FI81347B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81347B FI81347B FI852730A FI852730A FI81347B FI 81347 B FI81347 B FI 81347B FI 852730 A FI852730 A FI 852730A FI 852730 A FI852730 A FI 852730A FI 81347 B FI81347 B FI 81347B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- color
- formyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
1 81347
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (pyrrol-1-yyli)-fenyyli-dihydropyridatsinonien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien (pyrrol-1-yyli)-5 fenyyli-dihydropyridatsinonien valmistamiseksi. Näitä yh disteitä voidaan käyttää sairauksien torjunnassa.
Farmakologisia vaikutuksia omaavat 6-akryyliäihyd-ropyridatsinonit ovat jo tunnettuja (vrt. J. Med. Chem. 17, 273 (1974), J. Het. Chem. 11, 755 (1974), J. Med.
10 Chem. 26, 800 (1983)). Useita 6-fenyyli-dihydropyridat-sinoneja, jotka lisäävät sydänlihaksen supistuskykyä ja joilla on verenpainetta alentava vaikutus, on selostettu EP-hakemusjulkaisussa 75 436.
Nyt on keksitty, että (pyrrol-l-yyli)-fenyyli-di-15 hydropyridatsinoneilla, jolla on kaava I
” r€S—
N-< N— N
R3^ H
jossa 25 R1 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää ja hyd- roksimetyyliryhmää, R2 vetyatomia tai metyyliryhmää, tai R1 ja R2 yhdessä merkitsevät metyleeni- tai etyleeniryhmää, A ja B ovat kumpikin vetyatomeja tai - mikäli R1 30 ja R2 eivät merkitse alkyleeniryhmää - merkitsevät yhdessä sidosta, R3 merkitsee formyyli- tai hydroksimetyyliryhmää tai ryhmää CH2-NR4R5, jossa R4 on C1.6-alkyyliryhmä tai fe-nyyli-C1.3-alkyleeniryhmä ja R5 on vetyatomi tai C1.6-al-35 kyyliryhmä tai formyyliryhmä, tai R4 ja R5 yhdessä mer- 2 81 347 kitsevät C4_7-alkyleeniryhmää, ja R6 merkitsee vetyatomia tai merkitsee yhdessä R*:n kanssa ryhmää -(0Η2)Β-, jossa m on 0, 1, 2 tai 3, samoin kuin mahdollisesti niiden happoadditiosuoloilla on arvok-5 kaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee ryhmää CH2-NR4R5 ja R5 ei merkitse formyyliryhmää, voivat muodostaa happojen kanssa suoloja. Happoina tulevat kysymykseen hapot, jotka ovat fysiologisesti hyväksyttäviä.
10 Näitä ovat erityisesti rikkihappo, fosforihappo, amido- sulfonihappo, typpihappo tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, meleiinihappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo.
15 R1 merkitsee edullisesti vetyatomia tai metyyli- ryhmää, erityisesti metyyliryhmää, R2 merkitsee edullisesti vetyatomia, tai R1 ja R2 muodostavat edullisesti metyleeni- tai etyleeniryhmän, erityisesti metyleeniryhmän, 20 A ja B merkitsevät edullisesti vetyatomeja ja R6 merkitsee edullisesti vetyatomia tai muodostaa yhdessä R1:n kanssa ryhmän -(CH2)n-, jossa m on 1 tai 2, erityisesti R6 merkitsee vetyatomia.
Näitä uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mu-
25 kaisesti siten, että p-aminofenyylidihydropyridatsinoni, jolla on kaava II
R6 1 R2 b
H
35 3 81 347
jossa R1, R2, R6, A ja B merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tetrahydrofuraanijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III
R? 5 / \ 111 7
R R
10 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä ja R7 merkitsee alkoksi- tai C1.4-asyylioksiryhmiä tai kloori- tai bromia-tomeja, ja näin saatu yhdiste - mikäli R3 on formyyli -mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteek-15 si, joissa R3 on -CH20H, tai muutetaan pelkistävällä ami-noinnilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on -CH2NR4R5.
Ensisijaisia R7-ryhmiä ovat C1.4-alkoksiryhmät, erityisesti metoksiryhmä.
20 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan joko alemmassa alkaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, tai orgaanisessa liuottimessa, jolloin lisätään hapanta katalyyttiä, kuten epäorgaanista happoa, orgaanista kar-boksyylihappoa tai sulfonihappoa. Se voidaan suorittaa 25 myös happameksi varatun ioninvaihtajan läsnäollessa. Katalyyttiä käytetään määrin 0,01 - 300 mooliprosenttia, jolloin valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on hydroksimetyyli tai formyyli tai CH2-NR4R5, mikäli R5 merkitsee formyyliryhmää, katalyyttiä käytetään 30 0,01 - 20, edullisesti 0,1 - 10 mooliprosenttia, ja val mistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on CH2-NR4R5, jossa R5 ei merkitse formyyliryhmää, katalyyttiä käytetään 100 - 300, edullisesti 100 - 150 mooliprosenttia. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai 35 normaalia korkeammassa paineessa huoneen lämpötilan ja 4 81347 käytettävän liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Tavallisesti käytetään välillä 20 -160°C, edullisesti välillä 60 - 120°C olevia lämpötiloja. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat aromaattiset hiilive-5 dyt - kuten bentseeni, tolueeni, etyylibentseeni, di- klooribentseeni, o-, m- ja p-ksyleeni, metyylinaftalee-ni alifaattiset tai sykloalifaattiset hiilivedyt - kuten petrolieetteri, heptaani, sykloheksaani eetterit -kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani amidit - ku-10 ten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi N-metyylipyrrolidoni tai näiden liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on CHO, valmistetaan edullisesti alemmassa alkaanikarboksyyliha-possa, erityisesti etikkahapossa lämpötilojen ollessa vä-15 Iillä 60 - 120°C, erityisesti 70 - 100°C.
Kaavan I mukaisia amiineja, joissa R3 on CH2-NR4R5, jossa R5 merkitsee Cj.g-alkyyliryhmää, valmistetaan edullisesti aromaattisten hiilivetyjen, erityisesti toluee-nin, ollessa liuottimena, jolloin läsnä on 100 - 150 moo-20 liprosenttia orgaanista sulfonihappoa, erityisesti tolu-eenisulfonihappoa, lämpötilojen ollessa 90°C:n ja kiehumislämpötilan välillä, erityisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa.
Kaavan I mukaisia amiineja, joissa R3 on CH2-NR4R5, 25 jossa R5 merkitsee vetyatomia tai formyyliryhmää, valmistetaan edullisesti antamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R3 merkitsee ryhmää R4 i 30 -CH2-N-CH0 reagoida liuottimessa, kuten alemmassa alkaanikarboksyy-lihapossa, erityisesti etikkahapossa 70 - 100eC:ssa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa, jolloin 35 läsnä on 0,1 - 10 mooliprosenttia orgaanista sulfonihap- 5 81 347 läsnä on 0,1 - 10 moollprosenttla orgaanista sulfonihap-poa, kuten tolueenisulfonihappoa, 90°C:n ja kiehumisläm-pötilan välillä olevassa lämpötilassa. Formyyliryhmä voidaan tämän jälkeen mikäli halutaan - lohkaista alkalisen 5 hydrolyysin avulla NaOHrlla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee ryhmää -CH2NR4R5, jossa R5 ei merkitse f ormyy li tähdettä, voidaan saada aminoimalla pelkistävästi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on formyyli, kaavan R4R5NH mukaisil-10 la amiineilla, jossa R5 ei merkitse formyyliryhmää. Pelkistävä aminointi voidaan suorittaa sopivassa liuottimes-sa esimerkiksi platina-, palladium-, nikkeli- tai kobolt-tikatalyytillä ja vedyllä tai metalliorgaanisilla hydri-deillä, kuten natriumboorihydridillä, natriumsyaaniboori-15 hydridillä tai Leuckart-Wallach'in mukaisesti muurahais hapolla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia formyyliyhdisteitä. Tämä pelkistys voidaan suo-20 rittaa esimerkiksi vedyllä ja platina-, palladium-, nik keli- tai kobolttikatalyytillä tai metalliorgaanisilla hydrideillä, kuten natriumboorihydridillä, litiumalumi-niumhydridillä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita ve-25 rihiutaleiden kasautumista ehkäiseviä ja sydänlääkeomi- naisuuksia. Lisäksi ne alentavat verenpainetta ja ehkäisevät mahahapon erittymistä ja ovat siinä suhteessa selvästi parempia kuin EP-hakemusjulkaisusta 75 436 tunnettu vertailiyhdiste [p-(pyrrol-1-yyli)-fenyyli]-4,5-dihydro-30 pyridatsin-3-oni.
Verihiutaleiden kasautumisen estyminen in vitro
Seuraavaa menetelmää käytettiin tutkittaessa kollageenin aiheuttaman ihmistrombosyyttien kasautumisen estymistä in vitro.
35 Trombosyyttien suhteen rikastettua plasmaa valmis- 6 81 347 tetaan sentrifugoimalla laskimoiden sitraattiverta (300 g, 10 minuutin ajan 10°C:ssa). Trombosyyttien kasautuminen mitataan fotometrisesti plasmasta, johon on lisätty MgCl2 (loppukonsentraatio 10 millimoolia/litra) ja kolla-5 geeniä Stago (loppukonsentraatio 0,02 mg/1) tai adenosii-nidifosfaattia (ADP) (loppukonsentraatio 0,02 mg/1) Born Mk 3-aggregometrissä. Verihiutaleiden kasautumisen mittana käytetään maksimi ekstinktiomuutosta sekunnissa.
Tutkittavan yhdisteen trombosyyttikasautumista eh-10 käisevä aktiivisuus määritetään 10 minuutin inkuboinnin jälkeen.
EC 50 %-arvoksi katsotaan konsentraatio, joka aikaansaa verihiutaleiden kasautumisen estymisen 50-pro-senttisesti.
15 Näin saadut tulokset on esitetty seuraavassa tau lukossa:
Yhdiste EC 50% EC50%
kollageeni ADP
20 X 2,45 3,52 Y 7,20 10,2
Esimerkki IA 0,003 0,002 IB 0,8 1,0 1C 0,31 0,24 25 2a 0,03 0,02 2C 1,2 2,1 3a 0,03 0,04 3F 0,11 0,12 3H 0,29 0,37 30 31 0,24 0,21 3L 0,09 noin 0,09 15A 0,11 0,13 X on EP-hakemusjulkaisun 75 436 esimerkin 13a yhdiste ja 35 Y on sanotun julkaisun esimerkin 11 yhdiste. Muut yhdis- 7 81347 teet ovat esillä olevan hakemuksen esimerkeissä valmistettuja yhdisteitä.
Saadut tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat paljon aktiivisem-5 pia kuin julkaisusta tunnetut yhdisteet ja siten paljon sopivampia verihiutaleiden kasautumisesta johtuvien sairauksien hoitoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan suun kautta tai parenteraalisesti (ihon-10 alaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsa- ontelonsisäisesti).
Annostus riippuu potilaan iästä, tilasta ja painosta samoin kuin antomuodosta. Yleensä päivittäinen vai-kutusaineannos välillä noin 0,1 - 10, ensisijaisesti 15 0,5 - 5 mg parenteraalisesti ja 1 - 100, ensisijaisesti 5 - 50 mg suun kautta annettaessa potilasta ja päivää kohden.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavallisina ga-leenisina antomuotoina kiinteinä tai nestemäisinä, esim. 20 tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, ra- keina, drageina, liuoksina tai lääkepuikkoina. Näitä valmistetaan tavalliseen tapaan. Vaikutusaineita voidaan tällöin työstää tavanomaisten galeenisten apuaineiden, kuten tablettien sidosaineiden, täyteaineiden, säilytys-25 aineiden, tabletteja hajottavien aineiden, juoksevuutta säätelevien aineiden, pehmentimien, kostutusaineiden, dispergointiaineiden, emulgaattorien, liuottimien, hidas-tusaineiden ja/tai antioksidanttien kanssa (vrt. H.
Sucker ym.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, 30 Stuttgart 1978). Näin saadut valmisteet sisältävät vaiku-tusainetta normaalisti määrin 0,1 - 99 paino-%.
8 81347
Keksintöä valaistaan seuraavassa esimerkkien avulla. Esimerkki IA
Seokseen, jossa oli 40,6 g (200 mmoolia) 6-(4-amino-fenyyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsinonia 400ml:ssa jää-5 etikkaa, tiputettiin 80°C:ssa liuos, jossa oli 33,6 g (210 mmoolia) 2,5-dimetoksitetrahydrofuraani-3-karbaldehydiä 200 mlrssa jääetikkaa. 2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn NaHCO^-liuokseen ja uutettiin C^C^'.lla. Uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-10 liuoksella ja kuivattiin Ν32δ0^:1ΐ3. Rotaatiohaihduttimel-la suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi(DMF)/vesi-seoksesta. Saatiin 44,2 g 6-/p-(3-formyylipyrrol-l-yyli)-fenyyli/-4,5-dihyd-ro-5-metyylipyridatsinonia, sp. 191-192°C.
15 Samalla tavalla, antamalla vastaavien 6-(4-amino- fenyyli)-pyridatsinonien reagoida 2,5-dimetoksitetrahydro-furaani-3-karbaldehydin kanssa, saatiin seuraavat kaavan 3 I mukaiset yhdisteet, R = CHO: 20 Esi- i 2 merkki R_R__R_A_B_Sp. (°C) IB H H H H H 192-194 a) 1C H -(CH2)- H H 241-242 ID H -(CH2)2- H H 186-188 25 IE H H CH3 H H 192-194 1F H H H yhdessä sidos 256-258 a) 1G H H CH3 yhdessä sidos 228-230 b) 1H H CH^ H yhdessä sidos >260 IM -(CH2)2- H H H 225-227 c) ^ a) Reaktiossa muodostunutta polymeerisakkaa kiehutettiin asetonin kanssa, asetonitaasin jäännös yhdistettiin vesiliuoksen uutteen kanssa b) Uudelleenkiteytys metanolista c) Uudelleenkiteytys asetoni/petrolieetteri-seoksesta.
35 Esimerkki 2A
4,2 g (15 mmoolia) 6-/jT- (3-formyylipyrrol-l-yyli) -
II
9 81347 fenyyli/-5,6-dihydro-5-metyylipyridatsin-3-onia (esimerkki IA) liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan dimet-yyliformamidia (DMF) ja lisättiin 1,15 g (30 mmoolia) nat-riumboorihydridiä. 6 tunnin sekoittamisen jälkeen 60°C:ssa 5 (reaktion seuranta ohutkerroskromatografiällä, SiO^, CI^C^/CH^O 9:1) lisättiin 50 ml vettä ja uutettiin etik-kaesterillä. Etikkaesterifaasi kuivattiin ja poistettiin rotaatiohaihduttimessa, minkä jälkeen saatiin keltaista kiteistä kiinteää ainetta. DMF/I^O-seoksesta uudelleenki-10 teyttämisen jälkeen saatiin 2,5 g 6-/p-(3-hydroksimetyyli-pyrrol-l-yyli)fenyyl£7-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsinonia , sp. 184-186°C.
Samalla tavalla, antamalla esimerkkien IB - 1H mukaisten yhdisteiden reagoida natriumboorihydridin kanssa, 15 saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 = CH2OH:
Esi- . - merkki Rb_R__R__A B_Sp. (°C) 20 2B H H H H H >260 a) 2C H -(CH2)- H H 214-216 b) 2D H —(CH2)2~ H H amorfinen,
pehmenemispiste 135°C
2E H H CH3 H H 198-200 c) 25 2F H H H yhdessä sidos 243-244 2G H H CH^ yhdessä sidos 253-255 2H H CH, H yhdessä sidos alk. 255 c) (haj .) 2M -(CH2)2- H H H 223-224 30 a) Vedellä suoritetun reaktioseoksen laimentamisen jälkeen aine saostui puhtaassa muodossa b) DMF/H?0-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen kiteytettiin vielä uudelleen metanolista c) Uudelleenkiteytys metanolista
35 Esimerkki 3A
Seosta, jossa oli 4,2 g (15 mmoolia) 6-/p-(3-for-myylipyrrol-l-yyli)fenyyli/-4,5-dihydro-5-metyylipyridat- 10 81 347 sin-3-onia (esimerkin IA yhdistettä) 40 ml:ssa metanolia, 3,36 g 40-%:ista dimetyyliamiinin vesiliuosta (30 mmoolia), 1,8 g (30 mmoolia) etikkahappoa ja 0,75 g (12 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä, sekoitettiin 5 tuntia huoneen 5 lämpötilassa (reaktion seuranta ohutkerroskromatografiän avulla, SiC^, etikkaesteri/etikkahappo/vesi-seos 5:2:2). Lisättiin 50 ml H20:ta, tehtiin alkaliseksi 2-norm.
NaOH:lla, uutettiin etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Sen jälkeen kun uu-10 te oli puhdistettu silikageelipylväässä metylenikloridi/ metanoli-seoksella (4:1), tuotetta sisältävien fraktioiden kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaesteri/pet-rolieetteri-seoksesta. Saatiin 1,4 g 6-/_p-(3-dimetyyliami-nometyylipyrrol-l-yyli)-fenyyli/-4,5-dihydro-5-metyylipy-15 ridatsin-3-onia, sp. 167-168°C.
Esimerkin 3A mukaisesti saatiin, antamalla esimer- 4 5 kin 1 A yhdisteen reagoida amiinien R R NH kanssa seuraa-vat yhdisteet:
Kaava I, R1 = CH3, R2 = R6 = A - B = H, R3 = -CH2~NR4R5 20
Esimerkki_R^_R^_Sp. (°C) 3B -{CH2) 5 76-77 3C C6H5CH2 CH3 237-238 3D n"c4H9 n-C4H9 88-90 a) 25 3E i_C3H7 H 92-94 3F n-C,H,, H alk. 105 a) 6 13 (haj.) 3G C6H5-CH2- H 135-137 b) 3H C6H5-CH(CH3)- H alk. 125a) (haj.) 30 31 -(CH2)4- 92-93 a) 3K -(CH2)6- 98-100 a) 3L -(CH2)7 136-137 c) 3M CH3 H 72-75 d) a) Uuttamisen jälkeen metanolissa olevaan raakatuotteeseen 35 lisättiin 1 ekvivalentti viinihappoa ja metanolin poista misen jälkeen kiteytettiin uudelleen isopropanolista n 81347 b) Uudelleenkiteytys DMF/eetteri-seoksesta ja isopropano-lista c) Uudelleenkiteytys etikkaesteristä d) Tartraatti kiteytetty uudelleen dimetyyliformamidi/eet-teri-seoksesta 5 Esimerkit 4-15
Esimerkin 3A mukaisesti, antamalla esimerkin yhdis- 4 5 teiden reagoida amiinien R R NH kanssa, saatiin seuraavat esimerkkien 4-15 yhdisteet:
Kaava I, R1 = R2 = R6 = A = B = H, R3 = CH„NR4R5 10
Esimerkki_Ry_Ry__ 4A CHCH^ amorfinen a)
Rf 0,48 b) 4D n-C.Hq n-C.Hq amorfinen a) y Rf 0,67 b) 15 a) Aine kiteytettiin uudelleen tartraattina isopropano-lista b) Kaupalliset valmiit ohutkerroskromatografialevyt,
Merck Kieselgel 60 ^254' kerrospaksuus 0,25 mm. Eluent-ti: 50 osaa etikkaesteriä, 20 osaa etikkahappoa ja 20 osaa vettä (tilavuusosia) - · Esimerkki 5 20 Kaava I, R1 + R2 = -CH„-, R6 = A = B = H, R3 = -CH NR4R5,
4 5^ Z
jossa R ja R yhdessä merkitsevät ryhmää -(CH2)g-; amorfinen (aine kiteytettiin uudelleen tartraattina isopropanolista); Rf 0,61 (ohutkerroskromatografialevyt ja eluentti kuten esimerkissä 4A).
25
Esimerkki 6
Kaava I, R1 + R2 = -(CH9)„-, R6 = A = B = H, R3 = -CH_NR4R5, 4 ^ z z z R = CgH5-CH2, R = CH^; amorfinen (aine kiteytettiin uudelleen tartraattina isopropanolista); Rf 0,25 (ohutkerros-30 kromatografialevyt kuten esimerkissä 4A; eluentti: mety-leenikloridi/metanoli; tilavuussuhde 90:10).
Esimerkki 7
Kaava I, R1 = H, R2 = CH3, R6 = A = B = H, R3=-CH2NR4R5, R4 = i-C^H^, R3 = H; sulamispiste 220-22°C (puolitartraat-35 ti kiteytetty uudelleen isopropanolista) i2 81 347
Esimerkki 8 η o r *5
Kaava I, R = R = R = H, A + B = yhdessä sidos, R-3 = 4 5 4 5 -CH^NR R , jossa R ja R yhdessä merkitsevät ryhmää -(CH2)^-; sulamispiste 220-22°C (uudelleenkiteytys meta- 5 nolista).
Esimerkki 9 16 2
Kaava I, R = R = H, R = CH^, A + B = yhdessä sidos, R^ = -CH^R^R"3, R^ = n-CgH^^, R"3 = H; amorfinen (tartraat-ti kiteytetty uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta); 10 Rf 0,50 (ohutkerroskromatografialevyt kuten esimerkissä 4A; eluentti: metyleenikloridi/metanoli; tilavuussuhde 80:20) .
Esimerkki 10 - 1 O c
Kaava I, R = CH.., R^ = R = K, A + B = yhdessä sidos, 3 4 5 3 4 5 15 R -CH2NR R , jossa R ja R yhdessä merkitsevät ryhmää -(CH2)^-; sulamispiste 183-185 °C (uudelleenkiteytys etik-kaesteristä).
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 1,0 g (5 mmoolia) 6-(4-aminofe-20 nyyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsinonia ja 1,0 g (5 mmoo lia) 2,5-dimetoksi-3-(N-formyyli-N-metyyliaminometyyli)-tetrahydrofuraania 10 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Kaadettiin 250 mitään kyllästettyä KHCO^-liuosta, uutettiin CH2Cl2:lla. Na2SO^tlla suorite-25 tun uutteen kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kiteytettiin asetoni/petrolieetteri-seoksesta. Saatiin 1,8 g (6-Z.4-( 3-N-formyyli-N-metyyliaminometyyli-pyrrol-l-yyli)-fenyyl£?-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsino-nia, sp. 148 - 150°C.
30 Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 5 g (15 mmoolia) (3-N-form- yyli-N-metyyliaminometyylipyrrol-l-yyli(-fenyyli/-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsinonia (esimerkki 11) 200 ml:ssa metanolia, sekoitettiin kolme päivää 50°C:ssa 75 ml tn 35 kanssa 1-norm. NaOHta. Liuottimen poistamisen jälkeen lisättiin etikkahapon vesiliuosta ja uutettiin etikkaes- i3 81 347 terillä. 2-norm. NaOH:lla alkaliseksi tehty hapan vesi-faasi uutettiin etikkaesterillä. Tämä orgaaninen faasi kuivattiin Na2SO^:lla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin 1 ekvivalentti etanolissa olevaa 5 viinihappoa, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/eetteriseoksesta. Saatiin 5,4 g 6-/L4-(3-N-metyyli-aminometyylipyrrol-l-yy 1 i)-fenyy-l£7-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsinonia, sp. 73-75°C.
Esimerkki 13 10 10 mmoolia 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-5-metyy- li-pyridatsinonia kiehutettiin tolueenissa paluujäähdyt-täjän alla vedenerotinta käyttäen, jolloin samalla lisättiin vähän dimetyyliformamidia 13 mmoolin kanssa tolueeni-sulfonihappoa ja 12 mmoolin kanssa 2,5-dimetoksi-3-dime-15 tyyliaminometyylitetrahydrofurania. Ohutkerroskromatogra-fian avulla määritetyn reaktion päättymisen jälkeen liuotin poistettiin suurimmaksi osaksi, jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin ja kaadettiin kyllästettyyn NaHCO^-liuokseen.CH2CI2ίHa suoritetun vesifaasin uuttamisen 20 jälkeen orgaaninen uute kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (SiC^, Ci^C^/CH^OH) . Saatiin 6-/.4- (3-dimetyyliaminometyylipyrrol-l-yyli) fenyy-li?-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsinonia, joka oli identti-25 nen esimerkissä 3Δ syntesoidun aineen kanssa.
Esimerkki 14
Esimerkin 13 mukaisesti, antamalla 1 gramman (5 mmoolia ) 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridätsinonia reagoida 1,0 gramman kanssa (5 mmoolia) 2,5-dimetoksi-30 3-(N-formyyli-N-metyyli-aminometyyli)tetrahydrofuraania ja 0,1 gramman kanssa (0,5 mmoolia) tolueenisulfonihappoa seoksessa, jossa oli 100 ml tolueenia ja 10 ml DMF:a, saatiin 6-/.4- (3-N-formyyli-N-metyyliaminometyylipyrrol-l-yyli)-fenyyli/-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsinonia, joka 35 on identtinen esimerkin 11 yhdisteen kanssa.
14 81 347
Esimerkki 15
Liuosta, jossa oli 3,24 g (10 mmoolia) 6-/4-(3-N-isopropyyliaminometyyli-pyrrol-l-yyli)-fenyyli/-4,5-di-hydro-5-metyylipyridatsinonia, 0,05 g (1 mmooli) natrium-5 metylaattia ja 10 g (167 mmoolia) muurahaishappometyyli-esteriä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Kaadettiin 100 mlraan vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ia liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdis-10 tettiin pylväskromatografiän avulla (silikageeli, CH^l·^ CH^OH 4:1) ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 1,25 g 6 — /4 —(3-N-formyyli-N-isopropyyliaminometyylipyrrol-1-yyli) - fenyyli/' - 4, 5-dihydro-5-me tyyli-pyr idatsinonia , sp. 180-181°C.
15 Esimerkin 15A mukaisesti, antamalla yhdisteiden I, • 4 joissa R-j - CH^NHR , reagoida muurahaishappometyyliesterin kanssa, saadaan esimerkkien 15 - 15H yhdisteet.
R4
Kaava I, R3 = CH2-N-CHO
20 o ·
Esi- merkki R6__Rjj_A_B_R4_sp.
15B H CH3 H H H n-C6H13 öljy a) 15C H CH3 H H H C6H5-CH2- öljy b)
15E H H H H H CH3~ 82-84°C
25 15F H H H H H i_C3H7 146-147°C
15K H ~cli2~ H H CH3_ 152-153°C
150 H -(CH2)2- H H CH3- 120-121°C
15W H H H yhdessä sidos CH3 156-157°C
a) Rf 0,27, ohutkerroskromatografialevyt kuten esimerkissä 30 4A; eluentti 50 osaa etikkaesteriä, 5 osaa etikkahappoa ja 5 osaa metanolia (tilavuusosia) b) Rf 0,22, ohutkerroskromatografialevyt ja eluentti kuten esimerkissä 15B.
Claims (4)
- 5. S 7 R R 3 7 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R merkitsee C^_^- alkoksi- tai C,_ .-asyylioksiryhmiä tai kloori- tai bromi- 3 atomeja, ja näin saatu yhdiste - mikäli R on formyyli -10 mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CH„OH, tai muutetaan pelkistävällä ami- 1 3 noinnilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on 4 5 -CH2NR R . i7 81 347 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazoner med formeln I 5 R6 Ri aR2 b D /- '-' ·Ν— N
- 10 Ri H väri R1 betecknar en väteatom eller metylgrupp och R2 betecknar en väteatom eller metylgrupp eller R1 och R2 15 tillsammans betecknar en metylen- eller etylengrupp, A och B är bäda väteatomer eller - ifall R1 och R2 inte betecknar en alkylengrupp - betecknar tillsammans en bindning, R3 betecknar en formyl- eller hydroximetylgrupp eller en 20 grupp CH2-NR4R5, väri R4 är en C^-alkylgrupp eller fenyl-Cj.j-al-kylengrupp och R5 är en väteatom eller C1.6-alkylgrupp eller formylgrupp, eller R4 och R5 tillsammans betecknar en C4_7-alkylengrupp, och
- 25 R6 betecknar en väteatom eller tillsammans med R1 en grupp -(CH2 )b- , väri m är 0, 1, 2 eller 3, samt even-tuellt syraadditionssalter därav, känneteck-n a t därav, att en p-aminofenyldihydropyridazon med formeln II 30 ^r6
- 35 H ie 81347 väri R1, R2, R6, A och B betecknar sanuna som ovan, omsätts med ett tetrahydrofuranderivat med formeln III f ^ III o / R7 R R väri R3 betecknar sanuna som ovan och R7 betecknar C1.4-al-10 koxi- eller C1.4-acyloxigrupper eller klor- eller bromato- raer, och den sä erhällna föreningen - ifall R3 är formyl - eventuellt reduceras tili en förening med formeln I, väri R3 är -CH20H, eller omvandlas medelst reducerande aminering till en förening med formeln I, väri R3 är 15 -CH2NR4R5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843425632 DE3425632A1 (de) | 1984-07-12 | 1984-07-12 | (pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
| DE3425632 | 1984-07-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852730A0 FI852730A0 (fi) | 1985-07-10 |
| FI852730L FI852730L (fi) | 1986-01-13 |
| FI81347B true FI81347B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81347C FI81347C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=6240427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852730A FI81347C (fi) | 1984-07-12 | 1985-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710496A (fi) |
| EP (1) | EP0167995B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6169775A (fi) |
| AT (1) | ATE39694T1 (fi) |
| AU (1) | AU4482985A (fi) |
| CA (1) | CA1248947A (fi) |
| DE (2) | DE3425632A1 (fi) |
| DK (1) | DK317285A (fi) |
| ES (1) | ES8604570A1 (fi) |
| FI (1) | FI81347C (fi) |
| NO (1) | NO162557C (fi) |
| ZA (1) | ZA855224B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
| IL79280A (en) * | 1985-07-05 | 1990-07-12 | Smith Kline French Lab | 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3600275A1 (de) * | 1986-01-08 | 1987-07-09 | Basf Ag | Substituierte pyrrol-1-ylphenyldihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
| DE3626865A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4888169A (en) * | 1986-10-14 | 1989-12-19 | Norden Laboratories, Inc. | Bordetella Bronchiseptica vaccine |
| US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
| US4806535A (en) * | 1987-07-22 | 1989-02-21 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility |
| DE3735207A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Basf Ag | Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren |
| DE3804490A1 (de) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| WO2020157199A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
-
1984
- 1984-07-12 DE DE19843425632 patent/DE3425632A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-05 DE DE8585108319T patent/DE3567211D1/de not_active Expired
- 1985-07-05 EP EP85108319A patent/EP0167995B1/de not_active Expired
- 1985-07-05 AT AT85108319T patent/ATE39694T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 US US06/753,278 patent/US4710496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-10 CA CA000486618A patent/CA1248947A/en not_active Expired
- 1985-07-10 FI FI852730A patent/FI81347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 JP JP60150352A patent/JPS6169775A/ja active Pending
- 1985-07-11 DK DK317285A patent/DK317285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-11 NO NO852793A patent/NO162557C/no unknown
- 1985-07-11 AU AU44829/85A patent/AU4482985A/en not_active Abandoned
- 1985-07-11 ZA ZA855224A patent/ZA855224B/xx unknown
- 1985-07-12 ES ES545155A patent/ES8604570A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852730L (fi) | 1986-01-13 |
| NO852793L (no) | 1986-01-13 |
| EP0167995B1 (de) | 1989-01-04 |
| ATE39694T1 (de) | 1989-01-15 |
| FI852730A0 (fi) | 1985-07-10 |
| ES545155A0 (es) | 1986-02-01 |
| ZA855224B (en) | 1986-03-26 |
| EP0167995A3 (en) | 1986-12-10 |
| NO162557B (no) | 1989-10-09 |
| DE3567211D1 (en) | 1989-02-09 |
| DK317285D0 (da) | 1985-07-11 |
| FI81347C (fi) | 1990-10-10 |
| ES8604570A1 (es) | 1986-02-01 |
| DE3425632A1 (de) | 1986-01-16 |
| JPS6169775A (ja) | 1986-04-10 |
| CA1248947A (en) | 1989-01-17 |
| DK317285A (da) | 1986-01-13 |
| AU4482985A (en) | 1986-01-16 |
| EP0167995A2 (de) | 1986-01-15 |
| NO162557C (no) | 1990-01-17 |
| US4710496A (en) | 1987-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| CN107556317B (zh) | 一种咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其用途 | |
| FI81347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| US5164404A (en) | Hydrazone derivatives and their use | |
| US6153641A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| US4654350A (en) | Gaba-agonistic imidazo(4,5-c)pyridines useful as pharmaceuticals | |
| EP0376223A2 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン | |
| EP0190298B1 (en) | 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
| US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| TWI805137B (zh) | 苯并雜環取代四氫異喹啉類化合物 | |
| AU3895693A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JPH0375542B2 (fi) | ||
| US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
| US4777181A (en) | Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines | |
| US4018793A (en) | Benzo (b) thiophene derivatives | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |