失会终止骨髓瘤的增长。现在度胺类药物如来那度胺、泊马度胺是治疗多发性骨髓瘤的一线用药。
CRBN是从植物到人均保守的442个氨基酸的蛋白质，其位于人类3号染色体的p26.3短臂上，分子量为51kDa。在人类中，已将CRBN基因鉴别为常染色体隐性遗传非综合征轻型精神发育迟缓(ARNSMR)的候选基因。CRBN广泛地表达在睾丸、脾、前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、骨骼肌、卵巢、小肠、外周血白细胞、结肠、脑部以及视网膜中，而在脑组织(包括视网膜)以及睾丸中的表达显著高于其他组织。
CRBN作为抗肿瘤和免疫调节剂药物的重要靶点，已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤、麻风结节性红斑等皮肤病、和系统性红斑狼疮等自免疫性疾病具有明确的疗效。度胺类药物都有较多副作用，尤其是周围神经病变。当前迫切需要开发无致畸作用、更少周围神经病变、更强免疫调节作用和更高抗肿瘤活性的CRBN调节剂药物，来提高临床治疗效果，降低临床副作用，利于患者的长期使用。
发明内容
本发明提供了式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C(R4)和N；
环A选自苯基、吡啶基和噻吩基；
R1选自H、F、Cl、Br和I；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和OCH3；
L1选自键、-(CR5)n-、-O(CR5)n-、-S(CR5)n-、-NH(CR5)n-、#-NHCO-、-CONHCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-CH＝CH-、-N＝C(Ph)-、-O-环丁基-、-O-环戊基-、-CO-哌嗪基-和-SO2-哌嗪基-；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NHCOOH、COOC1-4烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、苯基、吡啶基、四氢吡喃、 所述COOH、NHCOOH、COOC1-4烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、苯基、吡啶基、四氢吡喃、任选被1、2或3个Ra取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R5选自H、F、Cl、Br和I；
Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、NRR’、CN、C1-4烷基、C1-3烷氧基、COOCH3、CONH2和
R和R’分别独立地选自H和CH3；
n选自1、2、3；
带“#”位点为与R3基团相连位点。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述L1选自键、-CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCF2-、-SCH2-、-NHCH2-、#-NHCO-、-CON(CH3)-、-CONHCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-CH＝CH-、-N＝C(Ph)-、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、N(CH3)2、CN、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3、COOCH3、CONH2和其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、COOCH2CH3、COOH、NHCOOH、CH＝CH2、 所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、COOCH2CH3、COOH、NHCOOH、CH＝CH2、 任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、CHF2、CF3、CH2NH2、CH2CH2F、COOCH2CH3、COOH、CH＝CH2、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元-L1-R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、OCH3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
T1、R1、R2、R3和L1如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；T1、R1、R2、R3和L1如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下列化合物或其药学上可接受的盐，
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与CRBN受体相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物展现出对多发性骨髓瘤细胞MM.1S内IKZF3蛋白水平明显下调作用；在人骨髓瘤NCI-H929体内药效模型上展示了显著的缩瘤作用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-3炔基包括C3和C2炔基。C2-3炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1为本发明化合物在100nM、500nM、50nM浓度下处理多发性骨髓瘤细胞MM.1S后，WB检测细胞内IKZF3蛋白水平的变化情况。其中，Negative control代表阴性对照。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1：
合成路线：
室温下，将化合物BB-1-1(4.26g,31.73mmol)加入到甲苯(50mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸(13.26g,38.08mmol)，反应混合物在氮气保护下加热至130℃并搅拌反应40小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝80/1–40/1，体积比)，得到目标化合物BB-1。MS–ESI m/z:205.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(td,J＝1.2,7.3Hz,1H),7.17(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例2：片段BB-2
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-2的合成
室温下，将化合物BB-2-1(10g,64.88mmol)加入到乙酸乙酯(200mL)中，随后加入溴化铜(17.39g,77.85mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(150mL)洗涤，合并有机相，得到化合物BB-2-2的乙酸乙酯溶液(350mL，粗品)。
步骤2：化合物BB-2-3的合成
室温下，向化合物BB-2-2(57.93mmol,粗品)的乙酸乙酯(315mL)溶液中加入三乙胺(13.09g,129.32mmol,18.00mL)，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完毕后，过滤，有机相用饱和亚硫酸钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–19/1，体积比)，得到化合物BB-2-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),6.86–6.78(m,2H),4.68(s,2H)。
步骤3：化合物BB-2的合成
室温下，将化合物BB-2-3(2.7g,17.75mmol)加入到甲苯(150mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(9.27g,26.62mmol)，反应混合物在氮气保护下加热至130℃并搅拌36小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)室温打浆，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–19/1，体积比)，得到目标化合物BB-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.50(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.08–7.00(m,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(d,J＝1.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
参考例3：片段BB-3
合成路线：
室温下，将化合物BB-3-1(5g,30.46mmol)加入到甲苯(250mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(15.92g,45.69mmol)，反应化合物加热至130℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)室温打浆，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–19/1，体积比)，得到目标化合物BB-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(s,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.67(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例4：片段BB-4
合成路线：
步骤1：化合物BB-4-2的合成
室温下，将化合物BB-4-1(3g,17.63mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，随后反应混合物冷却至0℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(5.70mg,77.98μmol,6.00μL)和草酰氯(6.71g,52.90mmol,4.63mL)，在氮气保护下反应混合物升至25℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，氮气流除去溶剂，得到化合物BB-4-2的粗品，直接用于下一步。
步骤2：化合物BB-4-3的合成
室温下，将上一步粗品化合物BB-4-2(17.63m mol,粗品)溶解于四氢呋喃(30mL)中，随后反应混合物冷却至0℃，加入三甲基硅重氮甲烷(35.26mmol,22.04mL,2M)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至0℃，加入冰醋酸(6mL)淬灭，随后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1-20/1，体积比)，得到化合物BB-4-3。MS–ESI m/z:153.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(td,J＝5.6,8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(t,J＝8.4Hz,1H),4.66(s,2H)。
步骤3：化合物BB-4的合成
室温下，将化合物BB-4-3(1.85g,12.16mmol)加入到甲苯(30mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(5.08g,14.59mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1-30/1，体积比)，得到目标化合物BB-4。MS–ESI m/z:223.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(td,J＝5.6,8.0Hz,1H),6.76(t,J＝9.2Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
参考例5和参考例5’：片段BB-5和片段BB-5’
合成路线：
步骤1：化合物BB-5-2的合成
室温下，将化合物BB-5-1(3.8g,22.87mmol)加入到乙酸乙酯(100mL)中，随后加入溴化铜(7.66g,34.30mmol,1.61mL)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，除去不溶解的固体。滤液分别用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，体积比)，得到化合物BB-5-2。MS–ESI m/z:244.8[M+H]+,246.8[M+H+2]+.
步骤2：化合物BB-5-3的合成
室温下，向化合物BB-5-2(2.6g,10.61mmol)加入到乙酸乙酯(20mL)中，随后加入三乙胺(3.22g,31.83mmol,4.43mL)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得到化合物BB-5-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(t,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.97(s,3H)。
步骤3：混合物BB-5和BB-5’的合成
室温下，将化合物BB-5-3(900mg,5.48mmol)加入到甲苯(30mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(2.29g,6.58mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至130℃并搅拌反应20小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，体积比)，得到化合物BB-5和BB-5’的混合物(BB-5/BB-5’＝1/5)，直接用于下一步反应。
参考例6：片段BB-6
合成路线：
步骤1：化合物BB-6-2的合成
0℃下，向三氯化硼(1M,16.89mL)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加化合物BB-6-1(2g,14.07mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液(滴加时间约15分钟)，随后缓慢滴加氯乙腈(1.27g,16.89mmol,1.07mL)，最后分两批加入三氯化铝(1876.36mg,14.08mmol)，反应混合物升至室温并搅拌反应5小时。反应完毕后，加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到化合物BB-6-2的二氯甲烷溶液(60mL)，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物BB-6-3的合成
室温下，向化合物BB-6-2(14.07mmol，粗品)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入三乙胺(2.78g,27.44mmol,3.82mL)，反应混合物在室温下搅拌反应4小时。反应完毕后，加入水(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–4/1，体积比)，得到化合物BB-6-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝10.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤3：化合物BB-6的合成
室温下，将化合物BB-6-3(900.00mg,4.94mmol)加入到甲苯(15mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(2.58g,7.41mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应40小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(10mL)，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–4/1，体积比)，得到目标化合物BB-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.24(d,J＝10.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.66(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例7：片段BB-7
合成路线：
室温下，将化合物BB-7-1(2g,9.39mmol)加入到甲苯(50mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(3.92g,11.27mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至130℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1–10/1，体积比)，得到目标化合物BB-7。MS–ESI m/z:282.9[M+H]+,284.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例8：片段BB-8
合成路线：
步骤1：化合物BB–8–2的合成
0℃下，将化合物BB–8–1(10.00g,57.80mmol)和三乙胺(8.77g,86.70mmol,12.07mL)加入到二氯甲烷(80.00mL)中，随后加入乙酰氯(5.44g,69.36mmol,4.95mL)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物BB–8–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52–7.47(m,2H),7.01–6.97(m,2H),2.30(s,3H)。
步骤2：化合物BB–8–3的合成
0℃下，将化合物BB–8–2(10.00g,46.50mmol)加入到三氟甲磺酸(34.89g,232.51mmol,20.53mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至60℃并搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物BB–8–3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.17(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),2.63(s,3H)。
步骤3：化合物BB–8–4的合成
室温下，将化合物BB–8–3(5.90g,27.44mmol)加入到三氯甲烷(30.00mL)和乙酸乙酯(30.00mL)中，随后加入溴化铜(12.26g,54.87mmol,2.57mL)，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌反应20小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100m×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。得到目标化合物BB–8–4的二氯甲烷溶液(150mL)，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物BB–8–5的合成
室温下，将上一步粗品化合物BB–8–4(27.44mmol)加入到二氯甲烷(150.00mL)中，随后加入三乙胺(11.11g,109.76mmol,15.28mL)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入水(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物BB–8–5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(s,2H)。
步骤5：化合物BB-8的合成
室温下，将化合物BB–8–5(3.00g,14.08mmol)加入到甲苯(20.00mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(5.89g,16.90mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至130℃并搅拌反应44小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到目标化合物BB-8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.43–7.39(m,1H),7.37–7.34(m,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.66(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例9：片段BB-9
合成路线：
步骤1：化合物BB-9-2的合成
0℃下，向三氯化硼的二氯甲烷溶液中(1M,9.22mL)缓慢滴加化合物BB-9-1(2g,14.07mmol)的二氯甲烷(10mL)(滴加时间约15分钟)，随后再缓慢滴加氯乙腈(696.40mg,9.22mmol)，并分两批加入三氯化铝(512.49mg,3.84mmol)，反应混合物自然升至室温并在室温下搅拌反应12小时，再加热至80℃并在80℃下继续搅拌反应3小时。反应完毕后，反应混合物倒入冰水(30mL)中，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到化合物BB-9-2的二氯甲烷溶液(约100mL)。反应液直接用于下一步反应。
步骤2：化合物BB-9-3的合成
室温下，向化合物BB-9-2的二氯甲烷溶液(14.07mmol,100mL)中加入三乙胺(2.91g,28.74mmol,4mL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–9/1，体积比)，得到化合物BB-9-3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.69–6.63(m,1H),6.54–6.47(m,1H),4.70(s,2H)。
步骤3：化合物BB-9的合成
在室温和氮气保护下，将化合物BB-9-3(200mg,1.18mmol)溶于甲苯(10mL)中，随后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(614.37mg,1.76mmol)，反应混合物加热至130℃并在130℃下搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(10mL)，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–9/1，体积比)，得到目标化合物BB-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H),7.06–7.00(m,1H),6.74(dt,J＝2.1,9.9Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(d,J＝1.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
参考例10：片段BB-10
合成路线：
步骤1：化合物BB-10的合成
室温下，将化合物BB-10-1(1g,6.57mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.29g,6.57mmol)，反应混合物加热至130℃并在130℃下搅拌反应48小时。反应完毕后，反应混合物直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，体积比)，得到化合物BB-10。MS–ESI m/z:222.9[M+H]+。
参考例11：片段BB-11
合成路线：
步骤1：化合物BB-11-2的合成
0℃和氮气保护下，将化合物BB-11-1(4g,31.71mmol,3.57mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入氯乙酰氯(3.94g,34.89mmol,2.77mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，加入三氯化铝(4.65g,34.89mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应39小时。反应完毕后，反应混合物倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物先经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–50/1，体积比)，得到化合物BB-11-2。MS–ESI m/z:202.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(dd,J＝3.4,8.6Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),6.89(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2：化合物BB-11-3的合成
0℃和氮气保护下，将化合物BB-11-2(1.3g,6.42mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氯化铝(1.71g,12.83mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应体系倒入冰水(60mL)中，用二氯甲烷萃取(40mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–40/1，体积比)，得到化合物BB-11-3。MS–ESI m/z:349.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.35(s,1H),7.30(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),6.94(dd,J＝4.6,9.4Hz,1H),4.58(s,2H)。
步骤3：化合物BB-11-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-11-3(1.13g,5.99mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸钠(983.10mg,11.98mmol)，反应混合物加热至70℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应体系加入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–30/1，体积比)，得到化合物BB-11-4。MS–ESI m/z:152.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32–7.22(m,2H),7.04(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),4.61(s,2H)。
步骤4：化合物BB-11的合成
室温下，将化合物BB-11-4(0.9g,5.04mmol,纯度:85.12％)溶于甲苯(30mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.11g,6.04mmol)，反应混合物加热至130℃并在130℃下搅拌反应48小时。反应完毕后，反应混合物直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1–30/1，体积比)，得到化合物BB-11。MS–ESI m/z:241.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.32(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),6.95(td,J＝2.4,9.0Hz,1H),4.13(q,J＝7.6Hz,2H),3.58(d,J＝0.8Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
参考例12：片段BB-12
合成路线：
步骤1：化合物BB-12-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-6-1(20g,140.72mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，之后加入二异丙基乙胺(63.65g,492.52mmol,85.79mL)。降温至0℃，加入氯甲醚(21.53g,267.37mmol,20.31mL)，反应混合物自然升温至室温并搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液加入水(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到化合物BB-12-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.94–6.82(m,2H),6.80–6.65(m,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),3.48(s,3H)。
步骤2：化合物BB-12-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-12-1(10g,53.71mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，降温至-60℃，加入正丁基锂(2.5M,21.48mL)，搅拌30分钟，滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(6.65g,64.45mmol,6.85mL)，反应混合物自然升温至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物BB-12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.97–6.84(m,2H),5.12(s,2H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),2.56(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤3：化合物BB-12-3的合成
室温下，将化合物BB-12-2(1.4g,6.13mmol)加入盐酸/乙酸乙酯(4M,30mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加入水(20mL)，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物BB-12-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.07(s,1H),7.19(t,J＝9.3Hz,1H),6.73(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.72(d,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4：化合物BB-12-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-12-3(1.1g,5.97mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，之后加入溴化铜(1.60g,7.17mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时，观察到有白色固体生成，反应液由黄色变为绿色。反应完毕后，反应混合物直接用过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，收集滤液，得到化合物BB-12-4的乙酸乙酯溶液(30mL)。
步骤5：化合物BB-12-5的合成
室温下，将化合物BB-12-4(1.57g,5.97mmol)的乙酸乙酯溶液(30mL)中，加入三乙胺(1.45g,14.37mmol,2mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物BB-12-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝1.2,8.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤6：化合物BB-12的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-12-5(100mg,549.00μmol)溶于甲苯(5mL)中，之后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(286.89mg,823.51μmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应38小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经5mL甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，收集滤液，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物BB-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.18(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.5Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(d,J＝0.9Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1：WX001
合成路线：
步骤1：化合物WX001-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-1(2g,9.79mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(5mL)和叔丁醇(20mL)中，降温至0℃，加入钠氢(274.21mg,6.86mmol,纯度:60％)并搅拌30分钟，最后加入丙烯酸乙酯(1.08g,10.77mmol,1.17mL)，反应混合物自然升温至8℃并继续搅拌反应2.5小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–50/1，体积比)，得到化合物WX001-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.26–7.22(m,1H),4.23–4.07(m,4H),3.87(t,J＝7.4Hz,1H),2.45–2.26(m,4H),1.23(dt,J＝3.0,7.1Hz,6H)。
步骤2：化合物WX001-2的合成
室温下，将化合物WX001-1(0.5g,1.64mmol)加入到四氢呋喃(8mL)、水(2mL)和甲醇(1mL)中，随后加入氢氧化锂(236.07mg,9.86mmol)，反应混合物加热至35℃并搅拌反应5小时。反应完毕后，用1M稀盐酸调pH至4–5，加乙酸乙酯(15mL)稀释，分液后收集有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX001-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),3.98–3.92(m,1H),2.63–2.46(m,3H),2.38–2.27(m,1H)。
步骤3：化合物WX001的合成
室温下，将化合物WX001-2(200mg,805.70μmol)溶解于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入2,2,2–三氟乙酰胺(91.08mg,805.70μmol)、1–羟基苯并三唑(424.58mg,3.14mmol)、1–(3–二甲氨基丙烷)–3–乙基碳二亚胺盐酸盐(586.92mg,3.06mmol)和三乙胺(448.41mg,4.43mmol,616.79μL)，在氮气保护下反应混合物加热至30℃并搅拌反应17小时。反应完毕后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1–2/1，体积比)，所得化合物用甲醇(3mL)室温打浆，得到目标化合物WX001。MS–ESI m/z:230.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.91(s,1H),7.63–7.54(m,2H),7.37–7.29(m,1H),7.29–7.20(m,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.1Hz,1H),2.82–2.66(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.50–2.30(m,1H),2.17–2.08(m,1H)。
实施例2和实施例3：WX002和WX003
合成路线：
将化合物WX001(200.00mg,872.49μmol)经过超临界流体色谱(分离条件，色谱柱：Chiralpak AY–H250*30mm,5μm；流动相：A：二氧化碳；B：甲醇，40％；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为3.708min的样品得到WX002(ee％:99.70％)和保留时间为4.476min的样品得到WX003(ee％:99.65％)。
实施例4：WX004
合成路线：
步骤1：化合物WX004-1的合成
室温下，将化合物BB-2(1.5g,6.75mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，随后加入丙烯酸乙酯(675.81mg,6.75mmol,733.78μL)，在氮气保护下反应混合物冷却至0℃，然后加入叔丁醇钾(75.75mg,675.03μmol)，反应混合物升温至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，用半饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–19/1，体积比)，得到化合物WX004-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65–7.55(m,2H),7.19(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),7.02(dt,J＝2.3,9.0Hz,1H),4.24–4.06(m,4H),3.88–3.80(m,1H),2.46–2.19(m,4H),1.24(dt,J＝4.2,7.1Hz,6H)。
步骤2：化合物WX004-2的合成
室温下，将化合物WX004-1(1.3g,4.03mmol)加入到四氢呋喃(16mL)、水(4mL)和甲醇(2mL)中，随后加入氢氧化锂(579.57mg,24.20mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，用2M稀盐酸调节pH至3–4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX004-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(s,1H),7.56(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.21(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.03(dt,J＝2.3,9.0Hz,1H),3.96–3.86(m,1H),2.61–2.41(m,3H),2.35–2.18(m,1H)。
步骤3：化合物WX004的合成
室温下，将化合物WX004-2(1.0g,3.76mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，随后依次加入2,2,2–三氟乙酰胺(424.60mg,3.76mmol)、1–羟基苯并三唑(1.98g,14.65mmol)、1–(3–二甲氨基丙烷)–3–乙基碳二亚胺盐酸盐(2.74g,14.27mmol)和三乙胺(2.09g,20.66mmol,2.88mL)，在氮气保护下反应混合物加热至40℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–1/1，体积比)，所得化合物用甲醇(3mL)室温打浆，得到目标化合物WX004。MS–ESI m/z:248.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.93(s,1H),7.61(dd,J＝5.5,8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),7.14(t,J＝5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.17–2.06(m,1H)。
实施例5：WX005
合成路线：
室温下，将化合物BB-3(1.0g,4.27mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，反应混合物冷却至0℃，随后依次加入叔丁醇钾(479.02mg,4.27mmol)和丙烯酰胺(303.43mg,4.27mmol)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用半饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–1/1，体积比)，所得化合物用甲醇(2mL)室温打浆，得到目标化合物WX005。MS–ESI m/z:260.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),4.11(dd,J＝4.9,11.9Hz,1H),3.77(s,3H),2.81–2.66(m,1H),2.57(td,J＝4.0,17.3Hz,1H),2.34(dq,J＝4.5,12.4Hz,1H),2.16–2.05(m,1H)。
参照实施例5中的合成方法(即操作中用片段1替换实施例5的BB-3)，合成表1中各实施例，LCMS和HNMR数据见表2。
表1
表2
实施例13：WX013
合成路线：
室温下，将化合物BB-6(200mg,792.90μmol)加入四氢呋喃(5mL)中，之后加入叔丁醇钾(88.97mg,792.90μmol)和丙烯酰胺(56.36mg,792.90μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，所得粗品经2mL甲醇室温打浆，得到目标化合物WX013。MS–ESI m/z:278.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J＝10.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.79–2.65(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.40–2.32(m,1H),2.14–2.05(m,1H)。
实施例14和实施例15：WX014和WX015
合成路线：
将化合物WX013(0.95g,3.43mmol)经过超临界流体色谱(分离条件，色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ–H(250mm*30mm,5μm)；流动相：A：二氧化碳；B：甲醇，40％；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为3.298min的样品得到WX014(ee％:99.58％)和保留时间为3.519min的样品得到WX015(ee％:98.62％)。
实施例16和实施例17：WX016和WX017
合成路线：
将化合物WX005(0.200g,771.44μmol)经过超临界流体色谱(分离条件，色谱柱：Chiralcel OD-3 150mm*4.6mm I.D.,5μm；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇，40％；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为5.135min的样品，再经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离得到保留时间为5.151min的WX016(ee％:96.98％)；收集保留时间为5.695min的样品，再经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离得到保留时间为5.762min的WX017(ee％:97.22％)。
实施例18：WX018
合成路线：
步骤1：化合物WX018-1的合成
-78℃和氮气保护下，向化合物BB-3(4.00g,17.08mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三溴化硼(25.67g,102.46mmol,9.87mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，反应混合物升至室温并搅拌反应3小时。反应完毕后，加入水(300mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–4/1，体积比)，得到化合物WX018-1。MS–ESI m/z:221.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,2H),1.27(t,J＝3.6Hz,3H)。
步骤2：化合物WX018-2的合成
在70℃和氮气保护下，将化合物WX018-1(0.2g,908.18μmol)、[4-(吗啉代甲基)苯基]甲醇(376.47mg,1.82mmol)和三苯基膦(524.05mg,2.00mmol)依次加入到偶氮二甲酸二乙酯(347.97mg,2.00mmol,363.23μL)的四氢呋喃溶液(20mL)中，反应混合物在70℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–3/1，体积比)，得到化合物WX018-2。MS–ESI m/z:410.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.32–7.25(m,3H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),3.58(s,2H),3.44(s,2H),2.39(s,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX018的合成
0℃下，将化合物WX018-2(0.22g,537.27μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入叔丁醇钾(60.29mg,537.27μmol)，反应混合物在0℃搅拌反应1小时后，加入丙烯酰胺(38.19mg,537.27μmol)，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX018。MS–ESI m/z:435.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.11(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.59–3.55(m,4H),3.46(s,2H),2.80–2.65(m,1H),2.61–2.56(m,1H),2.37–2.32(m,4H),2.16–2.02(m,2H)。
参照实施例18中的合成方法，合成表3中各实施例，LCMS和HNMR数据见表4。
表3
表4
实施例21：WX021
合成路线：
步骤1：化合物WX021-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX018-1(0.2g,908.18μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(376.55mg,2.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，加入溴化苄(232.99mg,1.36mmol,161.80μL)，反应混合物在室温下继续搅拌反应10小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1–10/1，体积比)，得到化合物WX021-1。MS–ESI m/z:311.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.35–7.23(m,4H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX021的合成
0℃下，将化合物WX021-1(0.1g,322.22μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入叔丁醇钾(36.16mg,322.22μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。然后，将丙烯酰胺(22.90mg,322.22μmol)加入到上述反应液中，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX021。MS–ESI m/z:336.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.30(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),5.15–5.05(m,2H),4.11(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.83–2.67(m,1H),2.61–2.57(m,1H),2.41–2.28(m,1H),2.17–2.02(m,1H)。
参照实施例21中的合成方法，合成表5中各实施例，LCMS和HNMR数据见表6。
表5
表6
实施例27：WX027合成路线：
0℃和氮气保护下，将化合物WX018-1(0.1g,454.09μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(50.95mg,454.09μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。然后，将丙烯酰胺(32.28mg,454.09μmol)加入到上述反应液中，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到化合物WX027.MS–ESI m/z:246.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),9.17(s,1H),7.79(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.06(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.79–2.69(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.36–2.21(m,1H),2.16–2.03(m,1H)。
实施例28：WX028
合成路线：
步骤1：化合物WX028-1的合成
室温下，将化合物BB-7(0.7g,2.47mmol)和二苯甲酮亚胺(492.90mg,2.72mmol)加入到二氧六环(5mL)中，随后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(113.20mg,123.62μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(143.06mg,247.25μmol)和碳酸铯(2.42g,7.42mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物WX028-1。MS–ESI m/z:384.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.37(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.12(m,3H),7.09–7.04(m,2H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(s,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX028-2的合成
0℃下，将化合物WX028-1(475mg,607.63μmol,纯度：49.05％)加入到N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入叔丁醇钾(68.18mg,607.63μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，然后将丙烯酰胺(43.19mg,607.63μmol)加入到上述反应液中，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/5，体积比)，得到化合物WX028-2。MS–ESI m/z:409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.86(s,1H),7.74(s,1H),7.69–7.64(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.38–7.29(m,4H),7.20(dd,J＝1.8,7.4Hz,2H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.04(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.72–2.64(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.36–2.20(m,1H),2.13–2.03(m,1H)。
步骤3：化合物WX028的合成
室温下，将化合物WX028-2(248mg,457.08μmol，纯度：75.28％)加入到盐酸/乙酸乙酯(4M，5mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX028。MS–ESI m/z:245.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),10.14(s,2H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.17(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.82–2.66(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.19–2.04(m,1H)。
实施例31：WX031
合成路线：
步骤1：化合物WX031-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-8(500mg,1.77mmol)，二苯甲酮亚胺(352.07mg,1.94mmol,325.99μL)溶于二氧六环(5mL)中，随后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80.86mg,88.30μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(102.19mg,176.61μmol)和碳酸铯(1.73g,5.30mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得到化合物WX031-1。MS–ESI m/z:383.9[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79–7.71(m,2H),7.56(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.27–7.19(m,4H),7.16–7.10(m,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：化合物WX031-2的合成
0℃下，将化合物WX031-1(350mg,304.78μmol,纯度：33.39％)加入到N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入叔丁醇钾(34.20mg,304.78μmol,)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，然后将丙烯酰胺(21.66mg,304.78μmol)加入到上述反应液中，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/3，体积比)，得到化合物WX031-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.53–7.48(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.33–7.29(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.17–7.11(m,2H),6.83(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),2.70–2.57(m,2H),2.23–2.15(m,1H),2.14–2.07(m,1H)。
步骤3：化合物WX031的合成
室温下，将化合物WX031-2(124mg,303.59μmol)加入到盐酸/乙酸乙酯(4M,10mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX031。MS–ESI m/z:245.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.34(s,2H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.20(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.20–2.10(m,1H)。
实施例32：WX032
合成路线：
室温下，将化合物WX031(200mg,818.85μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和四氢呋喃(3mL)中，随后依次加入三乙胺(165.72mg,1.64mmol,227.95μL)和丙磺酰氯(116.77mg,818.85μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–7/3，体积比)，再经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX032。MS–ESI m/z:351.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),9.62(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.13(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.02–2.92(m,2H),2.83–2.71(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.35–2.08(m,2H),1.75–1.61(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
参照实施例32中的合成方法，合成表7中各实施例，LCMS和HNMR数据见表8。
表7
表8
实施例38：WX038
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX031(201.00mg,716.05μmol,盐酸盐)和溴乙酸乙酯(119.58mg,716.05μmol,79.19μL)溶解于乙腈(5mL)中，随后加入N,N-二异丙基乙胺(185.08mg,1.43mmol,249.44μL)，反应混合物加热至60℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过硅胶板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标化合物化合物WX038。MS–ESI m/z:331.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.78(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,2H),4.16–4.11(m,2H),4.07–4.01(m,1H),4.00(s,2H),2.80–2.65(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.35–2.24(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例39：WX039
合成路线：
步骤1：化合物WX039-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-8(250.00mg,883.03μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)的混合溶液中，依次加入苯硼酸(107.67mg,883.03μmol)、碳酸钾(244.09mg,1.77mmol)和[1,1'–双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(72.11mg,88.30μmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应17小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得到化合物WX039-1。MS–ESI m/z:280.9[M+H]+.
步骤2：化合物WX039的合成
0℃下，将化合物WX039-1(181.00mg,558.79μmol,纯度:86.54％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后加入叔丁醇钾(62.70mg,558.79μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，随后加入丙烯酰胺(39.72mg,558.79μmol)，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，再经制备层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)，得到目标化合物WX039。MS–ESI m/z:306.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.71–7.63(m,3H),7.62–7.58(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.33(m,1H),4.21(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.46–2.39(m,1H),2.18–2.10(m,1H)。
参照实施例39中的合成方法，合成表9中各实施例，LCMS和HNMR数据见表10。
表9
表10
实施例57：WX057
合成路线：
在室温和氮气保护下，将化合物WX009(0.3g,1.06mmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)的混合溶液中，依次加入2–羟基苯硼酸(134.29mg,973.62μmol)、碳酸钾(269.13mg,1.95mmol)和[1,1'–双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(79.51mg,97.36μmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX057。MS–ESI m/z:322.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),9.46(s,1H),7.91(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.25(dd,J＝1.4,7.4Hz,1H),7.15(td,J＝1.2,7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例58：WX058
合成路线：
步骤1：化合物WX058-1的合成
在室温和氮气保护下，将化合物BB-8(19g,67.11mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(12.40g,80.53mmol)溶于水(30mL)和二氧六环(90mL)的混合溶液中，随后依次加入碳酸钾(18.55g,134.22mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.74g,3.36mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(100m×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–10/1，体积比)，得到化合物WX058-1。MS–ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.37–7.28(m,2H),6.74(dd,J＝6.8,17.6Hz,1H),5.66(dd,J＝2.8,14.8Hz,1H),5.15(dd,J＝0.8,10.8Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX058-2的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX058-1(9.2g,39.96mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和水(20mL)的混合溶液中，随后依次加入高碘酸钠(17.09g,79.91mmol)和锇酸钾二水合物(2.94g,7.99mmol)，反应混合物升至室温并在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–4/1，体积比)，得到化合物WX058-2。MS–ESI m/z:233.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.08(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX058-3的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX058-2(3.95g,17.01mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入硼氢化钠(965.17mg,25.51mmol)，反应混合物升至室温并在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–2/1，体积比)，得到化合物WX058-3。MS–ESI m/z:217.0[M-OH]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.89(s,1H),7.54(d,J＝0.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),5.21(t,J＝5.8Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX058的合成
在0℃和氮气保护下，将化合物WX058-3(0.15g,640.35μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入叔丁醇钾(71.85mg,640.35μmol)，反应混合物在0℃搅拌反应1小时后，加入丙烯酰胺(91.03mg,1.28mmol)，反应混合物升至室温并在室温下继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX058。MS–ESI m/z:242.1[M-OH]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.88(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.27(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),5.20(t,J＝6.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.82–2.71(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.17–2.07(m,1H)。
实施例59：WX059
合成路线：
步骤1：化合物WX059-1的合成
20℃和氮气保护下，将化合物WX058-2(145mg,624.38μmol)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷(61.89mg,624.38μmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，随后加入三乙胺(268.52mg,2.65mmol,369.35μL)，反应混合物在20℃下搅拌2小时后，将醋酸硼氢化钠(201.14mg,949.05μmol)加入到上述反应液中，反应混合物在20℃氮气保护下继续搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经硅胶板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)，得到化合物WX059-1。MS–ESI m/z:315.8[M+H]+.
步骤2：化合物WX059的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX059-1(125mg,396.37μmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入叔丁醇钾(44.48mg,396.37μmol)，反应混合物在0℃下搅拌1小时后，将丙烯酰胺(28.17mg,396.37μmol)加入到上述反应液中，反应混合物在室温氮气保护下继续搅拌反应1.5小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX059。MS–ESIm/z:341.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.85(s,1H),7.76(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(td,J＝1.6,6.8Hz,1H),4.49(d,J＝14.8Hz,2H),4.21–4.17(m,1H),4.17–4.10(m,2H),4.08–4.00(m,2H),3.83(d,J＝12.8Hz,2H),3.75(s,1H),3.65(s,1H),2.89–2.72(m,2H),2.51–2.40(m,1H),2.34–2.27(m,1H)。
实施例60：WX060
合成路线：
步骤1：化合物WX060-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-8(0.40g,1.41mmol)、甲基硼酸(84.57mg,1.41mmol)和碳酸钾(390.54mg,2.83mmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)的混合溶液中，随后加入[1,1'–双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(115.38mg,141.28μmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得到化合物WX060-1。MS–ESI m/z:218.9[M+H]+.
步骤2：化合物WX060的合成
在0℃和氮气保护下，将化合物WX060-1(222.00mg,914.76μmol,纯度：89.93％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，随后加入叔丁醇钾(102.65mg,914.76μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，随后加入丙烯酰胺(65.02mg,914.76μmol)，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX060。MS–ESI m/z:244.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.84(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.79–2.68(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.35–2.27(m,1H),2.13–2.06(m,1H)。
实施例61：WX061
合成路线：
步骤1：化合物WX061-1的合成
-78℃和氮气保护下，将化合物BB-1(1g,4.90mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入二异丙基氨基锂(2M,4.90mL)，反应混合物在-78℃下搅拌反应1小时，将N-氟代双苯磺酰胺(1.70g,5.39mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应体系中，反应混合物在-78℃氮气保护下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相丢弃，，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1-20/1，体积比)，得到化合物WX061-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.31(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),6.44(d,J＝46.8Hz,1H),4.31–4.15(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX061的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX061-1(314mg,1.41mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(2mL)中，随后加入叔丁醇钾(158.56mg,1.41mmol)和丙烯酰胺(100.44mg,1.41mmol)，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX061。MS–ESI m/z:228.0[M-F]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.37(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),2.93–2.74(m,2H),2.67–2.57(m,2H)。
实施例62：WX062
合成路线：
步骤1：化合物WX062-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX062-1(10g,66.59mmol,9.17mL)溶于二氯甲烷(100mL)中，随后加入三乙胺(13.48g,133.18mmol,18.54mL)，降温至-78℃，滴加三氟甲磺酸酐(22.54g,79.91mmol,13.18mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，反应混合物自然恢复至室温并搅拌反应12小时，降温至-40℃，补加三氟甲磺酸酐(22.54g,79.91mmol,13.18mL)和三乙胺(13.48g,133.18mmol,18.54mL)，反应混合物继续搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应体系缓慢倒入(100mL)冰水中，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX062-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.59(td,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.48(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),2.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX062-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX062-2(5g,17.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，缓慢滴加1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一烷-7-烯(6.74g,44.29mmol,6.68mL)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX062-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70–7.66(m,1H),7.62(td,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,1H),1.54(d,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：化合物WX062-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX062-3(300mg,2.02mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.06g,3.04mmol)，反应混合物加热至130℃搅拌反应18小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂。所得残余物经5mL甲基叔丁基醚室温搅拌反应10分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩得到残余物，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX062-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54–7.47(m,1H),7.44–7.36(m,1H),7.26–7.16(m,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.45(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX062的合成
15℃和氮气保护下，将化合物WX062-4(230mg,1.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(118.25mg,1.05mmol)和丙烯酰胺(74.91mg,1.05mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系依次加乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向所得残余物加2mL甲醇，室温搅拌10分钟，过滤，收集固体，得到目标化合物WX062。MS–ESI m/z:244.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),4.13(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),2.86–2.71(m,1H),2.60–2.55(m,1H),2.39(s,3H),2.36–2.28(m,1H),2.00–1.89(m,1H)。
实施例63：WX063
合成路线：
步骤1：化合物WX063-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-8(4g,14.13mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(817.50mg,1.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(863.03mg,7.06mmol)，六羰基钼(932.48mg,3.53mmol)和磷酸钾(3.00g,14.13mmol)溶于二氧六环(40mL)和叔丁醇(40mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(158.60mg,706.42μmol)，反应混合物升温至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相丢弃，水相用2M盐酸(10mL)调节pH＝4-5，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，体积比)，得到化合物WX063-1。MS–ESI m/z:249.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.87(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX063-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX063-1(0.22g,886.27μmol)和4-吗啉甲基苯胺(340.78mg,1.77mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(673.97mg,1.77mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(3mL)中，加入三乙胺(269.05mg,2.66mmol,370.08μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-0/1，体积比)，得到化合物WX063-2。MS–ESI m/z:423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.25(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.73(t,J＝9.2Hz,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),3.44(s,2H),2.36(s,4H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX063的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX063-2(0.2g,473.40μmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入叔丁醇钾(53.12mg,473.40μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时后，将丙烯酰胺(67.30mg,946.81μmol)加入到上述反应液中，反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)。所得馏分减压除去溶剂，所得残余物加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(0.1mL)调节pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物WX063。MS–ESI m/z:448.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.24(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,3H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.23(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),3.44(s,2H),2.87–2.72(m,1H),2.67–2.59(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.37–2.32(m,4H),2.25–2.12(m,1H)。
参照实施例63中的合成方法(即在步骤2中用片段2替换4-吗啉甲基苯胺)，合成表11中实施例，LCMS和HNMR数据见表12。
表11
表12
实施例77：WX077
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX069(0.100g,256.45μmol,纯度:99.09％)加入到盐酸乙酸乙酯(4M,5mL)中，反应混合物加热至50℃并在50℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX077。MS–ESI m/z:359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),8.96(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),4.02(d,J＝5.6Hz,2H),2.87–2.74(m,1H),2.71–2.54(m,1H),2.47–2.29(m,1H),2.20–2.09(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例78：WX078
合成路线：
步骤1：化合物WX078-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX063-1(0.400g,1.02mmol,纯度:63.10％)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(340.90mg,2.03mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(773.23mg,2.03mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入三乙胺(514.45mg,5.08mmol,707.63uL)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–5/1，体积比)，得到化合物WX078-1。MS–ESI m/z:305.9[M-55]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,2H),1.43(s,9H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX078-2的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX078-1(331mg,887.89μmol,纯度:96.94％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(20mL)中，加入叔丁醇钾(99.63mg,887.89μmol)和丙烯酰胺(63.11mg,887.89μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物先经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–1/9，体积比)，得到化合物WX078-2。MS–ESI m/z:331.1[M-55]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),8.87(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J＝1.2,58.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.93(d,J＝5.6Hz,2H),2.86–2.71(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.43–2.31(m,1H),2.20–2.06(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：化合物WX078的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX078-2(0.100g,243.92μmol,纯度:94.25％)溶于盐酸乙酸乙酯(4M,3.21mL)中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX078。MS–ESI m/z:331.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),8.87(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H),2.85–2.73(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.45–2.31(m,1H),2.19–2.07(m,1H)。
实施例79：WX079
合成路线：
步骤1：化合物WX079-1的合成
0℃下，将化合物WX063-1(1.0g,4.03mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入丙烯酰胺(286.34mg,4.03mmol)和叔丁醇钾(904.08mg,8.06mmol)，反应混合物逐渐升温至15℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，然后用2M的稀盐酸调至pH＝6，用2-甲基四氢呋喃萃取(10mL×4)，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX079-1的粗品。
步骤2：化合物WX079的合成
室温和氮气保护下，将上一步粗品化合物WX079-1(200mg,731.96μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(556.62mg,1.46mmol)，三乙胺(222.20mg,2.20mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，加入3-氨基苯甲酰胺(99.66mg,731.96μmol)，反应混合物升温至15℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，向反应液中加入半饱和食盐水(20mL)和2-甲基四氢呋喃(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用半饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.1％ TFA)，得到目标化合物WX079。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.38(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),8.01–7.92(m,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.23(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.43–2.31(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
参照实施例79中的合成方法，合成表13中各实施例，LCMS和HNMR数据见表14。
表13
表14
实施例81：WX081
化学合成：
步骤1：化合物WX081-1的合成
室温下，将化合物BB-8(2.00g,6.26mmol,纯度:88.65％)和氰化锌(1.54g,13.10mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(30mL)中，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(286.73mg,313.12μmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(298.54mg,626.24μmol)，反应混合物升温至80℃并在80℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–4/1，体积比)，得到化合物WX081-1。MS–ESI m/z:230.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.60(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(d,J＝0.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX081-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX081-1(2.00g,8.30mmol,纯度：95.18％)溶于乙醇(50mL)中，随后加入盐酸(4M,0.01mL)和雷尼镍(711.47mg,8.30mmol)，减压抽真空并用氢气置换几次，反应混合物在室温和氢气保护下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1–10/1，体积比)，得到化合物WX081-2。MS–ESI m/z:234.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.46(s,2H),7.97(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.77(s,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX081-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX081-2(0.350g,1.48mmol,纯度:98.34％)，N-叔丁氧羰基甘氨酸盐酸盐(624.58mg,2.95mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.12g,2.95mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入三乙胺(746.55mg,7.38mmol,1.03mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–1/2，体积比)，得到化合物WX081-3。MS–ESI m/z:290.8[M-99]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.31(t,J＝5.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(t,J＝5.8Hz,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),1.38(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX081的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX081-3(0.490g,1.26mmol,纯度：100％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁醇钾(140.83mg,1.26mmol)和丙烯酰胺(89.20mg,1.26mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物先经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–0/1，体积比)，再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX081。MS–ESI m/z:316.0[M-99]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),8.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝6.0Hz,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.84–2.69(m,1H),2.68–2.54(m,1H),2.39–2.24(m,1H),2.16–2.03(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例83：WX083
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX081(100mg,206.87μmol,纯度:85.94％)溶于盐酸乙酸乙酯(4M,5mL)中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX083。MS–ESI m/z:316.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),8.88(t,J＝5.8Hz,1H),8.09(s,3H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.58(d,J＝5.2Hz,2H),2.83–2.71(m,1H),2.68–2.654(m,1H),2.40–2.26(m,1H),2.17–2.02(m,1H)。
实施例84：WX084
合成路线：
0℃和氮气保护下，将化合物WX081-1(0.2g,652.62μmol,纯度:74.80％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(73.23mg,652.62μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时，加入丙烯酰胺(46.39mg,652.62μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物先经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–0/1，体积比)，再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX084。MS–ESI m/z:277.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(dd,J＝4.6,12.6Hz,1H),2.82–2.69(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.15–2.04(m,1H)。
实施例85：WX085
合成路线：
0℃和氮气保护下，将化合物WX084(0.15g,589.99μmol)溶于硫酸(5.52g,55.16mmol,3mL,纯度:98％)和水(10.63mg,589.99μmol,10.63μL)中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX085。MS–ESI m/z:273.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(s,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.88(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),4.18(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.17–2.05(m,1H)。
实施例86：WX086
合成路线：
步骤1：化合物WX086-2的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX086-1(3g,11.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，随后依次加入碳酸钾(3.29g,23.82mmol)，最后加入4-溴代巴豆酸乙酯(2.30g,11.91mmol,1.64mL)，反应混合物在18℃下搅拌反应40小时，然后加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加水(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX086-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(td,J＝4.4,15.6Hz,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.35(td,J＝2.0,15.6Hz,1H),4.70(dd,J＝2.0,4.4Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：化合物WX086-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX086-2(3g,8.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后依次加入碳酸钠(1.75g,16.48mmol)，加入氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(Ⅱ)(648.41mg,824.11μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX086-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.72(s,1H),7.53(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(d,J＝0.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX086-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX086-3(200mg,706.42μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，之后依次加入二苯甲酮亚胺(192.04mg,1.06mmol,177.81μL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(51.75mg,56.51μmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(65.40mg,113.03μmol)和碳酸铯(690.50mg,2.12mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物过滤，收集滤液，向滤液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–19/1，体积比)，得到化合物WX086-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86–7.81(m,2H),7.56(s,1H),7.52–7.48(m,1H),7.46–7.39(m,2H),7.25–7.12(m,6H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.55(dd,J＝1.0,7.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(d,J＝0.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX086-5的合成
18℃下，将化合物WX086-4(200mg,521.60μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(44.49mg,625.92μmol)和叔丁醇钾(58.53mg,521.60μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到化合物WX086-5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.87(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.19–7.12(m,3H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.08(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.77–2.65(m,1H),2.59–2.53(m,1H),2.34–2.18(m,1H),2.13–2.04(m,1H)。
步骤5：化合物WX086的合成
18℃下，将化合物WX086-5(75mg,183.62μmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,10mL)中，反应混合物在18℃下搅拌反应12小时。加5滴水，继续搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂，加入盐酸/乙酸乙酯(4M 20mL)和5滴水，并继续搅拌12小时，有黄色固体生生成。反应完毕后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)冲洗，得到目标化合物WX086。MS–ESI m/z:245.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),8.01(s,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.64–2.54(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.16–2.06(m,1H)。
实施例87：WX087
合成路线：
步骤1：化合物WX087-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX087-1(13g,85.44mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1M,269.15mL)，搅拌反应20分钟，在0～10℃下滴加三甲基氯硅烷(32.49g,299.05mmol,37.96mL)，反应混合物自然升温至室温并搅拌反应40分钟。反应完毕后，反应混合物直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经二氯甲烷(100mL)稀释后，过滤，收集滤液，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX087-2的粗品，产物直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX087-3的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX087-2溶于乙腈(300mL)中，分批加N-溴代丁二酰亚胺(16.99g,95.47mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应50分钟，加入碳酸钾(6.00g,43.40mmol)，反应继续在室温下搅拌反应10分钟。反应完毕后，向反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1–4/1，体积比)，得到化合物WX087-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(s,1H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H)。
步骤3：化合物WX087-4的合成室温下，将化合物化合物WX087-3(8g,53.29mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(27.85g,79.93mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物经100mL甲基叔丁基醚室温打浆，过滤，收集滤液，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1–4/1，体积比)，得到化合物WX087-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(s,1H),7.43(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.78(d,J＝0.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX087-5的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX087-4(1.4g,6.36mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，随后加三乙胺(1.61g,15.89mmol,2.21mL)，降温至-40℃,加入三氟甲磺酸酐(2.69g,9.54mmol,1.57mL)，反应混合物自然升温至0℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX087-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(d,J＝1.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：化合物WX087-6的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX087-5(2g,5.68mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，随后依次加入二苯甲酮亚胺(1.54g,8.52mmol,1.43mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(415.90mg,454.18μmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(525.59mg,908.36μmol)和碳酸铯(5.55g,17.03mmol)，反应混合物加热至80℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液过滤，收集母液，向滤液加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–19/1，体积比)，得到化合物WX087-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86–7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.46(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.41(td,J＝1.2,7.6Hz,2H),7.32–7.21(m,3H),7.20–7.13(m,2H),7.04(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),6.85(td,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.00(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.72(qd,J＝1.6,7.0Hz,2H),0.88(td,J＝1.8,7.4Hz,3H)。
步骤6：化合物WX087的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX087-6(350mg,912.79μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，随后依次加入叔丁醇钾(102.42mg,912.79μmol)和丙烯酰胺(64.88mg,912.79μmol)反应混合物在18℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物加入2mL甲醇，室温下搅拌10分钟，过滤，收集固体，得到目标化合物WX087。MS–ESIm/z:409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.26(s,1H),7.85(s,1H),7.66–7.59(m,2H),7.53–7.47(m,1H),7.46–7.39(m,2H),7.36–7.25(m,3H),7.24–7.18(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.02(dd,J＝0.4,7.6Hz,,1H),4.08(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.82–2.65(m,1H),2.60–2.52(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.11–2.02(m,1H)。
实施例88：WX088
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX087(0.080g,195.86μmol,)溶于盐酸乙酸乙酯(4M,10mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应720小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX088。MS–ESI m/z:245.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.05(s,1H),7.92(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(dd,J＝6.0,10.8Hz,1H),2.78–2.59(m,2H),2.39–2.23(m,2H)。
实施例89：WX089
合成路线：
室温下，将化合物WX087-4(0.5g,2.27mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入叔丁醇钾(254.77mg,2.27mmol)，丙烯酰胺(161.38mg,2.27mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时，补加叔丁醇钾(250.00mg,2.23mmol)，继续搅拌1小时。反应完毕后，向反应体系滴加1M稀盐酸调节pH＝6～7，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–2/3，体积比)，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX089。MS–ESI m/z:246.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.76(s,1H),10.01(s,1H),7.70(s,1H),7.14–7.05(m,1H),7.02–6.92(m,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),4.03(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.56–2.51(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.05–1.92(m,1H)。
参照实施例89中的合成方法，合成表15中各实施例，LCMS和HNMR数据见表16。
表15
表16
实施例91：WX091
合成路线：
步骤1：化合物WX091-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX087-4(600mg,2.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入溴甲基环丙烷(367.82mg,2.72mmol)和碳酸钾(753.12mg,5.45mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应48小时，升温至50℃继续搅拌反应2小时。补加180mg溴甲基环丙烷(180mg,1.33mmol)，反应混合物继续搅拌1小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1–4/1，体积比)，得到化合物WX091-1。MS–ESI m/z:275.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),7.21–7.11(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.57(d,J＝7.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.93–3.83(m,4H),1.33–1.29(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.69–0.59(m,2H),0.41–0.30(m,2H)。
步骤2：化合物WX091的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX091-1(350mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入叔丁醇钾(143.17mg,1.28mmol)和丙烯酰胺(90.69mg,1.28mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1–1/1，体积比)，得到目标化合物WX091。MS–ESI m/z:300.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.78(s,1H),7.79(s,1H),7.23–7.17(m,1H),7.16–7.11(m,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),4.09–3.92(m,2H),3.64(dd,J＝8.4,10.0Hz,1H),2.82–2.64(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.00–1.86(m,1H),1.22–1.09(m,1H),0.59–0.44(m,2H),0.36–0.16(m,2H)。
参照实施例91中的合成方法，合成表17中各实施例，LCMS和HNMR数据见表18。
表17
表18
实施例101：WX101
合成路线：
步骤1：化合物WX101-1的合成
室温下，将化合物WX087-4(1g,4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入碳酸钾(1.26g,9.08mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.63g,6.81mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/4，体积比)，得到化合物WX101-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.4,Hz 1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤2：化合物WX101-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX101-1(0.9g,2.38mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(266.79mg,2.38mmol)和丙烯酰胺(168.99mg,2.38mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–2/3，体积比)，得到化合物WX101-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.78(s,1H),7.78(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.13–3.99(m,3H),3.95–3.83(m,2H),2.77–2.66(m,1H),2.48–2.42(m,2H),2.01–1.91(m,1H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤3：化合物WX101的合成
室温下，将化合物WX101-2(200mg,495.61μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加四丁基氟化铵(1M,495.61μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX101。MS–ESI m/z:290.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.76(s,1H),7.77(s,1H),7.22(t,J＝4.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz 1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),4.11–3.95(m,3H),3.76–3.64(m,2H),2.80–2.66(m,1H),2.56–2.51(m,2H),1.99–1.90(m,1H)。
实施例102：WX102
合成路线：
步骤1：化合物WX102-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX102-1(5g,40.28mmol,4.50mL)溶于四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，加入钠氢(1.93g,48.33mmol,纯度:60％)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。在另一反应瓶中，-40℃和氮气保护下，将钠氢(2.90g,72.50mmol,纯度：60％)加入四氢呋喃(50mL)中，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯(9.94g,60.42mmol)，搅拌反应1小时。然后在0℃下将该体系加入上一体系，搅拌12小时，然后升温至80℃并继续搅拌2小时。反应完毕后，将反应液倒入100mL冰水中淬灭，随后滴加1M稀盐酸调pH值至6～7，加入乙酸乙酯100mL稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到化合物WX102-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.04–6.98(m,1H),6.95–6.83(m,3H),4.69(s,2H),4.25–4.17(m,2H),3.87(s,3H),3.70(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX102-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX102-2(2.0g,7.93mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入多聚磷酸(1.0g)，反应混合物在130℃搅拌反应5小时。反应完毕后，向反应液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX102-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(s,1H),7.24–7.13(m,2H),6.83(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.69(d,J＝1.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX102的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX102-3(0.33g,1.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，降温至0℃，加入叔丁醇钾(158.08mg,1.41mmol)和丙烯酰胺(100.13mg,1.41mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，依次用半饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1–1/1，体积比)，所得粗品经1mL甲醇室温打浆，得到目标化合物WX102。MS–ESI m/z:260.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.87(s,1H),7.19–7.12(m,2H),6.93(dd,J＝2.1,6.8Hz,1H),4.11(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.79–2.68(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.37–2.23(m,1H),2.16–2.05(m,1H)。
实施例103：WX103
合成路线：
步骤1：化合物WX103-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX103-1(4g,26.64mmol)和碳酸钾(5.52g,39.97mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入碘甲烷(5.67g,39.97mmol,2.49mL)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应体系中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–30/1，体积比)，得到化合物WX103-2。MS–ESI m/z:164.8[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2：化合物WX103-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX103-2(2.02g,12.31mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.14g,14.77mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物直接减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–20/1，体积比)，得到化合物WX103-3。MS–ESI m/z:235.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.58(d,J＝0.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX103-4的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX103-3(0.8g,1.88mmol,纯度:55.04％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和叔丁醇(16mL)中，加入叔丁醇钾(42.18mg,375.94μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时，加入丙烯酸乙酯(207.01mg,2.07mmol,224.76μL)，反应混合物在室温下搅拌反应11小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1–10/1，体积比)，得到化合物WX103-4。MS–ESI m/z:335.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),4.06–4.03(m,2H),3.77(s,3H),3.74(t,J＝7.2Hz,1H),2.38–2.30(m,1H),2.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.23–2.14(m,1H),1.16(td,J＝4.8,7.2Hz,6H)。
步骤4：化合物WX103-5的合成
30℃下，将化合物WX103-4(0.45g,1.35mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(338.86mg,8.08mmol)，反应混合物在30℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相丢弃，水相用3M盐酸水溶液(3mL)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物WX103-5。MS–ESI m/z:278.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.77(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(t,J＝7.0Hz,1H),2.29–2.17(m,3H),2.11–2.01(m,1H)。
步骤5：化合物WX103的合成
30℃和氮气保护下，将化合物WX103-5(0.25g,799.62μmol,纯度:89.00％)和三氟乙酰胺(180.78mg,1.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1-羟基苯并三唑(421.38mg,3.12mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(582.50mg,3.04mmol)和三乙胺(445.03mg,4.40mmol,612.14μL)，反应混合物在30℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX103。MS–ESI m/z:260.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.09(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.77–2.67(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.35–2.24(m,1H),2.15–2.07(m,1H)。
实施例104：WX104
合成路线：
步骤1：化合物WX104-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-8(2g,7.06mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，随后依次加入碘化亚铜(1.35g,7.06mmol)，L-脯氨酸(1.63g,14.13mmol)，甲基亚磺酸钠盐(2.16g,21.19mmol)和碳酸铯(6.90g,21.19mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接过滤，收集滤液，向滤液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/2，体积比)，得到化合物WX104-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),7.90(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,2H),3.10(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX104的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX104-1(350mg,1.24mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(88.12mg,1.24mmol)和叔丁醇钾(139.12mg,1.24mmol)，反应混合物缓慢恢复至18℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(10mL)，有白色固体析出。过滤，收集滤饼，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX104。MS–ESI m/z:308.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(br s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.91–7.83(m,2H),4.28(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.82–2.70(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.42–2.29(m,1H),2.18–2.05(m,1H)。
实施例105：WX105
合成路线：
步骤1：化合物WX105-1的合成
18℃和氮气保护下，将化合物BB-8(1.8g,6.36mmol)溶于甲苯(20mL)中，之后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(582.20mg,635.78μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(735.75mg,1.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.47g,19.07mmol,3.32mL)和苄硫醇(1.18g,9.54mmol,1.12mL)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接过滤，收集母液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1，体积比)，得到化合物WX105-1。
步骤2：化合物WX105的合成
18℃下，将化合物WX105-1(200mg,612.73μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(43.55mg,612.73μmol)和叔丁醇钾(68.76mg,612.73μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，所得粗品经2mL甲醇在室温下搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，减压浓缩除去溶剂，得到目标化合物WX105。MS–ESI m/z:352.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.16(m,6H),4.20(s,2H),4.11(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.80–2.65(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.34–2.17(m,1H),2.10–2.00(m,1H)。
实施例106：WX106
合成路线：
18℃下，将化合物WX105(100mg,284.56μmol)溶于醋酸(2mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(38.00mg,284.56μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX106。MS–ESI m/z:368.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),8.04(s,1H),7.76–7.71(m,2H),7.50–7.45(m,1H),7.29–7.22(m,3H),7.11–7.04(m,2H),4.25(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),4.09(dd,J＝3.8,12.6Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.35–2.16(m,1H),2.13–2.02(m,1H)。
实施例107：WX107
合成路线：
步骤1：化合物WX107-1的合成
室温下，将化合物WX105(200mg,569.12μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸(4M,1.42mL)，降温至0℃，加入次氯酸钠(3.18g,3.41mmol,2.63mL,纯度:8％)，反应混合物在0℃下搅拌5分钟。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX107-1的粗品。
步骤2：化合物WX107的合成
18℃下，将化合物2-甲氧基乙胺(43.54mg,579.73μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(117.33mg,1.16mmol,161.38μL)和上一步粗品化合物WX107-1(190mg,579.73μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经5mL甲醇室温下搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到目标化合物WX107。MS–ESI m/z:367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),.7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.68(t,J＝5.8Hz,1H),4.26(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),3.14(s,3H),2.89(q,J＝5.8Hz,2H),2.82–2.71(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.40–2.28(m,1H),2.20–2.10(m,1H)。
参照实施例107中的合成方法，合成表19中各实施例，LCMS和HNMR数据见表20。
表19
表20
实施例125：WX125
合成路线：
步骤1：化合物WX125-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物BB-12(900mg,3.57mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至-50℃，加入三溴化硼(2.68g,10.70mmol,1.03mL)，反应混合物自然恢复至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应体系缓慢滴加到冰水(50mL)中，用二氯甲烷(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX125-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),4.95(d,J＝3.6Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(d,J＝0.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX125-2的合成
室温下，将化合物WX125-1(800mg,3.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，随后依次加入碳酸钾(2.32g,16.79mmol)，4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉(1.76g,6.72mmol,盐酸盐)，反应混合物在室温下搅拌反应144小时。反应完毕后，向反应体系加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到化合物WX125-2。MS–ESI m/z:428.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.75–3.67(m,4H),3.51(s,2H),2.50–2.37(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX125的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX125-2(300mg,701.81μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和四氢呋喃(5mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(78.75mg,701.81μmol)和丙烯酰胺(49.88mg,701.81μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，所得粗品经5mL甲醇室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到目标化合物WX125。MS–ESI m/z:453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.90(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.13(dd,J＝5.0,12.6Hz,1H),3.56(t,J＝4.4Hz,4H),3.45(s,2H),2.90–2.71(m,1H),2.69–2.53(m,1H),2.38–2.28(m,4H),2.25–1.97(m,2H)。
实施例126：WX126
合成路线：
步骤1：化合物WX126-1的合成
室温下，将化合物BB-6(1.0g,3.96mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至-78℃，滴加三溴化硼(2.98g,11.89mmol,1.15mL)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应混合物缓慢滴加到冰水(50mL)中，加入二氯甲烷(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX126-1的粗品。
步骤2：化合物WX126-2的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX126-1(700mg,2.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入碳酸钾(2.03g,14.69mmol)和4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉(1.33g,5.88mmol,盐酸盐)，反应混合物在室温下搅拌反应48小时。反应完毕后，向反应体系加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到化合物WX126-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,2H),3.74–3.69(m,4H),3.62(d,J＝0.8Hz,2H),3.50(s,2H),2.49–2.40(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX126的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX126-2(310mg,725.21μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(81.38mg,725.21μmol)和丙烯酰胺(51.55mg,725.21μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系依次加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX126的盐酸盐。MS–ESI m/z:453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.48(br s,1H),10.87(s,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝11.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.25–5.14(m,2H),4.33(br s,2H),4.12(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.95–3.77(m,4H),3.25–3.01(m,4H),2.81–2.69(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.42–2.29(m,1H),2.14–2.03(m,1H)。
实施例127和实施例128：WX127和WX128
合成路线：
将化合物WX126经过超临界流体色谱(分离条件，色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,5μm)；流动相：A：二氧化碳；B：0.1％ NH3H2O-MeOH，25％；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为1.57min的样品得到WX127(ee％:99.72％)和保留时间为1.81min的样品得到WX128(ee％:100％)。
实施例129：WX129
合成路线：
步骤1：化合物WX129-2的合成
0℃下，将化合物WX129-1(5.02g,32.56mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，随后逐滴加入三氯化硼(1M,39.08mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时后，将氯乙腈(2.95g,39.08mmol,2.48mL)加入到上述溶液中，反应混合物在0℃下继续搅拌0.5小时后，加入三氯化铝(2.17g,16.28mmol)，反应混合反应液在20℃下继续搅拌2小时。反应完毕后，反应液缓慢加到冰水(100mL)中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–4/1，体积比)，得到化合物WX129-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.13(s,1H),7.02(s,1H),6.50(s,1H),4.61(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤2：化合物WX129-3的合成
20℃下，将化合物WX129-2(1.08g,4.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(472.95mg,4.67mmol,650.55μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–3/1，体积比)，得到化合物WX129-3。MS–ESI m/z:194.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03(s,1H),6.60(s,1H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤3：化合物WX129-4的合成
20℃下，将化合物WX129-3(332mg,1.71mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(595.62mg,1.71mmol)，反应混合物在氮气保护下加热至130℃并搅拌反应80小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物WX129-4。MS–ESIm/z:265.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX129的合成
0℃和氮气保护下，将得到化合物WX129-4(102mg,374.62μmol,纯度:97.06％)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(42.04mg,374.62μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时后，加入丙烯酰胺(26.63mg,374.62μmol)，反应混合物继续在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物升室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX129。MS–ESIm/z:290.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.87(s,1H),7.72(s,1H),7.23(s,1H),7.09(s,1H),4.08(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.77–2.66(m,1H),2.60–2.54(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.14–2.06(m,1H)。
实施例130：WX130
合成路线：
步骤1：化合物WX130-2的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX130-1(11.5g,56.64mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，随后逐滴加入三氯化硼(1M,67.97mL)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时后，将氯乙腈(5.13g,67.97mmol,4.31mL)加入到上述溶液中，反应混合物在0℃下继续搅拌0.5小时后，加入三氯化铝(3.78g,28.32mmol)，反应混合物在20℃下继续搅拌2小时。反应完毕后，反应液缓慢加到冰水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1，体积比)，得到化合物WX130-2。
步骤2：化合物WX130-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX130-2(11.8g,42.22mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，然后加入三乙胺(7.52g,74.30mmol,10.34mL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1，体积比)，得到化合物WX130-3。MS–ESI m/z:242.9[M+H]+,244.9[M+H+2]+。
步骤3：化合物WX130-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX130-3(5.7g,10.52mmol,纯度:44.86％)溶于甲苯(50mL)中，然后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(3.67g,10.52mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应34小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-20/1，体积比)，得到化合物WX130-4。MS–ESI m/z:313.0[M+H]+ ,313.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.05(s,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.67(d,J＝0.8Hz,2H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：化合物WX130-5的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX130-4(1.44g,4.26mmol,纯度:92.59％)和二苯甲酮亚胺(848.81mg,4.68mmol,785.94μL)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(194.95mg,212.89μmol),4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(246.36mg,425.78μmol)和碳酸铯(4.16g,12.77mmol)，反应混合物在氮气保护下加热至80℃并搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-20/1，体积比)，得到化合物WX130-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.27–7.20(m,4H),7.19–7.15(m,2H),6.85(s,1H),4.18(q,J＝7.07Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX130-6的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX130-5(98mg,237.02μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(26.60mg,237.02μmol)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时后，加入丙烯酰胺(16.85mg,237.02μmol)，反应液升温至20℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过硅胶板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)，得到化合物WX130-6。1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.79–7.76(m,2H),7.70–7.62(m,2H),7.57–7.51(m,3H),7.47–7.40(m,2H),7.27–7.24(m,1H),7.17–7.13(m,1H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),4.05(dd,J＝5.4,10.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.79–2.67(m,2H),2.40–2.23(m,2H)。
步骤6：化合物WX130的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX130-6(58mg,132.28μmol)中加入盐酸乙酸乙酯(4M,10mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过硅胶板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得到目标化合物WX130。MS–ESI m/z:275.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.45(s,1H),6.95(s,1H),6.89(s,1H),4.05(dd,J＝5.0,10.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.81–2.64(m,2H),2.41–2.23(m,2H)。
实施例132：WX132
合成路线：
步骤1：化合物WX132-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX132-1(1g,6.66mmol)溶于甲苯(20mL)中，然后加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(2.32g,6.66mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应30小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1-30/1，体积比)，得到化合物WX132-2。MS–ESI m/z:221.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.29–7.25(m,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX132的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX132-1(200mg,907.91μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁醇钾(101.88mg,907.91μmol)和丙烯酰胺(64.53mg,907.91μmol)，反应混合物升至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX132。MS–ESI m/z:246.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),8.02–7.96(m,1H),7.82–7.75(m,1H),7.56(s,1H),7.42–7.33(m,2H),4.38(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.47–2.30(m,2H),2.15–2.06(m,1H)。
实施例133：WX133
合成路线：
步骤1：化合物WX133-2的合成
室温下，将化合物WX133-1(2.00g,11.29mmol)溶解于甲醇(20.00mL)中，随后加入浓硫酸(1.13g,11.29mmol,614.05μL,纯度：98％)到上述反应液中，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应3.5小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残留物加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂即可得到化合物WX133-2。MS–ESI m/z:191.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.86–7.77(m,1H),7.67–7.57(m,2H),7.46–7.32(m,1H),4.14(s,2H),3.76(s,3H)。
步骤2：化合物WX133的合成
室温下，将化合物WX133-2(800mg,4.18mmol)溶解于N,N–二甲基甲酰胺(10.00mL)中，随后冷却至0℃，将叔丁醇钾(469.54mg,4.18mmol)和丙烯酰胺(297.42mg,4.18mmol)一次性加入到上述反应液中，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物用甲醇(1mL)室温打浆，过滤，收集滤饼，真空干燥即可得到目标化合物WX133。MS–ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝6.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.88–2.71(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.27–2.16(m,1H)。
实施例134：WX134
合成路线：
步骤1：化合物WX134-2的合成
室温下，将化合物WX134-1(0.5g,2.59mmol)溶于盐酸甲醇(4M,10mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去甲醇。所得残留物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1，体积比)，得到化合物WX134-2。MS–ESI m/z:207.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),5.41(s,1H),3.94(s,2H),3.69(s,3H)。
步骤2：化合物WX134-3的合成
室温下，将化合物WX134-2(310mg,1.50mmol)、4-(吗啉甲基)苄醇(620.26mg,2.99mmol)和三正丁基膦(665.98mg,3.29mmol,812.18μL)加入到反应瓶中，随后将反应混合物加热至75℃，再一次性将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(566.80mg,3.29mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入到上述反应瓶中，在氮气保护下反应混合物在75℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残留物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-0/1，体积比)，得到化合物WX134-3。MS–ESI m/z:397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.95(s,2H),3.67(s,3H),3.65(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),2.39(s,4H)。
步骤3：化合物WX134的合成
室温下，将化合物WX134-3(490mg,1.24mmol)溶解于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后冷却至0℃，将叔丁醇钾(138.69mg,1.24mmol)一次性加入到上述反应液中，在氮气保护下反应混合物在0℃下搅拌反应1时。然后将丙烯酰胺(87.85mg,1.24mmol)加入到上述反应液中，在氮气保护下反应混合物升至室温并继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX134。MS–ESI m/z:436.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),11.00(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.18(q,J＝12.4Hz,2H),4.57(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.35(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(d,J＝12.0Hz,2H),3.76(t,J＝12.0Hz,2H),3.27–3.17(m,2H),3.15–3.03(m,2H),2.85–2.73(m,1H),2.68–2.56(m,2H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例135：WX135
合成路线：
步骤1：化合物WX135-2的合成
室温下，将化合物WX135-1(1.60g,5.05mmol,纯度：74.2％)溶于三氟乙酸(10.00mL)中，随后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.97g,5.55mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–2/1，体积比)，再经制备HPLC分离得到化合物WX135-2。MS–ESI m/z:253.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.65–7.54(m,2H),4.21(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：化合物WX135的合成
0℃和氮气保护下，向化合物WX135-2(509.00mg,2.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(225.55mg,2.01mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时，随后加入丙烯酰胺(142.87mg,2.01mmol)并在0℃下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物升至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX135。MS–ESI m/z:279.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.67–7.56(m,2H),4.60(dd,J＝5.0,12.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.89–2.80(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.24–2.15(m,1H)。
实施例136：WX136
合成路线：
步骤1：化合物WX136-2的合成
室温下，将化合物WX136-1(1.77g,12.45mmol)和三乙胺(1.89g,18.68mmol,2.60mL)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，随后冷却至0℃并加入乙酰氯(1.17g,14.94mmol,1.07mL)，反应混合物升至室温并在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应混合物用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到化合物WX136-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98–6.92(m,1H),6.90(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),6.86–6.80(m,1H),3.89(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤2：化合物WX136-3的合成
0℃下，将化合物WX136-2(2.16g,11.73mmol)溶于三氟甲磺酸(8.80g,58.64mmol,5.18mL)中，反应混合物加热至60℃并在60℃下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物加入水(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX136-3。MS–ESI m/z:185.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:12.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),6.73(d,J＝12.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤3：化合物WX136-4的合成
室温下，将化合物WX136-3(1.68g,9.12mmol)溶于甲苯(40.00mL)中，分批加入钠氢(1.46g,36.49mmol,纯度：60％)，随后加入碳酸二乙酯(4.31g,36.49mmol,4.42mL)，反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌反应20小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相丢弃，水相用2M稀盐酸水溶液调节pH至3-4，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX136-4。MS–ESI m/z:210.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.70(s,1H),7.47–7.37(m,2H),5.57(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤4：化合物WX136-5的合成
室温下，将化合物WX136-4(1.51g,6.88mmol)溶于乙醇(40.00mL)中，加入盐酸羟胺(1.43g,20.63mmol)和醋酸钠(1.69g,20.63mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入水(50mL)稀释，用2M稀盐酸水溶液调节pH至1-2，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1，50mL，体积比)室温打浆(室温下搅拌0.5小时)，过滤，滤饼用石油醚(20mL)洗涤，所得滤饼真空干燥，得到化合物WX136-5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.89(s,1H),7.80(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤5：化合物WX136-6的合成
室温下，将化合物WX136-5(1.34g,5.96mmol)溶于乙醇(20.00mL)中，加入浓硫酸(1.19g,11.92mmol,648.33μL,纯度：98％)，反应混合物加热至75℃并在75℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX136-6。MS–ESI m/z:253.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.81(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,2H),4.16–4.12(m,2H),3.89(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：化合物WX136的合成
0℃和氮气保护下，向化合物WX136-6(0.50g,1.95mmol)的N,N–二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(219.22mg,1.95mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时，随后加入丙烯酰胺(138.86mg,1.95mmol)，并在0℃下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物升至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX136。MS–ESI m/z:279.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),7.83(d,J＝10.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.81–2.70(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.21–2.13(m,1H)。
实施例137：WX137
合成路线：
步骤1：化合物WX137-2的合成
室温下，将化合物WX137-1(8g,48.14mmol)溶于甲苯(300mL)中，分批加入钠氢(7.70g,192.57mmol,纯度：60％)，随后加入碳酸二乙酯(22.75g,192.57mmol,23.33mL)，反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相丢弃，水相用37％浓盐酸调节pH至3-4，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX137-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.54(s,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25–7.20(m,2H),5.60(s,1H),3.81(s,3H)。
步骤2：化合物WX137-3的合成
室温下，将化合物WX137-2(5g,26.02mmol)、盐酸羟胺(5.42g,78.06mmol)和醋酸钠(6.40g,78.06mmol)溶于乙醇(100.00mL)中，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残余物加入水(80mL)稀释，用37％浓盐酸调节pH至1-2，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(50mL，体积比)室温打浆，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用石油醚(20mL)洗涤，所得滤饼真空干燥，得到目标化合物WX137-3。MS–ESI m/z:207.9[M+H]+.
步骤3：化合物WX137-4的合成
室温下，将化合物WX137-3(4g,18.95mmol,纯度：98.13％)和浓硫酸(189.61mg,1.89mmol,103.05μL,纯度：98％)溶于乙醇(50mL)中，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–1/1，体积比)，得到化合物WX137-4。MS–ESI m/z 235.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.79(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX137的合成
在–5–0℃和氮气保护下，将化合物WX137-4(500mg,1.58mmol,纯度：74.20％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10.00mL)中，随后加入叔丁醇钾(353.94mg,3.15mmol)，反应混合物在–5–0℃下搅拌反应0.5小时，再加入丙烯酰胺(134.52mg,1.89mmol)，反应混合物在–5–0℃下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX137。MS–ESI m/z:261.1.[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),4.57(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.75(d,J＝11.8Hz,1H),2.65–2.59(m,1H),2.56–2.54(m,1H),2.18(q,J＝13.8Hz,1H)。
实施例138：WX138
合成路线：
步骤1：化合物WX138-2的合成-
室温和氮气保护下，将化合物WX138-1(10g,46.50mmol)溶于碳酸二甲酯(53.50g,593.93mmol,50mL)中，然后分批加入钠氢(5.44g,136.01mmol,纯度:60％)，反应混合物加热至100℃并搅拌反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应混合物倒入水(200mL)中，用甲基叔丁基醚(100mL)萃取，有机相丢弃。水相用2M稀盐酸调节pH＝1，有大量白色固体析出，过滤，收集滤饼。滤饼加入100mL甲苯，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX138-2。
步骤2：化合物WX138-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX138-2(9g,37.34mmol)溶于乙醇(180mL)中，加入醋酸钠(10.72g,130.68mmol)和盐酸羟胺(9.08g,130.68mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应7小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)稀释，过滤，收集滤液，滤液用2M稀盐酸调节pH至3-4，有白色固体析出，用乙酸乙酯萃取(600mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX138-3。1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:12.53(s,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(s,2H)。
步骤3：化合物WX138-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX138-3(4g,15.62mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入硫酸(469.39mg,4.69mmol,255.10μL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。所得残余物经水(50mL)和二氯甲烷(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX138-4。1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX138-5的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX138-4(0.5g,1.76mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入磷酸钾(373.57mg,1.76mmol)，[1,1-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(143.72mg,175.99μmol)和苯硼酸(257.50mg,2.11mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX138-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX138的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX138-5(150mg,533.23μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入叔丁醇钾(59.83mg,533.23μmol)和丙烯酰胺(37.90mg,533.23μmol)，反应混合物在18℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX138。MS–ESI m/z:307.0[M+H]+.1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(dd,J＝5.0,11.4Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.72–2.59(m,2H),2.36–2.17(m,1H)。
参照实施例138中的合成方法，合成表21中各实施例，LCMS和HNMR数据见表22。
表21
表22
实施例140：WX140
合成路线：
室温下和氮气保护下，将化合物WX139(200mg,594.64μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至-30℃,滴加三溴化硼(2.60g,10.38mmol)，反应混合物自然恢复至15℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，用N,N–二甲基甲酰胺(3mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX140。MS–ESI m/z:323.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),9.63(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.20(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),4.63(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.66–2.54(m,2H),2.33–2.16(m,1H)。
实施例141：WX141
合成路线：
步骤1：化合物WX141-1的合成
10℃和氮气保护下，将化合物WX138-4(4.57g,16.09mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(60mL)中，之后依次加入磷酸钾(3.41g,16.09mmol)，[1,1-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(1.31g,1.61mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(2.80g,20.91mmol)，反应混合物升温至80℃并在80℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到化合物WX141-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73–7.65(m,2H),7.56–7.51(m,1H),6.82(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX141-2的合成
10℃和氮气保护下，将化合物WX141-1(2.5g,10.81mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(768.42mg,10.81mmol)和叔丁醇钾(1.21g,10.81mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，向反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/7，体积比)，得到化合物WX141-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.92(d,J＝17.6Hz,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H),4.60(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.83–2.73(m,1H),2.67–2.55(m,2H),2.24–2.14(m,1H)。
步骤3：化合物WX141-3的合成
10℃下，将化合物WX141-2(1.1g,4.29mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，降温至-78℃，通入臭氧(时间：15分钟；压力：15psi)，反应体系变蓝。反应完毕后，继续通入氧气至反应体系变为无色，停止通入气体，恢复至10℃，反应混合物减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX141-3。
步骤4：化合物WX141-4的合成
10℃下，将化合物WX141-3(1g,3.87mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，加入过一硫酸氢钾(2.38g,3.87mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物过滤，收集滤液，得到化合物WX141-4的N,N–二甲基甲酰胺溶液(15mL)。
步骤5：化合物WX141的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX141-4的N,N–二甲基甲酰胺溶液(0.258M,5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(735.75mg,1.94mmol)，三乙胺(261.07mg,2.58mmol,359.11μL)，反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，加入2-甲氧基乙胺(116.27mg,1.55mmol,134.57μL)，反应混合物恢复至10℃并在10℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX141。MS–ESI m/z:332.1[M+H]+.1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),3.54–3.42(m,4H),3.28(s,3H),2.89–2.75(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.37–2.15(m,1H)。
参照实施例141中步骤5的合成方法，合成表23中各实施例，LCMS和HNMR数据见表24。
表23
表24
实施例146：WX146
合成路线：
0℃和氮气保护下，将化合物WX141-3(300mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后加入硼氢化钠(43.95mg,1.16mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时，然后恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX146.MS–ESIm/z:261.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),4.65–4.57(m,3H),2.84–2.73(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.26–2.15(m,1H)。
实施例147：WX147
合成路线：
步骤1：化合物WX147-1的合成
室温下，将化合物WX141-1(4g,17.30mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，降温至-75℃，通入臭氧，反应0.5小时，反应体系变蓝。反应完毕后，向反应液中通入0.5小时空气，直至反应液变成无色，然后将反应液恢复至室温，减压除去浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-7/3，体积比)，得到化合物WX147-1粗品。
步骤2：化合物WX147-2的合成
室温和氮气保护下，将上一步粗品化合物WX147-1(400mg,1.72mmol)和顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(216.45mg,1.72mmol)溶于1,2-二氯乙烷(16mL)中，之后依次加入醋酸(103.00mg,1.72mmol)和醋酸硼氢化钠(545.26mg,2.57mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，向反应液加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入2-甲基四氢呋喃(30mL)，分液收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃(30mL×6)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX147-2。
步骤3：化合物WX147的合成
20℃下，将化合物WX147-2(300.00mg,873.57μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(58.99mg,829.89μmol)和叔丁醇钾(1M,829.89μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物先经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)分离，再经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX147。MS–ESI m/z:369.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.31–8.01(m,1H),7.98–7.68(m,2H),4.75–4.46(m,3H),3.89–3.70(m,3H),3.69–3.50(m,3H),3.48–3.35(m,3H),2.97(s,3H),2.90–2.76(m,2H),2.75–2.55(m,2H),2.45–2.28(m,1H)。
实施例148：WX148
合成路线：
步骤1：化合物WX148-1的合成
0℃下，将化合物WX133(1g,4.34mmol)溶于硫酸(5mL，纯度:98％)中，随后加入硝酸钾(439.15mg,4.34mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物倒入冰水(80mL)中，用2-甲基四氢呋喃(60mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(80mL×3)和饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX148-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.97(s,1H),8.52(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(dd,J＝4.6,12.2Hz,1H),2.80–2.70(m,1H),2.69–2.51(m,2H),2.28–2.10(m,1H)。
步骤2：化合物WX148-2的合成
20℃下，将化合物WX148-1(0.9g,3.27mmol)溶于乙醇(18mL)中，随后加入二水合二氯化锡(5.17g,22.89mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到化合物WX148-2的盐酸盐。MS–ESI m/z:246.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX148的合成
20℃下，将化合物WX148-2(0.04g,142.00μmol,盐酸盐)和对氟苯磺酰氯(27.63mg,142.00μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入三乙胺(35.92mg,354.99μmol,49.41μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入水(20mL)中，用2-甲基四氢呋喃(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX148。MS–ESI m/z:404.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.76(dd,J＝5.2,8.8Hz,2H),7.50–7.53(m,2H),7.30–7.28(m,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),4.47(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),2.81–2.75(m,2H),2.52–2.43(m,1H),2.40–2.30(m,1H)。
实施例149：WX149
合成路线：
步骤1：化合物WX149-2的合成室温和氮气保护下，将化合物WX149-1(20g,120.36mmol)溶于甲苯(100mL)和碳酸二乙酯(97.50g,825.35mmol,100mL)中，降温至10～20℃，分批加入钠氢(14.44g,361.07mmol,纯度:60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应体系分批加入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相丢弃，水相用1M稀盐酸调节pH至3～4，有淡黄色固体析出，过滤，收集滤饼，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX149-2。MS–ESI m/z:193.1[M+H]+。
步骤2：化合物WX149-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX149-2(5g,26.02mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入盐酸羟胺(6.33g,91.07mmol)和乙酸钠(7.47g,91.07mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应6小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去溶剂。所得残余物经水(300mL)稀释，用2M稀盐酸调节pH至3～4，有白色固体析出，用2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX149-3。MS–ESI m/z:208.0[M+H]+。
步骤3：化合物WX149-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX149-3(5g,24.13mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入浓硫酸(852.77mg,8.52mmol,463.46μL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，反应混合物减压浓缩除去大部分溶剂，用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX149-4。MS–ESI m/z:236.2[M+H]+.1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.89(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX149-5的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX149-4(3.8g,16.15mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至-30℃，滴加三溴化硼(18.20g,72.65mmol,7mL)，反应混合物自然恢复至15℃并在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX149-5。MS–ESI m/z:194.1[M+H]+。
步骤5：化合物WX149-6的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX149-5(3.1g,16.05mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入硫酸(920.00mg,9.19mmol,0.5mL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并搅拌反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1，体积比)，得到化合物WX149-6.MS–ESIm/z:222.2[M+H]+.1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),3.99(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：化合物WX149-7的合成
10℃下，将化合物WX149-6(400mg,1.81mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(999.64mg,7.24mmol)，碘化钾(60.09mg,362.00μmol)和溴甲基环丙烷(300mg,2.22mmol,212.77μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX149-7.MS–ESI m/z:276.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.95(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.88(d,J＝7.2Hz,2H),1.38–1.30(m,1H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.65(m,2H),0.44–0.36(m,2H)。
步骤7：化合物WX149的合成
10℃下，将化合物WX149-7(250mg,908.10μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(64.55mg,908.10μmol)和叔丁醇钾(101.90mg,908.10μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX149。MS–ESI m/z:301.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.07(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.51(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.93(d,J＝7.2Hz,2H),2.83–2.59(m,3H),2.22–2.13(m,1H),1.34–1.20(m,1H),0.65–0.51(m,2H),0.39–0.28(m,2H)。
参照实施例149中步骤6和7的合成方法，合成表25中各实施例，LCMS和HNMR数据见表26。
表25
表26
实施例152：WX152
合成路线：
步骤1：化合物WX152-1的合成
20℃下，将化合物WX134-1(1.1g,5.69mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，随后加入碳酸钾(1.57g,11.39mmol)和碘乙烷(1.78g,11.39mmol,910.98μL)，反应混合物升温至80℃并搅拌15小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1–10/1，体积比)，得到化合物WX152-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝6.9Hz,2H),4.00(s,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX152的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX152-1(435mg,1.75mmol)加入到N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入叔丁醇钾(195.82mg,1.75mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时后，将丙烯酰胺(124.04mg,1.75mmol)加入到上述反应液中，反应混合物在0℃氮气保护下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，反应液升至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(15mL)稀释，室温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)润洗，收集滤饼，得到目标化合物WX152。MS–ESI m/z:274.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.55(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),4.12–4.00(m,2H),2.82–2.70(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.21–2.12(m,1H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例153：WX153
合成路线：
步骤1：化合物WX153-1的合成
20℃下，将化合物WX134-1(5.6g,28.99mmol)溶于乙醇(70mL)中，加入硫酸(11.04g,110.31mmol,6mL,纯度:98％)，反应液加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–3/1，体积比)，得到化合物WX153-1。MS–ESI m/z:222.1[M+H]+.
步骤2：化合物WX153-2的合成
室温下，将化合物WX153-1(0.5g,2.26mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入碳酸钾(1.25g,9.04mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲基磺酸酯(1.45g,6.78mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入到半饱和食盐水(25mL)中，加乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相依次用半饱和食盐水(20mL×3)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1，体积比)，得到化合物WX153-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.27–7.05(m,2H),6.29–5.98(m,1H),4.46–4.13(m,4H),4.02(s,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：化合物WX153的合成
20℃下，将化合物WX153-2(0.24g,841.39μmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，随后加入丙烯酰胺(50.83mg,715.18μmol)和叔丁醇钾(1M,715.18μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在20℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX153。MS–ESI m/z:311.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.45–7.30(m,1H),6.51–6.25(m,1H),4.55(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H),4.45–4.25(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.68–2.50(m,2H),2.22–2.10(m,1H)。
参照实施例153中的合成方法，合成表27中各实施例，LCMS和HNMR数据见表28。
表27
表28
实施例156：WX156
合成路线：
步骤1：化合物WX156-1的合成
20℃下，将化合物WX153-1(1.5g,6.78mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后依次加入三苯基膦(2.67g,10.17mmol)和2-二甲氨基乙醇(725.31mg,8.14mmol,816.79μL)，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.06g,10.17mmol,1.98mL)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3-0/1，体积比)，得到化合物WX156-1。MS–ESI m/z:293.1[M+H]+.
步骤2：化合物WX156的合成
20℃下，将化合物WX156-1(0.47g,1.61mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(114.28mg,1.61mmol)和叔丁醇钾(1M,1.61mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在20℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，反应液倒入到水(20mL)中，用1N盐酸调节pH＝7，用2-甲基四氢呋喃(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX156的盐酸盐。MS–ESI m/z:318.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.63–7.55(m,1H),7.42–7.35(m,2H),4.52(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.50–4.40(m,2H),3.70–3.61(m,2H),3.01(s,6H),2.85–2.80(m,2H),2.70–2.50(m,1H),2.40–2.34(m,1H)。
实施例157：WX157
合成路线：
步骤1：化合物WX157-1的合成
15℃和氮气保护下，将化合物WX136-4(5.7g,27.12mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，降温至-50℃～-30℃，滴加三溴化硼(27.18g,108.49mmol,10.45mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(500mL)中，用2-甲基四氢呋喃萃取(200mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX157-1。MS–ESI m/z:197.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.48(s,1H),10.24(br s,1H),7.31(t,J＝11.0Hz,2H),5.52(s,1H)。
步骤2：化合物WX157-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX157-1(2g,10.20mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入盐酸羟胺(2.48g,35.69mmol)和乙醇钠(2.43g,35.69mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液中加入2M稀盐酸(30mL)，减压浓缩除去大部分乙醇，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX157-2。MS–ESI m/z:212.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX157-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX157-2(2.1g,9.95mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入浓硫酸(920.00mg,9.19mmol,0.5mL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并在70℃搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分乙醇，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-3/7，体积比)，得到化合物WX157-3。MS–ESI m/z:240.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.23(br s,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX157-4的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX157-3(800mg,3.34mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，随后依次加入4-(3-氯丙基)吗啉(656.77mg,4.01mmol)和碳酸钾(1.39g,10.03mmol)和碘化钾(111.04mg,668.90μmol)，反应混合物加热至50℃并在50℃搅拌反应20小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/4，体积比)，得到化合物WX157-4。MS–ESI m/z:367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.80–3.66(m,4H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.52–2.41(m,4H),2.11–1.99(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：化合物WX157的合成
10℃下，将化合物WX157-4(700mg,1.91mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(135.80mg,1.91mmol)和叔丁醇钾(214.39mg,1.91mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，向反应体系加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)分离，再经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX157的盐酸盐。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.51–7.34(m,1H),7.27–7.15(m,1H),4.55–4.42(m,1H),4.21–4.12(m,2H),4.07(d,J＝11.6Hz,2H),3.77(t,J＝12.2Hz,2H),3.57(d,J＝12.8Hz,2H),3.38(t,J＝7.6Hz,2H),3.16(td,J＝2.8,12.0Hz,2H),2.87–2.68(m,2H),2.55–2.40(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.29–2.20(m,2H)。
实施例158：WX158
合成路线：
步骤1：化合物WX158-2的合成
20℃和氮气保护下，将化合物WX158-1(811mg,3.68mmol)溶于甲苯(15mL)中，分批加入钠氢(589.43mg,14.74mmol,纯度:60％)，随后加入碳酸二乙酯(1.74g,14.74mmol,1.79mL)，反应液升至100℃并在100℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相丢弃，水相用稀盐酸(4M,8mL)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX158-2。MS–ESI m/z:246.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(br s,1H),7.74–7.64(m,2H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.66(s,1H)。
步骤2：化合物WX158-3的合成
20℃和氮气保护下，将化合物WX158-2(801mg,3.20mmol,纯度:98.30％)溶于乙醇(20mL)中，加入盐酸羟胺(666.89mg,9.60mmol,盐酸盐)和醋酸钠(787.23mg,9.60mmol)，反应液升温至80℃并搅拌16小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂乙醇。所得残余物中加入水(50mL)，用稀盐酸(4M,10mL)调节pH＝1-2，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–3/1，体积比)，得到化合物WX158-3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(br s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.15(s,2H)。
步骤3：化合物WX158-4的合成
20℃下，将化合物WX158-3(497mg,1.90mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入浓硫酸(380.93mg,3.81mmol,207.03μL,纯度:98％)，反应混合物升温至75℃并搅拌15小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂乙醇。所得残余物溶于二氯甲烷(30mL)中，依次用水(30mL×2)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压除去溶剂，得到化合物WX158-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(dd,J＝1.6,9.0Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX158的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX158-4(487mg,1.68mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(188.95mg,1.68mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时后，将丙烯酰胺(119.69mg,1.68mmol)加入到上述反应液中，反应混合物在0℃下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物缓慢升至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX158。MS–ESI m/z:315.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝1.4,9.0Hz,1H),4.66(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.81–2.70(m,1H),2.66–2.61(m,1H),2.60–2.54(m,1H),2.24–2.15(m,1H)。
参照实施例158中的合成方法，合成表29中各实施例，LCMS和HNMR数据见表30。
表29
表30
实施例163：WX163
合成路线：
步骤1：化合物WX163-1的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX138-4(2g,7.04mmol)、4-甲氧基苯基甲硫醚(1.09g,7.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.82g,14.08mmol)溶于二氧六环(30mL)中，之后依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(407.33mg,704.00μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(322.32mg,352.00μmol)，反应混合物升温至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)和2-甲基四氢呋喃(50mL)，分液收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–12/1，体积比)，得到化合物WX163-1粗品。MS–ESI m/z:358.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.69(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.73(m,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX163-2的合成
室温和氮气下，将上一步粗品化合物WX163-1(500mg,1.40mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(89.49mg,1.26mmol)和叔丁醇钾(141.28mg,1.26mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)和2-甲基四氢呋喃(20mL)稀释，分液收集有机相，水相用2M稀盐酸调节pH＝6，用2-甲基四氢呋喃(15mL×5)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/3，体积比)，得到化合物WX163-2粗品。MS–ESI m/z:383.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX163-3的合成
室温和氮气保护下，将上一步粗品化合物WX163-2(290.00mg,758.30μmol)溶于醋酸(3mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(303.77mg,2.27mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(20mL)，加入2-甲基四氢呋喃(20mL)，分液收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃(10mL×5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX163-3粗品。MS–ESI m/z:329.0[M+H]+,330.9[M+H+2]+.
步骤4：化合物WX163的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX163-3(400mg,1.22mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙胺(314.53mg,2.43mmol)和二甲胺(2M,608.41μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX163。MS–ESI m/z:338.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.39(s,1H),8.10–7.95(m,2H),4.79(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.79–2.67(m,1H),2.64–2.62(m,1H),2.55–2.49(m,6H),2.45–2.17(m,2H)。
实施例164：WX164
合成路线：
步骤1：化合物WX164-2的合成
室温下，将化合物WX164-1(20g,126.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，然后加入碳酸钾(34.95g,252.88mmol)和溴乙酸乙酯(21.12g,126.44mmol,13.98mL)，反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用半饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到化合物WX164-2。MS–ESI m/z:245.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝5.6Hz,1H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：化合物WX164-3的合成
在室温下，将化合物WX164-2(10g,40.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后加入叔丁醇钾(9.19g,81.88mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用1N稀盐酸水溶液调节pH＝5-6，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX164-3。MS–ESI m/z:213.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX164-4的合成
在室温下，将化合物WX164-3(7.5g,35.34mmol)溶于二氧六环(50mL)和3M稀盐酸水溶液(3M,112.50mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-30/1，体积比)，得到化合物WX164-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,1H),5.00(s,2H)。
步骤4：化合物WX164-5的合成
室温下，将化合物WX164-4(1g,7.13mmol)和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(3.73g,10.70mmol)溶解于无水甲苯(20mL)，在氮气保护下反应混合物加热至130℃并搅拌反应96小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(30mL)，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1，体积比)，得到化合物WX164-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(s,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX164的合成
室温下，将化合物WX164-5(200mg,951.25μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(106.74mg,951.25μmol)和丙烯酰胺(67.61mg,951.25μmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相，用半饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经甲醇(3mL)室温打浆，过滤即可得到目标化合物WX164。MS–ESI m/z:236.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(dd,J＝5.8,9.9Hz,1H),2.76–2.65(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.25–2.11(m,2H)。
实施例165：WX165
合成路线：
步骤1：化合物WX165-2的合成
室温下，将化合物WX165-1(5g,29.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后加入溴乙酸乙酯(5.33g,31.94mmol,3.53mL)和碳酸钾(8.03g,58.07mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，过滤，得到化合物WX165-2的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)。
步骤2：化合物WX165-3的合成
室温下，向化合物WX165-2的N,N-二甲基甲酰胺溶液(27.88mmol，48mL)加入叔丁醇钾(6.26g,55.75mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应4小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用2M稀盐酸水溶液调节pH至5-6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用半饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX165-3。
步骤3：化合物WX165-4的合成
室温下，将化合物WX165-3(7g,27.88mmol)溶于二氧六环(30mL)中，然后加入浓盐酸(12M,69.94mL)的水(100mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1，体积比)，得到化合物WX165-4。
步骤4：化合物WX165-5的合成
室温下，将化合物WX165-4(2g,12.97mmol)溶于甲苯(30mL)中，然后加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.87g,16.86mmol)，反应混合物加热至130℃并在130℃下搅拌反应120小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压除去溶剂，所得残余物加入甲基叔丁基醚(10mL)，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1，体积比)，得到化合物WX165-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,1H),6.74(d,J＝0.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.57(s,2H),2.54(s,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：化合物WX165的合成
室温下，将化合物WX165-5(450mg,2.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(225.15mg,2.01mmol)，随后加入丙烯酰胺(142.61mg,2.01mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)，再经甲醇(2mL)室温打浆即可得到目标化合物WX165。MS–ESI m/z:250.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.71(s,1H),6.96(d,J＝1.1Hz,1H),3.95(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),2.75–2.64(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.24–2.06(m,2H)。
实施例166：WX166
合成路线：
步骤1：化合物WX166-2的合成
室温下，将化合物WX166-1(13.7g,86.61mmol)、溴苄(14.81g,86.61mmol,10.29mL)和碳酸钾(23.94g,173.23mmol)加入到乙腈(100mL)中，反应混合物加热至60℃并在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压除去溶剂，所得残余物加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀释，分液。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX166-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47–7.42(m,2H),7.39–7.28(m,4H),6.81(d,J＝5.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2：化合物WX166-3的合成
-70℃下，向六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,181.23mL)中缓慢滴加乙酸苄酯(9.07g,60.41mmol,8.56mL)的四氢呋喃(20mL)溶液，然后反应混合物在-70℃下搅拌反应0.5小时。随后在-70℃下继续向反应液中缓慢滴加化合物WX166-2(15g,60.41mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压除去溶剂，所得残余物加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀释，分液。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX166-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.40–7.24(m,10H),6.82(d,J＝5.6Hz,1H),5.10(s,2H),5.09(s,2H),3.97(s,2H)。
步骤3：化合物WX166-4的合成
在室温下，将化合物WX166-3(17.7g,48.30mmol)加入到氢溴酸的醋酸溶液(70mL,浓度：33％)中，反应混合物加热至60℃并在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚(200mL)和石油醚(200mL)，有固体析出，过滤，所得滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，收集滤饼，真空干燥得到化合物WX166-4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.69(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),5.41(s,1H)。
步骤4：化合物WX166-5的合成
室温下，将化合物WX166-4(3g,17.84mmol)、盐酸羟胺(4.34g,62.44mmol)和乙酸钠(5.12g,62.44mmol)加入到甲醇(30mL)中，反应混合物加热至60℃并在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物减压除去溶剂，所得残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液。有机相丢弃，水相用浓盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到化合物WX166-5。
步骤5：化合物WX166-6的合成
室温下，将化合物WX166-5(500mg,2.73mmol)溶于盐酸的甲醇溶液(4M，20mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，体积比)，得到化合物WX166-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤6：化合物WX166的合成
室温下，将化合物WX166-6(200mg,1.01mmol)、丙烯酰胺(72.08mg,1.01mmol)和叔丁醇钾(113.80mg,1.01mmol)依次加入到四氢呋喃(4mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，反应混合物加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物加入甲醇(5mL)室温打浆，过滤，所得滤饼真空干燥，再经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX166。MS–ESI m/z:237.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.06(s,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),4.45–4.34(m,1H),2.79–2.65(m,1H),2.62–2.51(m,1H),2.34–2.23(m,2H)。
实施例167：WX167
合成路线：
步骤1：化合物WX167-1的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX164-1(10g,63.22mmol)溶于醋酸(30mL)中，滴加液溴(10.10g,63.22mmol,3.26mL)，反应混合物在18℃下搅拌反应36小时。反应完毕后，反应液直接旋干，所得残余物经10mL乙醇室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到化合物WX167-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.73(s,1H),7.38(s,1H),3.92(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.67,160.31,128.14,103.76,102.53,52.22。
步骤2：化合物WX167-2的合成
18℃下，将化合物WX167-1(4.7g,19.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，随后依次加入碳酸钾(5.48g,39.65mmol)，溴乙酸乙酯(3.31g,19.83mmol,2.19mL)，反应混合物在18℃下搅拌反应3小时，反应完毕后，向反应体系加水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1，体积比)，得到化合物WX167-2粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(s,1H),4.89(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX167-3的合成
0℃和氮气保护下，将上一步粗品化合物WX167-2(7.1g,21.97mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，随后依次加4A分子筛(5.0g)和叔丁醇钾(2.47g,21.97mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(50mL)，随后滴加2M稀盐酸调pH＝5～6，用乙酸乙酯稀释(50mL)，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX167-3。
步骤4：化合物WX167-4的合成
室温下，将化合物WX167-3(4.5g,15.46mmol)溶于二氧六环(10mL)、水(0mL)和盐酸(12M,15mL)中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经10mL甲基叔丁基醚室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到化合物WX167-4。MS–ESI m/z:218.9[M+H]+ ,220.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.89(s,1H),5.09(s,2H)。
步骤5：化合物WX167-5的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX167-4(2.3g,10.50mmol)溶于甲苯(30mL)中，之后加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.49g,15.75mmol)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应32小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂。所得残余物经15mL甲基叔丁基醚室温搅拌10分钟，过滤，收集滤液，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1，体积比)，得到化合物WX167-5。MS–ESI m/z:289.0[M+H]+ ,291.1[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(d,J＝0.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：化合物WX167的合成
18℃和氮气保护下，将化合物WX167-5(200mg,691.69μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(77.61mg,691.69μmol)和丙烯酰胺(49.16mg,691.69μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，反应混合物在18℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，再经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)分离，得到目标化合物WX167。MS–ESI m/z:313.9[M+H]+ ,315.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(br s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),4.03(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),2.78–2.65(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.26–2.13(m,2H)。
实施例168：WX168
合成路线：
步骤1：化合物WX168-1的合成
室温下，将化合物WX167-5(900mg,3.11mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中，之后加入甲基硼酸(931.61mg,15.56mmol)，碳酸钠(989.72mg,9.34mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(507.60mg,693.72μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应7小时。反应完毕后，向反应体系加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-17/3，体积比)，得到化合物WX168-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝0.8Hz,1H),6.83(t,J＝1.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(d,J＝0.8Hz,2H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX168的合成
15℃和氮气保护下，将化合物WX168-1(100mg,445.88μmol)溶于N,N-二甲基酰胺(10mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(50.03mg,445.88μmol)和丙烯酰胺(31.69mg,445.88μmol)的N,N-二甲基酰胺(0.5mL)溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应10分钟。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)，再经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX168。MS–ESI m/z:250.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.81(s,1H),7.11(t,J＝1.2Hz,1H),3.98(dd,J＝5.6,10.0Hz,1H),2.75–2.63(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.25(d,J＝0.8Hz,3H),2.23–2.10(m,2H)。
实施例169：WX169
合成路线：
步骤1：化合物WX169-1的合成
15℃下，将化合物WX164-1(15g,94.83mmol)溶于二氯甲烷(75mL)中，缓慢滴加氯化亚砜(25.60g,189.66mmol,18.96mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物加入正己烷(50mL)室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，减压除去溶剂，得到化合物WX169-1。MS–ESI m/z:192.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J＝6.4Hz,1H),6.22(d,J＝6.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤2：化合物WX169-2的合成
15℃下，将化合物WX169-1(13g,67.49mmol)溶于醋酸(50mL)中，通入盐酸气体至体系饱和，反应混合物在15℃下搅拌反应72小时。反应完毕后，反应液直接过滤，滤饼丢弃。所得滤液加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-19/1，体积比)，得到化合物WX169-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.65(br s,1H),6.64(s,1H),3.87(s,3H)。
步骤3：化合物WX169-3的合成
15℃下，将化合物WX169-2(3g,15.57mmol)，溴乙酸乙酯(2.86g,17.13mmol,1.89mL)，碳酸钾(4.31g,31.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时，用2M稀盐酸调节pH＝5-6，加入乙酸乙酯萃取(200ml×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1，体积比)，得到化合物WX169-3。MS–ESI m/z:279.1[M+H]+ ,281.1[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.57(d,J＝4.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX169-4的合成
15℃下，将化合物WX169-3(2.7g,9.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后加入叔丁醇钾(2.17g,19.38mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，用2M稀盐酸调节pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX169-4粗品。MS–ESI m/z:247.1[M+H]+ .
步骤5：化合物WX169-5的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX169-4(2.3g,9.32mmol)溶于盐酸(5M,57.50mL)和1,4-二氧六环(1mL)中，反应混合物在50℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX169-5。MS–ESI m/z:175.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.71(d,J＝4.4Hz,1H),4.84(s,2H)。
步骤6：化合物WX169-6的合成
室温下，将化合物WX169-5(0.6g,3.44mmol)溶于甲苯(9mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.49g,4.47mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应72小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入甲基叔丁基醚(30mL)室温搅拌10分钟。过滤，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX169-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7：化合物WX169的合成
0℃下，将化合物WX169-6(0.11g,449.54μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，随后加入丙烯酰胺(31.95mg,449.54μmol,31.02μL)和叔丁醇钾(50.44mg,449.54μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，再经制备HPLC分离(流动相：甲醇/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX169。MS–ESI m/z:269.9[M+H]+ ,271.9[M+H+2]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(s,1H),3.98(dd,J＝5.0,10.6Hz,1H),2.73–2.62(m,1H),2.59–2.51(m,1H),2.27–2.07(m,2H)。
实施例170：WX170
合成路线：
步骤1：化合物WX170-2的合成
70℃下，将化合物WX170-1(15g,78.03mmol)缓慢滴加到甲醇钠(5M,46.82mL)的甲醇溶液中，反应混合物在70℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物倒入冰和盐酸混合体系(6M,600mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，依次饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0，体积比)，得到化合物WX170-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.82(d,J＝6.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(d,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：化合物WX170-3的合成
10℃下，将化合物WX170-2(6g,37.46mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，缓慢滴加入氯化亚砜(5.56g,41.20mmol,4.12mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，反应混合物在10℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.1％ TFA)，得到化合物WX170-3。MS–ESIm/z:159.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.38(d,J＝3.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤3：化合物WX170-4的合成
20℃下，将化合物WX170-3(2.7g,17.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，随后依次加入碳酸钾(3.54g,25.60mmol)和溴乙酸乙酯(3.14g,18.78mmol,2.08mL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1，体积比)，得到化合物WX170-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物WX170-5的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX170-4(2.4g,9.83mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入叔丁醇钾(1M,19.65mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物恢复至10℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)，用2M盐酸调节pH至6左右，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，有机相依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX170-5粗品。MS–ESI m/z:213.0[M+H]+。
步骤5：化合物WX170-6的合成
20℃下，将上一步粗品化合物WX170-5(2g,9.42mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入盐酸(12M,21.20mL)的水溶液(35mL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相，依次用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX170-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.40(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(s,2H)。
步骤6：化合物WX170-7的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX170-6(0.4g,2.85mmol)溶于甲苯(6mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.29g,3.71mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应72小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入10mL甲基叔丁基醚室温搅拌10分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经硅胶板层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物WX170-7。MS–ESI m/z:211.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.76–6.70(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(d,J＝1.2Hz,2H),1.32–1.23(m,3H)。
步骤7：化合物WX170的合成
0℃下，将化合物WX170-7(0.2g,951.25μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，随后加入丙烯酰胺(67.61mg,951.25μmol)和叔丁醇钾(106.74mg,951.25μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX170。MS–ESI m/z:236.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),7.85(s,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.8Hz,1H),3.90(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.60–2.55(m,1H),2.37–2.22(m,1H),2.14–2.03(m,1H)。
实施例171：WX171
合成路线：
步骤1：化合物WX171-2的合成
室温下，将化合物WX171-1(13.5g,85.68mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(17.76g,128.53mmol)和碘乙烷(20.05g,128.53mmol,10.28mL)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应18小时。反应完毕后，反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，有机相依次用半饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX171-2粗品。MS–ESI m/z:186.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX171-3的合成
0℃和氮气保护下，将氢化钠(6.90g,172.41mmol,纯度:60％)加入乙二醇二甲醚(300mL)中，缓慢加入乙醇酸乙酯(22.44g,215.51mmol,20.77mL)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，恢复至室温加入上一步粗品化合物WX171-2(16g,86.20mmol)的乙二醇二甲醚(100mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌反应12小时，然后加热至60℃继续搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入水中(200mL)，滴加醋酸调节pH＝6～7，有黄色固体生成，过滤，收集滤饼，得到化合物WX171-3粗品。MS–ESI m/z:208.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.14(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H),7.63(dd,J＝0.8,6.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX171-4的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX171-3(2g,9.65mmol)溶于稀盐酸(3M,22.52mL)中，反应混合物加热至110℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去部分水。所得残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，加入氯仿(20mL)，分液后收集有机相，水相用氯仿萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX171-4粗品。MS–ESI m/z:136.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX171-5的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX171-4(400mg,2.96mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(1.55g,4.44mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应17小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂。所得残余物经甲基叔丁基醚(10mL)室温搅拌10分钟，过滤，收集滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)，得到化合物WX171-5。MS–ESI m/z:206.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(d,J＝0.8Hz,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(dd,J＝0.8,5.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝1.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX171的合成
室温下，将化合物WX171-5(350mg,1.71mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(191.38mg,1.71mmol)和丙烯酰胺(121.23mg,1.71mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/4，体积比)，所得粗品经甲醇(2mL)室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到目标化合物WX171。MS–ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),8.93(d,J＝0.8Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.67(dd,J＝0.8,6.0Hz,1H),4.25(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.82–2.71(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.45–2.32(m,1H),2.21–2.11(m,1H)。
实施例172：WX172
合成路线：
步骤1：化合物WX172-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX172-1(5.0g,28.74mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入4-溴巴豆酸乙酯(5.55g,28.74mmol,3.96mL)和碳酸银(15.85g,57.47mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，收集滤液，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-9/1，体积比)，得到化合物WX172-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(dd,J＝1.5,4.9Hz,1H),7.84(dd,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.12(td,J＝4.1,15.7Hz,1H),6.82(dd,J＝5.0,7.6Hz,1H),6.21(td,J＝2.1,15.7Hz,1H),5.09(dd,J＝2.1,4.1Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX172-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX172-2(4.8g,16.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钠(3.56g,33.55mmol)，加入氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(1.32g,1.68mmol)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应100小时。反应完毕后，向反应体系加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用半饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到化合物WX172-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX172的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX172-3(50mg,243.65μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入叔丁醇钾(27.34mg,243.65μmol)和丙烯酰胺(17.32mg,243.65μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX172。MS–ESI m/z:231.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),8.31(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.10(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.35(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.81–2.65(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.40–2.30(m,1H),2.18–2.09(m,1H)。
参照实施例172中的合成方法，合成表31中各实施例，LCMS和HNMR数据见表32。
表31
表32
实施例174：WX174
合成路线：
步骤1：化合物WX174-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX174-1(2.5g,9.79mmol)溶于甲苯(30mL)中，随后依次加入4-溴巴豆酸乙酯(1.89g,9.79mmol,1.35mL)和碳酸银(5.40g,19.57mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液直接过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1，体积比)，得到化合物WX174-2。MS–ESI m/z:368.0[M+H]+ ,370.0[M+H+2]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.06(td,J＝4.0,16.0Hz,1H),6.31(td,J＝2.0,16.0Hz,1H),4.83(dd,J＝2.0,4.0Hz,2H),4.25(q,J＝7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX174-3的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX174-2(1.7g,4.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后依次加入碳酸钠(980.40mg,9.25mmol)，最后加入氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(363.90mg,462.50μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应108小时。反应完毕后，向反应体系加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1，体积比)，得到化合物WX174-3。MS–ESI m/z:240.1[M+H]+ ,242.1[M+H+2]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX174的合成
17℃和氮气保护下，将化合物WX174-3(100mg,417.27μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(46.82mg,417.27μmol)和丙烯酰胺(29.66mg,417.27μmol)，反应混合物在17℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应体系加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)，所得粗品经甲醇(2mL)室温搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，得到目标化合物WX174。MS–ESI m/z:265.0[M+H]+,267.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.79(d,J＝0.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.84(s,1H),4.19(dd,J＝5.0,12.6Hz,1H),2.80–2.65(m,1H),2.64–2.54(m,1H),2.45–2.31(m,1H),2.15–2.04(m,1H)。
实施例175：WX175
合成路线：
步骤1：化合物WX175-2的合成
-5℃和氮气保护下，将三苯基膦(7.06g,26.92mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(5.49g,27.16mmol,5.28mL)溶于四氢呋喃(50mL)中，之后加入乙醇酸乙酯(3.74g,35.89mmol,3.46mL)，反应混合物在0-5℃下搅拌反应15分钟后，加入化合物WX175-1(3g,17.95mmol)，反应混合物升温至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，得到化合物WX175-2的四氢呋喃溶液(50mL)。MS–ESI m/z:254.1[M+H]+ .
步骤2：化合物WX175-3的合成
0℃和氮气保护下，将叔丁醇钾(2.42g,21.54mmol)缓慢加入到化合物WX175-2(17.95mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，反应混合物缓慢恢复至15℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，降温至0℃，用10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，收集滤饼，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX175-3粗品。MS–ESI m/z:208.1[M+H]+ .
步骤3：化合物WX175-4的合成
室温下，将上一步粗品化合物WX175-3(2.5g,12.07mmol)溶于盐酸(12M,5.03mL)和水(50mL)的混合溶液中，反应混合物加热至100℃并搅拌反应13小时。反应完毕后，冷却至室温，缓慢加入氢氧化钠调节pH＝8～9，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物WX175-4。MS–ESI m/z:136.1[M+H]+ .
步骤4：化合物WX175-5的盐酸盐的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX175-4(650mg,4.81mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入乙基(三苯基膦)乙酸酯(2.51g,7.22mmol)，反应混合物加热至130℃并搅拌反应50小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经甲基叔丁基醚(10mL)室温搅拌10分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-7/3，体积比)，得到化合物WX175-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX175的合成
17℃和氮气保护下，将化合物WX175-5(200mg,974.61μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(109.36mg,974.61μmol)和丙烯酰胺(62.35mg,877.15μmol)，反应混合物在17℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应体系加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％ HCl)，得到目标化合物WX175的盐酸盐。MS–ESI m/z:231.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.03(s,1H),9.50(s,1H),8.67(s,1H),8.64(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),4.36(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),2.83–2.72(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实验例1：多发性骨髓瘤细胞的IKZF3蛋白水平的体外测试
实验目的：
用WB的方法，研究化合物在不同浓度条件下对多发性骨髓瘤细胞MM.1S内IKZF3蛋白水平的调控。实验方案：
1)将MM.1S细胞解冻并传代2次；
2)将MM.1S细胞以每孔1×106个细胞接种在6孔板中，然后用一定浓度的受试化合物处理；
3)处理16小时后，将培养的细胞样品溶解在置于冰上的拥有完整组蛋白酶抑制剂(Roche)的RIPA缓冲液(Sigma–Aldrich)或NETN缓冲液(150mM NaCl，1％NP–40,50mM Tris–HCl,pH＝8.0)中，并静置20分钟；
4)在离心(转速：17950rpm)15分钟后，收集上层清液并进行蛋白定量测试(PierceBCA蛋白测定试剂盒，Thermo)；
5)通过SDS–PAGE分离等量的20μg蛋白，并转移到PVDF或尼龙膜(Invitrogen)上；
6)加入5％脱脂奶粉，然后在一抗(anti–IKZF3(NBP2–24495,Novμs Biologicals)和anti–Actin(1844–1,Epitomics))的5％BSA中4℃孵育过夜；
7)最后用HRP连接的二抗(Goat–anti–rabbit IgG(sc–2004,Santa Cruz))反应1小时后，用化学发光底物(Thermo Scientific)检测膜上的条带。
实验结果如图1所示。
结论：
本发明化合物在100nM或50nM和500nM浓度下处理多发性骨髓瘤细胞MM.1S后，WB检测显示细胞内IKZF3蛋白水平明显下降。
实验例2：化合物在人骨髓瘤NCI-H929细胞皮下异种移植肿瘤NOD SCID小鼠模型的体内药效学研究细胞培养：人骨髓瘤NCI-H929细胞(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州，货号：CRL-9068)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，加0.05mM 2-巯基乙醇，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃，5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：NOD SCID小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-20克。
实验方案：
将0.2mL(5×106个)NCI-H929细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约150mm3时开始分组给药。七天为一个给药周期，每天给药两次(每次间隔12小时)或者每天给药一次(给药间隔24小时)，将实验化合物口服给药，一共给药四个周期。受试化合物WX015给药剂量为10mg/kg(第0天到第17天每天给药两次，第18天到第27天每天给药一次)和30mg/kg(第0天到第8天每天给药两次，第9天到第27天每天给药一次)，肿瘤体积每周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下的公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长泾和短径。抗肿瘤药效是通过化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过的动物的平均肿瘤增加体积来。
实验结果：
测试结果见表33。
表33本发明化合物在人骨髓瘤NCI-H929细胞皮下异种移植肿瘤NOD SCID小鼠模型测试结果
a：平均值±SEM，n＝6。TGI：Tumor Growth Inhibition(肿瘤增长抑制率)。TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积—该处理组给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组结束治疗时平均瘤体积—溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
结论：
本发明化合物WX015在人骨髓瘤NCI-H929体内药效模型上展示了显著的缩瘤作用。
Claims (12)
1.式(IIⅠ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C(R4)和N；
环A选自苯基和噻吩基；
R1选自H；
R2选自H、F、Cl、Br和I；
L1选自键、-(CR5)n-、-O(CR5)n-#、-NH(CR5)n-#和#-NHCO；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOC1-4烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、所述COOC1-4烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基和任选被1、2或3个Ra取代；
R4选自H；
R5选自H；
Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-3烷氧基、CONH2和n选自1、2、3；
带“#”位点为与R3基团相连位点；
其中，“---”为化学键。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1选自键、-CH2-、-OCH2-#、-OCH2CH2-#、-OCH2CH2CH2-#、-NHCH2-#和#-NHCO-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3、CONH2和
5.根据权利要求1、2或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、COOCH2CH3、所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、COOCH2CH3、任选被1、2或3个Ra取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、CHF2、CF3、CH2CH2F、COOCH2CH3、
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元-L1-R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、OCH3、
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
T1、R1、R2、R3和L1如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
T1、R1、R2、R3和L1如权利要求8所定义。
10.下列化合物或其药学上可接受的盐，
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
12.根据权利要求1～11任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与CRBN受体相关疾病的药物中的应用；所述疾病为多发性骨髓瘤。
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