KR20230146640A - 융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230146640A
KR20230146640A KR1020237032080A KR20237032080A KR20230146640A KR 20230146640 A KR20230146640 A KR 20230146640A KR 1020237032080 A KR1020237032080 A KR 1020237032080A KR 20237032080 A KR20237032080 A KR 20237032080A KR 20230146640 A KR20230146640 A KR 20230146640A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
added
pharmaceutically acceptable
mmol
solution
Prior art date
Application number
KR1020237032080A
Other languages
English (en)
Inventor
케빈 엑스 첸
보유 후
카이 조우
자오구오 첸
빈 리우
구오핑 후
지안 리
슈후이 첸
Original Assignee
소테르 바이오파마 피티이. 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 소테르 바이오파마 피티이. 리미티드 filed Critical 소테르 바이오파마 피티이. 리미티드
Publication of KR20230146640A publication Critical patent/KR20230146640A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Abstract

본 발명은 일련의 융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도를 개시한다. 구체적으로 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개시한다.
화학식 II

Description

융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
2021년 2월 23일에 출원된 CN202110204744.5;
2021년 5월 13일에 출원된 CN202110523923.5;
2022년 2월 10일에 출원된 CN202210125821.2.
발명의 분야
본 개시내용은 일련의 융합된 폴리사이클릭 고리-치환된 5-카복시티에노피리미딘디온 화합물 및 이의 용도, 구체적으로 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
자궁내막증(endometriosis)은 자궁 외부에 자궁내막양 조직의 존재를 수반한다. 자궁내막증은 치명적이지는 않지만 만성 골반통(pelvic pain) 및 월경통(dysmenorrhea)과 같은 증상을 유발한다. 이는 치명적인 질병은 아니지만 통증, 불임 등 환자의 삶에 많은 불행을 초래할 수 있으며, 치료가 매우 어렵고 재발하기 쉽다. 또한, 이 질환의 임상 치료는 복약시간이 길고, 부작용이 많으며, 투여의 불편함 등의 단점이 있다. 2017년 세계은행 인구추산에 따르면, 전 세계적으로 약 1억 9천만 명의 여성이 자궁내막증을 앓고 있다.
자궁내막증의 병인은 잘 알려져 있지 않으며, 현재 임상 치료 옵션은 에스트로겐 수준을 조절하거나 염증을 조절하거나, 또는 둘 다를 조절하는 것이다. 예를 들어, 1차 치료는 비-스테로이드성 소염 약물이나 경구 피임약을 사용하고, 2차 치료는 경구용 아로마타제 억제제, 다나졸 또는 주사형 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 효능제를 포함한다. 그러나 경구 피임약은 환자의 무반응률이 3분의 1 내지 4분의 1에 가까운 반면, 프로게스테론은 비만이 되기 쉬운 부작용이 있으며, 특히 임신을 원하는 환자에게는 금지된다. 아로마타제는 심장독성(cardiotoxicity), 지질대사 이상 등의 부작용이 있고, 성선자극호르몬-방출 호르몬은 폐경전후의 부작용이 있다. 폴리펩티드 GnRH 수용체 효능제 또는 길항제 화합물은 경구 흡수, 투여형, 용량 부피, 약물 안정성, 지속 작용, 대사 안정성 등의 장애와 같은 많은 문제점을 갖고 있다.
소분자 화합물은 경구 투여가 가능하여, 편리하고 신속하며 분명한 장점이 있다. GnRH 수용체 길항제는 GnRH 수용체와 경쟁적으로 결합하여 GnRH가 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 시상하부-뇌하수체-난소 축을 직접적으로 억제하여, 난포자극 호르몬과 황체형성 호르몬의 분비를 억제하고 에스트로겐 수치를 감소시켜, 빠르게, 거의 부작용 없이 작용한다. 현재 소분자 GnRH 수용체 길항제 개발의 선두주자로는 가장 먼저 시판된 엘라골릭스(Elagolix)가 있다. 또한 FDA는 두 번째 소분자 경구 길항제인 렐루골릭스(Relugolix)를 2020년 12월에 진행성 전립선암 치료를 첫 적응증으로 하여 승인한 반면, 일본에서는 이를 자궁 섬유증(uterine fibroid) 치료 적응증에 대해 승인하였으며, 자궁내막증 치료 적응증에 대해 3상 임상 시험에 돌입하였다. 세 번째 길항제 린자골릭스(Linzagolix)는 자궁내막증 및 자궁 섬유증 치료 적응증에 대해서 이미 3상 임상 시험 중에 있다.
이러한 분야에서 다수의 의미 있는 임상 시험이 수행되었지만, 보다 유효한 소분자 GnRH 수용체 길항제를 개발하기 위한 지속적인 연구가 여전히 필요하다.
본 개시내용은 융합된 폴리사이클릭 구조를 갖는 신규의 GnRH 수용체 길항제를 제공하며, 이러한 구조는 GnRH 수용체에 대해 유의한 억제 활성을 갖는다.
본 개시내용은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
여기서
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)n- 중에서 선택되고;
L3 및 L4는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH=CH-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 대안적으로
R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rc로 임의로 치환되고;
n은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH2 및 OH 중에서 선택된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F 및 CH3 중에서 선택되고, 여기서 CH3은 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 형성하며, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 아제티디닐은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 및 아제티디닐을 형성하며, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 및 아제티디닐은 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 를 형성하고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, NH2, CN, CH3, CF3, OCH3 및 OCF3 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 F 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티(structural moiety) 는 및 중에서 선택되고; 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, NH2, CN, CH3, CF3, OCH3 및 OCF3 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 및 F 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는 이고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는 이고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 L3 및 L4는 각각 독립적으로 O 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 n은 1 및 2 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는
및 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는
및 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는 및 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 구조 모이어티 는 및 중에서 선택되고, 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 상기에 언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하며, 여기서 화합물은 하기와 같다:
[화학식 I-1]
여기서 L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 I로 나타낸 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
여기서
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)n- 중에서 선택되고;
L3 및 L4는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH=CH-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 대안적으로
R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되며;
"4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"은 N, NH, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
본 개시내용은 또한 상기 변수들의 임의의 조합에 의해 획득된 일부 구현예를 포함한다.
본 개시내용은 또한 하기에 나타낸 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
및
본 개시내용은 또한 GnRH 수용체 길항제와 관련된 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 상기 언급된 GnRH 수용체 길항제와 관련된 약제는 자궁내막증 및/또는 자궁 섬유증과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제이다.
