BRPI0308706B1 - Hidrato de darifenacina, e processo para sua preparação - Google Patents
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Abstract
"hidrato estável de um antagonista de receptor muscarínico". a presente invenção refere-se a um hidrato sólido estável de um antagonista de receptor muscarínico que é útil no tratamento de síndrome de intestino irritável, doença diverticular, acalasia esofageal, doença de vias aéreas obstrutivas crônica, bexiga super ativa incluindo sintomas de incontinência, urgência e freqüência, incontinência urinária, urgência urinária neurogênica ou polaquiúria, tratamento de distúrbio funcional de bexiga, vazamento urinário, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogênica, bexiga hipertônica ou espástica, síndrome de bexiga disfuncional, distúrbios gastrointestinais incluindo hiperatividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre células de músculo liso.
Description
(54) Título: HIDRATO DE DARIFENACINA, E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO (51) Int.CI.: C07D 405/06; A61K 31/4025; A61P 13/00 (30) Prioridade Unionista: 26/03/2002 GB 02 07104.1 (73) Titular(es): ASPEN GLOBAL INCORPORATED (72) Inventor(es): PETER JAMES DUNN; JOHN GEORGE MATTHEWS; TREVOR JACK NEWBURY; GARRY OOCONNOR
1/20
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para HIDRATO DE DARIFENACINA, E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO.
[001] A presente invenção se refere a um hidrato sólido estável do antagonista de receptor muscarínico (S)-2-{1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil acetamida, de outro modo conhecido como darifenacina (VII):
Ph
-Ph
Ό NH..
[002] Em adição, a invenção se refere a composições farmacêuticas contendo o hidrato da invenção e a usos do dito hidrato na medicina. Tais composições farmacêuticas são particularmente relevantes para o tratamento de condições para as quais um antagonista de receptores muscarínicos é requerido, tais como síndrome de intestino irritável, doença diverticular, acalasia esofageal, doença de vias aéreas obstrutivas crônica, bexiga super ativa incluindo sintomas de incontinência, urgência e freqüência, incontinência urinária, urgência urinária neurogênica ou polaquiúria, tratamento de distúrbio funcional de bexiga, vazamento urinário, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogênica, bexiga hipertônica ou espástica, síndrome de bexiga disfuncional, distúrbios gastrointestinais incluindo hiperatividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre células de músculo liso.
[003] A patente EP 0388054 descreve uma família de derivados de pirrolidina 3-substituídos incluindo darifenacina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como antagonistas de receptor muscarínico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida, especificamente os sais cloridrato, bromidrato, fluoridrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogeno fosfato, acetato, besilato, citrato, fumaPetição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 6/32
2/20 rato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato.
[004] O sal bromidrato de darifenacina tem sido o composto preferido para utilização médica. O sal é produzido a partir da correspondente base livre anidra. Entretanto, um problema associado com a base livre é que ela é muito instável, tendo uma vida de prateleira de somente um mês. Adicionalmente pode ser difícil produzir-se a base livre em uma forma suficientemente pura para uso farmacêutico.
[005] Surpreendentemente foi verificado que este problema pode ser endereçado através de síntese de hidrato de darifenacina para conversão ao sal bromidrato antes de empregar a base livre para produção de sal bromidrato. O hidrato sólido foi verificado permanecer estável por bem mais de um ano. Além disso, ele pode ser obtido em um nível de pureza apropriado para uso farmacêutico. Conversão do hidrato sólido ao sal bromidrato medicinalmente útil pode ser obtida via uma fácil transformação.
[006] Da mesma maneira, a presente invenção provê um hidrato sólido estável de darifenacina. Foi mostrado por cristalografia de raio X que o hidrato da invenção pode ser isolado como um composto possuindo uma estequiometria de 1:0,6 a 1:1 de darifenacina : água.
[007] Mais particularmente a invenção provê um composto da fórmula (IX):
.h2o [008] Em uma modalidade preferida um composto de fórmula (IX) é caracterizado por um espectro infravermelho, corrido usando ATR (refletância total atenuada) de reflexão simples, que mostra significantes bandas de absorção em vmax. (cm-1): 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312,
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3/20
1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981,939, 925, 900. [009] O composto de fórmula (IX) também pode ser caracterizado por um padrão de difração de raio X em pó obtido usando radiação de cobre (l = 0,15405 nm) que mostra picos principais a 8,39, 10,519, 13,272, 13,693, 15,908, 16,289, 16,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006, e 26 284 graus 2Θ.
[0010] Ele é ainda caracterizado por seu traço de calorimetria de exploração diferencial (DSC) que mostra uma endoterma aguda a 101oC a uma taxa de exploração de 20oC/minuto.
[0011] Espectroscopia de infravermelho foi realizada usando-se um espectrômetro Nicolet Avatar 360 FT-IR. Amostras foram corridas usando-se ATR (refletância total atenuada) de reflexão simples com a varredura de espectrômetro em uma faixa espectral de 650 cm-1 a 4000 cm-1.
[0012] Dados PXRD foram obtidos usando um difratômetro de raio X em pó SIEMENS D5000 adaptado com um trocador de amostra automático, um goniômetro teta - teta, fendas de divergência de feixe automáticas, um monocromador secundário, e um contador de cintilação. As amostras foram preparadas para análise através de empacotamento de pulverizado sobre montagens de espécimes de wafer de silício. Cada espécime foi girado enquanto sendo irradiado com raios X cobre K-alfa1 (comprimento de onda = 1,5406 Ângstrons) com o tubo de raio X operado em 40 kV/40 mA. As análises foram realizadas com o goniômetro correndo em modo varredura - etapa fixada para uma contagem de 5 segundos por etapa de 0,02o sobre uma faixa dois teta de 2o a 45o.
[0013] DSC foi realizada usando-se um instrumento Perkin Elmer
DSC-7 adaptado com um trocador de amostras automático. Aproximadamente 3 mg de amostra foram pesados acuradamente em uma caçarola de alumínio de 50 microlitros e selada com friso com uma tamPetição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 8/32
4/20 pa perfurada. As amostras foram aquecidas a 20oC/minuto sobre a faixa de 40oC a 250oC com uma purga de gás nitrogênio.
[0014] A invenção ainda provê composições farmacêuticas compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, junto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0015] Adicionalmente, a invenção provê o uso de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, como um medicamento.
[0016] Ainda, a invenção provê o uso de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima, para a fabricação de um medicamento para tratamento curativo ou profilático de uma condição médica para a qual um antagonista de receptores muscarínicos é indicado. Tais condições são síndrome de intestino irritável, doença diverticular, acalasia esofageal, doença de vias aéreas obstrutivas crônica, bexiga super ativa incluindo sintomas de incontinência, urgência e freqüência, incontinência urinária, urgência urinária neurogênica ou polaquiúria, tratamento de distúrbio funcional de bexiga, vazamento urinário, micção difícil ou dolorosa causada por bexiga neurogênica, bexiga hipertônica ou espástica, síndrome de bexiga disfuncional, distúrbios gastrointestinais incluindo hiperatividade gastrointestinal, e efeito relaxante sobre células de músculo liso.
[0017] É também provido pela invenção um método de tratamento de um mamífero para curar ou prevenir uma condição médica para a qual um antagonista de receptores muscarínicos é indicado, que compreende administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de um hidrato da invenção, como descrito acima, ou uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato da invenção, como descrito acima.
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5/20 [0018] A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas de um hidrato da invenção, como descrito acima. Uma variação isotópica de um hidrato da invenção, como descrito acima, é definida como uma na qual pelo menos um átomo está substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico mas uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada em natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um hidrato da invenção, como descrito acima, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O e 18O, respectivamente. Certas variações isotópicas de um hidrato da invenção, como descrito acima, por exemplo, aquelas nas quais um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou droga. Isótopos tritiados, isto é, 3H, carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido sua facilidade de preparação e capacidade de deteção. Ainda, substituição com isótopos tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumentada meia-vida in vivo ou reduzidos requisitos de dosagem e portanto pode ser preferida em algumas circunstâncias. Variações isotópicas de um hidrato da invenção, como descrito acima, geralmente podem ser preparadas através de procedimentos convencionais tais como através de métodos ilustrativos ou através de preparações descritas nos exemplos e preparações que se seguem usando apropriadas variações isotópicas de apropriados reagentes.
[0019] Hidratos da invenção, como descrito acima, podem ser administrados sozinhos mas geralmente serão administrados em mistura com um apropriado excipiente, diluente ou veículo farmacêutico selecionado com relação à rota pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. Por exemplo, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser administrado oralmente, bucalmente ou sublinPetição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 10/32
6/20 gualmente na forma de comprimidos, cápsulas, multi-partículas, géis, filmes, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou colorantes, para aplicações de liberação imediata, retardada, modificada, sustentada, pulsada ou controlada. Hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser administrados como formas de dosagem de rápida dispersão ou rápida dissolução ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações apropriadas de um hidrato da invenção, como descrito acima, podem estar em forma revestida ou nãorevestida como desejado.
[0020] Tais composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, podem conter excipientes como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, e glicina, desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), sódio amido glicolato, croscarmelose de sódio, e certos silicatos complexos, e ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), sucarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerila e talco podem ser incluídos.
[0021] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina ou HPMC. Excipientes preferidos neste sentido incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar de leite ou polietileno glicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria colorante ou corantes, com agentes emulsificantes e/ou de suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol e glicerina, e suas combinações.
[0022] Hidratos da invenção, como descrito acima, também podem
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7/20 ser administrados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intra-externalmente, intracranianamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, ou eles podem ser administrados por infusão ou técnicas de injeção sem agulha. Para tal administração parenteral eles são melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais de glicose para tornar a solução isotônica com sangue. As soluções aquosas devem ser apropriadamente tamponadas (preferivelmente para um pH de 3 a 9), se necessário. A preparação de apropriadas formulações parenterais sob condições estéreis é facilmente realizada através de técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0023] Para administração oral e parenteral a pacientes humanos, o nível de dosagem diária dos hidratos da invenção, como descrito acima, usualmente será de 1,5 a 30 mg (em doses separadas ou simples). O médico em qualquer caso determinará a real dosagem que será mais apropriada para qualquer paciente individual e a mesma irá variar com a idade, peso e resposta do particular paciente. As dosagens são exemplares do caso médio. Podem existir, é claro, exemplos individuais onde faixas de dosagens maiores ou menores são merecidas e tais estão dentro do escopo desta invenção.
[0024] Hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser administrados intranasalmente ou através de inalação e são convenientemente liberados na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um apropriado propelente, por exemplo, dicloro difluormetano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, hidrofluoroalcano como 1,1,1,2tetrafluoroetano (HFA 134®) ou 1,1,1, 2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
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227EA®), dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelo provimento de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo, usando uma mistura de etanol e o propelente como o solvente, que adicionalmente pode conter um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conterem uma mistura de pó de um hidrato da invenção, como descrito acima, e uma base de pó apropriada tal como lactose ou amido.
[0025] Formulações de pó secas ou em aerossol ou são preferivelmente dispostas de modo que cada dose ou borrifo (puff) medida contenha de 0,2 mg a 3,0 mg de um hidrato da invenção, como descrito acima, para liberação para o paciente. A dose diária total com um aerossol estará na faixa de 0,5 mg a 10,0 mg de um hidrato da invenção, como descrito acima, que pode ser administrada em uma dose simples ou, mais usualmente, em doses divididas por todo o dia.
[0026] Alternativamente, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser administrado na forma de um supositório ou pessário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento ou pulverizado. Hidratos da invenção, como decrito acima, também podem ser administrados dermicamente ou trans-dermicamente, por exemplo, através do uso de um emplastro de pele. Eles também podem ser administrados através das vias pulmonar e retal.
[0027] Alternativamente, hidratos da invenção, como descrito acima, podem ser administrados topicamente à pele, mucosa, dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento, pulverizado, curativo, espuma,
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9/20 filme, emplastro de pele (por exemplo, mas não limitado a, os seguintes tipos, reservatório, matriz, droga em adesivo, sistema polímero multilaminado), wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagem, microemulsão e suas combinações. Para tais aplicações, um hidrato da invenção, como descrito acima, pode ser suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais do seguinte: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante, glicerina, fluidos de silicone, óleos fixos, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos, incluindo ácido oléico, água, monoestearato de sorbitano, um polietileno glicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, álcoois tais como etanol. Alternativamente, aperfeiçoadores de penetração podem ser usados, por exemplo, mas não limitado ao seguinte no Journal of Pharm. Sciences, outubro de 1999 por Finnin and Morgan Transdermal Penetration Engancers: Applications, Limitations and Potential. O seguinte também pode ser usado polímeros, carboidratos, proteínas, fosfolipídeos na forma de nanopartículas (tais como niossomas ou lipossomas) ou suspensos ou dissolvidos. Em adição, eles podem ser liberados usando-se iontoforese, eletroporação, fonoforese, sonoforese e injeções sem agulha.
[0028] Hidratos da invenção, como descrito acima, também podem ser usados em combinação com uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são conhecidas por formarem complexos de inclusão e não-inclusão com moléculas de drogas. Formação de um complexo de droga - ciclodextrina pode modificar a solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou propriedade de estabilidade de uma molécula de droga. Complexos de droga - ciclodextrina são geralmente úteis para maioria de formas de dosagem e vias de administração. Como uma alternativa para direta complexação com a droga a ciclodextrina pode ser usada
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10/20 como um aditivo auxiliar, por exemplo, como um veículo, diluente ou solubilizador. Alfa, beta, e gama - ciclodextrinas são mais comumente usadas e exemplos apropriados são descritos em WO-A-91/11172, WO-A-94/02518, e WO-A-98/55148.
[0029] Os compostos da invenção podem ser preparados como mostrado abaixo:
(i) Resina amberlite, solvente (ii) Tolueno
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11/20 [0030] Foi surpreendentemente verificado que hidrato de darifenacina pode ser obtido em uma forma farmaceuticamente pura a partir de uma solução de darifenacina que é submetida a um tratamento com resina e então convertida ao hidrato via um solvato tolueno (ver etapas A e B no esquema 1). Solvato de darifenacina tolueno pode ser diretamente convertido ao bromidrato, entretanto esta conversão não permite flexibilidade na programação de planta de produção porque o solvato tolueno não é estável sobre períodos de estocagem de médio a longo termo. Esta carga adicional sobre o processo de fabricação pode ser superada através de conversão de solvato de tolueno darifenacina a hidrato de darifenacina, que é estável por longos períodos, e assim conversão para bromidrato de darifenacina então pode ser realizada quando requerido sem medo de que neste ínterim o composto (IX) tenha degradado em qualidade.
[0031] Da mesma maneira, a presente invenção ainda provê um processo para provimento de um hidrato da invenção, como descrito acima, em forma farmaceuticamente pura submetendo darifenacina a um tratamento com resina seguido por conversão a um solvato de tolueno que por sua vez é convertido no dito hidrato. Uma solução de darifenacina em um apropriado solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos aquosa é combinada com a resina e a resultante mistura é agitada entre temperatura ambiente e de refluxo. Subseqüentemente a solução de darifenacina é separada da resina por filtração. Preferivelmente a resina é uma resina de hidróxido de amônio quaternário. O tratamento com resina pode ser realizado em modo de batelada ou em um modo de processamento contínuo. O hidrato ainda pode ser elaborado para render um sal de adição de ácido de darifenacina. Preferivelmente, o sal de adição de ácido é o sal bromidrato. [0032] Ainda, a presente invenção provê um novo intermediário para a provisão de um hidrato da invenção, como descrito acima, na
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12/20 forma de um solvato de tolueno de darifenacina. É imaginado que outros solvatos de darifenacina, por exemplo, o solvato aceto de etila, pode ser empregado no lugar do solvato de tolueno.
[0033] Foi mostrado por cristalografia de raio X que composto (VIII) possui uma estequiometria 1:1, isto é, uma molécula de darifenacina e uma molécula de tolueno em uma unidade assimétrica.
[0034] Composto de fórmula (VIII) écaracterizado por um espectro infravermelho, corrido usando ATR de reflexão simples (refletância total atenuada), que mostra significantes bandas de absorção em vmax. (cm-1): 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907.
[0035] Este composto também pode ser caracterizado por um padrão de difração de raio X em pó obtido usando radiação de cobre (l = 0,15405 nm) que mostra picos principais a 12,572, 12,754, 15,978, 17,419, 18,537, 18,889, 20,78, 21,562, 22,437, 22,736, 23,767, 24,075, 24,266, 25,35, 25,762, 27,214, e 29,716 graus 2Θ.
[0036] Ele ainda é caracterizado por seu traço de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que mostra endoterma aguda a 92oC a uma taxa de varredura de 20oC/minuto.
[0037] Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos descritos no Esquema 1.
EXEMPLO 1:
[0038]
Bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil) acetonitrila (II)
Ph
Ph
CN [0039] Uma mistura de (S)-2,2-difenil-2-(1-tosil-3-pirrolidinil) acetonitrila (I) [ver publicação de patente européia 0388054](83,8 kg, 201,2
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13/20 moles), ácido bromídrico aquoso 48% (419 L, 5 L/lg de composto I) e fenol (16,8 kg, 0,2 kg/kg de composto I) é aquecida a refluxo por 3 horas. A mistura é resfriada e extraída com diclorometano (1x560 kg, 1x 523 kg). Os extratos são combinados e lavados com solução aquosa de cloreto de sódio (15 kg em 150 kg de água). A camada orgânica é concentrada e essencialmente substituída com acetato de etila para um volume total de cerca de 440 litros. Hexano (276 kg) é adicionado a 40oC e produto é coletado a 0-5oC por filtração. O bromidrato de (S)2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil) acetonitrila é lavado com acetato de etila resfriado e secado sob vácuo a 60oC. Rendimento 52,8 kg (76%).
[0040] v = 3441, 2940, 2745, 2455, 2246, 1972, 1886, 1806, 1596, 1585, 1561, 1494, 1450, 1392, 1289, 1255, 1217, 1159, 1104, 1070, 1034, 1002, 967, 917, 899, 833, 766, 750, 702, 664, 645, 546, 496, 472 cm-1.
[0041] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 2,12 (2H, m), 3,15 (1H, m),
2,96 (3H, m), 3,76 (1H, quin, J 8 Hz), 7.25-7,41 (6H, m), 7,47 (4H, t, J 8 Hz), 9,23 (1H, br. s), 9,43 (1H, br).
[0042] LRMS (eletrospray, íon positivo): m/z [MH+] 263.
[0043] Rotação ótica: [a] / = -55,9°
EXEMPLO 2:
[0044] (S)-3-(cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5il)acetil]pirrolidina (IV)
Ph [0045] A uma pasta fluida resfriada (0-5oC) de ácido 2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)acético (III)(9,85 kg, 55,3 moles) em acetato de etila (115 litros) é adicionado carbonildiimidazol (8,97 kg, 55,3 moles). A reação é agitada a 5-10oC por 1 hora antes de adição de bromidrato de (S)-2,2-difenil-2-(3-pirrolidinil)acetonitrila (II)(17,25 kg, 50,2 moles).
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A reação é deixada aquecer até 20-25oC por 3 horas adicionais. A mistura de reação é lavada com ácido clorídrico aquoso 2N (42 litros) então bicarbonato de sódio aquoso (2,1 kg em 42 litros de água). A solução de acetato de etila é concentrada e essencialmente substituída com tolueno para fornecer uma solução de produto em tolueno com um volume total de 43 litros. O rendimento assumido de (S)-3(cianodifenilmetil)-1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)acetil]pirrolidina é 100% (21,2 kg) e é empregado diretamente na preparação de composto V.
[0046] v = 3448, 3059, 3026, 2973, 2948, 2878, 2236, 1959, 1890, 1811, 1719, 1643, 1600, 1491, 1449, 1421, 1362, 1336, 1297, 1241, 1219, 1198, 1159, 1125, 1102, 1034, 1002, 983, 944, 917, 892, 836, 804, 764, 752, 701, 667, 646, 618, 576, 550, 469, 424, 405 cm-1.
[0047] Para este composto, existem duas conformações estruturais dando origem a sinais dobrados para algumas das ressonâncias. [0048] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 1,85-2,20 (2H, m), 3,16 e
3,18 (2H, t, J 9 Hz), 3,20-3,85 (7H, m), 4,54 e 4,55 (2H, t, J 9 Hz), 6,68 e 6,70 (1H, d, J 9 Hz), 6,83 e 6,94 (1H, d, J 9 Hz), 7,05 e 7,12 (1H, s),
7,22-7,48 (10H, m).
[0049] LRMS (eletrospray, íon positivo): m/z [MH+] 423.
[0050] Optical rotation: [a] / = +85.9°
EXEMPLO 3:
[0051] (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2difenilacetonitrila (V)
Ph
Ph [0052] A uma mistura resfriada de (S)-3-(cianodifenilmetil)-1-[2(2,3-diidrobenzofuran-5-il)acetil]pirrolidina (IV) como uma solução em tolueno (7,43 kg ativo, 17,59 moles) e boroidreto de sódio (0,87 kg, 23
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15/20 moles) em tetrahidrofurano (29,7 litros) é adicionado complexo de trifluoreto de boro - tetrahidrofurano (4,31 kg, 30,81 moles) em uma taxa tal de modo a manter a temperatura de reação abaixo de 10oC. A reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por ainda 4 horas. Solução aquosa de piperazina é adicionada e a mistura é aquecida a refluxo por 8 horas. A camada aquosa é separada e lavada com solução aquosa de cloreto de sódio 1% (22,3 litros) a 40oC. A camada orgânica é concentrada e essencialmente substituída por álcool isopropílico a pressão atmosférica para um volume total de cerca de 30 litros. O produto cristaliza no resfriamento e é coletado a 0-5oC por filtração. (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2difenilacetonitrila (V) é lavada com álcool isopropílico resfriado e secada sob vácuo a 50oC. Rendimento 6,34 kg (88%).
[0053] v = 3441, 3088, 3056, 3032, 2947, 2924, 2884, 2856, 2790,
2744, 2237, 1955, 1883, 1809, 1614, 1596, 1489, 1448, 1385, 1353,
1338, 1322, 1290, 1245, 1216, 1195, 1148, 1130, 1101, 1076, 1033,
1016, 1003, 980, 944, 921, 891, 847, 819, 799, 764, 750, 701, 674,
658, 646, 573, 563, 540, 504, 491, 427, 403 cm-1.
[0054] 1H RMN (300 MHz, CDCl3); 1,86 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,38 (1H, t, J 9 Hz), 2,52 (1H, q, J 8 Hz), 2,59-2,75 (4H, m), 2,84 (1H, m), 3,02 (1H, dt, J 4 & 9 Hz), 3,16 (2H, t, J 9 Hz), 3,47 (1H, m), 4,53 (2H, t, J 9 Hz), 6,67 (1H, d, J 8 Hz), 6,90 (1H, d, J 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,237,40, (6H, m), 7,46 (4H, t, J 8 Hz).
[0055] LRMS (eletrospray, íon positivo): m/z [MH+] 409.
[0056] Rotação ótica: [a] / = +31.8°
EXEMPLO 4:
[0057] Bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenil acetonitrila (VI)
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Ph .HBr [0058] A uma pasta fluida de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil acetonitrila (V)(30,0 g, 0,073 mol) em metanol (150 ml) é adicionado ácido bromídrico aquoso 48% (13,6 g, 0,081 mol) mantendo a temperatura abaixo de 40oC. A mistura é aquecida a refluxo por 1 hora. A batelada é resfriada para 0oC, e o produto é coletado por filtração, lavado com metanol (60 ml) e secado a 50oC sob vácuo para render bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetonitrila (VI) (33,5 g, 93%).
[0059] v = 3440, 3059, 3002, 2931, 2893, 2856, 2653, 2624, 2548, 2496, 2471, 2239, 1960, 1888, 1812, 1615, 1599, 1493, 1450, 1394, 1363, 1332, 1294, 1242, 1159, 1129, 1106, 1088, 1073, 1035, 1003, 981, 941, 889, 830, 766, 751, 725, 703, 666, 645, 582, 548, 534, 500, 476, 423 cm-1.
[0060] 1H RMN (300 MHz, CDCl3); 2,08 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,75 (1H, q, J 10 Hz), 2,69-3,33 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,54 (2H, t, J 9 Hz), 6,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,92 (1H, d, J 8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,27-7,50 (10H, m), 12,08 (1H, br).
[0061] LRMS (eletrospray, íon positivo): m/z [MH+] 409.
[0062] Rotação ótica: [a] ,f’5 = +90,0°
EXEMPLO 5:
[0063] Solvato de tolueno e (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII)
Ph O Tolueno [0064] Método 1: Uma pasta fluida de hidróxido de potássio (48,7
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17/20 g, 0,87 mol) em 2-metilbutan-2-ol (175 ml) é aquecida a 50-60oC. Após 1 hora bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenil acetonitrila (VI)(25,0 g, 0,051 mol) é adiciondo e a resultante mistura é aquecida a refluxo por 20 horas. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e água (125 ml) é adicionada mantendo a temperatura abaixo de 30oC. A mistura é agitada por 15 minutos, então deixada depositar e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio aquoso (125 ml de solução 5% peso/peso) para prover uma solução de (S)-2-{1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida como uma solução em 2-metilbutan-2-ol (VII). A solução é aquecida a refluxo na presença de resina Amberlite® (37,5 g) por 22 horas então resfriada para temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e lavada com 2-metilbutan-2-ol (25 ml). As fases de 2-metilbutan2-ol combinadas são concentradas e essencialmente substituídas por tolueno para um volume final de aproximadamente 140 ml. A solução de tolueno é resfriada para 0oC durante cujo tempo ocorre cristalização. Solvato de tolueno de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) é coletado por filtração, lavado com tolueno resfriado (25 ml) e secado a 35oC sob vácuo. Rendimento (22,2 g, 84%).
[0065] Método 2: Uma pasta fluida de hidróxido de potássio (40 g, 0,71 mol) em 2-metilbutan-2-ol (140 ml) é aquecida a 50-60oC. Após 1 hora, (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2difenilacetonitrila (V)(20 g, 0,049 mol) é adicionada e a resultante mistura é aquecida a refluxo por aproximadamente 20 horas. A mistura de reação é resfriada e água (100 ml) é adicionada mantendo a temperatura abaixo de 34oC. A mistura é agitada por 30 minutos e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio aquoso (100 ml de solução 5% peso / peso) para prover uma solução do
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18/20 produto como uma solução em 2-metilbutan-2-ol. A solução é aquecida a refluxo na presença de resina Amberlite® (30 g) por 9 horas então resfriada para temperatura ambiente. A resina Amberlite® é removida por filtração e lavada com 2-metilbutan-2-ol (20 ml). As fases de 2metilbutan-2-ol combinadas são concentradas e essencialmente substituídas por tolueno para um volume final de aproximadamente 80 ml. A solução de tolueno é resfriada para 0oC durante cujo tempo ocorre cristalização. Solvato de tolueno e (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII) é coletado por filtração, lavado com tolueno (70 ml) e secado a 35oC sob vácuo. Rendimento (17,2 g, 68%).
[0066] v = 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907 cm-1.
[0067] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,57 (1H, m), 1,93 (2H,
m), 2,3-2,5 (6H, m), 2,82 (1H, t, J 9), 3,11 (2H, t, J 9), 3,62 (1H, m), 4,47 (2H, t, J 9), 6,62 (1H, d, J 8), 6,82 (1H, d, J 8), 6,99 (1H, s), 7,08 (2H, m), 7,2-7,4 (10H, m). Sinais foram observados para tolueno correspondendo a uma razão molar de 1 a 2,3 e estão presentes subjacentes à região aromática para (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida.
[0068] Rotação ótica: [a]365 25 = -119,0o.
EXEMPLO 6:
[0069] Hidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX)
O^ NH,
Ph
-Ph .h2o de tolueno de (S)-2-{1-[2-(2,3[0070] Uma solução de solvato diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII)(16 g,
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0,031 mol) em acetonitrila (320 ml) é concentrada sob pressão reduzida em temperatura ambiente. A resultante espuma é dissolvida em acetonitrila (48 ml) à qual é adicionada água (1,1 ml) em gotas à temperatura ambiente. A solução é agitada à temperatura ambiente até ocorrer cristalização e é deixada agitar por toda noite. O hidrato de (S)2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX) é coletado por filtração e secado sob vácuo à temperatura ambiente. Rendimento (10,4 g, 76%).
[0071] v = 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900 cm-1.
[0072] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,57 (1H, m), 1,93 (2H,
m), 2,3-2,5 (6H, m), 2,82 (1H, t, J 9), 3,11 (2H, t, J 9), 3,62 (1H, m), 4,46 (2H, t, J 9), 6,62 (1H, d, J 8), 6,81 (1H, d, J 8), 6,99 (1H, s), 7,07 (2H, m), 7,2-7,4 (10H, m).
[0073] Teor de água por Karl Fischer: 2,7% peso / peso [0074] Rotação ótica: [a]365 25 = -120,7o EXEMPLO 7:
[0075] Bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenil acetamida (X)
[0076] Método 1: Uma solução de solvato de tolueno de (S)-2-{1[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (VIII)(30,4 g, 0,059 mol) em butan-2-ona (213 ml) é aquecida a 33oC para obter-se solução e então resfriada para 15oC. Ácido bromídrico aquoso 48% (9,9 g, 0,059 mol) é então adicionado e a mistura agitada a 15oC por 1 hora e 0oC por 2 horas. O bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é colePetição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 24/32
20/20 tado por filtração, lavado com butan-2-ona (65 ml) e secado sob vácuo a 50oC por 18 horas. Rendimento (24,6 g, 83%).
[0077] Método 2: A uma solução de hidrato de (S)-2-[1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (IX)(3,60 g, 0,0081 mol) em butan-2-ona (30 ml) é adicionado ácido bromídrico aquoso 48% (1,36 g, 0,0081 mol). A mistura é agitada a 20oC por 1 hora e a 0oC por 1 hora e o bromidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida (X) é coletado por filtração, lavado com butan-2-ona (10 ml) e secado sob vácuo a 50oC por 18 horas. Rendimento (3,90 g, 95%). p.f.: 232oC.
[0078] v = 3468, 3211, 3052, 2995, 2870, 2693, 2586, 1668, 1585, 1492, 1442, 1243, 983, 850 cm-1.
[0079] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 2,10-2,23 (1H, m); 2,81-2,99 (2H, m); 3,00-3,15 (4H, m); 3,15 (2H, t); 3,18-3,29 (1H, m); 3,48 (1H, t); 3,69 (1H, s); 3,80-3,95 (1H, m); 4,52 (2H, t); 5,58 (1H, bs); 5,62 (1H, bs); 6,63 (1H, d); 6,84 (1H, d); 7,01 (1H, s); 7,19-7,40 (10H, m); 11,48 (1H, bs).
[0080] Rotação ótica: [a] 25 = + 46.0°
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Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Hidrato de darifenacina, caracterizado pelo fato de que: apresenta uma estequiometria de 1:0,6 a 1:1 de darifenacina:água, apresenta a fórmula (IX):-PhPh . H2O θ' NH, (IX), e que apresenta um padrão de difração de raio X em pó obtido usando radiação de cobre (l = 0,15405 nm), que mostra picos principais em 8,39, 10,519, 13,272, 13,693, 15,908, 16,289, 16,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006, e 26,284 grau 2Θ.
- 2. Hidrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um espectro infravermelho corrido usando ATR (refletância total atenuada) de reflexão simples, que mostra significantes bandas de absorção em vmax. (cm-1): 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900.
- 3. Hidrato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é definido por um traço de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrando um endoterma agudo a 101oC a uma taxa de exploração de 20oC/minuto.
- 4. Processo para prover um hidrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na forma farmaceuticamente pura, caracterizado pelo fato de que compreende submeter (S)-2-{1-[2(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida a um tratamento com resina de troca iônica seguido por conversão a um solvato de tolueno, que, por sua vez, é convertido ao dito hidrato.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizaPetição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 26/322/2 do pelo fato de que inclui ainda a etapa de conversão de hidrato a um sal de adição de ácido de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida.
- 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito sal de adição de ácido é o sal bromidrato.Petição 870180001348, de 08/01/2018, pág. 27/32
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