TWI791388B - 多并環取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮類化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一系列多并環取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮類化合物及其應用，具體公開了式（II）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明涉及一系列多并環取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮類化合物及其應用，具體涉及式（II）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發明主張如下優先權：CN202110204744.5，申請日2021年02月23日；CN202110523923.5，申請日2021年05月13日；CN202210125821.2，申請日2022年02月10日。
子宮內膜異位症是子宮外存在子宮內膜樣組織，子宮內膜異位症不致命，但其帶來的症狀：慢性盆骨疼痛，痛經這雖然不是致命的疾病，但是會對患者的生活帶來諸多的痛苦，包括疼痛，不孕不育等，極難治癒，容易復發。另外，這個疾病臨床用藥存在用藥時間長，副作用多，給藥不便等缺點。根據世界銀行2017年的人口計算，全世界大約有1.9億女性患有子宮內膜異位症。
子宮內膜異位症的發病機制還不是很明確，現在臨床治療的方案要麽是控制雌激素水平，要麽是控制炎症，或者兩者兼而有之。譬如一線治療採用的是非甾體抗炎藥或者口服避孕藥，二線治療有口服芳香化酶抑制劑，達那唑或者注射促性腺素釋放激素（GnRH）促效劑。但是，口服避孕藥有將近三分之一到四分之一的患者無響應率，孕激素則有容易發生肥胖的副作用，特別是想要懷孕的患者需要禁用，芳香化酶則有心臟毒性和脂代謝異常等副作用，促性腺素釋放素則有圍絕經期副作用。多肽類的GnRH受體促效劑或拮抗劑化合物存在許多問題，如口服吸收性、劑型、劑量體積、藥物穩定性、持續作用以及代謝穩定性等問題。
小分子化合物可以口服給藥，方便快捷，優勢明顯。GnRH受體拮抗劑通過競爭性結合GnRH受體，阻斷GnRH與受體結合，直接抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，進而抑制卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，降低雌激素水平，起效快，副作用小。目前，小分子GnRH受體拮抗劑研發處於最靠前的除了最先上市的Elagolix之外，2020年12月FDA批准了第二款小分子口服拮抗劑Relugolix第一個適應症治療晚期前列腺癌，治療子宮肌瘤的適應症已經在日本獲批，子宮內膜異位症已經進入臨床三期，第三個拮抗劑Linzagolix治療子宮內膜異位症和子宮肌瘤的適應症均以處於臨床三期。
儘管大量有意義的臨床試驗已在這些領域進行，但是目前還需要繼續研究開發更加有效的小分子GnRH受體拮抗劑。
本發明提供了一種新型多并環類結構GnRH受體拮抗劑，此類結構對GnRH受體有顯著的抑制活性。
本發明提供了式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
，
其中，
L
1和L
2分別獨立地選自-(CH
2)
n-；
L
3和L
4分別獨立地選自-CH
2-、-CH=CH-、-O-和-S-；
R
1和R
2分別獨立地選自H、OH、F、Cl、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基分別獨立地任選被1、2或3個R
a取代；
或者，R
1和R
2與其共同連接的碳原子一起形成C
3-6環烷基或4-6元雜環烷基，所述C
3-6環烷基或4-6元雜環烷基任選被1、2或3個R
b取代；
R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
3-6環烷基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
3-6環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R
c取代；
n選自0、1和2；
各R
a、R
b和R
c分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NH
2和OH。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2分別獨立地選自H、OH、F和CH
3，所述CH
3任選被1、2或3個F取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2分別獨立地選自H，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2與其共同連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基，所述環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基任選被1、2或3個R
b取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2與其共同連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，所述環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基和氮雜環丁基任選被1、2或3個F取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2與其共同連接的原子一起形成
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
3、R
4、R
5和R
6分別獨立地選自H、F、Cl、OH、NH
2、CN、CH
3、CF
3、OCH
3和OCF
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
3、R
4、R
5和R
6分別獨立地選自H和F，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
7、R
8和R
9分別獨立地選自H、F、Cl、OH、NH
2、CN、CH
3、CF
3、OCH
3和OCF
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
7、R
8和R
9分別獨立地選自H和F，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L
3和L
4分別獨立地選自O，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述n選自1和2，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自，
，
其中，L
1、L
2、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6分別如本發明所定義。
本發明還提供了式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
L
1和L
2分別獨立地選自-(CH
2)
n-；
L
3和L
4分別獨立地選自-CH
2-、-CH=CH-、-O-和-S-；
R
1和R
2分別獨立地選自H、OH、F、Cl、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任選被1、2或3個R
a取代；
或者，R
1和R
2與其共同連接的原子一起形成C
3-6環烷基或4-6元雜環烷基，所述C
3-6環烷基或4-6元雜環烷基任選被1、2或3個R
b取代；
R
3、R
4、R
5和R
6分別獨立地選自H、F、Cl、Br和I；
n選自0、1和2；
各R
a和R
b分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I；
所述“4-6元雜環烷基”包含1、2或3個選自N、NH、O和S的雜原子。
本發明還有一些方案由上述變量任意組合而來。
本發明還提供了下列所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
、
、
和
。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備GnRH受體拮抗劑相關的藥物中的應用。
本發明的一些方案中，上述GnRH受體拮抗劑相關的藥物是用於預防和/或治療子宮內膜異位症和/或子宮肌瘤相關疾病的藥物。
技術效果
本發明化合物對人源促性腺激素釋放激素受體具有顯著的抑制作用，能夠顯著抑制小鼠子宮內膜異位病灶體積的增長，藥效優秀；PK結果顯示本發明化合物在血漿中的暴露量高，清除率低，半衰期長，口服生物利用度高，展現了優秀的藥代動力學性質，是良好的開發口服給藥的分子。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認爲是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基胺基胺基胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(
R)- 和 (
S)-對映體、非對映異構體、(
D)-異構體、(
L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互爲鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間爲非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-) ”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
）和楔形虛線鍵（
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
）表示楔形實線鍵（
）或楔形虛線鍵（
），或用波浪線（
）表示直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）。
除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視爲其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線（
）連接，則表示該化合物的 (
Z) 型異構體、(
E) 型異構體或兩種異構體的混合物。例如下式 (A) 表示該化合物以式 (A-1) 或式 (A-2) 的單一異構體形式存在或以式 (A-1) 和式 (A-2) 兩種異構體的混合物形式存在；下式 (B) 表示該化合物以式 (B-1) 或式 (B-2) 的單一異構體形式存在或以式 (B-1) 和式 (B-2) 兩種異構體的混合物形式存在。下式 (C) 表示該化合物以式 (C-1) 或式 (C-2) 的單一異構體形式存在或以式 (C-1) 和式 (C-2) 兩種異構體的混合物形式存在。
(A)
(A-1)
(A-2)
(B)
(B-1)
(B-2)
(C)
(C-1)
(C-2)
除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量爲90%，另一種異構體或對映體的含量爲10%，則異構體或對映體過量（ee值）爲80%。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（
3H），碘-125（
125I）或C-14（
14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基爲氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量爲0時，比如-(CRR)
0-，表示該連接基團爲單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（
）、直形虛線鍵（
）、或波浪線（
）表示。例如-OCH
3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
、
、
、
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
仍包括
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基；
表示通過該環己基中的3位碳原子與其他基團通過雙鍵相連。
除非另有規定，術語“C
1-3烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括
n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語“C
1-3烷氧基” 本身或者與其他術語聯合分別表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，“C
3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和單環碳氫基團，所述C
3-6環烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C
3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語“4-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由4至6個環原子組成的飽和單環基團，其1、2、3或4個環原子爲獨立選自O、S和N的雜原子，其餘爲碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)
p，p是1或2)。此外，就該“4-6元雜環烷基”而言，雜原子可以占據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-6元雜環烷基包括5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。4-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎啉基 (包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基和六氫嗒𠯤基等。
除非另有規定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C
1-12包括C
1-3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數爲n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源爲CuKα輻射，掃描方式：φ/ω 掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明採用下述縮略詞：DMSO代表二甲基亞碸；MeOH代表甲醇；ACN 代表乙腈；DEA代表二乙胺；CO
2代表二氧化碳；psi代表磅力/平方英寸；Ac代表乙醯基，Ph代表苯基，DMAC代表N,N-二甲基乙醯胺；Solutol代表聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯；PEG代表聚乙二醇。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
參考例1：中間體BB-1
第一步
向化合物 B-1（順丁烯二酸二甲酯，50克，346.92毫莫耳）和巰基乙酸甲酯（37.01克，348.68毫莫耳）的四氫呋喃（300毫升）溶液中加入哌啶（886.18毫克，10.41毫莫耳），混合物在25℃攪拌2小時。薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯= 5:1）監測反應完全後，加入300毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次200毫升，合併的有機相用200毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物 B-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H)。
第二步
在20℃以下，向甲醇（10毫升）中加入鈉（2.78克，120.92毫莫耳），64℃以下攪拌至固體溶解，配置成甲醇鈉甲醇溶液，冷卻到20℃，加入到 B-2（10克，39.96毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中，反應液66℃氮氣保護下攪拌3小時。加入異丙醚（100毫升），醋酸（1毫升），冷卻到20℃，過濾，濾餅加入到磷酸（10毫升）和水（20毫升）的混合物中，用乙酸乙酯萃取兩次，每次20毫升，合併的有機相用30毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物 B-3。
第三步
化合物 B-3（7.4克，33.91毫莫耳），吡啶（4.03克，50.89毫莫耳），羥胺鹽酸鹽（2.47克，35.57毫莫耳）的混合物在50℃攪拌2小時。反應液加入2毫升磷酸，20毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次20毫升，合併有機層，20毫升飽和碳酸氫鈉洗滌，20毫升飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物 B-4。
第四步
向化合物B-4（5.2克，22.29毫莫耳）的醋酸（5毫升）中，加入4莫耳每升鹽酸乙酸乙酯（52.00毫升），反應液在25℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾餅減壓濃縮乾得到化合物 B-5 的鹽酸鹽。
MS-ESI計算值[M+H-MeOH]
+184.0，實測值184.1。
第五步
向化合物 B-5（2克，7.95毫莫耳，鹽酸鹽）的四氫呋喃（20毫升）和水（10毫升）中，加碳酸鉀（1.65克，11.92毫莫耳），在5-10℃滴加氯甲酸苯酯（2.49克，15.89毫莫耳），反應液在5-10℃下攪拌1小時。向反應液中加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機相，用50毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾，加入乙酸乙酯（5毫升），石油醚（50毫升），30℃打漿30分鐘，過濾，減壓乾燥濾餅得到化合物 BB-1。
MS-ESI計算值[M+H]
+336.1，實測值336.1。
參考例2：中間體BB-2
第一步
向化合物B-6 （3-溴丙醇，5 克, 35.97 毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（439.49 毫克，3.6毫莫耳）的二氯甲烷（25毫升）的溶液中，逐滴加入醋酸酐（4.04 克，39.57毫莫耳）的二氯甲烷溶液（5毫升）。該混合物升溫至25℃並在25℃下攪拌4小時。該反應液用1莫耳/升的鹽酸洗滌（10毫升× 2），收集水相用二氯甲烷（30毫升×3）萃取，合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升×2）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到中間體化合物BB-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ= 4.18 - 4.25 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 2.15 - 2.23 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H)。
實施例1
第一步
在-70℃下，向化合物1a（3,4-二氟苯甲醚，40 克，277.5毫莫耳）的四氫呋喃（400毫升）溶液中滴加二異丙基胺基鋰 （166.53毫升，濃度：2莫耳/升），該反應體系在-70℃下攪拌0.5小時。在-70℃ 至 -60℃下，向反應液中逐滴滴加N,N-二甲基甲醯胺（25.62毫升，333.06毫莫耳）的四氫呋喃（24毫升）溶液，該反應體系在-70 ℃下攪拌1小時。在-65℃向反應體系中加入醋酸（25毫升）和水（100毫升），用乙酸乙酯（200毫升×3）萃取，合併有機相用水（100毫升×3），飽和食鹽水（100毫升×3）依次洗滌。收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物1b。
第二步
在-20℃下，向化合物1b（10 克，58.10毫莫耳）的二氯甲烷（100毫升）溶液中，逐滴加入三溴化硼（29.11 克, 116.19毫莫耳）。該混合物緩慢升溫至25℃，並在25℃下攪拌12小時。向反應體系中逐滴加入甲醇（200毫升）和水（100毫升），該混合物升溫至40℃並在40℃下攪拌2小時。分液，水相用二氯甲烷（300毫升×2）萃取，合併有機相用氫氧化鈉水溶液（1莫耳/升, 400毫升×3）萃取。萃取液用濃鹽酸酸化pH至2~3，用乙酸乙酯萃取（300毫升×3），收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物1c。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 11.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.37 (q,
J= 9.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H)。
第三步
向化合物1c（1.5 克，9.49毫莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（20毫升）溶液中加入碘化鈉（284.42 毫克，1.90毫莫耳）和碳酸鉀 （1.97 克，14.23毫莫耳）。該混合物在25℃下攪拌0.5小時。然後加入化合物BB-2（2.06 克，11.39毫莫耳），該混合物升溫至60℃並在60℃下攪拌12 小時。將該反應體系倒入30毫升水中，用乙酸乙酯（50毫升×5）萃取, 合併有機相用水（20毫升×5）洗滌，飽和食鹽水洗滌1次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物1d。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 10.45 - 10.38 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 4.28 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
第四步
在0℃下，向化合物1d（3.25 克，12.59毫莫耳）的四氫呋喃（30毫升）溶劑中加入硼氫化鈉（490毫克，12.95毫莫耳）的水溶液（3毫升），該反應體系在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下，向反應體系中加入水（10毫升），用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機相用水（10毫升×2）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×）洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物1e。
第五步
向化合物1e（2.65 克，10.18毫莫耳）和5-氟-2-羥基苯甲醛（1.57克，11.2毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中，加入三正丁基磷（3.71 克，18.33毫莫耳），攪拌0.1小時，然後在0℃下逐滴加入偶氮二甲醯二哌啶 （4.62克，18.33毫莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液。該混合物升至25℃並在25℃下攪拌12小時。將該反應體系倒入10毫升的水中，用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機相用水（10毫升×3），食鹽水（10毫升×3）洗滌。收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品經柱層析純化（矽膠，石油醚：乙酸乙酯 = 1/0 ~ 20/1）得到化合物1f 。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 10.31 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 1H), 5.25 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 4.19 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.06 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。
第六步
在0℃下，向化合物1f（1.04 克，2.72毫莫耳）的二氯甲烷（10毫升）溶液中，加入間氯過氧苯甲酸（1.66 克，85% 純度，8.16毫莫耳），該混合物升溫至25℃並在25℃下攪拌12小時。向該反應液中加入2毫升飽和亞硫酸鈉水溶液，在加入10毫升水，用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機相用水（10毫升×2）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到的粗品製備色譜純化（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）得到化合物1g。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.19 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.89 (dd,
J= 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 2H), 4.23 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.04 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
第七步
向化合物1g（1克，2.51毫莫耳）的甲醇10毫升溶液中加入氫氧化鉀（1毫升，20% 純度，489.03微莫耳）的水溶液，該混合物在25℃下攪拌6小時。將該反應液倒入10毫升水中，然後用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機相用水（10毫升×2）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經柱層析純化（矽膠，石油醚：乙酸乙酯 = 5/1-3/1）得到化合物1h。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.15 (q,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J= 5.2, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.53 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 5.17 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 4.22 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (q,
J= 5.0 Hz, 2H), 2.49 (br s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H)。
第八步
在0℃下，向化合物1h（421毫克，1.28毫莫耳）的四氫呋喃（400毫升）溶劑中，加入鈉氫（135.04 毫克, 60%純度，3.38毫莫耳），該混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下，將對甲苯磺醯氯（244.50 毫克，1.28毫莫耳）的四氫呋喃溶液（5毫升）逐滴加入反應體系中，該混合物在25℃下攪拌12小時。向該反應液中加入10毫升水，用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機相用水（10毫升×2）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，粗品用製備色譜純化（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）得到化合物1i。
第九步
在80℃下，向化合物1i（53毫克，170.82微莫耳）的醋酸（1毫升）溶液中，逐滴加入硝酸（1.46毫升， 60% 純度，19.51毫莫耳），該混合物在80℃下攪拌2小時。將該反應液倒入40毫升冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，水相用乙酸乙酯（30毫升×5）萃取，合併有機相用水（30毫升×3）洗滌，飽和食鹽水（20毫升×1）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物1j。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.92 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.12 (m, 1H), 5.20 (d,
J= 1.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H)。
第十步
向化合物1j（46 毫克，129.48微莫耳）的乙酸乙酯（10毫升）溶液中，加入濕鈀碳（10毫克，10% 純度），用氫氣置換三次。該混合物在氫氣氛圍下（15 psi），24℃下攪拌12小時。反應液用矽藻土助濾，過濾，濾液濃縮得到化合物1k。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.76 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 5.07 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H)；LC-MS:
m/z= 326.1 [M+H]
+。
第十一步
向化合物1k（41 毫克，78.41微莫耳）的四氫呋喃（3毫升）溶液中，加入化合物BB-1（26.29毫克，78.41微莫耳）和三乙胺（7.93 毫克，78.41微莫耳）。該混合物在70℃下攪拌10小時。將該反應液中倒入10毫升水中，用乙酸乙酯（30毫升×5）萃取，合併有機相用水（10毫升×3）洗滌，飽和食鹽水（10毫升×1）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後製備色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=2/1）得到化合物1l。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.84 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.57 (br s, 1H), 5.16 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 4.36 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 4.22 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (m, 2H)；LC-MS:
m/z= 567.1 [M+H]
+。
第十二步
向化合物1l（22 mg，28.57微莫耳，73.57%純度）的四氫呋喃（2毫升）和甲醇（1毫升）的溶液中加入一水合氫氧化鋰（5.99 毫克，142.85微莫耳）水溶液（1毫升），該混合物在26℃下攪拌2小時。向該反應液中加入1莫耳/升稀鹽酸調節pH至6左右，然後用乙酸乙酯（5毫升×5）萃取，合併有機相用水（5毫升×3）洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品用製備色譜純化（二氯甲烷：甲醇 = 10/1）得到化合物1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.05 - 11.76 (br s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.48 (br t,
J= 4.8 Hz, 2H), 4.30 (br t,
J= 4.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H)；LC-MS:
m/z= 521.1 [M+H]
+。
實施例2
第一步
在0-5℃，向化合物2a（1,1-環丙烷二甲醇，10克，97.91毫莫耳）的二氯甲烷（20毫升）溶液中滴加入氫溴酸醋酸溶液（72.00克，293.65毫莫耳，33%純度），混合物在10-20℃下攪拌2小時。加入100毫升水，用二氯甲烷萃取兩次，每次20毫升，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，每次50毫升，有機相用50毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物2b。
第二步
向化合物2,3-二氟-6-羥基苯甲醛（5克，31.63毫莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（50毫升）溶液中加入碳酸鉀（6.57克， 47.55 毫莫耳），碘化鈉（948.08毫克，6.33毫莫耳），化合物2b（9.82克，47.44毫莫耳）。混合物在60℃攪拌12小時。向反應液中加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併的有機相用水洗滌兩次，每次50毫升，50毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經柱層析純化（矽膠，100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1:0到10:1）得到化合物2c。
第三步
在0-5℃，向化合物2c（4.5克，15.83毫莫耳）的四氫呋喃（40毫升）溶液中，加入硼氫化鈉（0.83克，21.94毫莫耳）的水（5毫升）溶液。反應液25℃攪拌1小時。向反應液中加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取2次，每次20毫升，合併的有機相用10毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物2d。
第四步
在0-5℃，向化合物2d（4.4克，15.37毫莫耳）的二氯甲烷（40毫升）中，加入吡啶（3.65克，46.11毫莫耳），氯化亞碸(3.66克，30.74毫莫耳)。反應物在25℃氮氣保護下攪拌12小時。向反應液中加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機層，20毫升飽和碳酸氫鈉洗滌，30毫升飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾得到化合物2e。
第五步
向化合物5-氟-2-羥基苯甲醛（1.84克，13.13毫莫耳）和化合物2e（4.0克，13.13毫莫耳）的乙腈（40毫升）溶液中，加碳酸鉀（2.72克，19.69毫莫耳），碘化鈉（196.77毫克，1.31毫莫耳），反應液在60℃氮氣保護下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機相，用50毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1:0到20:1）純化得到化合物2f。
第六步
在0-5℃，向化合物2f（2.2克，5.39毫莫耳）的二氯甲烷（25毫升）中，加間氯過氧苯甲酸（1.20克，5.93毫莫耳，85%純度），反應液在30℃下攪拌36小時。反應液過濾，濾液加入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取兩次，每次20毫升，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，每次20毫升，20毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾得到化合物2g。
第七步
將化合物2g（2.2克，5.18毫莫耳）的甲醇（10毫升）和水（2毫升），加入碳酸鉀（2.15克，15.55毫莫耳）。反應液在40℃下攪拌2小時。向反應液中加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次20毫升，有機層合併，用30毫升飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=20：1到5:1）純化得到化合物2h。
第八步
在0℃，向化合物2h（1.63克，4.60毫莫耳）的四氫呋喃（30毫升）溶液中，加入鈉氫（552.04毫克，13.80毫莫耳，60%純度），對甲苯磺醯氯（877.06毫克，4.60毫莫耳），反應在35℃氮氣保護下攪拌60小時。向反應液中加入2毫升飽和氯化銨水溶液，10毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次10毫升，合併有機相，用10毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1:0到10:1）純化得到化合物2i。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 3H), 5.17 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 0.72 (s, 4H)。
第九步
在60℃，向化合物2i（360毫克，1.07毫莫耳）的醋酸（3毫升）溶液中，滴加硝酸（518.84毫克，5.35毫莫耳，純度65%），反應在60℃下攪拌2小時。薄向反應液中加10毫升水，析出固體，過濾，濾餅減壓乾燥，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=10:1到5:1）純化得到化合物2j。
第十步
在79℃，向化合物2j（200毫克，524.52微莫耳）的乙醇（4毫升）和水（0.8毫升）溶液中，加入氯化銨（140.29毫克，2.62毫莫耳），還原鐵粉（146.46毫克，2.62毫莫耳），反應在79℃下攪拌3小時。反應液中加水（10毫升），用乙酸乙酯萃取兩次，每次10毫升，合併有機相，用10毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮過，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1:0到5:1）純化得到化合物2k。
LC-MS:
m/z= 352.1 [M+H]
+。
第十一步
向化合物BB-1（143.17毫克，426.96微莫耳）和化合物2k（150毫克，426.96微莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液中，加入三乙胺（43.2毫克，426.96微莫耳），反應在35℃下攪拌60小時。反應液減壓濃縮乾，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=20：1到5：1）純化得到化合物2l。
LC-MS:
m/z= 593.2 [M+H]
+。
第十二步
向化合物2l（100毫克，168.77微莫耳）的四氫呋喃（2毫升），甲醇（2毫升），加入一水合氫氧化鋰（35.41毫克，843.83微莫耳）的水（2毫升）溶液，反應在20℃攪拌2小時。反應液用1莫耳每升的鹽酸調節pH到4-5，析出固體，過濾，濾餅減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯（5毫升），石油醚（25毫升），20℃打漿30分鐘，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 11.72 (br s, 1H), 7.38 (q,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 4H)；LC-MS:
m/z= 547.1 [M+H]
+。
實施例3
第一步
在0-5℃，向化合物3a（4-溴-1-丁醇，10克，65.35毫莫耳）的二氯甲烷（100毫升）溶液中加入三乙胺（9.92克，98.03毫莫耳），醋酸酐（7.34克，71.89毫莫耳），混合物在25℃氮氣保護下攪拌12小時。向反應液中加入100毫升水，用二氯甲烷萃取兩次，每次100毫升，合併有機相用100毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3b。
第二步
向化合物2,3-二氟-6-羥甲基苯甲醛（4克，25.30毫莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（40毫升）溶液中加入碳酸鉀（5.26克，38.04毫莫耳），碘化鈉（758.45毫克，5.06毫莫耳），化合物3b（6.42克，32.89毫莫耳）。混合物在60℃攪拌12小時。向反應液中加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併的有機相用水洗滌兩次，每次50毫升，50毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3c。
第三步
在0-5℃，向化合物3c（5克，18.37毫莫耳）的四氫呋喃（30毫升）溶液中，加入硼氫化鈉（800毫克，21.15毫莫耳）的水（3毫升）溶液。反應液25℃攪拌1 小時。向反應液中加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次20毫升，合併的有機相用10毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3d。
第四步
在0-5℃，向化合物5-氟-2-羥基苯甲醛（2.66克，18.96毫莫耳）和化合物3d（5.2克，18.96毫莫耳）的四氫呋喃（50毫升）中，加入三正丁基膦（5.75克，28.44毫莫耳），偶氮二甲醯二哌啶(7.18克，28.44毫莫耳)。反應物在25℃氮氣保護下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機層，用50毫升飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1：0到20:1）純化得到化合物3e。
第五步
向化合物3e（2.6克，6.56毫莫耳）的二氯甲烷30毫升）中，加間氯過氧苯甲酸（1.33克，6.56毫莫耳，純度85%），反應液在25℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入30毫升碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取兩次，每次10毫升，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌三次，每次30毫升，飽和食鹽水（10毫升）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1：0到10:1）純化得到化合物3f。
第六步
向化合物3f（1.5克，3.90毫莫耳）的甲醇（2毫升）和水（2毫升），加入碳酸鉀（1.08克，7.81毫莫耳）。反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次20毫升，有機層合併，用30毫升飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3g。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.14 (q,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.66 - 6.45 (m, 2H), 6.63-6.53 (m, 1H), 5.11 (d,
J= 1.8 Hz, 2H), 4.07 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H)。
第七步
在0℃，向化合物3g（800毫克，2.34毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中，加入鈉氫（233.71毫克，5.84毫莫耳，60%純度），對甲苯磺醯氯（445.56毫克，2.34微莫耳），反應在25℃氮氣保護下攪拌60小時。向反應液中加入2毫升飽和氯化銨水溶液，10毫升水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次10毫升，合併有機相，用10毫升飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱層析（100-200目，石油醚：乙酸乙酯=1:0到10:1）純化得到化合物3h。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 3H), 5.04 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 4H), 2.10 – 2.04 (m, 4H)。
第八步
在0-5℃，向化合物3h（100毫克，308.36微莫耳）的醋酸（1毫升）溶液中，加入硝酸（149.46毫克，1.54毫莫耳，純度65%），反應在60℃下攪拌1小時。向反應液中加10毫升水，析出固體，過濾，濾餅減壓乾燥，再加入乙酸乙酯（1毫升），石油醚（10毫升），25℃下打漿30分鐘，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物3i。
第九步
向化合物3i（100毫克，270.79微莫耳）的乙酸乙酯（10毫升）溶液中，加入濕鈀碳（10毫克，純度10%，50%水），反應在25℃下15 psi氫氣下攪拌7小時。反應液過濾，濾液濃縮得到化合物3j。
LC-MS:
m/z= 340.1 [M+H]
+。
第十步
向化合物BB-1（69.18毫克，206.30微莫耳）和化合物3j（70毫克，206.30微莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液中，加入三乙胺（41.75毫克，412.60微莫耳），反應在35℃下攪拌36小時。反應液減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯（2毫升），石油醚（20毫升），25℃打漿30分鐘，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物3k。
LC-MS:
m/z= 581.3 [M+H]
+。
第十一步
向化合物3k（150毫克，258.39微莫耳）的四氫呋喃（1毫升），甲醇（1毫升），水（1毫升）溶液中，加入一水合氫氧化鋰（65.06毫克，1.55毫莫耳），反應在25℃攪拌2小時。反應液用1莫耳每升的鹽酸調節pH到4-5，25℃攪拌10分鐘，析出固體，過濾，濾餅減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯（5毫升），石油醚（20毫升），25℃打漿30分鐘，過濾，減壓乾燥，再經高效液相製備色譜分離(柱子: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm；流動相:[水(0.05%鹽酸)-乙腈]；乙腈%: 47%-67%)純化得到化合物3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 12.03 (br s, 1H), 7.44 (q,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 4H), 1.96 (br s, 4H)；LC-MS:
m/z= 535.1 [M+H]
+。
實施例4
第一步
將化合物4a（3-溴丙醇，12克，86.34毫莫耳）溶於60毫升的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺（13.10克，129.50微莫耳）在25℃下攪拌20分鐘，將反應液冷卻到0攝氏度，然後將乙酸酐（10.58克，103.60毫莫耳）溶於10毫升的二氯甲烷中，滴加到反應液中，在25℃下攪拌12小時。將反應液倒入50毫升的水中，並用1N 的稀鹽酸調節pH至3-5，有機相用水洗滌三次，每次30毫升，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4b。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ= 4.21 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)。
第二步
將化合物3,5-二氟-2-羥基-苯甲醛（7.5克，47.44毫莫耳），化合物4b（11.16克，61.67毫莫耳）溶於100毫升的N,N-二甲基甲醯胺中，再加入碳酸鉀（13.11克，94.88毫莫耳），然後加熱到75℃，在75℃下攪拌12小時。將反應液冷卻到25℃，倒入200毫升的水中，並用乙酸乙酯萃取三次，每次100毫升，合併有機相，並用水洗滌4次，每次100毫升，有機相濃縮，粗品經矽膠柱（矽膠，100-200目，石油醚：乙酸乙酯 = 1/0-20/1）純化得化合物4c。
第三步
將化合物4c（12克，46.47毫莫耳）溶於100毫升的四氫呋喃和10毫升的水中，冷卻到0℃，分批加入硼氫化鈉（2.11克，55.77毫莫耳），然後在25℃下攪拌3小時。用1莫耳/升的稀鹽酸淬滅反應至pH值爲6左右，再用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機相，再用飽和食鹽水100毫升洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4d。
第四步
將化合物4d（8克，30.74毫莫耳），5-氟水楊醛（5.6克，39.96毫莫耳），三正丁基膦（12.44克，61.48毫莫耳）溶於50毫升的四氫呋喃溶液中，並冷卻到0℃，然後分批加入偶氮二甲醯二哌啶（15.51克，61.48毫莫耳），在氮氣保護下25℃攪拌12小時。將反應液倒入50毫升的水中，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次50毫升，合併有機相，濃縮，粗品經矽膠柱（矽膠，100-200目，石油醚：乙酸乙酯 = 1/0-20/1）純化得化合物4e。
第五步
將化合物4e（6.5克，17.00毫莫耳）溶於55毫升的二氯甲烷溶液中，加入間氯過氧苯甲酸（4.83克，23.80毫莫耳，純度：85%），然後加熱到35℃，在35℃下攪拌12小時。將反應液冷卻到25℃，過濾，濾液用水洗滌兩次，每次25毫升，再用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，每次20毫升，再用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌兩次，每次30毫升。有機相濃縮，粗品經矽膠柱（矽膠，100-200目，石油醚：乙酸乙酯 = 1/0-20/1）純化得化合物4f。
第六步
將化合物4f（5克，12.55毫莫耳）溶於50毫升的甲醇和10毫升的水中，加入碳酸鉀（5.2克，37.66毫莫耳），然後在25℃下攪拌12小時。過濾，濾液濃縮，粗品用20毫升的乙酸乙酯稀釋，並用20毫升的飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4g。
第七步
將化合物4g（1.63克，4.97毫莫耳）溶於20毫升的四氫呋喃中，冷卻到0℃，加入鈉氫（595.77毫克，60%純度，14.90毫莫耳），然後在0℃下攪拌0.5小時，再加入對甲苯磺醯氯（946.61毫克，4.97毫莫耳），然後加熱到50℃，在50℃下攪拌24小時。反應液冷卻到25℃，加入20毫升的飽和氯化銨溶液淬滅反應，並用20毫升的乙酸乙酯萃取一次，濃縮，粗品經矽膠柱（矽膠，100-200目，石油醚：乙酸乙酯 = 1/0-20/1）純化得化合物4h。
第八步
將化合物4h（130毫克，418.99微莫耳）溶於2毫升的醋酸中，加入硝酸（81.24毫克，837.99微莫耳，純度：65%），然後加熱到65℃，並在65℃下攪拌1小時。將反應液冷卻到25℃，倒入5毫升的水中，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次5毫升，合併有機相，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，每次5毫升，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4i。
第九步
將化合物4i（110毫克，309.63微莫耳）溶於3毫升的乙酸乙酯中，在氮氣保護下加入鈀碳（50毫克，純度：10%），並用氫氣置換3次，在氫氣（15psi）氛圍下25℃攪拌12小時。將反應液過濾，濾液濃縮得化合物4j直接用於下一步。
LC-MS:
m/z= 326.1 [M+H]
+。
第十步
將化合物4j（100毫克，307.43微莫耳），化合物BB-1（103.09毫克，307.43微莫耳）溶於5毫升的四氫呋喃溶液中，加入三乙胺（31.11毫克，307.43微莫耳），然後加熱到70攝氏度，然後在70℃下攪拌12小時。將反應液濃縮，粗品經薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）純化得到化合物4k。
LC-MS:
m/z= 567.1[M+H]
+。
第十一步
將化合物4k（80毫克，141.22微莫耳）溶於3毫升的四氫呋喃和0.5毫升的甲醇中，將一水合氫氧化鋰（35.56毫克，847.30微莫耳）溶於0.5毫升的水中，滴加到反應液中，然後在25℃下攪拌2小時。用1莫耳/升的稀鹽酸調節pH至2-3，再用3毫升的水稀釋，乙酸乙酯萃取3次，每次3毫升，合併有機相，用5毫升的飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.45 (br s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 2.09 (br s, 2H)；LC-MS: m/z = 521.1 [M+H]+。
生物測試數據
實驗例 1 本發明化合物對人源促性腺素釋放激素受體活性的測試
實驗目的：應用FLIPR檢測技術，在細胞水平上檢測受試化合物對促性腺激素釋放激素受體的抑制活性
主要實驗材料及來源：
Fluo-4 DirectTM試劑盒——Invitrogen-F10471公司
384孔多聚賴胺酸包被細胞板——Greiner-781946公司
384孔化合物板——Greiner-781280公司
化合物製備ECHO（聲波移液系統）——Labcyte公司
FLIPR（螢光成像讀板儀）——Molecular Devices公司
實驗步驟：
取對數生長期的GnRH/HEK293（人胚胎腎細胞293）培養細胞，用DPBS（杜氏磷酸緩衝鹽）緩衝液清洗，加入適量0.05%的EDTA（乙二胺四乙酸）-胰酶放置於37℃ 二氧化碳培養箱中消化，1~2分鐘取出細胞加入培養基終止消化。反復吹打分散細胞後離心收取細胞，以每孔20,000個細胞，20µL的密度種入384 孔多聚賴胺酸包被細胞板，5% CO
2，37°C培養箱孵育過夜。
第二天每孔加入20µL 2× Fluo-4 Direct
TM緩衝液，5% CO
2，37°C培養箱孵育50分鐘，室溫放置細胞10 min。將0.2 mM Leuprolide acetate（醋酸亮瑞丙林）用ECHO做4倍10個點的梯度稀釋，並轉移900 nL到化合物板。添加30µL FLIPR緩衝鹽溶液至化合物板中，1000 rpm離心1 min。運行FLIPR儀器軟體，按照設定程序，加入10µL實驗用緩衝鹽溶液，讀取螢光訊號。然後再加入10 µL促效劑參考化合物，讀取螢光訊號，計算EC
80，準備6× EC
80濃度的促效劑。
將2 mM受試化合物及合適濃度的參考化合物用ECHO做4倍10個點的梯度稀釋，並轉移900 nL至化合物板。添加30µL FLIPR緩衝鹽溶液至化合物板中，1000 rpm離心1 min。運行FLIPR儀器軟體，按照設定程序，添加10µL受試及參考化合物到細胞板中，讀取螢光訊號。再添加10µL 6× EC
80濃度的促效劑到細胞板中，讀取螢光訊號。
計算化合物對促性腺激素釋放激素受體的鈣流抑制的IC
50，即在穩定表現GnRH受體的細胞內Ca
2+流動被抑制一半時的藥物濃度，應用GraphPad Prism 5.0軟體計算藥物的IC
50。
實驗結果：
本發明中化合物對人源促性腺激素釋放激素受體抑制活性通過以上試驗方法進行測定，測得的IC
50見表1：
表1 本發明中化合物對人源促性腺激素釋放激素受體活性抑制IC
50
結論：本發明化合物對人源促性腺激素釋放激素受體具有顯著的抑制作用。
| 化合物編號 | IC 50（nM） |
| 化合物1 | 3.2 |
| 化合物 2 | 9.2 |
| 化合物3 | 10.1 |
| 化合物 4 | 18.0 |
實驗例 2 體內藥效評價
實驗目的：本發明化合物在小鼠子宮內膜異位症模型中的藥效評價。
試驗方案：
2.1 主要試劑及耗材
C57BL6/J雌性小鼠，遊標卡尺（ARZ-1331），8-0縫合線，體式顯微鏡。
2.2實驗步驟
8周齡雌性C57BL6/J雌性小鼠動物動情週期檢測：陰道塗片觀察，由於整個動情週期大約4天，根據實際塗片結果選擇在實驗當天符合動情具體週期的小鼠進行實驗。
建模：處於動情間期的供體小鼠的子宮角切下，縱向打開並對切下來的活組織切片剪成2×2 mm大小。用異氟烷氣體麻醉受體小鼠，並沿中線切口1 cm 以暴露腹腔。子宮內膜異位症小鼠：供體的四個子宮碎片縫合到處於發情期小鼠的腹膜壁上；假手術小鼠：縫合大小相似的腹部脂肪碎片。使用8-0 黑色絲線縫合移植的組織以及腹肌和皮膚。Sham 組（假手術組）：每只Sham 組都打開腹腔移植脂肪碎片，其餘步驟都一致。
建模4周後二次開腹，使用遊標卡尺測量並計算異位灶體積（V
1）確定造模成功。選取V
1較爲均一的12 隻小鼠分爲2組，每組6 隻：Vehicle（溶媒對照組）、藥物組。
Sham組（假手術組，6隻）：正常飼養；Vehicle組（溶媒對照組，6隻）：每天灌胃一次溶媒，連續8周，溶媒爲10%DMAC+10%solutol+80%生理鹽水；化合物組（6隻）：每天上午10:00灌胃100 mpk，連續8周，溶媒爲10%DMAC+10%solutol+80%生理鹽水。
給藥8周後小鼠取材：使用遊標卡尺測量並計算異位灶體積（V
2），計算抑制率。計算公式：異位灶體積V = π/6×length×width× height，length表示異位灶的長，width表示異位灶的寬，height表示異位灶的高；
。
實驗結果：實驗結果如表2所示。
表2 本發明化合物在小鼠子宮內膜異位症模型中的抑制結果
試驗結論：本發明化合物能夠顯著抑制小鼠子宮內膜異位病灶體積的增長，體內藥效優秀。
| 組別 | 小鼠子宮內膜異位病灶體積(mm 3，Mean± SD，n=6) | 抑制率 | |
| V 1 | V 2 | ||
| Sham | 0±0 | 0±0 | - |
| Vehicle | 9.75±1.61 | 51.39±16.73 | - |
| 化合物1 | 9.89±1.51 | 6.78±4.46 | 107.5% |
實驗例3 藥代動力學評價
實驗目的：研究本發明化合物在小鼠體內藥代動力學性質。
試驗方案：
各受試化合物分別與DMAC混合，渦旋2分鐘，再將受試化合物的DMAC溶液混合後渦旋2分鐘，製備得到10 mg/mL的澄清溶液。取0.0600 mL 的10 mg/mL溶液加入0.300 mL Solutol，渦旋2分鐘，再加入2.400 mL的生理鹽水，渦旋2分鐘得到0.2 mg/mL的澄清溶液，用於PO組給藥。取0.500 mL的PO組給藥溶液，渦旋2分鐘，加入0.0500 mL的DMAC，混合後渦旋2分鐘，然後加入0.0500 mL的solutol，渦旋2分鐘，最後加入0.400 mL的生理鹽水，渦旋兩分鐘得到0.1 mg/mL的澄清溶液，微孔濾膜過濾後得到注射（IV）組給藥溶液。
將4隻雄性CD-1小鼠分爲2組。第1組動物單次靜脈給藥，劑量爲0.5 mg/kg，溶媒爲10%DMAC/10%Solutol/80%生理鹽水，給藥體積爲5 mL/kg。第2組動物單次灌胃口服2 mg/kg的受試化合物，口服溶媒爲10%DMAC/10%Solutol/80%生理鹽水，口服體積爲10 mL/kg。在給藥後0.033（僅靜脈注射）、0.083、0.25、0.5、1、2、4和12小時採集全血。全血在3200 g, 2-8℃離心10 min後得到血漿，用LC/MS/MS法測定血漿中受試化合物的濃度，並用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代參數。
實驗結果：
測試結果見表3。各參數含義：IV：靜脈注射；PO：口服；C
0：初始血藥濃度；C
max：體循環中最大藥物濃度；T
max：達到C
max所需的時間；T
1/2：半衰期；V
dss：表觀分佈容積；Cl：清除率；AUC
0-last：藥時曲線下面積。
表3 化合物1在血漿中的藥物代謝動力學（PK）測試結果
“--”是指未測試或未獲得數據
結論：本發明化合物在血漿中的暴露量高，清除率低，半衰期長，口服生物利用度高，展現了優秀的藥代動力學性質。
| PK參數 | IV（0.5 mg/kg） | PO（2 mg/kg） |
| C 0(nmol/L) | 13513 | -- |
| C max(nmol/L) | -- | 25800 |
| T max(h) | -- | 0.500 |
| T 1/2(h) | 5.66 | 5.03 |
| V dss(L/kg) | 0.159 | -- |
| Cl (mL/min/kg) | 0.332 | -- |
| AUC 0-last(h*nmol/L) | 48307 | 142824 |
| 生物利用度 (%) | -- | 95.3 |
無
無
Claims (17)
- 一種式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2分別獨立地選自H、OH、F和CH3，所述CH3任選被1、2或3個F取代。
- 如請求項2所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2分別獨立地選自H。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2與其共同連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基，所述環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基任選被1、2或3個F取代。
- 如請求項4所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2與其共同連接的原子一起形成。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H和F。
- 如請求項6所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元選自
和
。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R7、R8和R9分別獨立地選自H和F。
- 如請求項8所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元選自
。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L3和L4分別獨立地選自O。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n選自1和2。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元選自
、
和
。
- 如請求項1-12任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自，
- 如請求項1、8和9任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自，
- 一種選自下列所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
和
。
- 如請求項1-15任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備GnRH受體拮抗劑相關的藥物中的應用。
- 如請求項16所述的應用，其中，所述GnRH受體拮抗劑相關的藥物是用於預防和/或治療子宮內膜異位症和/或子宮肌瘤相關疾病的藥物。
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