JPS6169775A - （ピロ−ル−１−イル）−フエニル−ジヒドロピリダジノン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬として使用されるべき新規化合物。

（ピロール−１−イル）−フェニル−ジヒドロピリダジ
ノン及びその製法に関するものである。

（公知技術） 治療効果を有する６−アリールジヒドロピリダジノンは
公知である（ジャーナル、オプ、メディカル、ケミスト
リ一二イ２）３　（１９７４）　、ジャーナル、オブ、
ヘテロサイクリック、ケミストリ一二、　　７５５　（
１９７４）及びジャーナル、オプ、メディカル、ケミス
トリー２６　、８００　（１９ｓ３）参照）。心筋の収
縮性を高め、降血圧効果を有する一連の６−フエニルー
シヒドロビリダジノン化合物がヨーロッパ特許出願公開
第７５４３６号公報に記載されている。

（本発明の要約） 下記の式■ （上記式中、　１１は水素原子、メチル基或はヒドロキ
シメチル基を　Ｒ２は水素原子或はメチル基を。

もしくは上記Ｒ１と共にメチレン或はエチレン残基を、
Ａ及びＢは水素原子を意味し、或はＲ１及びＲ２がアル
キレン基を意味しない場合には相互結合し。

Ｈａは７オルミル基或はヒドロキシメチル基もしくは基
ｏ４−ＮＲ４Ｒ’を意味し、Ｒ４は偽−６のアルキル基
或はフェニル−０１−１−アルキレン基を、拶は水素原
子＋Ｏ，−８のアルキル基或はフォルミル基を、或はま
たか及び−が合体して０４．アルキレン残基を意味し、
Ｒ６は水素原子を、或はＲ１と共に残基−（ａｚ　）ｍ
−（ただしｍはＯ，ｌ、２或は３を示す）を意味する）
で表わされる新規な（ピロール−１−イル）−フェニル
−ジヒドロビリダジノン及びその酸附加塩は有利な医薬
的効果を示すことが見出された。

式Ｉ中Ｒ３が基０Ｈ１１−ＮＲ’−を意味し　Ｒ５が７
オルミル基を意味しない化合物は酸基を形成することが
できない。酸としては生理学的に容認されるものが対象
となる。ことに硫酸、燐酸、アミドスルホン酸、硝酸な
らびに醋酸、プロピオン酸、オキサ／ｌ’酸１　コハク
酸、７マール酸、マレイン酸、クエン酸酒石酸、酪酸の
如き有機酸が挙げられる。

上記Ｒ１は水素原子或はメチル基、ことにメチル基であ
るのが好ましい。

上記Ｒ２は水素原子、或はＲ１と共にメチレン或はエチ
レン残基、ことにメチレン残基を形成するのが好ましい
。

上記Ａ及びＢは水素原子であるのが好ましい。

上記−は水素原子或はＲ１と共に残基−（ＯＫ　）ｍ−
（ｍは１或は２を意味する）を形成するのが好ましく、
ことに水素原子であることが好ましい。

このような新規化合物は、以下の式■。

（上記式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ’、　Ａ及びＢは上記の
意味を有する）で表わされるｐ−アミノフェニル−ジヒ
ドロビリダジノンを、以下の式Ｉ。

（上記式中　Ｒ３は上記の意味を　Ｒ？は０．−４のア
ルコキシ基＊’ｔ−４のアシルオキシ基、塩素原子或は
臭素原子を意味する）で表わされるテトラヒドロ７ラン
と反応させ、場合により、得られた化合物を−が７オル
ミル基を意味する場合に還元して式Ｉにおいて−がＯＨ
，ＯＨを意味する化合物とし、或は還元的アミノ化によ
り式ＩにおいてＲ３が基ＯＨ，ＮＲ４Ｒ５を意味する化
合物とすることにより製造される。

この場合Ｒ７は偽−４のアルコキシ基、ことにメトキシ
基であるのが好ましい。

この新規化合物の製造は醋酸の如き低級アルカンカルボ
ン酸中において、或は無機酸、有機カルボン酸或はスル
ホン酸の如き酸触媒を添加し有機溶媒中において行われ
る。この製造は、酸を添加したイオン交換体の存在下に
おいて行うこともできる。触媒は、　０．０１乃至３０
０モル％の量において使用され、Ｒ１がヒドロキシメチ
ル或は７ｔル之ル或はａｚ−ｙＲ４Ｒ５であって、Ｒ５
が７オルミル基を意味する化合物Ｉの製造に際しては０
．０１乃至２０モル％、ことに０．１乃至１０モル％、
Ｒ３が０４−Ｎかがであって、−が７オルミル基を意味
する化合物Ｉの製造に際しては１００乃至３００モル％
、ことに１００乃至１５０モル％の量において使用され
る。反応は常圧或は加圧下に、室温乃至使用溶媒の還流
温度において行われる。一般的に２０乃至１６０℃。

ことに６０乃至１２０℃の温度で行われる。適当な有機
溶媒としては、芳香族炭化水素９例えばベンゼン、トル
エン、エチルベンゼン、ジクロルベンゼン、　　ｏ　＋
、　ｍ　＋、　　ｐ−キシレン、メチルナフタリン、及
びリグロイン、ヘプタン、シクロヘキサンのような脂肪
族或は脂環式炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロ７ランのようなエーテル。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドの如きアミド、及びＮ−メチルピロリドンなら
びにこれ等の混合物が挙げられる。

ががＯＨＯである式Ｉのアミン化合物は、低級アルカン
カルボン酸、ことに＃＃酸中において、　６０乃至１２
０’ｃ、ことに７０乃至１００℃の温度で製造するのが
好ましい。

２が０Ｈ２Ｒ４Ｒ５であり、この謬が０１−６のアルキ
ル基を意味する式Ｉのアミン化合物は、溶媒として芳香
族炭化水素、ことにトルエン中において。

１００乃至１５０モル％の有機スルホン酸、ことにトル
エンスルホン酸の存在下、９０℃乃至使用溶媒の還流温
度、ことにこの還流温度において製造するのが好ましい
。

Ｒ３がＯＨ，ＮＲ４Ｒ５であり、このＲ５が水素或は７
オルミル基を意味する式■のアミン化合物は、７０乃至
１００℃の温度で低級アルカンカルボン酸、ことに醋酸
のような溶媒中で、或は９０℃乃至還流温度でトルエン
のような芳香族炭化水素中においてトルエンスルホン酸
のような有機スルホンｌｌｏ、ｌ乃至１０モル％の存在
下に、Ｒ３が残基−０Ｈ２−Ｎ−ＯＨＯを意味する式■
の化合物との反応により製造するのが好ましい。必要に
応じフォルミル基はＮａＯＨによりアルカリ加水分解し
て分裂されることができるＯＲ３が残基−０Ｈ２Ｒ’　
Ｒ’であり、この−が７オルミル基を意味しない式Ｉの
化合物は　Ｒ３が７オルミルである式Ｔの化合物を、Ｒ
’ＦＩ’ＮＨ（Ｒ’はフォルミル基を意味しない）のア
ミンで還元的アミノ化することにより得られる。この還
元的アミノ化は、適当な溶媒中において例えばプラチナ
、パラジウム。

ニッケル或はコバルト触媒及び水素で、或は水素化硼素
ナトリウム、シアン水素化硼素ナトリウムの如き金属有
機ヒドリドで、或は蟻酸を使用してロイカルト／ワーラ
ッハ反応により行うことができる。Ｒ３が基０１（、Ｎ
ＨＲ’を意味する式Ｉの化合物は。

？ 引続きフォルミル化してＰが−ＯＨ，−Ｎ−ＯＨＯであ
る式Ｉの化合物とすることができる。

−がヒドロキシメチル残基である式Ｉの化合物は、相当
するフォルミル化合物の還元により製造されることがで
きる。この還元は１例えば水素及びプラチナ、パラジウ
ム、ニッケル或はコバルト触媒、または水素化硼素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウムの如き全厚的有機
水素化物を使用して行われる。

本発明による化合物は、栓球（血小板）の凝縮阻止性及
び強心性を示す。更にこれは血圧を降下させ、胃酸分泌
を抑制し、これ等に関し対比される化合物、Ｃｐ−（ピ
ロール−１−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロピ
リダジン−３−オン（ヨーロッパ特許第７５４３６号明
細１１）よりも著しく秀れている。

この新規化合物は、慣用の経口的及び非経口的（皮下注
射、静脈注射、筋肉注射、腹膜注射）に投与される。

投与量は患者の年齢、病状１体重及び投与形態に応じて
相違する。原則的には有効物質量は１日当り非経口投与
の場合約０．１乃至１０１！＠、ことに０．５乃至５ｑ
、経口投与の場合約１乃至１００１１ｇ。

ことに５乃至５０呵である。

本発明による新規化合物は、実際的な薬剤形態として固
体状或は液体状で使用されることができる。例えば錠剤
、カプセル剤、粉末剖、顆粒剤。

糖衣錠、液剤、座薬等である。有効物質には薬剤用助Ｗ
ＩＮえば打錠賦形剤、充填剤、保存安定剤。

流動調整剤、可塑剤、湿潤剤２分散剤、乳化剤。

溶剤、遅延剤、酸化防止剤等を添加することができる（
バー、ズッカー等（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ　）
　。

シュツットガルト市ティーメ、７エルラーク社（Ｔｈｉ
ｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ　）刊、　１９７８年版、７アル
マツオイテイツシエ、テヒノロギ−（Ｐｈａｒｍａｚｅ
ｕｔｉｓａｈｅＴｅａｈｎｏｌｏｇｉｅ　）参照）。こ
のようにして得られる製剤は、一般に０．１乃至９９重
量％の有効物質を含有する。

（実施例） 実施例ｌＡ ４００−の醋酸中に溶解させた４０．６ｇ　（２００ｍ
モル）の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−５−メチル−ピリダジノンに、　３３．６ｇ（２１
０ｍモル）の２．５−ジメトキシ−テトラヒドロ７ラン
ー３−カルブアルデヒドを２００１Ｒ１の醋酸に溶解さ
せた溶液を８０℃において消却する。２時間後に反応混
合物を°飽和ＮａＨＯＯ３溶液中に庄原し。

０４０−により抽出する。抽出物を水及び飽和Ｍａｉｌ
溶液で洗浄し、ＮξＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレ
ータで溶媒を除去した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ　）　／水より再結晶させる。これにより４４．２ｇ
の６−Ｃｐ−（３−７オルミルーピロールー１−イル）
−フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチルピリダジ
ノンが得られた。融点１９１−１９２℃。

同様にして相当する６−（４−アミノフェニル）−ピリ
ダジノンと２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３
−カルボアルデヒドと反応させてＲ３＝ＯＨＯの式Ｉの
化合物が次の通りに得られた。

ＩＥ　　　ＨＨＨＨＨ１９２−１９４ａ）１０　　　Ｈ
−（Ｏ鴇）−ＨＨ２４１−２４２ＩＤ　　　Ｈ−（Ｏｌ
（、）２−　　　　ＨＨ１８６−１８８ＩＥ　　　ＨＨ
ＯＨ，ＨＨ１９２−１９４ＩＦＨＨＨ相互結合　２５６
−２５８　ａ）ＩＧＨＨＯＨ５相互結合　２２８−２３
０１））ＩＨＨＯＨ，Ｈ相互結合〉２６゜ １１ＨＯ鵬０ＨＨＨＨ １Ｋ　　　相互結合　　ＨＨＨ ＬＬ　　　−０Ｈ２−ＨＨＨ ｌＭ　　　−（ＣＢ２）２−　　ＨＨＨ２２５−２２７
０）ａ）反応に際して生成する重合沈殿物をアセトンで
溶解し、アセトン相の残渣を水性溶液の抽出物と合併 ｂ）　　メタノールより再結晶 Ｃ）アセトン／石油エーテルより再結晶実施例２人 ４．２　ｇ　（１５ｍモル）の６−（ｐ−（３−７オル
ミルピロールー１−イル）−フェニル”］−］５．６−
シヒドロー５−メチルーピリダジン３−オン（実施例Ｌ
Ａ）を５０１Ｅ／のエタノール及び２０　Ｒ／のジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ　）に溶解し、ｌ、１５ｇ（３
０ｍモル）の水素化硼素ナトリウムと混和する。

６０℃において６時間攪拌（Ｄｏ、　Ｓｌ、へ＋ａＨ２
ａｌｔ１０Ｈ，ＯＨ９：　１で転化制御）後、５０ｄの
水を添加し醋酸エステルで抽出する。醋酸エステル相を
乾燥し１回転エバポレータで溶媒を除去して、黄色結晶
が得られた。ＤＭＦ　／　Ｂ２０より再結晶させ、２．
５ｇの６−（ｐ−（３−ヒドロキシメチル−ビロール−
１−イル）−フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチ
ルピリダジノンが得られた。融点１８４−１８６°Ｃ０ 同様にして実施例ＩＢ乃至ＩＮの化合物を水素化硼素ナ
トリウムと反応させてＲ”＝ＯＨ，ＯＨの式Ｉの化合物
が以下の実施例２Ｂ乃至２Ｎに示されるように得られた
。

２Ｂ　　　ＨＨＨＨＨ＞２６０ａ） ２０Ｈ−（Ｏ馬）−ＨＨ２１４−２１６ｂ）２ＤＨ−（
Ｏ均）、−ＨＨ無定形 ２１ＣＨＨ０Ｈ３ＨＨ１９８−２００ｃ）２ＩＦＨＨＨ
相互結合　　　２４３−２４４２０）ｆＨｏ穐　　相互
結合　　　２５３−２５５２ＨＨＯ塊　　Ｈ相互結合　
　＞２２５（分解）　　ｃ）２工　　ＨｏＨ２０ＨＨＨ
Ｈ ２Ｋ　　相互結合　　ＨＨＨ ２Ｌ　　　−ＯＨ，−ＨＨＨ ２Ｍ　　　−（ＯＨ２）２−　ＨＨＨ２２３−２２４２
Ｎ　　　−（ＯＨ，）３−ＨＨＨ ａ）反応混合物を水で希釈して純粋に精製ｂ　）　　Ｄ
ＭＦ／Ｈ２０から再結晶後、さらにメタノールから再結
晶 Ｃ）メタノールから再結晶 実施例３Ａ ４．２　ｇ　（１５ｍモル）のａ−（ｐ−（３−７オル
ミルピロールーｌ−イル）−フェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチル−ピリダジン−３−オン（実施例１　
Ａの化合物）を、３．３６ｇのジメチルアミン４０％水
溶液（３０ｍモル）　、　１．８　ｇ　（３Ｇｍモル）
の醋酸及び０．７５　ｇ　（１２ｍモル）のシアン水素
化硼素ナトリウムと共に、３０１Ｌｌのメタノール中に
おいて、室温で５時間攪拌した（薄層クロマトグラフィ
、　　５ｉＱ２．醋酸エステル／醋酸／水５：２：２で
転化制御）。５０ｍの水を添加し、２ＮＮａＯＨでアル
カリ性に調整し、醋酸エステルで抽出し。

有機相を水で洗浄し、Ｎ〜ＳＯ，で乾燥した。抽出物を
シリカゲル上でメチレンクロリド／メタノール（４：ｌ
）により精製して得られた目的化合物を含有する結晶性
沈殿部分を醋酸エステル／石油エーテルより再結晶させ
る。これにより、１．４ｇの６−（ｐ−（３−ジメチル
アミンメチルビロール−〕、−イル）−フェニル”］−
］４．５−ジヒドロー５−メチルピリダジン３−オンが
得られた。融点１６７−１６８℃。

実施例３Ａと同様にして実施例ＩＡの化合物をアミンＲ
’　Ｒ５ＮＨと反応させて以下の実施例３Ｂ乃至３Ｍに
示される目的化合物を得た。

式１中Ｒ１＝ＯＨ８，Ｒ２＝％＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝−
Ｃ馬−ＮＲ４Ｒ５ 実施例　１４　　　　　　　　１５　　　　　融点（°
Ｃ）３Ｂ　　　　−（ａＨ，）ｓ　−７ロー７７３０　
　０６Ｈ，０Ｈ２０Ｈ８２３７−２３８３Ｄ　　　ｎ−
０，ＨｌＩｎ−０４１（、８８−９０＆）３Ｅ　　　ｉ
−０，Ｈ，Ｈ９２−９４ ３Ｆ　　　ｎ−０６Ｈ，、Ｈ＞１０５（分解）ａ）３Ｇ
　　　−４−ＯＨ２−Ｈ１３５−１３７ｂ）３Ｈａ６Ｈ
，−０Ｈ（ＯＨ，）−Ｈ＞１２５（分解）ａ）３工　　
　−（ｏ４　）４−　　　　　　９２−９３　　　ａ）
３Ｋ　、　　　−（ＯＨ２）ａ　−９８−１００ａ）３
１＋　　　　−（ＯＨ，）、　−１３６−１３７ｃ）３
Ｍ　　　ＯＨ，Ｈ７２−７５ｄ） ａ）　　抽出後、メタノール中の粗製生成物に１当量の
酒石酸を添加し７メタノール除去後インプロパツールよ
り再結晶 ｂ）　　ＤＭ？／エーテル及びイソプロパツールより再
結晶 Ｃ）醋酸エステルより再結晶 （Ｌ）　　酒石酸塩をジメチルホルムアミド／エーテル
より再結晶 実施例４−１５ 実施例３Ａと同様にして、実施例Ｉ　Ｂ　−１，Ｎの化
合物をアミンＲ’　Ｒ５ＮＨと反応させて以下の実施例
４乃至１５に示される化合物を得た。

実施例４Ａ−４Ｍ 式Ｉ中　Ｒ１＝　Ｒ２＝プ＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ，プ＝ＯＨ，Ｎ
Ｒ’Ｒ５４Ａ　　　ＯＨ，ＯＨ８無定形 ４Ｂ　　　　　　　−（Ｏ馬）、− ４ＣへＨ５−０１％　　　　　　　　　０Ｈ３４Ｄ　　
　７１−０４　Ｈｌｌ　　　　　　　　ｌ１ｌ−０４Ｈ
ｌ　　　無定形４１ｃ　　　ｉ−０，Ｒ，Ｈ ４７ｎ−偽Ｈ，，Ｈ ４００６Ｈ！０Ｈ２）！ ４Ｈへ’ｓ　（ＯＡ　）ｓ　−Ｈ ４エ　　　　　−（０馬）４− ４Ｋ　　　　　　　−（ＯＨｚ　）ａ　−４１＋　　　
　　　　−（０１（！　）ｔ　−４Ｍ　　　　ＯＨ，Ｈ ａ）酒石酸塩としてイソプロパツールより再、［＆実施
例５Ａ−５Ｍ 式Ｉ中、　Ｒ１＋１２＝−ＯＨ２−、Ｒ’＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ
。

Ｒ３ニー０Ｈ２ＮＲ’　Ｒ’ 実施例　Ｒ４Ｒ５融点（”Ｃ） ５Ａ　　　０Ｈ８Ｏ穐 ５Ｂ　　　　　−（ＣＭ　）ｓ−無定形　ａ）５０　　
　ａ６Ｈ，−ＯＨ，０Ｈｓ ５Ｄ　　　ｎ−０４Ｈｇ　　　　　　ｎ−０４Ｈ４５Ｈ
土−０，Ｈ７Ｈ ｆ５？　　　ｎ−ＱＳＨ１３Ｈ ２Ｏ（ＪｔｒＨａＱＨｌＨ ５ＨＯｓ　Ｉｓ　（ＯＫ　）ｔ　−Ｈ ５エ　　　　−Ｃａｈ　）４− ５Ｋ　　　　　−（ＯＨ２）ａ　− ５１１−（Ｏ鴇Ｘ− ａ）酒石酸塩としてインプロパツールにより再結晶 実施例６Ａ−６Ｍ 式Ｉ中、　Ｒ１＋１２＝−（Ｏ）Ｋ、）、−、Ｒ’＝Ａ
＝Ｂ＝Ｈ。

Ｎ＝−ｏｚｍかＷ ６Ａ　　　　ＯＨ５ＯＨ。

６Ｂ　　　　　　−（Ｏ鳥）！− ６ｏ　　　Ｏ，Ｈ５−ＯＨ，ＯＨ３無定形　ａ）６Ｄ　
　　　ｎｎ−０４Ｈ”−０４Ｈｌ６１　　　１−０．馬
　　　　　　Ｈ ６ＩＦ　　　　ｍ−０６Ｈ１３Ｈ ２ＯａＩＩＨ，０１（、Ｈ ６ＨａｅＨ５（ａｌｔ−ｌ ６ｌ　　　　　　−（ａｘ’）ｎ− ６ｘ　　　　　　　−（ｏ鴇）６− ６１１　　　　　　−（ｏｘ　）？　−６Ｍ　　　　Ｏ
Ｈ３Ｈ ａ）酒石酸塩としてインプロパツールより再結晶実施例
７Ａ−７Ｍ 式Ｉ中、Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ８，Ｒ’＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ。

Ｒ３＝　−０Ｈ２ＮＲ’　Ｒ５ ７Ａ　　　　ＯＨ８ＯＨ。

７Ｂ　　　　　　−（ａｚ　）ｓ　− ’ｔｃ　　　　ａ６ｚ−ａ４　　　　　０Ｈ。

’７Ｄ　　　　ｎ−０４Ｈｌ　　　　　　　ｎ−０４Ｈ
ｌ７］！ｉ　　　　１−０８％　　　　　　　Ｈ２２０
−２２２ａ）７７　　　　ｍ−０６Ｈｌ３　　　　　　
　Ｈ２Ｏ０６Ｈ，ＯＲ，Ｈ ７ＨＯｓ　”ｓ　（Ｏ）ｌｘ　）ｔ　−Ｈｌｌ　　　　
　−（ａｉ１４− ７Ｋ　　　　　　−（Ｏ）Ｉ！　）ａ　−７ｒ、　　　
　　　−（ａ鳥Ｘ− ７Ｍ　　　　Ｏ穐　　　　　　　　　Ｈａ）半酒石酸塩
をイソプロパツールより再結晶実施例８Ａ−８Ｍ 式Ｉ中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ’＝Ｈ，Ａ＋Ｅ＝相互結合。

Ｒ’　＝＝　−ＯＨ，ＮＲ’　Ｒ５ 実晦例　Ｒ’　　　　　　　　　Ｒ５融点（”Ｃ）８Ａ
　　　　ＯＨ６０Ｈ。

８Ｂ　　　　　　−（０１％　）ｓ　−２２０−２２２
＆）８０　　　偽−−ＯＨ，ＯＨ。

８Ｄ　　　　ｎ−０４１％　　　　　　　　ｎ−０４Ｈ
Ｈ８１１−０，均　　　　　　　Ｈ １３Ｆ　　　　ｎ−０６ＨＨＨ ８Ｏ０６鴇ＯＨ！　　　　　　Ｈ ４Ｆ　　　偽Ｈ５（ａｌｔ−Ｈ ８工　　　　　−（０島）４− ８Ｋ　　　　　　−（Ｏ鵬）− ８Ｌ　　　　　　−（ＯＨｔ　）ｙ　−＆）メタノール
より再結晶 式Ｉ中、　Ｒ１＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ２−０穐、　Ａ＋３＝相
互結合、が＝−０鵬ＮＲ４ｐＰ ９Ｂ　　　　　　−（Ｏ鴇＼− ９０Ｃ，１（ｓ−ＯＨ２０Ｈ８ ９Ｄ　　　　ｎ−０４ＨＨｚｚ−０４ＨＢＯ２１−０ｓ
ＨＩＩＨ ９Ｆ　　　ｎ　−ｑａ　ＨＩｓ　　　　　ｌｉ　　　　
　　　無定形　ａ）９Ｇ　　　　Ｏ，、ＩＩ、ＯＨ，Ｈ ９Ｆ　　　Ｏ＊１１ｓ（ＯＨｔ）ｔ−Ｈ９エ　　　　　
−（ＯＨｔ　）４− ９Ｋ　　　　　　−（ＯＨ！＼− ｅｘ、　　　　　　−（０％　）ｙ　−ａ）酒石酸塩を
メタノール／エーテルより再結晶実　　例１０　Ａ　−
１０Ｍ 式Ｉ中、Ｒ１＝ＯＨ，，が＝Ｒ’＝Ｈ，Ａ＋Ｂ：＝相互
結合、　ＲＩＩ＝−ＯＨ，ＨＲ’Ｒ’ 実施例　Ｒ’　　　　　　　　Ｒｓ　　　　　　　融点
（’Ｃ）１０Ａ　　　（ＩＨ３０Ｈ。

１０Ｂ　　　　　−（ＯＨｚ　）ｓ　−１００偽Ｈ，，
−ＯＢ、　　　　ＯＨ。

１０Ｄ　　　ｎ−０４ＨＨｎ−０，１％１１０Ｋ　　　
ｉ−０，馬　　　　　Ｈ ２Ｏ２ｎ−偽Ｈ，，Ｈ ｌｏｏ　　　０６Ｈ４０１’％　　　　　ＨｌｏＨもＨ
５（０１％　）２−　　Ｈ ２Ｏエ　　　　−（０１（、）、　−１８３−１８５ａ
）１０Ｋ　　　　　−（ｏ４　）ａ　− １０１１−（ＯＨｙ　）ｖ　− ａ）醋酸エステルより再結晶 実施例１１　Ａ　−１１Ｍ 式Ｉ中、　Ｒ１＝　０％ＯＨ、Ｒ”＝プ＝Ａ＝Ｅ：Ｈ。

Ｒ３＝−（１！鴇ＮＲ４Ｒ５ 実施例　Ｒ４が １１Ａ　　　ＯＨ，ＯＨ。

１１Ｂ　　　　　−（ＯＨｔ　）ｓ　−１１０リｂ−０
＄　　　ＯＨ！ ＬＩＤ　　　ｎ−０４Ｈ＠　　　　ｎ−ｑ４　Ｈｌｌｌ
Ｅｌ−へ堝　　　Ｈ １１７ｎ−ＣＪ＠Ｈ１ｌｌ　　　　Ｈ ｌｌＧ　　　偽４０４Ｈ １１ＨＯ，Ｈ８（ＯＨ，）！−Ｈ ｌｘｘ　　　　　−（ＯＨｔ　）４− １１Ｋ　　　　　−（ｏｘ　）ｓ　− １ｘｐ　　　　　−（０％　）ｙ　一 式Ｉ中ＩＲ１＋Ｒ’＝相互結合、Ｒ”＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ。

Ｒ’　＝　０１４　ＮＲ４Ｒ’ １２Ａ　　　　　Ｏ穐　　　　　　　　　０Ｈ３１ｚＢ
−（０１％　）ｓ　− １２００６％　−ＯＨ，０Ｈ１ｌ ：Ｌ２Ｄ　　　　　ｎ−０４Ｈ＠　　　　　　　ｎ−０
４Ｈ＠１２１　　　　１−ＣＬ３％　　　　　　　ＨＩ
Ｌ！ｌ　　　　　ｎ−Ｃｌ３　Ｈ，Ｊ　　　　　　　Ｈ
１２Ｇ　　　　　Ｏｇ八へＨ！Ｈ １２ＨＯｓ　Ｈａ　（ＯＨｅ　）ｚ　−）！１２エ　　
　　　　−（ＯＨ！　）４−ｘｇｘ　　　　　　　−（
Ｏｌｂ　）ａ　−１２１１−（０１（！　）ｙ　一 式Ｉ中　Ｒ１＋謔＝−ＱＨ！−、Ｒ２：Ａ＝Ｂ＝Ｈ。

Ｒ３＝ｏ１（！ＮＲ４ＲＩＩ 実施層　Ｒ４Ｒ５ １３Ａ　　　　　０Ｈ５ＯＨｓ １３Ｂ　　　　　　　　−（ＯＨ２）ａ　−１３００６
Ｈ６−ＯＨ，ＯＨ。

１３Ｄ　　　　　ｎ−０４ＨＩ　　　　　　　ｎ−０４
鴇１３１１ｉ　　　　　１−０３均　　　　　　Ｈ１３
？　　　　　ｎ−０，Ｈ，３Ｈ ２ＳＯ０６ＨｉＯＨ，Ｈ ｌｓｇ　　　　ａａｚ（ａｌｔ−Ｈ ２Ｓエ　　　　　　−（ａｘ　）４− １３Ｋ　　　　　　　−（Ｏ堝）、− １３１１−（Ｏ）４　）？　一 実施例１４　Ａ　−１４Ｍ 式Ｉ中　Ｒ１＋プ＝−ａ４ａ馬−、Ｒ２＝Ａ＝Ｂ＝Ｈ。

Ｒａ＝Ｏ鴇ＮＲ４Ｒ５ １４Ａ　　　　　Ｏ穐　　　　　　　　　０へ１４Ｂ　
　　　　　　−（ａｚ　）ｓ　−１４００６Ｈ５−ＯＨ
，０Ｈａ １４　Ｄ　　　　　ｎ　−０４４ｎ　−０４）％１４１
Ｃ′ｉ−０，）ｉ、　　　　　　ＨＩ４７　　　　　ｍ
−０１１Ｈ１３Ｈ Ｉ４０　　　　０６Ｈ５０％　　　　　　Ｈ１４Ｈ０６
馬（ａｘ）ｔ−ａ １４Ｉ　　　　　　　−（０１４）４−１４Ｋ　　　　
　　　−（ＯＨ！　）ａ　−１４Ｌ　　　　　　　−（
０％　）、−１４Ｍ　　　　　Ｏ穐　　　　　　　　　
Ｈ実施例１５　Ａ　−１５Ｍ 式Ｉ中　Ｒ１＋謔＝　−（ＯＨｙ　）ｓ−、Ｒ２：　Ａ
　＝　Ｂ　：　Ｈ。

Ｒ３＝　０％　ＮＢ’　１５ １５Ａ　　　　　ＯＨ，Ｏ鴇 １５Ｂ　　　　　　　−（ＯＨ，）ｓ　−１５００６穐
−０４０４ １５Ｄ　　　　　ｎ−０４％　　　　　　　ｎ−０４Ｈ
＠１５１１ｉ　　　　　１−０３ＨＩＩＨ１５１Ｆ　　
　　　ｎ−０６Ｈ，３Ｈ １５Ｇ　　　　　０６％Ｏ為　　　　　　ＨｘｓＨａ６
Ｈ５（ａＨ−１）、−Ｈ Ｉ３エ　　　　　−（０１（ｚ　）４−１５Ｋ　　　　
　　−（Ｏ馬）６− １５１１　　　　　−（Ｏ鳥）、一 実施例１６ １．０　ｇ　（５ｍモル）の６−（４−アミノ７エ二ル
）−４，５−ジヒドロ−５−メチルービリダジノン及び
１．０　ｇ　（５ｍモル）の２，５−ジメトキシ−３（
Ｎ−７オルミルーＮ−メチルアミ／メチル）−テトラヒ
ドロフランを１０１１１の醋酸中において８０℃で２時
間攪拌する。２５０ｄの飽和ＫＨＯＯ５溶液中に注加し
、ＯＨ，Ｏｌ、で抽出する。抽出物をＮ〜８０４で乾燥
し、溶媒を除去して、沈殿物をアセト２／石油エーテル
より再結晶させる。１．８　ｇの６−（４−（３−Ｎ−
７オルミルーＮ−メチルアミノメチルヒビ四−ルー１−
イル）−フェニル〕−’＋５−ジヒドロー５−メチルー
ピリダジノンが得られた。融点１４８−１５０℃。

実施例１７ ５ｇ（１５ｍモル）のａ−（＋−（３−Ｎ−７ｒルミル
ーＮ−メチルアミノメチルピロール−１−イル）−フェ
ニル−４，５−ジヒドロ−５−メチル−ビリダジノン（
実施例１６）を、７５Ｍ１のｌＮＮａＯＨと共に、２０
０ｊｌｊのメタノール中において５０°Ｃで３日間攪拌
する。溶媒除去後、水性Ｒ酸を添加し、醋酸エステルで
抽出する。酸性水性相を２ＮのＮａＯＨでアルカリ性化
した後Ｈ酸エステルで抽出する。この有機相をＨａ、Ｓ
　Ｏ，で乾燥し、溶媒除去後残渣を１当量の酒石醗のエ
タノール溶液を添加し、溶媒を除去して、ジメチルホル
ムアミド／エーテルより再結晶させる。これにより５．
４ｇの６−［：４−（３−Ｎ−メチル−アミノメチルビ
ロール−１−イル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−ピリダジノンが得られた。融点７３−７５℃
。

１ｍと３Ａ ｉｏｎモルの６−（４−アミノ７エエル）−４゜５−ジ
ヒドロ−５−メチル−ピリダジノンを、少量のジメチル
ホルムアミド、１３ｍモルのトルエンスルホン酸及び１
２ｍモルの２．５−ジメトキシ−３−ジメチルアミノメ
チル−テトラヒドロフランと共に、トルエン中において
還流しつつ加熱する。

薄層クロマトグラフィーにより反応終結を確認してから
、溶媒の大部分を除去し、ジメチルホルムアミド中の残
渣を取出し、飽和ＮａＨＯＯｓ溶液中に注加し、ｏ％ｏ
１４で水性相を抽出した後、有機抽出物をＮξＳＯ４で
乾燥し２回転エバポレータで濃縮する。

粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、。

ＯＨ，０１，／　０Ｈ３０Ｈ）により精製する。これに
より６−［４−（３−ジメチル−アミンメチルピロール
−１−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チルピリダジノンを得たが、これは実施例３Ａにおける
生成物と同じである。

実施例１８Ａと同様にして、相当する６−（４−アミノ
−フェニル）−ヒ″リダジノンを２．５−ジメトキシ−
３−ジメチルアミノメチル−テトラヒドロフラン乃至２
，５−ジメトキシ−３−ピペリジノメチル−テトラヒド
ロ７ランと反応させて。

以下の実施例１８　Ｂ　−１８Ｋに示される化合物を得
たＯ 実施例Ｒ６１里　Ｒ２Ａ　　　Ｂ　　　Ｒ’　　　　Ｒ
’１８１Ｈｏ穐　ＨＨＨ−（ＯＨり、− １８（ＩＨＨＨＨＨＯＨ，Ｏ鴇 １ａｎ　　Ｈ）Ｉ　　　ＨＨＨ−（ｏ４）、−１８Ｅ　
　Ｈ−０％−ＨＨＯＨ，Ｏ穐 １８７　　Ｈ’−ＯＨ，−ＨＨ−（Ｏ４入−１８Ｇ　　
ＨＨＨ相互結合　　ＯＨ，ＯＨ。

１８ＨＨＨＨ相互結合　　　−（ＯＨりｓ　−１８工　
　−（ＯＩ（１）、−ＨＨＨ０Ｈ３０Ｈｓ実施例１９ 実施例１８　Ａと同様にして、１ｇ（５ｍモ／Ｌ／）の
６−（４−アミノフェニル）−４＋　　５−ジヒドロ−
５−メチル−ピリダジノンを、１００１４のトルエンと
１０１７のＤＭＩＦとの混合液中において、１．０ｇ（
５ｍモル）の２，５−ジメトキシ−３−（Ｎ−７オルミ
ルーＮ−メチル−アミノメチル）−テトラヒドロフラン
及び０．１　ｇ　（０，５ｍモル）のトルエンスルホン
酸と反応させて、６−（４−（３−Ｎ−７オルミルーＮ
−メチルアミノメチルビａ−ルー１−イル）−フェニル
）−４，５−ジヒドロ−５−メチルピリダジノンを得た
が、このものは実施例１６の生成化合物と同じである。

実施例２０　Ａ ３４４　ｇ　（１０ｍモル）のａ−（＋−（３−ｍ−イ
ソプロピルアミノメチルピロール−１−イル）−フェニ
ル−４，５−ジヒド０−５−メチルピペラジノン、　０
．０５ｇ　（ｌ　ｍモル）のナトリウムメチラート及び
ｌｏｇ　（１６７ｍモル）の蟻酸メチルエステルを１０
−のジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を室温で１
夜攪拌した。１００　Ｊｌ／の水に庄原し、環化メチレ
ンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し
て、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、　
　ＯＨ，０１，／　０％　ＯＲ４：　１）で精製し、メ
タノールより再結晶させる。これにより１．２５　ｇの
６−（４−（３−Ｎ−７オルミルーＮ−イソプロピルア
ミノメチルピロール−１−イル）−フェニル）−＋、ｓ
−ジヒドロー５−メチルーピリダジノンを得た。融点１
８０−１８１℃。

実施例２０と同様にして、ＲｓがＯＨ，ＮＨＲ’である
式Ｉの化合物を蟻酸メチルエステルと反応させて。

以下の実施例２０　Ｂ　−２０ＡＤに示される化合物を
得た。

壓 式Ｉ中、　Ｒ３＝　ＯＨ，−Ｎ−ＯＨＯ２０Ｂ　　ＨＯ
Ｈ，ＨＨＨｎ−０，Ｈ，。

２００　　ＨＯＨ，Ｈ）Ｉ　　　ＨＯ，１％−０）！、
−２０Ｄ　　Ｉ（ＯＨ，ＨＨＨ０６Ｈ，−０Ｈ（ＯＲ，
）−２０ＫＨＨＨＨＨＯ）！、− ２０１！ＩＨＨＨＨＨ１−ＣＩ、馬 ２０Ｇ　　ＨＨＨＨＨｎ−０ａＨｓｓ−２ｏ工　Ｈ）Ｉ
　　　ＨＨＨ０６Ｈ，−ＯＨ，−２０ＫＨ−０１％−Ｈ
ＨＯＨ，− ２０Ｉ、　　Ｈ−ＯＨ，−ＨＨｉ−０，１％−２０Ｍ　
　Ｈ−０Ｈ２−ＨＨｎ−０６Ｈ１ｇｎ−０６Ｈ１−ＯＨ
，−ＨＨａｌｌＨｓＯＨｑ−２００Ｈ−（ａｚ）、−Ｈ
ＨａＨｓ− ２０Ｐ　　Ｈ−（Ｏ鴇）、−ＨＨｉ−０，専−ｆｆ１Ｏ
Ｑ　　Ｈ−（０２％　＞、　−ＨＨｎ−０６Ｈｎ−０６
Ｈ１Ｈ−（ＯＨ，）、−ＨＨ偽＆　−ＯＨ＊　−２０８
ＨＨ０）Ｉｓ　　　ＨＨＯ穐− ２０ＴＨＨＯＨ，ＨＨｉ鳴均−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上記式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル基或はヒドロキ
   シメチル基を、Ｒ＾２は水素原子或はメチル基を、もし
   くは上記Ｒ＾１と共にメチレン或はエチレン残基を、Ａ
   及びＢは水素原子を意味し、或はＲ＾１及びＲ＾２がア
   ルキレン基を意味しない場合には相互結合し、Ｒ＾３は
   フォルミル基或はヒドロキシメチル基もしくは基ＣＨ＿
   ２−ＮＲ＾４Ｒ＾５を意味し、Ｒ＾４はＣ＿１＿〜＿６
   のアルキル基或はフェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキレン
   基を、Ｒ＾５は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル基
   或はフォルミル基を、或はまたＲ＾４及びＲ＾５が合体
   してＣ＿４＿〜＿７のアルキレン残基を意味し、Ｒ＾６
   は水素原子を、或はＲ＾１と共に残基−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−（ただしｍは０、１、２或は３を示す）を意味する
   ）で表わされる（ピロール−１−イル）−フェニル−ジ
   ヒドロピリダジノン及びその酸附加塩。
2. （２）以下の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ａ及びＢは上記
   の意味を有する）で表わされるｐ−アミノフェニル−ジ
   ヒドロピリダジノンを、以下の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （上記式中、Ｒ＾３は上記の意味を、Ｒ＾７はＣ＿１＿
   〜＿４のアルコキシ基、Ｃ＿１＿〜＿４のアシルオキシ
   基、塩素原子或は臭素原子を意味する）で表わされるテ
   トラヒドロフランと反応させ、場合により、得られた化
   合物をＲ＾３がフォルミル基を意味する場合には還元し
   て式 I においてＲ＾３がＣＨ＿２ＯＨを意味する化合
   物とし、或は還元的アミノ化により式 I においてＲ＾
   ３が基ＣＨ＿２−ＮＲ＾４Ｒ＾５を意味する化合物とす
   ることを特徴とする、上記式 I の化合物の製法。