본 개시내용의 화합물은 인간 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체에 대해 유의한 억제 효과를 갖고, 마우스의 자궁내막 병변의 부피 증가를 탁월한 효능으로 유의하게 억제할 수 있으며; PK 결과는 본 개시내용의 화합물이 혈장 내 노출이 높고, 제거율이 낮으며, 반감기가 길고, 경구 생체이용률이 높으며, 탁월한 약동학적 특성을 나타내고, 경구 투여 개발에 양호한 분자임을 입증한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 하기의 용어 및 문구는 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어나 문구는 특정 정의가 없는 경우 불명확하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안 되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에서 상품명이 표시되는 경우, 해당 상품 또는 그의 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 따라, 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본원에 개시된 특정 치환체를 갖는 화합물을 비교적 무독성인 산 또는 염기와 반응시켜 제조된 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘의 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 화합물을 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 무기산염(여기서 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 중탄산염, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산수소, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함한다); 및 유기산염(여기서 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등을 포함한다); 및 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염을 들 수 있다. 본원에 개시된 몇몇 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 둘 다 포함하며 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적으로 허용되는 염은 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이들은 모두 본원에 개시된 범위 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환체는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본원에 개시된 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"라는 용어는 서로 거울상 관계에 있는 입체이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"라는 용어는 고리를 형성하는 탄소 원자 사이의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 생성된다.
달리 명시되지 않는 한, "부분입체이성질체"란 용어는 분자 내에 2개 이상의 키랄 중심이 함유되어 있고, 분자 간에 거울상 관계가 없는 입체이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "(+)"는 우선성이성질체를 의미하고, "(-)"는 좌선성이성질체를 의미하며, "(±)"는 라세미체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선 결합() 및 쐐기형 점선 결합()은 입체 중심의 절대적인 배열을 나타내고; 직선 실선 결합() 및 직선 점선 결합()은 입체 중심의 상대적인 배열을 나타내고; 물결선()은 쐐기형 실선 결합() 또는 쐐기형 점선 결합()을 나타내거나; 또는 물결선()은 직선 실선 결합() 및 직선 점선 결합()을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물에 탄소-탄소 이중결합, 탄소-질소 이중결합, 및 질소-질소 이중결합의 이중결합 구조가 존재하고, 이중결합 상의 각 원자가 2개의 상이한 치환체에 부착되는 경우(질소 원자를 함유하는 이중 결합에서, 질소 원자상의 고립 전자쌍은 상기가 부착되는 치환체 중 하나로 간주된다), 화합물은 상기 화합물의 (Z) 이성질체, (E) 이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물을 나타낸다(상기 화합물 중의 이중결합 상의 원자가 물결선()에 의해 그의 치환체에 부착되는 경우). 예를 들어, 하기 화학식 A의 화합물은 상기 화합물이 화학식 A-1 또는 화학식 A-2의 단일 이성질체로서 또는 화학식 A-1 및 화학식 A-2의 2개 이성질체의 혼합물로서 존재함을 의미하고; 하기 화학식 B의 화합물은 상기 화합물이 화학식 B-1 또는 화학식 B-2의 단일 이성질체로서 또는 화학식 B-1 및 화학식 B-2의 2개 이성질체의 혼합물로서 존재함을 의미한다. 하기 화학식 C의 화합물은 상기 화합물이 화학식 C-1 또는 화학식 C-2의 단일 이성질체로서 또는 화학식 C-1 및 화학식 C-2의 2개 이성질체의 혼합물로서 존재함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"라는 용어는 서로 다른 작용기가 실온에서 동적 평형을 이루고 서로 빠르게 전환될 수 있음을 의미한다. 호변이성질체가 가능한 경우(용액에서와 같이), 호변이성질체의 화학적 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체라고도 함)는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자 전달에 의한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조합에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체적인 예는 2개의 호변이성질체 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 간의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, "하나의 이성질체가 풍부한", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상이성질체가 풍부한" 또는 "거울상이성질체가 풍부한"이라는 용어는 하나의 이성질체 또는 거울상이성질체의 함량이 100% 미만이고, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상임을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "이성질체 과잉" 또는 "거울상이성질체 과잉"이라는 용어는 두 이성질체 또는 두 거울상이성질체의 상대적인 백분율 간의 차이를 의미한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상이성질체가 90%의 양으로 존재하고 다른 이성질체 또는 거울상이성질체가 10%의 양으로 존재하는 경우, 이성질체 또는 거울상이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
본원에 개시된 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 자연적이지 않은 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로, 수소는 중수소로 대체되어 중수소화된 약물을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소 사이의 결합은 일반 수소와 탄소 사이의 결합보다 강하다. 중수소화된 약물은 중수소화되지 않은 약물에 비해 독성 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 효능 향상, 약물의 생물학적 반감기 연장 등의 장점이 있다. 방사능에 관계없이 본원에 개시된 화합물의 동위원소 조성의 모든 변화는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
"임의의" 또는 "임의로"라는 용어는 후속 사건 또는 조건이 발생할 수 있지만 필수는 아니며 사건 또는 조건이 발생하는 경우 및 사건 또는 조건이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"치환된"이라는 용어는 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한, 특정 원자 상의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 및 수소 변이체를 포함하는 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 치환체가 옥소(즉, =O)일 때, 이는 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 방향족 고리의 위치는 옥소로 대체될 수 없다. 용어 "임의로 치환된"은 원자가 치환체로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환체의 종 및 수는 화학적으로 달성될 수 있는 한 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 구성 또는 구조에서 1회를 초과하여 존재하는 경우, 각 변수의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 0-2개의 R로 치환되는 경우, 상기 기는 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R의 정의는 각 경우에 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 그의 변이체의 조합은, 상기 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
연결기의 수가 0인 경우, 예를 들어 -(CRR)0-인 경우, 이는 상기 연결기가 단일 결합임을 의미한다.
변수 중 하나가 단일 결합인 경우, 이는 단일 결합으로 연결된 2개의 기가 직접 연결됨을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 때, A-L-Z의 구조는 실제로 A-Z이다.
달리 명시되지 않는 한, 하나의 기가 하나 이상의 연결 가능한 부위를 갖는 경우, 상기 기의 임의의 하나 이상의 부위는 화학 결합을 통해 다른 기와 연결될 수 있다. 화학 결합의 연결 위치가 가변적이고 연결 가능한 부위(들)에 H 원자가 있는 경우, H 원자(들)를 갖는 연결 가능한 부위(들)가 화학 결합에 연결될 때, 이 위치에 있는 H 원자(들)의 수는 연결된 화학 결합의 수가 증가함에 따라 상응하게 감소하고, 그 기는 상응하는 원자가의 기가 될 것이다. 상기 부위와 다른 기 사이의 화학 결합을 직선 실선 결합(), 직선 점선 결합() 또는 물결선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3에서 직선 실선 결합은 상기 기가 상기 기의 산소 원자를 통해 다른 기에 연결됨을 나타내고; 에서 직선 점선 결합은 상기 기가 상기 기의 질소 원자의 두 단부를 통해 다른 기에 연결됨을 나타내고; 에서 물결선은 상기 기가 페닐 기의 1- 및 2-탄소 원자를 통해 다른 그룹에 연결됨을 나타내고; 는 피페리디닐기 상의 연결 가능한 부위가 적어도 4개의 연결 방식, , , 및 을 포함하는 하나의 화학 결합을 통해 다른 기와 연결될 수 있음을 나타내고; H 원자가 -N-에 그려진 경우에도, 는 여전히 의 연결 방식을 포함하며; 이는 단지, 하나의 화학 결합이 연결되면, 이 부위의 H는 1만큼 감소하고 상기 기는 상응하는 1가 피페리디닐 기가 될 것이라는 것이며; 는 상기 사이클로헥실 기의 3-번 위치의 탄소 원자가 이중결합을 통해 또 다른 기에 연결됨을 가리킨다.
달리 명시되지 않는 한, "C1-3 알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 각각 다른 용어와 함께 1 내지 3개의 탄소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타내는 데 사용된다. C1-3 알킬은 C1-2 알킬, C2-3 알킬 등을 포함한다. 이는 1가(예를 들어, 메틸), 2가(예를 들어, 메틸렌) 또는 다가(예를 들어, 메테닐)일 수 있다. C1-3 알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C1-3 알콕시"라는 용어는 단독으로 또는 각각 다른 용어와 함께 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하고 산소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. C1-3 알콕시기는 C1-2, C2-3, C3, 및 C2 알콕시기 등을 포함한다. C1-3 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. C3-6 사이클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6 사이클로알킬 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 각각 다른 용어와 함께 4 내지 6개의 고리 원자로 이루어지는 포화된 모노사이클릭기를 나타내며, 여기에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N 중에서 선택되고, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 임의로 4급화되고 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화된다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2이다). 또한, "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"에 관하여, 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 존재할 수 있다. 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 5-6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티엔-2-일 및 테트라하이드로티엔-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 및 헥사하이드로피리다지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 특정한 경우를 포함한다, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, n 내지 n+m의 임의의 범위를 또한 포함한다, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하고; 유사하게, n원 내지 n+m원은 고리상의 원자 수가 n 내지 n+m임을 가리킨다, 예를 들어 3-12원 고리에는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하고, n 내지 n+m의 임의의 범위를 또한 포함한다, 예를 들어 3-12원 고리는 3-6원 고리, 3-9원 고리, 5-6원 고리, 5-7원 고리, 6-7원 고리, 6-8원 고리 및 6-10원 고리 등을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 하기 열거된 구현예, 다른 화학적 합성 방법과 조합된 하기 열거된 구현예에 의해 형성되는 구현예 및 당업자에게 주지된 등가 대체물을 포함하는, 당업자에게 주지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적인 구현예는 본원에 개시된 구현예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 구조를 당업자에게 주지된 통상적인 방법으로 확인할 수 있다. 본 개시내용이 화합물의 절대 배열에 관한 것이라면, 절대 배열은 단결정 X-선 회절(SXRD)과 같은 당업계의 통상적인 기법에 의해 확인될 수 있다. 단결정 X-선 회절(SXRD)에서, 배양된 단결정의 회절 강도 데이터는 φ/ω 스캔의 스캐닝 모드에서 CuKα 방사선 광원이 있는 Bruker D8 벤처 회절계를 사용하여 수집되고; 관련 데이터를 수집한 후, 결정 구조를 직접 방법(Shelxs97)으로 추가 분석하여 절대 배열을 확인한다.
본 개시내용에서 하기의 약어가 사용된다: DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; ACN은 아세토니트릴을 나타내고; DEA는 디에틸아민을 나타내고; CO2는 이산화탄소를 나타내고; psi는 제곱 인치당 파운드를 나타내고; Ac는 아세틸을 나타내고, Ph는 페닐을 나타내고, DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고; 솔루톨은 폴리에틸렌 글리콜-15 하이드록시스테아레이트를 나타내고; PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 나타낸다.
화합물은 당업계의 일반적인 명명 원칙에 따라, 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 따라 명명되며, 상업적으로 입수할 수 있는 화합물은 판매자 디렉토리 명칭으로 명명된다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용은 실시예에 의해 하기에 상세히 기재된다. 그러나, 이들 실시예가 본 개시내용에 불리한 제한을 갖는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용은 본원에서 상세히 기재되었으며, 구현예가 또한 본원에 개시된다. 본원에 개시된 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 본원에 개시된 구현예에 다양한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
참조 실시예 1: 중간체 BB-1
단계 1
테트라하이드로푸란(300 ㎖) 중의 화합물 B-1(디메틸 말리에이트, 50 g, 346.92 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(37.01 g, 348.68 mmol)의 용액에 피페리딘(886.18 ㎎, 10.41 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)에 의해 판단시 반응이 완료된 후, 물 300 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 200 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 200 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 B-2를 제공하였다.
단계 2
나트륨(2.78 g, 120.92 mmol)을 20℃ 미만에서 메탄올(10 ㎖)에 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 64℃ 미만에서 교반하여, 혼합물을 메탄올 중의 나트륨 메탄올 용액으로서 구성하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 B-2(10 g, 39.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 하에 66℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르(100 ㎖) 및 아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 인산(10 ㎖)과 물(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 30 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 B-3을 제공하였다.
단계 3
화합물 B-3(7.4 g, 33.91 mmol), 피리딘(4.03 g, 50.89 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.47 g, 35.57 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 인산 2 ㎖ 및 물 20 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 20 ㎖로 세척하고, 포화된 염화나트륨 수용액 20 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 B-4를 제공하였다.
단계 4
아세트산(5 ㎖) 중의 화합물 B-4(5.2 g, 22.29 mmol)에 염산/에틸 아세테이트(52.00 ㎖)를 리터당 4몰 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 B-5 하이드로클로라이드를 제공하였다.
[M+H-MeOH]+에 대한 MS-ESI 계산치: 184.0, 실측치: 184.1.
단계 5
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 화합물 B-5(2 g, 7.95 mmol, 하이드로클로라이드)에 탄산칼륨(1.65 g, 11.92 mmol)을 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(2.49 g, 15.89 mmol)를 5-10℃에서 적가하였다. 반응 용액을 5-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트(5 ㎖) 및 석유 에테르(50 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 화합물 BB-1을 제공하였다.
[M+H]+에 대한 MS-ESI 계산치: 336.1, 실측치: 336.1.
참조 실시예 2: 중간체 BB-2
단계 1
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 화합물 B-6(3-브로모프로판올, 5 g, 35.97 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(439.49 ㎎, 3.6 mmol)의 용액에 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 아세트산 무수물(4.04 g, 39.57 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 mol/L 염산(10 ㎖×2)으로 세척하였다. 수성상을 수집하고 디클로로메탄(30 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트(10 ㎖ x 2) 및 포화 식염수(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 중간체 화합물 BB-2를 제공하였다.
실시예 1
단계 1
테트라하이드로푸란(400 ㎖) 중의 화합물 1a(3,4-디플루오로아니솔, 40 g, 277.5 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(166.53 ㎖, 농도: 2 mol/L)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 시스템을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(24 ㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드(25.62 ㎖, 333.06 mmol) 용액을 -70℃ 내지 -60℃에서 반응 용액에 적가하고, 반응 시스템을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(25 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 -65℃에서 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(100 ㎖ x 3) 및 포화 식염수(100 ㎖ x 3)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1b를 제공하였다.
단계 2
-20℃에서 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 화합물 1b(10 g, 58.10 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(29.11 g, 116.19 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 반응 시스템에 적가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층이 분리되었다. 수성상을 디클로로메탄(300 ㎖ x 2)으로 추출하고 합한 유기 상을 수성 수산화나트륨(1 mol/L, 400 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 추출물을 농 염산으로 pH 2~3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1c를 제공하였다.
단계 3
N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 화합물 1c(1.5 g, 9.49 mmol)의 용액에 요오드화 나트륨(284.42 ㎎, 1.90 mmol) 및 탄산칼륨(1.97 g, 14.23 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 BB-2(2.06 g, 11.39 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 물 30 ㎖에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20 ㎖ x 5)로 세척하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1d를 제공하였다.
단계 4
테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 화합물 1d(3.25 g, 12.59 mmol)의 용액에 0℃에서 물(3 ㎖) 중의 나트륨 보로하이드라이드(490 ㎎, 12.95 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 시스템을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 0℃에서 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 2) 및 포화 식염수(10 ㎖ x)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1e를 제공하였다.
단계 5
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 화합물 1e(2.65 g, 10.18 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1.57 g, 11.2 mmol)의 용액에 트리-n-부틸포스핀(3.71 g, 18.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 아조디카르보닐디피페리딘(4.62 g, 18.33 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 물 10 ㎖에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 3) 및 식염수(10 ㎖ x 3)로 세척하였다. 수집된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 20/1)로 정제하여 화합물 1f를 제공하였다.
단계 6
0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 화합물 1f(1.04g, 2.72 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.66 g, 85% 순도, 8.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화된 아황산나트륨 수용액 2 ㎖를 첨가하고, 이어서 물 10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 2) 및 포화 식염수(10 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 정제 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 화합물 1g를 제공하였다.
단계 7
메탄올(10 ㎖) 중의 화합물 1g(1 g, 2.51 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액(1 ㎖, 20% 순도, 489.03 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 10 ㎖에 붓고 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 2) 및 포화 식염수(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5/1-3/1)로 정제하여 화합물 1h를 제공하였다.
단계 8
0℃에서 테트라하이드로푸란(400 ㎖) 중의 화합물 1h(421 ㎎, 1.28 mmol)의 용액에 수소화나트륨(135.04 ㎎, 60% 순도, 3.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(244.50 ㎎, 1.28 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 시스템에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물 10 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 2) 및 포화 식염수(10 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 조 생성물을 정제 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 화합물 1i를 제공하였다.
단계 9
80℃에서 아세트산(1 ㎖) 중의 화합물 1i(53 ㎎, 170.82 μmol)의 용액에 질산(1.46 ㎖, 60% 순도, 19.51 mmol)을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 ㎖의 빙수에 붓고 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30 ㎖ x 3) 및 포화 식염수(20 ㎖ x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1j를 제공하였다.
단계 10
에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 화합물 1j(46 ㎎, 129.48 μmol)의 용액에 탄소상 습윤 팔라듐(10 ㎎, 10% 순도)을 첨가하였다. 분위기를 수소로 3회 교체하였다. 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 24℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 1k를 제공하였다.
단계 11
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 화합물 1k(41 ㎎, 78.41 μmol)의 용액에 화합물 BB-1(26.29 ㎎, 78.41 μmol) 및 트리에틸아민(7.93 ㎎, 78.41 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 10 ㎖에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 ㎖ x 5). 합한 유기상을 물(10 ㎖ x 3) 및 포화 식염수(10 ㎖ x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 정제 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 화합물 1l을 제공하였다.
단계 12
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 화합물 1l(22 ㎎, 28.57 μmol, 순도 73.57%)의 용액에 물(1 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(5.99 ㎎, 142.85 μmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 mol/L 희 염산을 첨가하여 pH를 약 6으로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(5 ㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(5 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 조 생성물을 정제 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10/1)로 정제하여 화합물 1을 제공하였다.
실시예 2
단계 1
0-5℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 화합물 2a(1,1-사이클로프로필디메탄올, 10 g, 97.91 mmol)의 용액에 아세트산 중의 하이드로브로마이드 용액(72.00 g, 293.65 mmol, 33% 순도)을 적가하고, 혼합물을 10-20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 중탄산나트륨으로, 매번 50 ㎖씩 2회 세척하였다. 유기상을 포화 식염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 2b를 제공하였다.
단계 2
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 화합물 2,3-디플루오로-6-하이드록시벤즈알데히드(5 g, 31.63 mmol)의 용액에 탄산칼륨(6.57 g, 47.55 mmol), 요오드화나트륨(948.08 ㎎, 6.33 mmol) 및 화합물 2b(9.82 g, 47.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로, 매번 50 ㎖씩 2회 세척하고, 이어서 포화 식염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 2c를 제공하였다.
단계 3
0-5℃에서 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중의 화합물 2c(4.5 g, 15.83 mmol)의 용액에 물(5 ㎖) 중의 나트륨 보로하이드라이드(0.83 g, 21.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 2d를 제공하였다.
단계 4
0-5℃에서 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 화합물 2d(4.4 g, 15.37 mmol)에 피리딘(3.65 g, 46.11 mmol) 및 설폭사이드 클로라이드(3.66 g, 30.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 중탄산나트륨 20 ㎖로 세척하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액 30 ㎖로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 화합물 2e를 제공하였다.
단계 5
아세토니트릴(40 ㎖) 중의 화합물 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1.84 g, 13.13 mmol) 및 화합물 2e(4.0 g, 13.13 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.72 g, 19.69 mmol) 및 요오드화나트륨(196.77 ㎎, 1.31 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 물 50 ㎖에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 2f를 제공하였다.
단계 6
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 화합물 2f(2.2 g, 5.39 mmol)에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.20 g, 5.93 mmol, 순도 85%)을 첨가하고, 반응 용액을 30℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액 20 ㎖에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨으로 매번 20 ㎖씩 2회 세척하고, 이어서 포화 식염수 20 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 화합물 2g를 제공하였다.
단계 7
메탄올(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 화합물 2g(2.2 g, 5.18 mmol)에 탄산칼륨(2.15 g, 15.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 30 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 매번 20㎖씩 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 염화나트륨 수용액 30 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 2h를 제공하였다.
단계 8
테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 화합물 2h(1.63 g, 4.60 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(552.04 ㎎, 13.80 mmol, 순도 60%) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(877.06 ㎎, 4.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 35℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 2 ㎖ 및 물 10 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 10 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 2i를 제공하였다.
단계 9
60℃에서 아세트산(3 ㎖) 중의 화합물 2i(360 ㎎, 1.07 mmol)의 용액에 질산(518.84 ㎎, 5.35 mmol, 65% 순도)을 적가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 10 ㎖를 첨가하였다. 고체를 침전시키고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 2j를 제공하였다.
단계 10
에탄올(4 ㎖) 중의 화합물 2j(200 ㎎, 524.52 μmol)의 용액에 79℃에서 염화암모늄(140.29 ㎎, 2.62 mmol) 및 환원 철 분말(146.46 ㎎, 2.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 79℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 10 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 2k를 제공하였다.
LC-MS: m/z = 352.1 [M+H]+.
단계 11
테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 화합물 BB-1(143.17 ㎎, 426.96 μmol) 및 화합물 2k(150 ㎎, 426.96 μmol)의 용액에 트리에틸아민(43.2 ㎎, 426.96 μmol)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 2l을 제공하였다.
LC-MS: m/z = 593.2 [M+H]+.
단계 12
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖) 중의 화합물 2l(100 ㎎, 168.77 μmol)에 물(2 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(35.41 ㎎, 843.83 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH를 리터당 1몰의 염산으로 pH 4-5로 조절하였다. 고체를 침전시키고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 및 석유 에테르(25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 슬러리화하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 화합물 2를 제공하였다.
실시예 3
단계 1
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 화합물 3a(4-브로모-1-부탄올, 10g, 65.35 mmol)의 용액에 0-5℃에서 트리에틸아민(9.92 g, 98.03 mmol) 및 아세트산 무수물(7.34 g, 71.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 ㎖를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로, 매번 100 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 100 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 3b를 제공하였다.
단계 2
N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중의 화합물 2,3-디플루오로-6-하이드록시메틸벤즈알데히드(4 g, 25.30 mmol)의 용액에 탄산칼륨(5.26 g, 38.04 mmol), 요오드화나트륨(758.45 ㎎, 5.06 mmol) 및 화합물 3b(6.42 g, 32.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로, 매번 50 ㎖씩 2회 세척하고, 이어서 포화 식염수 50 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 3c를 제공하였다.
단계 3
테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 화합물 3c(5 g, 18.37 mmol)의 용액에 0-5℃에서 물(3 ㎖) 중의 붕수소화 나트륨(800 ㎎, 21.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 3d를 제공하였다.
단계 4
테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 화합물 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(2.66 g, 18.96 mmol) 및 화합물 3d(5.2 g, 18.96 mmol)에 0-5℃에서 트리-n-부틸포스핀(5.75 g, 28.44 mmol) 및 아조디카르보닐디피페리딘(7.18 g, 28.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 물 50 ㎖에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 염화나트륨 수용액 50 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 3e를 제공하였다.
단계 5
디클로로메탄(30 ㎖) 중의 화합물 3e(2.6 g, 6.56 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.33 g, 6.56 mmol, 순도 85%)을 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 중탄산나트륨 30 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로, 매번 10 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨으로, 매번 30 ㎖씩 3회 세척하고, 이어서 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 3f를 제공하였다.
단계 6
메탄올(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 화합물 3f(1.5 g, 3.90 mmol)에 탄산칼륨(1.08 g, 7.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 30 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 20 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 염화나트륨 수용액 30 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 3g를 제공하였다.
단계 7
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 화합물 3g(800 ㎎, 2.34 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(233.71 ㎎, 5.84 mmol, 순도 60%) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(445.56 ㎎, 2.34 μmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 2 ㎖ 및 물 10 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 10 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 10 ㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 3h를 제공하였다.
단계 8
아세트산(1 ㎖) 중의 화합물 3h(100 ㎎, 308.36 μmol)의 용액에 0-5℃에서 질산(149.46 ㎎, 1.54 mmol, 65% 순도)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 10㎖를 첨가하였다. 고체를 침전시키고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트(1 ㎖) 및 석유 에테르(10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 화합물 3i를 제공하였다.
단계 9
에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 화합물 3i(100 ㎎, 270.79 μmol)의 용액에 탄소상 습윤 팔라듐(10 ㎎, 10% 순도, 50% 물)을 첨가하고, 반응물을 15 psi 수소 하에 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 3j를 제공하였다.
LC-MS: m/z = 340.1 [M+H]+.
단계 10
테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 화합물 BB-1(69.18 ㎎, 206.30 μmol) 및 화합물 3j(70 ㎎, 206.30 μmol)의 용액에 트리에틸아민(41.75 ㎎, 412.60 μmol)을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트(2 ㎖) 및 석유 에테르(20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 화합물 3k를 제공하였다.
LC-MS: m/z = 581.3 [M+H]+.
단계 11
테트라하이드로푸란(1 ㎖), 메탄올(1 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 화합물 3k(150 ㎎, 258.39 μmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(65.06 ㎎, 1.55 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염산을 리터당 1 mol로 첨가하여 pH 4-5로 조절하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트(5 ㎖) 및 석유 에테르(20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고 감압 하에서 건조시키고, 이어서 정제용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 ㎜* 3 ㎛; 이동상: [물(0.05% 염산)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 47%-67%)에 의해 정제시켜 화합물 3을 제공하였다.
실시예 4
단계 1
화합물 4a(3-브로모프로판올, 12 g, 86.34 mmol)를 디클로로메탄 용액 60 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민(13.10 g, 129.50 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세트산 무수물(10.58 g, 103.60 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 상기 용액을 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 50 ㎖에 붓고 1 N 희 염산으로 pH 3-5로 조절하였다. 유기상을 물로, 매번 30 ㎖씩 3회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 4b를 제공하였다.
단계 2
화합물 3,5-디플루오로-2-하이드록시-벤즈알데히드(7.5 g, 47.44 mmol) 및 화합물 4b(11.16 g, 61.67 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖에 용해시키고, 이어서 탄산칼륨(13.11 g, 94.88 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 가열하고 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 물 200 ㎖에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 100 ㎖씩 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 물로, 매번 100 ㎖씩 4회 세척하였다. 유기상을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/0-20/1)으로 정제하여 화합물 4c를 제공하였다.
단계 3
화합물 4c(12 g, 46.47 mmol)를 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 및 물 10 ㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(2.11 g, 55.77 mmol)을 배치로 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 mol/L 희 염산으로 약 6의 pH로 급냉시키고, 이어서 에틸 아세테이트로, 매번 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 100 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 4d를 제공하였다.
단계 4
화합물 4d(8 g, 30.74 mmol), 5-플루오로살리실알데히드(5.6 g, 39.96 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(12.44 g, 61.48 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 ㎖에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아조디카르보닐디피페리딘(15.51 g, 61.48 mmol)을 배치로 첨가하고 혼합물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 50㎖에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 50㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/0-20/1)으로 정제하여 화합물 4e를 제공하였다.
단계 5
화합물 4e(6.5 g, 17.00 mmol)를 디클로로메탄 용액 55 ㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(4.83 g, 23.80 mmol, 순도: 85%)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35℃로 가열하고 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물로, 매번 25 ㎖씩 2회 세척하고, 이어서 포화 중탄산나트륨으로, 매번 20 ㎖씩 2회, 및 포화 아황산나트륨 용액으로, 매번 30 ㎖씩 2회 세척하였다. 유기상을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/0-20/1)으로 정제하여 화합물 4f를 제공하였다.
단계 6
화합물 4f(5 g, 12.55 mmol)를 메탄올 50 ㎖ 및 물 10 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨(5.2 g, 37.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 ㎖의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 4g를 제공하였다.
단계 7
화합물 4g(1.63 g, 4.97 mmol)를 테트라하이드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(595.77 ㎎, 60% 순도, 14.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(946.61 ㎎, 4.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 이어서 포화된 염화암모늄 용액 20 ㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1/0-20/1)으로 정제하여 화합물 4h를 제공하였다.
단계 8
화합물 4h(130 ㎎, 418.99 μmol)를 2 ㎖의 아세트산에 용해시키고, 질산(81.24 ㎎, 837.99 μmol, 순도: 65%)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 가열하고 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고 물 5 ㎖에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 5 ㎖씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로, 매번 5 ㎖씩 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 4i를 제공하였다.
단계 9
화합물 4i(110 ㎎, 309.63 μmol)를 에틸 아세테이트 3 ㎖에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(50 ㎎, 순도: 10%)을 질소 하에서 첨가하였다. 분위기를 수소로 3회 교체하고, 혼합물을 수소(15 psi) 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 4j를 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 326.1 [M+H]+.
단계 10
화합물 4j(100 ㎎, 307.43 μmol) 및 화합물 BB-1(103.09 ㎎, 307.43 μmol)을 테트라하이드로푸란 용액 5 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민(31.11 ㎎, 307.43 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 화합물 4k를 제공하였다.
LC-MS: m/z = 567.1[M+H]+.
단계 11
화합물 4k(80 ㎎, 141.22 μmol)를 테트라하이드로푸란 3 ㎖ 및 메탄올 0.5 ㎖에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(35.56 ㎎, 847.30 μmol)을 물 0.5 ㎖에 용해시키고, 용액을 반응 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 mol/L 희 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조절하고, 이어서 3 ㎖의 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로, 매번 3 ㎖씩 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수 5 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 4를 제공하였다.
생물학적 분석 데이터
분석 실시예 1. 인간 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체에 대한 본 개시내용의 화합물의 활성 분석
분석 목적: FLIPR 검출 기술을 사용하여 세포 수준에서 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체에 대한 분석 화합물의 억제 활성을 검출하기 위한 것이다.
주요 분석 물질 및 출처:
Fluo-4 DirectTM 키트 - Invitrogen-F10471
384-웰 폴리-리신 코팅된 세포 플레이트 - Greiner-781946
384-웰 화합물 플레이트 - Greiner-781280
화합물 제조용 ECHO(소닉 피펫팅 시스템) - Labcyte
FLIPR(형광 영상화 플레이트 판독기) - Molecular Devices
분석 과정:
대수 증식기의 GnRH/HEK293(인간 배아 신장세포 293) 배양세포를 DPBS(Dulbecco의 포스페이트 완충된 식염수) 완충액으로 세척하고, 적절한 양의 0.05% EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)-트립신을 첨가하였다. 세포를 37℃의 이산화탄소 배양기에 넣어 1-2분간 절단하고, 이어서 배양기로부터 회수하였다. 배지를 세포에 가하여 절단를 종결시켰다. 세포를 반복적인 피펫팅으로 분산시키고 원심분리에 의해 수확하였다. 세포를 384-웰 폴리-리신 코팅된 세포 플레이트에 웰당 20,000개 세포의 밀도, 20 ㎕로 시딩하고, 5% CO2, 37℃ 배양기에서 밤새 배양하였다.
다음날, 각 웰에 20 ㎕의 2×Fluo-4 DirectTM 완충액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2, 37℃ 배양기에서 50분 동안 배양하였다. 세포를 실온에 10분 동안 두었다. 0.2 mM 류프롤리드 아세테이트를 ECHO에서 4배 연속 희석에 의해 10개의 농도로 희석하고, 이 중 900 nL를 화합물 플레이트로 옮겼다. FLIPR 완충 식염수 30 ㎕를 화합물 플레이트에 첨가하고 플레이트를 1000 rpm에서 1분간 원심분리하였다. FLIPR 장비의 소프트웨어를 실행하고 설정된 프로그램에 따라 분석 완충염 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 형광 신호를 판독하였다. 이어서 효능제로서 참조 화합물 10 ㎕를 첨가하고 형광 신호를 판독하였다. EC80을 계산하고, 6×EC80 농도의 효능제를 제조하였다.
2 mM 분석 화합물 및 적절한 농도의 참조 화합물을 ECHO에 10개 농도로 4배 연속 희석하고, 이 중 900 nL를 화합물 플레이트로 옮겼다. FLIPR 완충 식염수 30 ㎕를 화합물 플레이트에 첨가하고 플레이트를 1000 rpm에서 1분간 원심분리하였다. FLIPR 기기의 소프트웨어를 실행하고 10 ㎕의 분석 및 참조 화합물을 설정 프로그램에 따라 세포 플레이트에 첨가하였다. 형광 신호를 판독하였다. 이어서, 6×EC80 농도의 효능제 10 ㎕를 세포 플레이트에 첨가하고 형광 신호를 판독하였다.
성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체의 칼슘 흐름을 억제하는 화합물의 IC50, 즉 GnRH 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 Ca2+ 흐름이 절반까지 억제되었을 때의 약물 농도를 계산하였다. 약물의 IC50을 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 계산하였다.
분석 결과:
인간 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성을 상기 분석 방법에 의해 결정하였으며, 결정된 IC50을 표 1에 나타낸다:
[표 1]
인간 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체의 활성 억제에 대한 본 개시내용의 화합물의 IC50
결론: 본 개시내용의 화합물은 인간 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.
분석 실시예 2. 생체내 효능 평가
분석 목적: 자궁내막증 마우스 모델에서 본 개시내용의 화합물의 효능을 평가하기 위한 것이다.
분석 계획:
2.1 주요 시약 및 소모품
C57BL6/J 암컷 마우스, 버니어 캘리퍼스(ARZ-1331), 8-0 봉합사 및 실체현미경.
2.2 분석 단계
8주령의 C57BL6/J 암컷 마우스의 동물 발정 주기 검출: 질 도말표본 관찰을 통해, 전체 발정 주기가 약 4일이므로 분석 당일 특정 발정 주기를 충족한 마우스를 실제 도말표본 결과에 따라 선택하였다.
모델링: 발정 주기에 있는 공여자 마우스의 자궁 원추를 절제하고, 종방향으로 개방하였다. 절제된 생검을 2 x 2 ㎜ 크기로 절단하였다. 수용자 마우스를 이소플루란 기체로 마취시키고, 정중선을 따라 1 ㎝ 절개하여 복강을 노출시켰다. 자궁내막증 마우스: 공여자의 자궁 단편 4개를 발정 주기의 마우스의 복막벽에 봉합하고; 모의-수술된 마우스: 유사한 크기의 복부 지방 단편을 봉합하였다. 이식된 조직과 복근 및 피부를 8-0 검은색 견사를 사용하여 봉합하였다. 모의 그룹(모의-수술 그룹): 모의 그룹의 각 마우스의 복강을 개방하여 지방 단편을 이식하였으며, 나머지 단계는 동일하였다.
모델링 4주 후에, 2차 개복술을 수행하였고, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 이소성 병변 부피(V1)를 측정하고 계산하여 모델링의 성공 여부를 판단하였다. 비교적 균일한 V1을 갖는 12마리의 마우스를 선택하고 각 그룹에 마우스 6마리씩, 2개의 그룹으로 나누었다: 비히클(비히클 대조군) 및 약물 그룹.
모의 그룹(모의-수술 그룹, 6마리 동물): 통상적인 급식; 비히클 그룹(비히클 대조군, 6마리 동물): 비히클을 연속 8주 동안 1일 1회 위내 투여하였다. 비히클은 10% DMAC + 10% 솔루톨 + 80% 생리식염수였고; 화합물 그룹(6마리): 연속 8주 동안 매일 오전 10시에 100 mpk를 위내 투여하였고, 비히클은 10% DMAC+10% 솔루톨+80% 생리식염수였다.
투여 8주 후, 마우스로부터 샘플을 수득하였고, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 이소성 병변 부피(V2)를 측정하고 계산하였다. 억제율을 이소성 병변 부피 V=π/6×길이×너비×높이의 계산식을 이용하여 계산하였으며, 여기서 길이는 이소성 병변의 길이를 나타내고, 너비는 이소성 병변의 너비를 나타내고, 높이는 이소성 병변의 높이를 나타낸다;
분석 결과: 분석 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
자궁내막증 마우스 모델에서 본 개시내용의 화합물의 억제 결과
분석 결론: 본 개시내용의 화합물은 마우스에서 자궁내막증 병변의 부피 증가를 유의하게 억제할 수 있으며, 생체내 효능이 탁월하다.
분석 실시예 3. 약동학적 평가
분석 목적: 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 생체내 약동학적 특성을 연구하기 위한 것이다.
분석 계획:
각 분석 화합물을 각각 DMAC와 혼합하고 2분 동안 볼텍싱하였다. DMAC 중의 분석 화합물 용액을 혼합하고 2분 동안 볼텍싱하여 10 ㎎/㎖의 등명한 용액을 제조하였다. 10 ㎎/㎖ 용액 0.0600 ㎖를 솔루톨 0.300 ㎖에 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 생리식염수 2.400 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 볼텍싱하여 0.2 ㎎/㎖의 등명한 용액을 수득하였으며, 이를 PO 그룹 투여에 사용하였다. PO 그룹 투여용 용액 0.500 ㎖를 2분 동안 볼텍싱하고, DMAC 0.0500 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 볼텍싱하고, 이어서 솔루톨 0.0500 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 볼텍싱하고, 최종적으로 생리식염수 0.400 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 볼텍싱하여 0.1 ㎎/㎖의 등명한 용액을 제공하였으며, 이를 미세다공성 멤브레인을 통해 여과하여 주사(IV) 그룹 투여용 용액을 제공하였다.
4마리의 수컷 CD-1 마우스를 두 그룹으로 나누었다. 첫 번째 그룹의 동물에게 0.5 ㎎/㎏의 용량을 1회 정맥내 투여하였으며, 여기서 부형제는 10% DMAC/10% 솔루톨/80% 생리식염수였고, 투여 부피는 5 ㎖/kg이었다. 두 번째 그룹의 동물에게 경구 위관 영양법으로 분석 화합물 2 ㎎/㎏을 경구 투여하였으며, 여기서 경구 비히클은 10% DMAC/10% 솔루톨/80% 생리식염수였고, 경구 부피는 10 ㎖/kg이었다. 투여 후 0.033(IV 주사만), 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 12시간째에 전혈을 수집하였다. 전혈을 3200 g, 2-8℃에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 내 분석 화합물의 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였으며, 약동학 매개변수를 Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 계산하였다.
분석 결과:
분석 결과를 표 3에 나타낸다. 매개변수는 하기의 의미를 갖는다: IV: 정맥 주사; PO: 경구 투여; C0: 초기 혈장 약물 농도; Cmax: 전신 순환에서 최대 약물 농도; Tmax: Cmax에 도달하는 데 필요한 시간; T1/2: 반감기; Vdss: 겉보기 분배 부피; Cl: 제거율; AUC0-최종: 약물-시간 곡선 아래 면적.
[표 3]
혈장 내 화합물 1의 약동학적(PK) 분석 결과
"--"는 분석되지 않았거나 입수할 수 있는 데이터가 없음을 의미한다.
결론: 본 개시내용의 화합물은 혈장 내 노출이 높고, 제거율이 낮으며, 반감기가 길고, 경구 생체이용률이 높으며, 탁월한 약동학적 특성을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 II

    여기서
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)n- 중에서 선택되고;
    L3 및 L4는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH=CH-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 대안적으로
    R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rc로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH2 및 OH 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, OH, F 및 CH3 중에서 선택되고, 여기서 CH3이 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 형성하며, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 아제티디닐이 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 F 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    구조 모이어티(structural moiety) 가 및 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 H 및 F 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    구조 모이어티 가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    L3 및 L4가 각각 독립적으로 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    n이 1 및 2 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    구조 모이어티 가 , 및 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같은 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-1

    여기서 L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I

    여기서
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)n- 중에서 선택되고;
    L3 및 L4는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH=CH-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 대안적으로
    R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되는 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되고;
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되며;
    "4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"은 N, NH, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
  15. 하기에 나타낸 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    , ,
    및 .
  16. 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제와 관련된 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    GnRH 수용체 길항제와 관련된 약제가 자궁내막증(endometriosis) 및/또는 자궁 섬유증(uterine fibroid)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제인, 용도.
KR1020237032080A 2021-02-23 2022-02-21 융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도 KR20230146640A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110204744.5 2021-02-23
CN202110204744 2021-02-23
CN202110523923.5 2021-05-13
CN202110523923 2021-05-13
CN202210125821.2 2022-02-10
CN202210125821 2022-02-10
PCT/CN2022/077112 WO2022179476A1 (zh) 2021-02-23 2022-02-21 多并环取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮类化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230146640A true KR20230146640A (ko) 2023-10-19

Family

ID=83047755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237032080A KR20230146640A (ko) 2021-02-23 2022-02-21 융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4299569A1 (ko)
JP (1) JP2024507408A (ko)
KR (1) KR20230146640A (ko)
CN (1) CN116888105A (ko)
AU (1) AU2022227642A1 (ko)
CA (1) CA3209363A1 (ko)
TW (1) TWI791388B (ko)
WO (1) WO2022179476A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024037532A1 (zh) * 2022-08-16 2024-02-22 深圳市康哲生物科技有限公司 一种噻吩并嘧啶酮衍生物的盐型及晶型
CN115806543A (zh) * 2023-02-01 2023-03-17 济南宣正药业有限公司 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ567300A (en) * 2005-10-19 2010-11-26 Kissei Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
WO2021023876A1 (en) * 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024507408A (ja) 2024-02-19
CA3209363A1 (en) 2022-09-01
WO2022179476A1 (zh) 2022-09-01
AU2022227642A1 (en) 2023-09-14
TWI791388B (zh) 2023-02-01
TW202241429A (zh) 2022-11-01
EP4299569A1 (en) 2024-01-03
CN116888105A (zh) 2023-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4166142A1 (en) Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof
KR20230146640A (ko) 융합된 폴리사이클릭 치환된 5-카복실산 티에노피리미딘 디온 화합물 및 이의 용도
US7074826B2 (en) R-NSAID esters and their use
CN109721527A (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
EP3786167A1 (en) Diaryl macrocyclic compound and pharmaceutical composition, and use thereof
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
WO2023160727A1 (zh) 吲唑类化合物用于治疗银屑病的用途
TWI807697B (zh) 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物
CN114456163B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4223751A1 (en) Benzamide compound and use thereof
CN115768749B (zh) 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
JP5903166B2 (ja) ブチルフタリドの誘導体、並びにその製造法及び使用
US20040152718A1 (en) 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
CN116444425A (zh) 微管蛋白-src双靶点抑制剂
JP2021525784A (ja) チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン系誘導体及びその使用
WO2021000933A1 (zh) 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
TWI796144B (zh) 噻吩並嘧啶二酮類化合物及其應用
CN115003672A (zh) 喹啉并咪唑类化合物及其应用
CN111620816A (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2007060976A1 (ja) 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP2002508776A (ja) （Ｓ）３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチルおよび慢性疼痛の治療におけるその使用
CN104788372B (zh) 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体
CN113402444B (zh) 一种咔唑类化合物及其在制备治疗脂肪肝及2型糖尿病等代谢相关疾病药物中的应用
WO2022022646A1 (zh) 含硒五元杂芳环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination