JP2022537605A - Crbnタンパク質モジュレーターとしての二環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201910866549.1、出願日は2019年09月12日である;
CN201910867013.1、出願日は2019年09月12日である;
CN201910865754.6、出願日は2019年09月12日である。
本発明は、CRBN受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、式(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
ここで、
は、単結合及び二重結合から選択され;
T1はC(R4)及びNから選択され;
環Aは、フェニル、ピリジニル及びチエニルから選択され;
R1は、H、F、Cl、Br及びIから選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びOCH3から選択され;
L1は、結合、-(CR5)n-、-O(CR5)n-、-S(CR5)n-、-NH(CR5)n-、#-NHCO-、-CONHCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-CH=CH-、-N=C(Ph)-、-O-シクロブチル-、-O-シクロペンチル-、-CO-シクロピペラジニル-及び-SO2-ピペラジニル-から選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NHCOOH、COOC1-4アルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C2-3アルケニル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラン、
から選択され、前記COOH、NHCOOH、COOC1-4アルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C2-3アルケニル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラン、
は、1、2又は3つのRaにより任意に置換され;
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され;
R5は、H、F、Cl、Br及びIから選択され;
Raは、H、F、Cl、Br、I、OH、NRR’、CN、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、COOCH3、CONH2及び
から選択され;
R及びR’は、それぞれ独立してH及びCH3から選択され;
nは、1、2、3から選択され;
「#」の付いたサイトは、R3基へのリンクサイトである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
及び
から選択され、前記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、COOCH2CH3、COOH、NHCOOH、CH=CH2、
及び
は、1、2又は3つのRaにより任意に置換され、他の変数は本発明に定義される通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
ここで、
「*」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一エナンチオマー形態又はエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する;
T1、R1、R2、R3及びL1は、本発明で定義された通りである。
本発明の化合物は、多発性骨髄腫細胞MM.1SにおいてIKZF3タンパク質レベルに対して有意なダウンレギュレーション効果を示し、ヒト骨髄腫NCI-H929の体内薬力学的モデルに対して有意な腫瘍縮小効果を示す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、用語「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「(+)」は右旋性を意味し、「(-)」は左旋性を意味し、「(±)」はラセミ体を意味する。
)及び楔形点線結合(
)で1つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合(
)及び棒状点線結合(
)で立体中心の相対配置を、波線(
)で楔形実線結合(
)又は楔形点線結合(
)を、或いは波線(
)で棒状実線結合(
)又は棒状点線結合(
)を表す。
置換基の数が0の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、-A-(R)0は当該構造が実際に-Aとなることを表す。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、A-XのXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
又は
は、置換基Rがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
における連結基Lは-M-W-であり、この時-M-W-は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Aと環Bを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Aと環Bを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
)、直線破線結合(
)、又は波線(
)で表すことができる。例えば、-OCH3の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニル基の部位1と2の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が1つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、H原子が-N-に描かれていても、
この結合形態の基が含まれるが、1つの化学結合が接続されると、その部位のHは1つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。
別途に定義しない限り、用語「C1-4アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~4個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記C1-4アルキル基にはC1-2、C1-3とC2-3のアルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-4アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-3アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した1~3個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記C1-3アルコキシは、C1-2、C2-3、C3及びC2アルコキシなどが含まれる。C1-3アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ(n―プロポキシ又はイソプロポキシを含む)などを含むが、これらに限定されない。
合成ルート:
室温で、化合物BB-1-1(4.26g、31.73mmol)をトルエン(50mL)に添加し、エチル(トリフェニルホスフィン)酢酸(13.26g、38.08mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスの保護下で130℃まで加熱し、40時間攪拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=80/1~40/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-1を得た。MS-ESI m/z:205.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.22(td,J=1.2,7.3Hz,1H),7.17(td,J=1.2,7.6Hz,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.61(s,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、化合物BB-2-1(10g、64.88mmol)を酢酸エチル(200mL)に添加した後、臭化銅(17.39g、77.85mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチル(150mL)で洗浄し、有機相を合わせて、化合物BB-2-2の酢酸エチル溶液(350mL、粗生成物)を得た。
室温で、化合物BB-2-2(57.93mmol、粗生成物)の酢酸エチル(315mL)溶液にトリエチルアミン(13.09g、129.32mmol、18.00mL)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、濾過し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~19/1、体積比)で分離し、化合物BB-2-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(dd,J=5.7,9.0Hz,1H),6.86-6.78(m,2H),4.68(s,2H)。
室温で、化合物BB-2-3(2.7g、17.75mmol)をトルエン(150mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(9.27g、26.62mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスの保護下で130℃に加熱し36時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(100mL)を添加し、室温でスラリー化し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~19/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.50(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),7.20(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.68(d,J=1.0Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
合成ルート:
室温で、化合物BB-3-1(5g、30.46mmol)をトルエン(250mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(15.92g、45.69mmol)を添加し、反応化合物を130℃に加熱し、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(100mL)を添加して、室温でスラリー化し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~19/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.02(d,J=2.6Hz,1H),6.92(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.67(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、化合物BB-4-1(3g、17.63mmol)をジクロロメタン(30mL)に添加した後、反応混合物を0℃に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(5.70mg、77.98μmol、6.00μL)及び塩化オキサリル(6.71g、52.90mmol、4.63mL)を添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を25℃に温度を上げ、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を窒素ガス流で除去し、化合物BB-4-2の粗生成物を得、直接に次の工程に使用した。
室温で、上記工程の粗生成物化合物BB-4-2(17.63mmol、粗生成物)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた後、反応混合物を0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(35.26mmol、22.04mL、2M)を添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に温度を上げ、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、0℃に冷却し、氷酢酸(6mL)を添加してクエンチし、次に、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~20/1、体積比)で分離し、化合物BB-4-3を得た。MS-ESI m/z:153.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(td,J=5.6,8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.72(t,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H)。
室温で、化合物BB-4-3(1.85g、12.16mmol)をトルエン(30mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(5.08g、14.59mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~30/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-4を得た。MS-ESI m/z:223.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.08(td,J=5.6,8.0Hz,1H),6.76(t,J=9.2Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.68(s,2H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。
室温で、化合物BB-5-1(3.8g、22.87mmol)を酢酸エチル(100mL)に添加した後、臭化銅(7.66g、34.30mmol、1.61mL)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を80℃に加熱し、15時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過し、不溶性の固体を除去した。濾液を水(50mL×3)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1、体積比)で分離し、化合物BB-5-2を得た。MS-ESI m/z:244.8[M+H]+,246.8[M+H+2]+.
室温で、化合物BB-5-2(2.6g、10.61mmol)を酢酸エチル(20mL)に添加した後、トリエチルアミン(3.22g、31.83mmol、4.43mL)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温で、5時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1、体積比)で分離し、化合物BB-5-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(t,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.97(s,3H)。
室温で、化合物BB-5-3(900mg、5.48mmol)をトルエン(30mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(2.29g、6.58mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を130℃に加熱し、20時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1、体積比)で分離し、化合物BB-5及びBB-5’の混合物(BB-5/BB-5’=1/5)を得、直接に次の反応に使用した。
0℃で、三塩化ホウ素(1M、16.89mL)のジクロロメタン溶液に化合物BB-6-1(2g、14.07mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液(滴下時間は約15分である)をゆっくりと滴下した後、クロロアセトニトリル(1.27g、16.89mmol、1.07mL)をゆっくりと滴下し、最後に2回に分けて、塩化アルミニウム(1876.36mg、14.08mmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、5時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を更にジクロロメタンで抽出した(10mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、化合物BB-6-2のジクロロメタン溶液(60mL)を得、直接に次の反応に使用した。
室温で、化合物BB-6-2(14.07mmol、粗生成物)のジクロロメタン溶液(60mL)にトリエチルアミン(2.78g、27.44mmol、3.82mL)を添加し、反応混合物を室温で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~4/1、体積比)で分離し、化合物BB-6-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=10.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.89(s,3H)。
室温で、化合物BB-6-3(900.00mg、4.94mmol)をトルエン(15mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(2.58g、7.41mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、40時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(10mL)を添加し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~4/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-6を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.24(d,J=10.8Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.66(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
合成ルート:
室温で、化合物BB-7-1(2g、9.39mmol)をトルエン(50mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(3.92g、11.27mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を130℃に加熱し、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-7を得た。MS-ESI m/z:282.9[M+H]+,284.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、化合物BB-8-1(10.00g、57.80mmol)及びトリエチルアミン(8.77g、86.70mmol、12.07mL)をジクロロメタン(80.00mL)に添加した後、塩化アセチル(5.44g、69.36mmol、4.95mL)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物BB-8-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52-7.47(m,2H),7.01-6.97(m,2H),2.30(s,3H)。
0℃で、化合物BB-8-2(10.00g、46.50mmol)をトリフルオロメタンスルホン酸(34.89g、232.51mmol、20.53mL)に添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を60℃に加熱し、1.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(100mL)を添加した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを8~9に調整し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物BB-8-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.17(s,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),2.63(s,3H)。
室温で、化合物BB-8-3(5.90g、27.44mmol)をトリクロロメタン(30.00mL)及び酢酸エチル(30.00mL)に添加した後、臭化銅(12.26g、54.87mmol、2.57mL)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を100℃に加熱し、20時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(100m×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、標的化合物BB-8-4のジクロロメタン溶液(150mL)を得、直接に次の反応に使用した。
室温で、上記工程の粗生成物化合物BB-8-4(27.44mmol)にジクロロメタン(150.00mL)を添加した後、トリエチルアミン(11.11g、109.76mmol、15.28mL)を添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で、0.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(100mL)を添加し、分層させ、水相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物BB-8-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),4.67(s,2H)。
室温で、化合物BB-8-5(3.00g、14.08mmol)をトルエン(20.00mL)に添加した後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(5.89g、16.90mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を130℃に加熱し、44時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、標的化合物BB-8を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.66(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、9.22mL)に化合物BB-9-1(2g、14.07mmol)のジクロロメタン(10mL)をゆっくりと滴下し(滴下時間は約15分)、次に、更にクロロアセトニトリル(696.40mg、9.22mmol)をゆっくりと滴下し、2回に分け塩化アルミニウム(512.49mg、3.84mmol)を添加し、反応混合物を自然に室温に温度を上げ、室温で、12時間撹拌して反応させ、更に80℃に加熱し、80℃で、3時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水(30mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、化合物BB-9-2のジクロロメタン溶液(約100mL)を得た。反応溶液は次の反応で直接使用された。
室温で、化合物BB-9-2のジクロロメタン溶液(14.07mmol、100mL)にトリエチルアミン(2.91g、28.74mmol、4mL)を添加し、反応混合物を室温で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~9/1、体積比)で分離し、化合物BB-9-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.69-6.63(m,1H),6.54-6.47(m,1H),4.70(s,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-9-3(200mg、1.18mmol)をトルエン(10mL)に溶解させた後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(614.37mg、1.76mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、130℃で、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(10mL)を添加し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~9/1、体積比)で分離し、標的化合物BB~9を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H),7.06-7.00(m,1H),6.74(dt,J=2.1,9.9Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.79(d,J=1.0Hz,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。
室温で、化合物BB-10-1(1g、6.57mmol)をトルエン(20mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(2.29g、6.57mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、130℃で、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1、体積比)で分離し、化合物BB-10を得た。MS-ESI m/z:222.9[M+H]+。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-11-1(4g、31.71mmol、3.57mL)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、クロロアセチルクロリド(3.94g、34.89mmol、2.77mL)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌して反応させ、塩化アルミニウム(4.65g、34.89mmol)を添加し、反応混合物を室温で、39時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ中、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~50/1、体積比)で分離し、化合物BB-11-2を得た。MS-ESI m/z:202.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(dd,J=3.4,8.6Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.89(dd,J=4.0,9.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.87(s,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-11-2(1.3g、6.42mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、塩化アルミニウム(1.71g、12.83mmol)を添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系を氷水(60mL)に注ぎ、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~40/1、体積比)で分離し、化合物BB-11-3を得た。MS-ESI m/z:349.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.35(s,1H),7.30(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.94(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),4.58(s,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-11-3(1.13g、5.99mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、酢酸ナトリウム(983.10mg、11.98mmol)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応系を水(50mL)に添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~30/1、体積比)で分離し、化合物BB-11-4を得た。MS-ESI m/z:152.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32-7.22(m,2H),7.04(dd,J=3.4,9.0Hz,1H),4.61(s,2H)。
室温で、化合物BB-11-4(0.9g、5.04mmol、純度:85.12%)をトルエン(30mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(2.11g、6.04mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、130℃で、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を直接に減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~30/1、体積比)で分離し、化合物BB-11を得た。MS-ESI m/z:241.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.32(dd,J=4.0,9.2Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),6.95(td,J=2.4,9.0Hz,1H),4.13(q,J=7.6Hz,2H),3.58(d,J=0.8Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物BB-6-1(20g、140.72mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(63.65g、492.52mmol、85.79mL)を添加した。0℃に温度を下げ、クロロメチルエーテル(21.53g、267.37mmol、20.31mL)を添加し、反応混合物を室温に自然に温度をあげ、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物BB-12-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.94-6.82(m,2H),6.80-6.65(m,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),3.48(s,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-12-1(10g、53.71mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、-60℃に温度を下げ、n-ブチルリチウム(2.5M、21.48mL)を添加し、30分間撹拌し、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(6.65g、64.45mmol、6.85mL)を滴下し、反応混合物を室温に自然に温度をあげ、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物BB-12-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.97-6.84(m,2H),5.12(s,2H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),2.56(d,J=1.1Hz,3H)。
室温で、化合物BB-12-2(1.4g、6.13mmol)を塩酸/酢酸エチル(4M、30mL)に添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)を添加し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物BB-12-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.07(s,1H),7.19(t,J=9.3Hz,1H),6.73(dd,J=1.9,9.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.72(d,J=7.5Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-12-3(1.1g、5.97mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解させた後、臭化銅(1.60g、7.17mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌して反応させ、白色の固体の生成及び反応溶液が黄色から緑色へ変化することを観察した。反応終了後、反応混合物を直接に濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、濾液を収集して、化合物BB-12-4の酢酸エチル溶液(30mL)を得た。
室温で、化合物BB-12-4(1.57g、5.97mmol)の酢酸エチル溶液(30mL)に、トリエチルアミン(1.45g、14.37mmol、2mL)を添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)を添加し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物BB-12-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(t,J=8.6Hz,1H),6.85(dd,J=1.2,8.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.90(s,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-12-5(100mg、549.00μmol)をトルエン(5mL)に溶解させた後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(286.89mg、823.51μmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、38時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を5mLのメチルtert-ブチルエーテルで、室温でスラリー化し、濾過し、濾液を収集して、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物BB-12を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.18(dd,J=1.1,8.8Hz,1H),6.99(t,J=8.5Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(d,J=0.9Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-1(2g、9.79mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)及びtert-ブタノール(20mL)に添加し、0℃に温度を下げ、水素化ナトリウム(274.21mg、6.86mmol、純度:60%)を添加して30分間撹拌し、最後にアクリル酸エチル(1.08g、10.77mmol、1.17mL)を添加し、反応混合物を8℃に自然に温度を上げ、2.5時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~50/1、体積比)で分離し、化合物WX001-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.22(m,1H),4.23-4.07(m,4H),3.87(t,J=7.4Hz,1H),2.45-2.26(m,4H),1.23(dt,J=3.0,7.1Hz,6H)。
室温で、化合物WX001-1(0.5g、1.64mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)、水(2mL)及びメタノール(1mL)に添加した後、水酸化リチウム(236.07mg、9.86mmol)を添加し、反応混合物を35℃に加熱し、5時間撹拌して反応させた。反応終了後、1Mの希塩酸でpHを4~5調整し、酢酸エチル(15mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を更に酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX001-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),3.98-3.92(m,1H),2.63-2.46(m,3H),2.38-2.27(m,1H)。
室温で、化合物WX001-2(200mg、805.70μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(91.08mg、805.70μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(424.58mg、3.14mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(586.92mg、3.06mmol)及びトリエチルアミン(448.41mg、4.43mmol、616.79μL)を順次に添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を30℃に加熱し、17時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~2/1、体積比)で分離し、得られた化合物をメタノール(3mL)で、室温でスラリー化し、標的化合物WX001を得た。MS-ESI m/z:230.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.91(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.29-7.20(m,1H),4.15(dd,J=4.8,12.1Hz,1H),2.82-2.66(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。
合成ルート:
化合物WX001(200.00mg、872.49μmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件、クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AY-H 250×30mM、5μm;移動相:A:二酸化炭素;B:メタノール、40%;カラム温度:40℃;波長:220nm)で分離し、保持時間3.708分の試料を収集し、WX002(ee%:99.70%)を得、保持時間4.476分の試料を収集し、WX003(ee%:99.65%)を得た。
室温で、化合物BB-2(1.5g、6.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に添加した後、アクリル酸エチル(675.81mg、6.75mmol、733.78μL)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を0℃に冷却し、次に、カリウムtert-ブトキシド(75.75mg、675.03μmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(50mL)及び酢酸エチル(60mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~19/1、体積比)で分離し、化合物WX004-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65-7.55(m,2H),7.19(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.02(dt,J=2.3,9.0Hz,1H),4.24-4.06(m,4H),3.88-3.80(m,1H),2.46-2.19(m,4H),1.24(dt,J=4.2,7.1Hz,6H)。
室温で、化合物WX004-1(1.3g、4.03mmol)をテトラヒドロフラン(16mL)、水(4mL)及びメタノール(2mL)に添加した後、水酸化リチウム(579.57mg、24.20mmol)を添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、2Mの希塩酸でpHを3~4に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX004-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(s,1H),7.56(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),7.21(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.03(dt,J=2.3,9.0Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),2.61-2.41(m,3H),2.35-2.18(m,1H)。
室温で、化合物WX004-2(1.0g、3.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に添加した後、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(424.60mg、3.76mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.98g、14.65mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.74g、14.27mmol)及びトリエチルアミン(2.09g、20.66mmol、2.88mL)を順次に添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を40℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/0~1/1、体積比)で分離し、得られた化合物をメタノール(3mL)で、室温でスラリー化し、標的化合物WX004を得た。MS-ESI m/z:248.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.93(s,1H),7.61(dd,J=5.5,8.6Hz,1H),7.53(dd,J=2.2,9.5Hz,1H),7.14(t,J=5.4Hz,1H),4.14(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.81-2.69(m,1H),2.62-2.49(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.17-2.06(m,1H)。
-78℃及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-3(4.00g、17.08mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に、三臭化ホウ素(25.67g、102.46mmol、9.87mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(300mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX018-1を得た。MS-ESI m/z:221.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.64(s,2H),1.27(t,J=3.6Hz,3H)。
70℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX018-1(0.2g、908.18μmol)、[4-(モルホリノメチル)フェニル]メタノール(376.47mg、1.82mmol)及びトリフェニルホスフィン(524.05mg、2.00mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(347.97mg、2.00mmol、363.23μL)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に順次に添加し、反応混合物を70℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1、体積比)で分離し、化合物WX018-2を得た。MS-ESI m/z:410.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.25(m,3H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.64(t,J=4.6Hz,4H),3.58(s,2H),3.44(s,2H),2.39(s,4H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、化合物WX018-2(0.22g、537.27μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(60.29mg、537.27μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(38.19mg、537.27μmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX018を得た。MS-ESI m/z:435.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.11(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.59-3.55(m,4H),3.46(s,2H),2.80-2.65(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.37-2.32(m,4H),2.16-2.02(m,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX018-1(0.2g、908.18μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(376.55mg、2.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で、1時間撹拌して反応させた後、臭化ベンジル(232.99mg、1.36mmol、161.80μL)を添加し、反応混合物を室温で、10時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX021-1を得た。MS-ESI m/z:311.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.35-7.23(m,4H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),3.58(s,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、化合物WX021-1(0.1g、322.22μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(36.16mg、322.22μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。次に、アクリルアミド(22.90mg、322.22μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX021を得た。MS-ESI m/z:336.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,3H),7.40(t,J=7.4Hz,2H),7.37-7.30(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),5.15-5.05(m,2H),4.11(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.83-2.67(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.17-2.02(m,1H)。
室温で、化合物BB-7(0.7g、2.47mmol)及びベンゾフェノンイミン(492.90mg、2.72mmol)をジオキサン(5mL)に添加した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(113.20mg、123.62μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(143.06mg、247.25μmol)及び炭酸セシウム(2.42g、7.42mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物WX028-1を得た。MS-ESI m/z:384.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.12(m,3H),7.09-7.04(m,2H),6.77(d,J=1.6Hz,1H),6.61(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.54(s,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、化合物WX028-1(475mg、607.63μmol、純度:49.05%)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(68.18mg、607.63μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させ、次に、アクリルアミド(43.19mg、607.63μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/5、体積比)で分離し、化合物WX028-2を得た。MS-ESI m/z:409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.86(s,1H),7.74(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,4H),7.20(dd,J=1.8,7.4Hz,2H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.66(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.04(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.36-2.20(m,1H),2.13-2.03(m,1H)。
室温で、化合物WX028-2(248mg、457.08μmol、純度:75.28%)を塩酸/酢酸エチル(4M、5mL)に添加し、反応混合物を室温で、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX028を得た。MS-ESI m/z:245.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),10.14(s,2H),7.99(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=1.2Hz,1H),7.22(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.17(dd,J=5.0,12.2Hz,1H),2.82-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.19-2.04(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(500mg、1.77mmol)、ベンゾフェノンイミン(352.07mg、1.94mmol、325.99μL)をジオキサン(5mL)に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(80.86mg、88.30μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(102.19mg、176.61μmol)及び炭酸セシウム(1.73g、5.30mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1、体積比)で分離し、化合物WX031-1を得た。MS-ESI m/z:383.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79-7.71(m,2H),7.56(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.27-7.19(m,4H),7.16-7.10(m,2H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.66(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.56(s,2H),1.27(t,J=7.4Hz,3H)。
0℃で、化合物WX031-1(350mg、304.78μmol、純度:33.39%)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(34.20mg、304.78μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させ、次に、アクリルアミド(21.66mg、304.78μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/3、体積比)で分離し、化合物WX031-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.83(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),3.87(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),2.70-2.57(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.14-2.07(m,1H)。
室温で、化合物WX031-2(124mg、303.59μmol)を塩酸/酢酸エチル(4m、10mL)に添加し、反応混合物を室温で、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX031を得た。MS-ESI m/z:245.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.34(s,2H),8.05(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),4.20(dd,J=5.0,12.2Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.20-2.10(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(250.00mg、883.03μmol)をジオキサン(4.00mL)及び水(1.00mL)の混合溶液に溶解させ、フェニルボロン酸(107.67mg、883.03μmol)、炭酸カリウム(244.09mg、1.77mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(72.11mg、88.30μmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で17時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1、体積比)で分離し、化合物WX039-1を得た。MS-ESI m/z:280.9[M+H]+.
0℃で、化合物WX039-1(181.00mg、558.79μmol、純度:86.54%)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(62.70mg、558.79μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させ、次に、アクリルアミド(39.72mg、558.79μmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(30mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、更に分取クロマトグラフィープレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1、体積比)で分離し、標的化合物WX039を得た。MS-ESI m/z:306.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.71-7.63(m,3H),7.62-7.58(m,1H),7.47(t,J=7.6Hz,2H),7.39-7.33(m,1H),4.21(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.80-2.66(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.18-2.10(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(19g、67.11mmol)及びピナコールビニルボロネート(12.40g、80.53mmol)を水(30mL)及びジオキサン(90mL)の混合溶液に溶解させた後、炭酸カリウム(18.55g、134.22mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(2.74g、3.36mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(300mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(100m×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX058-1を得た。MS-ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.37-7.28(m,2H),6.74(dd,J=6.8,17.6Hz,1H),5.66(dd,J=2.8,14.8Hz,1H),5.15(dd,J=0.8,10.8Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.62(s,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX058-1(9.2g、39.96mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)の混合溶液に溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム(17.09g、79.91mmol)及びオスミウム酸カリウム二水和物(2.94g、7.99mmol)を順次に添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、室温で12時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(300mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX058-2を得た。MS-ESI m/z:233.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.08(s,1H),8.25(d,J=1.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX058-2(3.95g、17.01mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(965.17mg、25.51mmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、室温で12時間攪拌して反応させた。反応終了後、水(100mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1、体積比)で分離し、化合物WX058-3を得た。MS-ESI m/z:217.0[M-OH]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.89(s,1H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),5.21(t,J=5.8Hz,1H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX058-3(0.15g、640.35μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(71.85mg、640.35μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(91.03mg、1.28mmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、室温で2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX058を得た。MS-ESI m/z:242.1[M-OH]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.88(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.27(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),5.20(t,J=6.2Hz,1H),4.57(d,J=5.6Hz,2H),4.14(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17-2.07(m,1H)。
20℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX058-2(145mg、624.38μmol)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(61.89mg、624.38μmol)をジクロロメタン(10mL)に添加した後、トリエチルアミン(268.52mg、2.65mmol、369.35μL)を添加し、反応混合物を20℃で、2時間撹拌した後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(201.14mg、949.05μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物在20℃の窒素ガスの保護下で、15時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルプレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1、体積比)で分離し、化合物WX059-1を得た。MS-ESI m/z:315.8[M+H]+.
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX059-1(125mg、396.37μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(44.48mg、396.37μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌した後、アクリルアミド(28.17mg、396.37μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物を室温で、窒素ガスの保護下で、1.5時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX059を得た。MS-ESI m/z:341.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.85(s,1H),7.76(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.44(td,J=1.6,6.8Hz,1H),4.49(d,J=14.8Hz,2H),4.21-4.17(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.83(d,J=12.8Hz,2H),3.75(s,1H),3.65(s,1H),2.89-2.72(m,2H),2.51-2.40(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(0.40g、1.41mmol)、メチルボロン酸(84.57mg、1.41mmol)及び炭酸カリウム(390.54mg、2.83mmol)をジオキサン(4.00mL)及び水(1.00mL)の混合溶液に溶解させた後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体(115.38mg、141.28μmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で、15時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1、体積比)で分離し、化合物WX060-1を得た。MS-ESI m/z:218.9[M+H]+.
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX060-1(222.00mg、914.76μmol、純度:89.93%)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.00mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(102.65mg、914.76μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(65.02mg、914.76μmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX060を得た。MS-ESI m/z:244.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.84(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.10(dd,J=5.2,12.0Hz,1H),2.79-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.13-2.06(m,1H)。
-78℃及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-1(1g、4.90mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、リチウムジイソプロピルアミド(2m、4.90mL)を添加し、反応混合物を-78℃で、1時間撹拌して反応させ、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.70g、5.39mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を上記の反応系に滴下し、反応混合物を-78℃で、窒素ガスの保護下で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~20/1、体積比)で分離し、化合物WX061-1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.31(d,J=4.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),6.44(d,J=46.8Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX061-1(314mg、1.41mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(158.56mg、1.41mmol)及びアクリルアミド(100.44mg、1.41mmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX061を得た。MS-ESI m/z:228.0[M-F]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.37(s,1H),8.27(d,J=2.8Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),2.93-2.74(m,2H),2.67-2.57(m,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX062-1(10g、66.59mmol、9.17mL)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(13.48g、133.18mmol、18.54mL)を添加し、-78℃に温度を下げ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(22.54g、79.91mmol、13.18mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下し、反応混合物を自然に室温に戻し、12時間撹拌して反応させ、-40℃に温度を下げ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(22.54g、79.91mmol、13.18mL)及びトリエチルアミン(13.48g、133.18mmol、18.54mL)を添加し、反応混合物を3時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応系を(100mL)氷水にゆっくりと注ぎ、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX062-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.59(td,J=1.8,8.2Hz,1H),7.48(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),2.98(q,J=7.2Hz,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX062-2(5g、17.72mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.74g、44.29mmol、6.68mL)をゆっくりと滴下し、反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×5)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX062-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70-7.66(m,1H),7.62(td,J=1.6,7.2Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),4.64(q,J=7.2Hz,1H),1.54(d,J=7.6Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX062-3(300mg、2.02mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(1.06g、3.04mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、18時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物を5mLのメチルtert-ブチルエーテルで室温で、10分撹拌して反応させ、濾過し、濾液を収集して、減圧濃縮し残留物を得、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX062-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.26-7.16(m,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.45(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
15℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX062-4(230mg、1.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(118.25mg、1.05mmol)及びアクリルアミド(74.91mg、1.05mmol)を順次に添加し、反応混合物を15℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を順次に添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水(20mL×3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し残留物を得た。得られた残留物に2mLのメタノールを添加し、室温で10分間撹拌し、濾過し、固体を収集し、標的化合物WX062を得た。MS-ESI m/z:244.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),4.13(dd,J=5.2,12.8Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.39(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.00-1.89(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(4g、14.13mmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(817.50mg、1.41mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(863.03mg、7.06mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(932.48Mg、3.53mmol)及びリン酸カリウム(3.00g、14.13mmol)をジオキサン(40mL)及びtert-ブタノール(40mL)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(158.60mg、706.42μmol)を添加し、反応混合物を120℃に温度を上げ、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて除去し、水相を2Mの塩酸(10mL)でpH=4~5に調整し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1、体積比)で分離し、化合物WX063-1を得た。MS-ESI m/z:249.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.87(s,1H),8.25(d,J=1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.85(s,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX063-1(0.22g、886.27μmol)及び4-モルホリノメチルアニリン(340.78mg、1.77mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(673.97mg、1.77mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に添加し、トリエチルアミン(269.05mg、2.66mmol、370.08μL)を添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(60mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1、体積比)で分離し、化合物WX063-2を得た。MS-ESI m/z:423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.25(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.73(t,J=9.2Hz,3H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.58(t,J=4.6Hz,4H),3.44(s,2H),2.36(s,4H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX063-2(0.2g、473.40μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(53.12mg、473.40μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(67.30mg、946.81μmol)を上記の反応溶液に添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離した。減圧して画分から溶媒を除去し、得られた残留物に水(50mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.1mL)でpHを7に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、標的化合物WX063を得た。MS-ESI m/z:448.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.24(s,1H),8.21(d,J=1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,3H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.23(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),3.58(t,J=4.4Hz,4H),3.44(s,2H),2.87-2.72(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.37-2.32(m,4H),2.25-2.12(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX063-1(0.400g、1.02mmol、純度:63.10%)、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(340.90mg、2.03mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(773.23mg、2.03mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(514.45mg、5.08mmol、707.63μL)を添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~5/1、体積比)で分離し、化合物WX078-1を得た。MS-ESI m/z:305.9[M-55]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.85(t,J=6.0Hz,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.92(d,J=6.0Hz,2H),3.83(s,2H),1.43(s,9H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX078-1(331mg、887.89μmol、純度:96.94%)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(99.63mg、887.89μmol)及びアクリルアミド(63.11mg、887.89μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/9、体積比)で分離し、化合物WX078-2を得た。MS-ESI m/z:331.1[M-55]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),8.87(t,J=5.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.86(dd,J=1.2,58.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),4.19(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),3.93(d,J=5.6Hz,2H),2.86-2.71(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.44(s,9H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX078-2(0.100g、243.92μmol、純度:94.25%)を酢酸エチル塩酸塩(4M、3.21mL)に溶解させ、反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX078を得た。MS-ESI m/z:331.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),8.87(t,J=5.8Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),4.19(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),3.95(d,J=6.0Hz,2H),2.85-2.73(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.19-2.07(m,1H)。
0℃で、化合物WX063-1(1.0g、4.03mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、アクリルアミド(286.34mg、4.03mmol)、カリウムtert-ブトキシド(904.08mg、8.06μmol)を添加し、反応混合物を15℃に温度を上げ、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(10mL)を添加した後、2Mの希塩酸でpH=6に調整し、2-メチルテトラヒドロフラン(10mL×4)で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水(10mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX079-1の粗生成物を得た。
室温及び窒素ガスの保護下で、上記工程の粗生成物化合物WX079-1(200mg、731.96μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、0℃に温度を下げ、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(556.62mg、1.46mmol)、トリエチルアミン(222.20mg、2.20mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、10分間撹拌して反応させ、3-アミノベンズアミド(99.66mg、731.96μmol)を添加し、反応混合物を15℃に温度を上げ、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に半飽和食塩水(20mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を2-メチルテトラヒドロフラン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(10mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.1%のTFA)で分離し、標的化合物WX079を得た。MS-ESI m/z:392.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.38(s,1H),8.24(d,J=1.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.23(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.22-2.12(m,1H)。
室温で、化合物BB-8(2.00g、6.26mmol、純度:88.65%)及びシアン化亜鉛(1.54g、13.10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(286.73mg、313.12μmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(298.54mg、626.24μmol)を添加し、反応混合物を80℃に温度を上げ、80℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX081-1を得た。MS-ESI m/z:230.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.60(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),3.71(d,J=0.8Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX081-1(2.00g、8.30mmol、純度:95.18%)をエタノール(50mL)に溶解させた後、塩酸(4M、0.01mL)及びラネーニッケル(711.47mg、8.30mmol)を添加し、減圧下で、真空にさせ、水素ガスで数回置換し、反応混合物を室温及び水素ガスの保護下で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=100/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX081-2を得た。MS-ESI m/z:234.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.46(s,2H),7.97(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.48(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.77(s,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX081-2(0.350g、1.48mmol、純度:98.34%)、N-tert-ブトキシカルボニルグリシン塩酸塩(624.58mg、2.95mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.12g、2.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(746.55mg、7.38mmol、1.03mL)を添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/2、体積比)で分離し、化合物WX081-3を得た。MS-ESI m/z:290.8[M-99]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.31(t,J=5.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=1.2Hz,1H), 7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.97(t,J=5.8Hz,1H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),2.69(s,3H),1.38(s,9H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX081-3(0.490g、1.26mmol、純度:100%)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(140.83mg、1.26mmol)及びアクリルアミド(89.20mg、1.26mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~0/1、体積比)で分離し、更に分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX081を得た。MS-ESI m/z:316.0[M-99]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),8.29(t,J=5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.96(t,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),4.11(dd,J=5.0,11.8Hz,1H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),2.84-2.69(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.39(s,9H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX086-1(3g、11.91mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(3.29g、23.82mmol)を順次に添加し、最後にエチル 4-ブロモクロトネート(2.30g、11.91mmol、1.64mL)を添加し、反応混合物を18℃で、40時間撹拌して反応させ、次に、50℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(40mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水で順次に洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX086-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.12(td,J=4.4,15.6Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),6.35(td,J=2.0,15.6Hz,1H),4.70(dd,J=2.0,4.4Hz,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX086-2(3g、8.24mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させた後、炭酸ナトリウム(1.75g、16.48mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1-ビフェニル)]パラジウム(II)(648.41mg、824.11μmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX086-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(s,1H),7.53(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.48(dd,J=1.0,7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.70(d,J=0.8Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX086-3(200mg、706.42μmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させた後、ベンゾフェノンイミン(192.04mg、1.06mmol、177.81μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(51.75mg、56.51μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(65.40mg、113.03μmol)及び炭酸セシウム(690.50mg、2.12mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を収集して、濾液に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~19/1、体積比)で分離し、化合物WX086-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.81(m,2H),7.56(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.25-7.12(m,6H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.55(dd,J=1.0,7.4Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.64(d,J=0.8Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
18℃で、化合物WX086-4(200mg、521.60μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、アクリルアミド(44.49mg、625.92μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(58.53mg、521.60μmol)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、化合物WX086-5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.87(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.58(t,J=7.0Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.25(m,3H),7.19-7.12(m,3H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.53(d,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),2.77-2.65(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.34-2.18(m,1H),2.13-2.04(m,1H)。
18℃で、化合物WX086-5(75mg、183.62μmol)を塩酸/酢酸エチル(4M、10mL)に溶解させ、反応混合物を18℃で、12時間撹拌して反応させた。5滴の水を添加し、12時間撹拌を続け、減圧濃縮して溶媒を除去し、塩酸/酢酸エチル(4M 20mL)及び5滴の水を添加し、12時間撹拌を続け、黄色の固体が生成した。反応終了後、濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、標的化合物WX086を得た。MS-ESI m/z:245.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),8.01(s,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),4.15(dd,J=5.0,12.2Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.38-2.25(m,1H),2.16-2.06(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX087-1(13g、85.44mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解させ、0℃に温度を下げ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、269.15mL)を滴下し、20分間撹拌して反応させ、0~10℃で、クロロトリメチルシラン(32.49g、299.05mmol、37.96mL)を滴下し、反応混合物を室温に自然に温度を上げ、40分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を直接に減圧濃縮して、溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタン(100mL)で希釈した後、濾過し、濾液を収集して、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX087-2の粗生成物を得、生成物を直接に次の反応に使用した。
室温で、上記の工程の粗生成物化合物WX087-2をアセトニトリル(300mL)に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(16.99g、95.47mmol)をバッチで添加し、反応混合物を室温で、50分間撹拌して反応させた、炭酸カリウム(6.00g、43.40mmol)を添加し、反応を続いて室温で、10分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(50mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加して希釈し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=0/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX087-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(s,1H),7.49(t,J=8.2Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),4.66(s,2H)。
室温で、化合物WX087-3(8g、53.29mmol)をトルエン(100mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(27.85g、79.93mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を100mLのメチルtert-ブチルエーテルで、室温でスラリー化し、濾過し、濾液を収集して、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=0/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX087-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(s,1H),7.43(s,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.06(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),6.79(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),3.78(d,J=0.8Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX087-4(1.4g、6.36mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(1.61g、15.89mmol、2.21mL)を添加し、-40℃に温度を下げ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.69g、9.54mmol、1.57mL)を添加し、反応混合物を自然に、0℃に温度を上げ、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX087-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.86(d,J=1.2Hz,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX087-5(2g、5.68mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた後、ベンゾフェノンイミン(1.54g、8.52mmol、1.43mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(415.90mg、454.18μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(525.59mg、908.36μmol)及び炭酸セシウム(5.55g、17.03mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、母液を収集し、濾液に水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~19/1、体積比)で分離し、化合物WX087-6を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.46(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.41(td,J=1.2,7.6Hz,2H),7.32-7.21(m,3H),7.20-7.13(m,2H),7.04(dd,J=1.0,8.4Hz,1H),6.85(td,J=1.6,8.0Hz,1H),6.00(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.72(qd,J=1.6,7.0Hz,2H),0.88(td,J=1.8,7.4Hz,3H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX087-6(350mg、912.79μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(102.42mg、912.79μmol)及びアクリルアミド(64.88mg、912.79μmol)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水(20mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物に2mLのメタノールを添加し、室温で10分間撹拌し、濾過し、固体を収集し、標的化合物WX087を得た。MS-ESI m/z:409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.26(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.36-7.25(m,3H),7.24-7.18(m,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),6.02(dd,J=0.4,7.6Hz,1H),4.08(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.82-2.65(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.11-2.02(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX087-4(600mg、2.72mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、ブロモメチルシクロプロパン(367.82mg、2.72mmol)及び炭酸カリウム(753.12mg、5.45mmol)を添加し、反応混合物を室温で、48時間撹拌して反応させ、50℃に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。180mgのブロモメチルシクロプロパン(180mg、1.33mmol)を補充して添加し、反応混合物を1時間撹拌を続けた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=0/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX091-1を得た。MS-ESI m/z:275.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),7.21-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.57(d,J=7.9Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.93-3.83(m,4H),1.33-1.29(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.69-0.59(m,2H),0.41-0.30(m,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX091-1(350mg、1.28mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(143.17mg、1.28mmol)及びアクリルアミド(90.69mg、1.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=0/1~1/1、体積比)で分離し、標的化合物WX091を得た。MS-ESI m/z:300.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.78(s,1H),7.79(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),4.09-3.92(m,2H),3.64(dd,J=8.4,10.0Hz,1H),2.82-2.64(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.22-1.09(m,1H),0.59-0.44(m,2H),0.36-0.16(m,2H)。
化合物WX087-4(1g、4.54mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(1.26g、9.08mmol)及び(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(1.63g、6.81mmol)を順次に添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水で順次に洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/4、体積比)で分離し、化合物WX101-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.4,Hz1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.99(t,J=5.6Hz,2H),3.89(s,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX101-1(0.9g、2.38mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(266.79mg、2.38mmol)及びアクリルアミド(168.99mg、2.38mmol)を順次に添加し、反応混合物を室温で、12時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/3、体積比)で分離し、化合物WX101-2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.78(s,1H),7.78(s,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.13-3.99(m,3H),3.95-3.83(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.48-2.42(m,2H),2.01-1.91(m,1H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。
室温で、化合物WX101-2(200mg、495.61μmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、495.61μL)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX101を得た。MS-ESI m/z:290.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.76(s,1H),7.77(s,1H),7.22(t,J=4.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),4.11-3.95(m,3H),3.76-3.64(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.56-2.51(m,2H),1.99-1.90(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX102-1(5g、40.28mmol、4.50mL)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、0℃に温度を下げ、水素化ナトリウム(1.93g、48.33mmol、純度:60%)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。別の反応フラスコに、-40℃及び窒素ガスの保護下で、水素化ナトリウム(2.90g、72.50mmol、純度:60%)をテトラヒドロフラン(50mL)に添加し、4-クロロアセト酢酸エチル(9.94g、60.42mmol)を滴下し、1時間撹拌して反応させた。次に、0℃で当該系に前記の系を添加し、12時間撹拌した後、80℃に温度を上げ、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を100mLの氷水に注ぎクエンチし、次に、1Mの希塩酸を滴下し、pHを6~7に調整し、酢酸エチル100mLを添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX102-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.04-6.98(m,1H),6.95-6.83(m,3H),4.69(s,2H),4.25-4.17(m,2H),3.87(s,3H),3.70(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX102-2(2.0g、7.93mmol)をトルエン(30mL)に溶解させ、ポリリン酸(1.0g)を添加し、反応混合物を130℃で、5時間攪拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX102-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(s,1H),7.24-7.13(m,2H),6.83(dd,J=2.0,6.9Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.69(d,J=1.0Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX102-3(0.33g、1.41mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、0℃に温度を下げ、カリウムtert-ブトキシド(158.08mg、1.41mmol)及びアクリルアミド(100.13mg、1.41mmol)を添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(20mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=4/1~1/1、体積比)で分離し、得られた粗生成物を1mLのメタノールで、室温でスラリー化し、標的化合物WX102を得た。MS-ESI m/z:260.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.87(s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.93(dd,J=2.1,6.8Hz,1H),4.11(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.37-2.23(m,1H),2.16-2.05(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX103-1(4g、26.64mmol)及び炭酸カリウム(5.52g、39.97mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に添加し、ヨードメタン(5.67g、39.97mmol、2.49mL)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応系に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で順次に洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~30/1、体積比)で分離し、化合物WX103-2を得た。MS-ESI m/z:164.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J=8.8Hz,1H),6.58(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX103-2(2.02g、12.31mmol)をトルエン(30mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(5.14g、14.77mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、48時間攪拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1~20/1、体積比)で分離し、化合物WX103-3を得た。MS-ESI m/z:235.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.58(d,J=0.8Hz,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX103-3(0.8g、1.88mmol、純度:55.04%)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びtert-ブタノール(16mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(42.18mg、375.94μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させ、アクリル酸エチル(207.01mg、2.07mmol、224.76μL)を添加し、反応混合物を室温で、11時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(80mL)を添加し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で順次に洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=30/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX103-4を得た。MS-ESI m/z:335.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.81(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.77(s,3H),3.74(t,J=7.2Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.27(t,J=6.4Hz,2H),2.23-2.14(m,1H),1.16(td,J=4.8,7.2Hz,6H)。
30℃で、化合物WX103-4(0.45g、1.35mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)及び水(2mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(338.86mg、8.08mmol)を添加し、反応混合物を30℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に水(40mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を廃棄し、水相を3Mの塩酸水溶液(3mL)でpH=3~4に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物WX103-5を得た。MS-ESI m/z:278.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.77(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),6.89(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(t,J=7.0Hz,1H),2.29-2.17(m,3H),2.11-2.01(m,1H)。
30℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX103-5(0.25g、799.62μmol、純度:89.00%)及びトリフルオロアセトアミド(180.78mg、1.60mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(421.38mg、3.12mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(582.50mg、3.04mmol)及びトリエチルアミン(445.03mg、4.40mmol、612.14μL)を添加し、反応混合物を30℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX103を得た。MS-ESI m/z:260.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),6.87(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),4.09(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.15-2.07(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(2g、7.06mmol)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解させた後、ヨウ化第一銅(1.35g、7.06mmol)、L-プロリン(1.63g、14.13mmol)、メチルスルホキシドナトリウム(2.16g、21.19mmol)及び炭酸セシウム(6.90g、21.19mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に濾過し、濾液を収集して、濾液に水(100mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/2、体積比)で分離し、化合物WX104-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),7.90(dd,J=1.4,8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.75(s,2H),3.10(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX104-1(350mg、1.24mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた後、アクリルアミド(88.12mg、1.24mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(139.12mg、1.24mmol)を順次に添加し、反応混合物をゆっくりと18℃に戻し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)を添加し、白色の固体を析出させた。濾過し、ケーキを収集し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX104を得た。MS-ESI m/z:308.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(brs,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.83(m,2H),4.28(dd,J=4.6,11.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.82-2.70(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.18-2.05(m,1H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-8(1.8g、6.36mmol)をトルエン(20mL)に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(582.20mg、635.78μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(735.75mg、1.27mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.47g、19.07mmol、3.32mL)及びベンジルメルカプタン(1.18g、9.54mmol、1.12mL)を順次に添加し、反応混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に濾過し、母液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1、体積比)で分離し、化合物WX105-1を得た。
18℃で、化合物WX105-1(200mg、612.73μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた後、アクリルアミド(43.55mg、612.73μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(68.76mg、612.73μmol)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、得られた粗生成物を2mLのメタノールで、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、減圧濃縮して溶媒を除去し、標的化合物WX105を得た。MS-ESI m/z:352.0[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.16(m,6H),4.20(s,2H),4.11(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.80-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.10-2.00(m,1H)。
室温で、化合物WX105(200mg、569.12μmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、塩酸(4M、1.42mL)を添加し、0℃に温度を下げ、次亜塩素酸ナトリウム(3.18g、3.41mmol、2.63mL、純度:8%)を添加し、反応混合物を0℃で、5分間撹拌した。反応終了後、反応系に水(10mL)及びジクロロメタン(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX107-1の粗生成物を得た。
18℃で、化合物2-メトキシエチルアミン(43.54mg、579.73μmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(117.33mg、1.16mmol、161.38μL)及び上記工程の粗生成物化合物WX107-1(190mg、579.73μmol)を添加し、反応混合物を18℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及びジクロロメタン(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を5mLのメタノールで、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、標的化合物WX107を得た。MS-ESI m/z:367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J=1.2Hz,1H),.7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.75(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.68(t,J=5.8Hz,1H),4.26(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),3.14(s,3H),2.89(q,J=5.8Hz,2H),2.82-2.71(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.20-2.10(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物BB-12(900mg、3.57mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、-50℃に温度を下げ、三臭化ホウ素(2.68g、10.70mmol、1.03mL)を添加し、反応混合物を自然に室温に戻し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系を氷水(50mL)にゆっくりと滴下し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX125-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),6.96(t,J=8.8Hz,1H),4.95(d,J=3.6Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.80(d,J=0.8Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、化合物WX125-1(800mg、3.36mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(2.32g、16.79mmol)、4-(4-(クロロメチル)ベンジル)モルホリン(1.76g、6.72mmol、塩酸塩)を順次に添加し、反応混合物を室温で、144時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(20mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、化合物WX125-2を得た。MS-ESI m/z:428.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.01(t,J=8.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.75-3.67(m,4H),3.51(s,2H),2.50-2.37(m,4H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX125-2(300mg、701.81μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(78.75mg、701.81μmol)及びアクリルアミド(49.88mg、701.81μmol)を順次に添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1、体積比)で分離し、得られた粗生成物を5mLのメタノールで、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、標的化合物WX125を得た。MS-ESI m/z:453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.90(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.25(t,J=8.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.13(dd,J=5.0,12.6Hz,1H),3.56(t,J=4.4Hz,4H),3.45(s,2H),2.90-2.71(m,1H),2.69-2.53(m,1H),2.38-2.28(m,4H),2.25-1.97(m,2H)。
室温で、化合物BB-6(1.0g、3.96mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、-78℃に温度を下げ、三臭化ホウ素(2.98g、11.89mmol、1.15mL)を滴下し、反応混合物を室温に戻し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水(50mL)にゆっくりと滴下し、ジクロロメタン(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX126-1の粗生成物を得た。
室温で、上記工程の粗生成物化合物WX126-1(700mg、2.94mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(2.03g、14.69mmol)及び4-(4-(クロロメチル)ベンジル)モルホリン(1.33g、5.88mmol、塩酸塩)を順次に添加し、反応混合物を室温で、48時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、化合物WX126-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.16(d,J=7.2Hz,2H),3.74-3.69(m,4H),3.62(d,J=0.8Hz,2H),3.50(s,2H),2.49-2.40(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX126-2(310mg、725.21μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(81.38mg、725.21μmol)及びアクリルアミド(51.55mg、725.21μmol)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を順次に添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水(20mL×3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX126の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:453.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.48(brs,1H),10.87(s,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=11.2Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),5.25-5.14(m,2H),4.33(brs,2H),4.12(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.95-3.77(m,4H),3.25-3.01(m,4H),2.81-2.69(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.14-2.03(m,1H)。
0℃で、化合物WX129-1(5.02g、32.56mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた後、三塩化ホウ素(1M、39.08mL)を一滴づづ添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、クロロアセトニトリル(2.95g、39.08mmol、2.48mL)を前記溶液に添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌を続けた後、塩化アルミニウム(2.17g、16.28mmol)を添加し、反応混合物を20℃で、2時間撹拌を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水(100mL)にゆっくりと添加し、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1、体積比)で分離し、化合物WX129-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.13(s,1H),7.02(s,1H),6.50(s,1H),4.61(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
20℃で、化合物WX129-2(1.08g、4.67mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(472.95mg、4.67mmol、650.55μL)を添加し、反応混合物を20℃で4時間攪拌して反応させた。反応終了後、水(30mL)及びジクロロメタン(30mL×3)を添加して、抽出した。有機相を合わせて、食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1、体積比)で分離し、化合物WX129-3を得た。MS-ESI m/z:194.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03(s,1H),6.60(s,1H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H)。
20℃で、化合物WX129-3(332mg、1.71mmol)をトルエン(10mL)に溶解させた後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(595.62mg、1.71mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスの保護下で、130℃に加熱し、80時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL×3)を添加して抽出した。有機相を合わせて、食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物WX129-4を得た。MS-ESI m/z:265.1[M+H]+.
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX129-4(102mg、374.62μmol、純度:97.06%)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に、カリウムtert-ブトキシド(42.04mg、374.62μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(26.63mg、374.62μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を室温に温度を上げ、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX129を得た。MS-ESI m/z:290.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.87(s,1H),7.72(s,1H),7.23(s,1H),7.09(s,1H),4.08(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.14-2.06(m,1H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-1(11.5g、56.64mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた後、三塩化ホウ素(1M、67.97mL)を一滴づづ添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌した後、クロロアセトニトリル(5.13g、67.97mmol、4.31mL)を前記溶液に添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌を続け、塩化アルミニウム(3.78g、28.32mmol)を添加し、反応混合物を20℃で、2時間撹拌を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水(100mL)にゆっくりと添加し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX130-2を得た。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-2(11.8g、42.22mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(7.52g、74.30mmol、10.34μL)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌して反応させた。反応終了後、水(100mL)及びジクロロメタン(100mL×3)を添加して抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX130-3を得た。MS-ESI m/z:242.9[M+H]+,244.9[M+H+2]+。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-3(5.7g、10.52mmol、純度:44.86%)をトルエン(50mL)に溶解させた後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(3.67g、10.52mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、34時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1、体積比)で分離し、化合物WX130-4を得た。MS-ESI m/z:313.0[M+H]+ ,313.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.05(s,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.67(d,J=0.8Hz,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-4(1.44g、4.26mmol、純度:92.59%)及びベンゾフェノンイミン(848.81mg、4.68mmol、785.94μL)をジオキサン(15mL)に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(194.95mg、212.89μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(246.36mg、425.78μmol)及び炭酸セシウム(4.16g、12.77mmol)を順次に添加し、反応混合物を窒素ガスの保護下で、80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1、体積比)で分離し、化合物WX130-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.53-7.46(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,2H),7.27-7.20(m,4H),7.19-7.15(m,2H),6.85(s,1H),4.18(q,J=7.07Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-5(98mg、237.02μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(26.60mg、237.02μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌した後、アクリルアミド(16.85mg、237.02μmol)を添加し、反応溶液を20℃に温度を上げ、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルプレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=2/1、体積比)で分離し、化合物WX130-6を得た。1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.79-7.76(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.57-7.51(m,3H),7.47-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.95(d,J=9.6Hz,1H),6.88(s,1H),4.05(dd,J=5.4,10.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.79-2.67(m,2H),2.40-2.23(m,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX130-6(58mg、132.28μmol)を酢酸エチル塩酸塩(4M、10mL)に添加し、反応混合物を室温で、1.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルプレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1、体積比)で分離し、標的化合物WX130を得た。MS-ESI m/z:275.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.45(s,1H),6.95(s,1H),6.89(s,1H),4.05(dd,J=5.0,10.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.81-2.64(m,2H),2.41-2.23(m,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX132-1(1g、6.66mmol)をトルエン(20mL)に溶解させた後、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(2.32g、6.66mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、30時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1~30/1、体積比)で分離し、化合物WX132-2を得た。MS-ESI m/z:221.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.29-7.25(m,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX132-1(200mg、907.91μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(101.88mg、907.91μmol)及びアクリルアミド(64.53mg、907.91μmol)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX132を得た。MS-ESI m/z:246.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.33(m,2H),4.38(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.15-2.06(m,1H)。
室温で、化合物WX133-1(2.00g、11.29mmol)をメタノール(20.00mL)に溶解させた後、濃硫酸(1.13g、11.29mmol、614.05μL、純度:98%)を前記反応溶液に添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温で、3.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に水(20mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX133-2を得た。MS-ESI m/z:191.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.86-7.77(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.46-7.32(m,1H),4.14(s,2H),3.76(s,3H)。
室温で、化合物WX133-2(800mg、4.18mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)に溶解させた後、0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(469.54mg、4.18mmol)及びアクリルアミド(297.42mg、4.18mmol)を前記反応溶液に一回で添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をメタノール(1mL)で、室温でスラリー化し、濾過し、ケーキを収集し、真空乾燥させ、標的化合物WX133を得た。MS-ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=6.0Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),4.62(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.88-2.71(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.27-2.16(m,1H)。
室温で、化合物WX134-1(0.5g、2.59mmol)を塩酸メタノール(4M、10mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧下でメタノールを除去した。得られた残留物カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1、体積比)で分離し、化合物WX134-2を得た。MS-ESI m/z:207.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.04(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),5.41(s,1H),3.94(s,2H),3.69(s,3H)。
室温で、化合物WX134-2(310mg、1.50mmol)、4-(モルホリノメチル)ベンジルアルコール(620.26mg、2.99mmol)及びトリブチルホスファン(665.98mg、3.29mmol、812.18μL)を反応フラスコに添加した後、反応混合物を75℃に加熱し、更にN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(566.80mg、3.29mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を前記反応フラスコに一回で添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を75℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1、体積比)で分離し、化合物WX134-3を得た。MS-ESI m/z:397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.19(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.95(s,2H),3.67(s,3H),3.65(t,J=4.6Hz,4H),3.45(s,2H),2.39(s,4H)。
室温で、化合物WX134-3(490mg、1.24mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(138.69mg、1.24mmol)を前記反応溶液に一回で添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。次に、アクリルアミド(87.85mg、1.24mmol)を上記反応溶液に添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温に温度を上げ、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX134を得た。MS-ESI m/z:436.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),11.00(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),5.18(q,J=12.4Hz,2H),4.57(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),4.35(d,J=4.8Hz,2H),3.94(d,J=12.0Hz,2H),3.76(t,J=12.0Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.85-2.73(m,1H),2.68-2.56(m,2H),2.22-2.12(m,1H)。
室温で、化合物WX135-1(1.60g、5.05mmol、純度:74.2%)をトリフルオロ酢酸(10.00mL)に溶解させた後、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボロン酸)塩(1.97g、5.55mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1、体積比)で分離し、分取HPLCで分離し、化合物WX135-2を得た。MS-ESI m/z:253.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.65-7.54(m,2H),4.21(s,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX135-2(509.00mg、2.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(225.55mg、2.01mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(142.87mg、2.01mmol)を添加し、0℃で、1時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応混合物を室温に温度を上げ、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX135を得た。MS-ESI m/z:279.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.67-7.56(m,2H),4.60(dd,J=5.0,12.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。
室温で、化合物WX136-1(1.77g、12.45mmol)及びトリエチルアミン(1.89g、18.68mmol、2.60mL)をジクロロメタン(20.00mL)に溶解させた後、0℃に冷却し、塩化アセチル(1.17g、14.94mmol、1.07mL)を添加し、反応混合物を室温に温度を上げ、室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1、体積比)で分離し、化合物WX136-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98-6.92(m,1H),6.90(dd,J=2.8,11.6Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),3.89(s,3H),2.29(s,3H)。
0℃で、化合物WX136-2(2.16g、11.73mmol)をトリフルオロメタンスルホン酸(8.80g、58.64mmol、5.18mL)に溶解させ、反応混合物を60℃に加熱し、60℃で、1.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水(30mL)を添加して希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを8~9に調整し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX136-3を得た。MS-ESI m/z:185.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.32(d,J=1.2Hz,1H),7.24(d,J=9.2Hz,1H),6.73(d,J=12.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.61(s,3H)。
室温で、化合物WX136-3(1.68g、9.12mmol)をトルエン(40.00mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(1.46g、36.49mmol、純度:60%)をバッチで添加した後、炭酸ジエチル(4.31g、36.49mmol、4.42mL)を添加し、反応混合物を100℃に加熱し、100℃で、20時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を廃棄し、水相を2Mの希塩酸水溶液でpHを3~4に調整し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX136-4を得た。MS-ESI m/z:210.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.70(s,1H),7.47-7.37(m,2H),5.57(s,1H),3.90(s,3H)。
室温で、化合物WX136-4(1.51g、6.88mmol)をエタノール(40.00mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.43g、20.63mmol)及び酢酸ナトリウム(1.69g、20.63mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に水(50mL)を添加して希釈し、2Mの希塩酸水溶液で、pHを1~2に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1,50mL、体積比)で、室温でスラリー化し(室温で0.5時間撹拌した)、濾過し、ケーキを石油エーテル(20mL)で洗浄し、得られたケーキを真空乾燥させ、化合物WX136-5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.89(s,1H),7.80(d,J=10.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.89(s,3H)。
室温で、化合物WX136-5(1.34g、5.96mmol)をエタノール(20.00mL)に溶解させ、濃硫酸(1.19g、11.92mmol、648.33μL、純度:98%)を添加し、反応混合物を75℃に加熱し、75℃で、15時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン(50mL)を添加して希釈し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX136-6を得た。MS-ESI m/z:253.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.81(d,J=10.4Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),4.17(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.89(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX136-6(0.50g、1.95mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(219.22mg、1.95mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(138.86mg、1.95mmol)を添加し、0℃で、1時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応混合物を室温に温度を上げ、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX136を得た。MS-ESI m/z:279.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),7.83(d,J=10.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),4.58(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.81-2.70(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.21-2.13(m,1H)。
室温で、化合物WX137-1(8g、48.14mmol)をトルエン(300mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(7.70g、192.57mmol、純度:60%)をバッチで添加した後、炭酸ジエチル(22.75g、192.57mmol、23.33mL)を添加し、反応混合物を100℃に加熱し、100℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(500mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を廃棄し、水相を37%の濃塩酸で、pHを3~4に調整し、酢酸エチル(200mL×4)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX137-2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.54(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,2H),5.60(s,1H),3.81(s,3H)。
室温で、化合物WX137-2(5g、26.02mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.42g、78.06mmol)及び酢酸ナトリウム(6.40g、78.06mmol)をエタノール(100.00mL)に溶解させ、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に水(80mL)を添加して希釈し、37%の濃塩酸でpHを1~2に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を石油エーテル/酢酸エチル=10:1(50mL、体積比)で、室温でスラリー化し、室温で0.5時間撹拌し、濾過し、ケーキを石油エーテル(20mL)で洗浄し、得られたケーキを真空乾燥させ、標的化合物WX137-3を得た。MS-ESI m/z:207.9[M+H]+.
室温で、化合物WX137-3(4g、18.95mmol、純度:98.13%)及び濃硫酸(189.61Mg、1.89mmol、103.05μL、純度:98%)をエタノール(50mL)に溶解させ、反応混合物を80℃に加熱し、80℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1、体積比)で分離し、化合物WX137-4を得た。MS-ESI m/z235.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J=9.2Hz,1H),7.11(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.79(s,3H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
-5~0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX137-4(500mg、1.58mmol、純度:74.20%)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(353.94mg、3.15mmol)を添加し、反応混合物を-5~0℃で、0.5時間撹拌して反応させ、更にアクリルアミド(134.52mg、1.89mmol)を添加し、反応混合物を-5~0℃で、1時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX137を得た。MS-ESI m/z:261.1.[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),4.57(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.75(d,J=11.8Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.18(q,J=13.8Hz,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-1(10g、46.50mmol)を炭酸ジメチル(53.50g、593.93mmol、50mL)に溶解させた後、水素化ナトリウム(5.44g、136.01mmol、純度:60%)をバッチで添加し、反応混合物を100℃に加熱し、10時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水(200mL)に注ぎ、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出した、有機相を廃棄した。水相を2Mの希塩酸でpH=1に調整し、大量の白色の固体を析出させ、濾過し、ケーキを収集した。ケーキに100mLのトルエンを添加し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX138-2を得た。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-2(9g、37.34mmol)をエタノール(180mL)に溶解させ、酢酸ナトリウム(10.72g、130.68mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(9.08g、130.68mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、7時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(300mL)で希釈し、濾過し、濾液を収集して、濾液を2Mの希塩酸でpHを3~4に調整し、白色の固体を析出させ、酢酸エチル(600mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX138-3を得た。1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:12.53(s,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.78(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),4.12(s,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-3(4g、15.62mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、硫酸(469.39mg、4.69mmol、255.10μL、純度:98%)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を水(50mL)及びジクロロメタン(30mL)で希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX138-4を得た。1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.02(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-4(0.5g、1.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、リン酸カリウム(373.57mg、1.76mmol)、[1,1-ビス(トリフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン(143.72Mg、175.99μmol)及びフェニルボロン酸(257.50mg、2.11mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX138-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.81(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,2H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.09(s,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-5(150mg、533.23μmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(59.83mg、533.23μmol)及びアクリルアミド(37.90mg、533.23μmol)を添加し、反応混合物を18℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX138を得た。MS-ESI m/z:307.0[M+H]+.1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),7.97(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),4.66(dd,J=5.0,11.4Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.36-2.17(m,1H)。
10℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-4(4.57g、16.09mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解させた後、リン酸カリウム(3.41g、16.09mmol)、[1,1-ビス(トリフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン(1.31g、1.61mmol)及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(2.80g、20.91mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に温度を上げ、80℃で、6時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水で順次に洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX141-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73-7.65(m,2H),7.56-7.51(m,1H),6.82(dd,J=10.8,17.6Hz,1H),5.77(d,J=17.6Hz,1H),5.31(t,J=5.6Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
10℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX141-1(2.5g、10.81mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた後、アクリルアミド(768.42mg、10.81mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.21g、10.81mmol)を順次に添加し、反応混合物を10℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×5)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/7、体積比)で分離し、化合物WX141-2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),6.86(dd,J=10.8,17.6Hz,1H),5.92(d,J=17.6Hz,1H),5.32(d,J=10.8Hz,1H),4.60(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),2.83-2.73(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.24-2.14(m,1H)。
10℃で、化合物WX141-2(1.1g、4.29mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解させ、-78℃に温度を下げ、オゾン(時間:15分;圧力:15psi)を導入し、反応系が青色に変化した。反応終了後、反応系が無色になるまで、酸素ガスを連続的に導入し、ガスの導入を停止し、10℃に戻し、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX141-3を得た。
10℃で、化合物WX141-3(1g、3.87mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、ペルオキシ一硫酸カリウム(2.38g、3.87mmol)を添加し、反応混合物を10℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を収集して、化合物WX141-4のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15mL)を得た。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX141-4のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.258M、5mL)に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(735.75mg、1.94mmol)、トリエチルアミン(261.07mg、2.58mmol、359.11μL)を添加し、反応混合物を0℃で、10分間撹拌して反応させ、2-メトキシエチルアミン(116.27mg、1.55mmol、134.57μL)を添加し、反応混合物を10℃に戻し、10℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX141を得た。MS-ESI m/z:332.1[M+H]+.1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J=1.2Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),4.66(dd,J=5.0,12.2Hz,1H),3.54-3.42(m,4H),3.28(s,3H),2.89-2.75(m,1H),2.70-2.53(m,2H),2.37-2.15(m,1H)。
室温で、化合物WX141-1(4g、17.30mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、-75℃に温度を下げ、オゾンを導入し、0.5時間反応させ、反応系が青色になった。反応終了後、反応溶液が無色になるまで、反応溶液に空気を0.5時間導入した後、反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~7/3、体積比)で分離し、化合物WX147-1粗生成物を得た。
室温及び窒素ガスの保護下で、上記工程の粗生成物化合物WX147-1(400mg、1.72mmol)及びシス-2-メチル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(216.45mg、1.72mmol)を1,2-ジクロロエタン(16mL)に溶解させた後、酢酸(103.00mg、1.72mmol)及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム(545.26mg、2.57mmol)を順次に添加し、反応混合物を15℃で、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(20mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)を添加し、分層後有機相を収集し、水相を2-メチルテトラヒドロフラン(30mL×6)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX147-2を得た。
20℃で、化合物WX147-2(300.00mg、873.57μmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた後、アクリルアミド(58.99mg、829.89μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1M、829.89μL)のテトラヒドロフラン溶液を順次に添加し、反応混合物を20℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;中性系:10mM NH4HCO3)で分離した後、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX147を得た。MS-ESI m/z:369.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.31-8.01(m,1H),7.98-7.68(m,2H),4.75-4.46(m,3H),3.89-3.70(m,3H),3.69-3.50(m,3H),3.48-3.35(m,3H),2.97(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.75-2.55(m,2H),2.45-2.28(m,1H)。
0℃で、化合物WX133(1g、4.34mmol)を硫酸(5mL、純度:98%)に溶解させた後、硝酸カリウム(439.15mg、4.34mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水(80mL)に注ぎ、2-メチルテトラヒドロフラン(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(80mL×3)及び飽和食塩水(80mL×3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX148-1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.97(s,1H),8.52(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),4.79(dd,J=4.6,12.2Hz,1H),2.80-2.70(m,1H),2.69-2.51(m,2H),2.28-2.10(m,1H)。
20℃で、化合物WX148-1(0.9g、3.27mmol)をエタノール(18mL)に溶解させた後、塩化スズ二水和物(5.17g、22.89mmol)を添加し、反応混合物を20℃で12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、化合物WX148-2の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:246.1[M+H]+.
20℃で、化合物WX148-2(0.04g、142.00μmol、塩酸塩)及びp-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(27.63mg、142.00μmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、トリエチルアミン(35.92mg、354.99μmol、49.41μL)を添加し、反応混合物を20℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水(20mL)に注ぎ、2-メチルテトラヒドロフラン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX148を得た。MS-ESI m/z:404.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.76(dd,J=5.2,8.8Hz,2H),7.50-7.53(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.20(t,J=8.6Hz,2H),4.47(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),2.81-2.75(m,2H),2.52-2.43(m,1H),2.40-2.30(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX149-1(20g、120.36mmol)をトルエン(100mL)及び炭酸ジエチル(97.50g、825.35mmol、100mL)に溶解させ、10~20℃に温度を下げ、水素化ナトリウム(14.44g、361.07mmol、純度:60%)をバッチで添加し、反応混合物を120℃に加熱し、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系を氷水(500mL)にバッチで添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を廃棄し、水相を1Mの希塩酸でpHを3~4に調整し、淡黄色の固体を析出させ、濾過し、ケーキを収集し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX149-2を得た。MS-ESI m/z:193.1[M+H]+。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX149-2(5g、26.02mmol)をエタノール(100mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.33g、91.07mmol)及び酢酸ナトリウム(7.47g、91.07mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、6時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を水(300mL)で希釈し、2Mの希塩酸でpHを3~4に調整し、白色の固体を析出させ、2-メチルテトラヒドロフラン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX149-3を得た。MS-ESI m/z:208.0[M+H]+。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX149-3(5g、24.13mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、濃硫酸(852.77mg、8.52mmol、463.46μL、純度:98%)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、ほとんどの溶媒を除去し、水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)で希釈し、分層後有機相を収集して、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX149-4を得た。MS-ESI m/z:236.2[M+H]+.1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.89(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX149-4(3.8g、16.15mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、-30℃に温度を下げ、三臭化ホウ素(18.20g、72.65mmol、7mL)を滴下し、反応混合物15℃に自然に戻し、15℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水(100mL)に注ぎ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、溶媒を除去し、化合物WX149-5を得た。MS-ESI m/z:194.1[M+H]+。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX149-5(3.1g、16.05mmol)をエタノール(40mL)に溶解させ、硫酸(920.00mg、9.19mmol、0.5mL、純度:98%)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、5時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮してほとんどの溶媒を除去し、水(50mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~5/1、体積比)で分離し、化合物WX149-6を得た。MS-ESI m/z:222.2[M+H]+.1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J=8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.85(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),3.99(s,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
10℃で、化合物WX149-6(400mg、1.81mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(999.64mg、7.24mmol)、ヨウ化カリウム(60.09mg、362.00μmol)及びブロモメチルシクロプロパン(300mg、2.22mmol、212.77μL)を添加し、反応混合物を10℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(20mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX149-7を得た。MS-ESI m/z:276.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J=9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.95(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.88(d,J=7.2Hz,2H),1.38-1.30(m,1H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),0.73-0.65(m,2H),0.44-0.36(m,2H)。
10℃で、化合物WX149-7(250mg、908.10μmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた後、アクリルアミド(64.55mg、908.10μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(101.90mg、908.10μmol)を順次に添加し、反応混合物を10℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX149を得た。MS-ESI m/z:301.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.07(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),4.51(dd,J=5.0,11.8Hz,1H),3.93(d,J=7.2Hz,2H),2.83-2.59(m,3H),2.22-2.13(m,1H),1.34-1.20(m,1H),0.65-0.51(m,2H),0.39-0.28(m,2H)。
20℃で、化合物WX134-1(1.1g、5.69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(1.57g、11.39mmol)及びヨードエタン(1.78g、11.39mmol、910.98μL)を添加し、反応混合物を80℃に温度を上げ、15時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水(60mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1、体積比)で分離し、化合物WX152-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.18(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.07(q,J=6.9Hz,2H),4.00(s,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX152-1(435mg、1.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に添加した後、カリウムtert-ブトキシド(195.82mg、1.75mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(124.04mg、1.75mmol)を上記反応溶液に添加し、反応混合物を0℃で、窒素ガスの保護下で、1時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応溶液を室温に温度を上げ、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に酢酸エチル(15mL)添加して希釈し、室温で0.5時間撹拌し、濾過し、ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄し、ケーキを収集し、標的化合物WX152を得た。MS-ESI m/z:274.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.25(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),4.55(dd,J=5.2,11.6Hz,1H),4.12-4.00(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.21-2.12(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
20℃で、化合物WX134-1(5.6g、28.99mmol)をエタノール(70mL)に溶解させ、硫酸(11.04g、110.31mmol、6mL、純度:98%)を添加し、反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で分層させ、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1、体積比)で分離し、化合物WX153-1を得た。MS-ESI m/z:222.1[M+H]+.
室温で、化合物WX153-1(0.5g、2.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(1.25g、9.04mmol)及び2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(1.45g、6.78mmol)を順次に添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を半飽和食塩水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)を添加して抽出した。有機相を半飽和食塩水(20mL×3)、飽和食塩水(20mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1、体積比)で分離し、化合物WX153-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.05(m,2H),6.29-5.98(m,1H),4.46-4.13(m,4H),4.02(s,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
20℃で、化合物WX153-2(0.24g、841.39μmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させた後、アクリルアミド(50.83mg、715.18μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1M、715.18μL)のテトラヒドロフラン溶液に添加し、反応混合物を20℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(10mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;中性系:10mM NH4HCO3)で分離し、標的化合物WX153を得た。MS-ESI m/z:311.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.45-7.30(m,1H),6.51-6.25(m,1H),4.55(dd,J=5.0,7.8Hz,1H),4.45-4.25(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.68-2.50(m,2H),2.22-2.10(m,1H)。
20℃で、化合物WX153-1(1.5g、6.78mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた後、トリフェニルホスフィン(2.67g、10.17mmol)及び2-ジメチルアミノエタノール(725.31mg、8.14mmol、816.79μL)を順次に添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.06g、10.17mmol、1.98mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、反応混合物を20℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=7/3~0/1、体積比)で分離し、化合物WX156-1を得た。MS-ESI m/z:293.1[M+H]+.
20℃で、化合物WX156-1(0.47g、1.61mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させた後、アクリルアミド(114.28mg、1.61mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1M、1.61mL)のテトラヒドロフラン溶液を順次に添加し、反応混合物を20℃で、6時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水(20mL)に注ぎ、1Nの塩酸でpH=7に調整し、2-メチルテトラヒドロフラン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX156の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:318.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.63-7.55(m,1H),7.42-7.35(m,2H),4.52(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.01(s,6H),2.85-2.80(m,2H),2.70-2.50(m,1H),2.40-2.34(m,1H)。
15℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX136-4(5.7g、27.12mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、-50℃~-30℃に温度を下げ、三臭化ホウ素(27.18g、108.49mmol、10.45mL)を滴下し、反応混合物を15℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水(500mL)に注ぎ、2-メチルテトラヒドロフラン(200mL×4)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX157-1を得た。MS-ESI m/z:197.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.48(s,1H),10.24(brs,1H),7.31(t,J=11.0Hz,2H),5.52(s,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX157-1(2g、10.20mmol)をエタノール(30mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.48g、35.69mmol)及びナトリウムエトキシド(2.43g、35.69mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に2Mの希塩酸(30mL)を添加し、減圧濃縮してほとんどのエタノールを除去し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX157-2を得た。MS-ESI m/z:212.0[M+H]+.
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX157-2(2.1g、9.95mmol)をエタノール(30mL)に溶解させ、濃硫酸(920.00mg、9.19mmol、0.5mL、純度:98%)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、70℃で、1.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮してほとんどのエタノールを除去し、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/7、体積比)で分離し、化合物WX157-3を得た。MS-ESI m/z:240.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J=9.6Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),5.23(brs,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX157-3(800mg、3.34mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた後、4-(3-クロロプロピル)モルホリン(656.77mg、4.01mmol)及び炭酸カリウム(1.39g、10.03mmol)及びヨウ化カリウム(111.04mg、668.90μmol)を順次に添加し、反応混合物を50℃に加熱し、50℃で、20時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応溶液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/4、体積比)で分離し、化合物WX157-4を得た。MS-ESI m/z:367.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J=10.0Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.80-3.66(m,4H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.52-2.41(m,4H),2.11-1.99(m,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
10℃で、化合物WX157-4(700mg、1.91mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた後、アクリルアミド(135.80mg、1.91mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(214.39mg、1.91mmol)を順次に添加し、反応混合物を10℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×5)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;中性系:10mM NH4HCO3)で分離し、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX157の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:392.1[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.51-7.34(m,1H),7.27-7.15(m,1H),4.55-4.42(m,1H),4.21-4.12(m,2H),4.07(d,J=11.6Hz,2H),3.77(t,J=12.2Hz,2H),3.57(d,J=12.8Hz,2H),3.38(t,J=7.6Hz,2H),3.16(td,J=2.8,12.0Hz,2H),2.87-2.68(m,2H),2.55-2.40(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.29-2.20(m,2H)。
20℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX158-1(811mg、3.68mmol)をトルエン(15mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(589.43mg、14.74mmol、純度:60%)をバッチで添加した後、炭酸ジエチル(1.74g、14.74mmol、1.79mL)を添加し、反応溶液を100℃に温度を上げ、100℃で、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を廃棄し,水相を希塩酸(4M、8mL)でpH=3~4に調整し、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX158-2を得た。MS-ESI m/z:246.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(brs,1H),7.74-7.64(m,2H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),5.66(s,1H)。
20℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX158-2(801mg、3.20mmol、純度:98.30%)をエタノール(20mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(666.89mg、9.60mmol、塩酸塩)及び酢酸ナトリウム(787.23mg、9.60mmol)を添加し、反応溶液を80℃に温度を上げ、16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で溶媒エタノールを除去した。得られた残留物に水(50mL)を添加し、希塩酸(4M、10mL)でpH=1~2に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1、体積比)で分離し、化合物WX158-3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(brs,1H),7.97(d,J=1.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),4.15(s,2H)。
20℃で、化合物WX158-3(497mg、1.90mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、濃硫酸(380.93mg、3.81mmol、207.03μL、純度:98%)を添加し、反応混合物を75℃に温度を上げ、15時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で溶媒エタノールを除去した。得られた残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、水(30mL×2)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で順次で洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX158-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(d,J=6.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),4.05(s,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX158-4(487mg、1.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(188.95mg、1.68mmol)を添加し、反応混合物を0℃で、0.5時間撹拌して反応させた後、アクリルアミド(119.69mg、1.68mmol)を上記反応溶液に添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応混合物を室温にゆっくりと温度を上げ、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX158を得た。MS-ESI m/z:315.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=1.4,9.0Hz,1H),4.66(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX138-4(2g、7.04mmol)、4-メチルチオアニソール(1.09g、7.04mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.82g、14.08mmol)をジオキサン(30mL)に溶解させた後、4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(407.33mg、704.00μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(322.32mg、352.00μmol)を順次に添加し、反応混合物を120℃に温度を上げ、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水(50mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、分層後有機相を収集し、水相を2-メチルテトラヒドロフラン(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~12/1、体積比)で分離し、化合物WX163-1粗生成物を得た。MS-ESI m/z:358.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.69(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.73(m,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガス下、上記工程の粗生成物化合物WX163-1(500mg、1.40mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた後、アクリルアミド(89.49mg、1.26mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(141.28mg、1.26mmol)を順次に添加し、反応混合物を15℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(20mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集し、水相を2Mの希塩酸で、pH=6に調整し、2-メチルテトラヒドロフラン(15mL×5)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~7/3、体積比)で分離し、化合物WX163-2粗生成物を得た。MS-ESI m/z:383.1[M+H]+.
室温及び窒素ガスの保護下で、上記工程の粗生成物化合物WX163-2(290.00mg、758.30μmol)を酢酸(3mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(303.77mg、2.27mmol)を添加し、反応混合物を15℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(20mL)、2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)を添加し、分層後有機相を収集し、水相を2-メチルテトラヒドロフラン(10mL×5)で抽出した、有機相を合わせて、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX163-3粗生成物を得た。MS-ESI m/z:329.0[M+H]+,330.9[M+H+2]+.
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX163-3(400mg、1.22mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(314.53mg、2.43mmol)及びジメチルアミン(2M、608.41μL)のテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応混合物を15℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX163を得た。MS-ESI m/z:338.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.39(s,1H),8.10-7.95(m,2H),4.79(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.79-2.67(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.55-2.49(m,6H),2.45-2.17(m,2H)。
室温で、化合物WX164-1(20g、126.44mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(34.95g、252.88mmol)及びブロモ酢酸エチル(21.12g、126.44mmol、13.98mL)を添加し、反応混合物を室温で、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加し、分層させ、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、化合物WX164-2を得た。MS-ESI m/z:245.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J=5.6Hz,1H),6.74(d,J=5.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
室温で、化合物WX164-2(10g、40.94mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(9.19g、81.88mmol)を添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加し、1Nの希塩酸水溶液で、pH=5~6に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、水(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX164-3を得た。MS-ESI m/z:213.1[M+H]+.
室温で、化合物WX164-3(7.5g、35.34mmol)をジオキサン(50mL)及び3Mの希塩酸水溶液(3M、112.50mL)に溶解させ、反応混合物を室温で、12時間攪拌して反応させた。反応終了後、水(100mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(100mL)を添加し、分層させ、水相をメチルtert-ブチルエーテル(100mL×5)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~30/1、体積比)で分離し、化合物WX164-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J=5.2Hz,1H),6.79(d,J=5.6Hz,1H),5.00(s,2H)。
室温で、化合物WX164-4(1g、7.13mmol)及びエトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(3.73g、10.70mmol)を無水トルエン(20mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応混合物を130℃に加熱し、96時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(30mL)を添加し、濾過し、ケーキをメチルtert-ブチルエーテル(20mL)で洗浄し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1-50/1、体積比)で分離し、化合物WX164-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(s,1H),7.19(d,J=4.0Hz,1H),7.01(d,J=5.6Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.59(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、化合物WX164-5(200mg、951.25μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(106.74mg、951.25μmol)及びアクリルアミド(67.61mg、951.25μmol)を順次に添加し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(15mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層させ、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(15mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をメタノール(3mL)で、室温でスラリー化し、濾過し、標的化合物WX164を得た。MS-ESI m/z:236.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),4.01(dd,J=5.8,9.9Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.25-2.11(m,2H)。
室温で、化合物WX165-1(5g、29.04mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた後、ブロモ酢酸エチル(5.33g、31.94mmol、3.53mL)及び炭酸カリウム(8.03g、58.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、濾過し、化合物WX165-2のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)を得た。
室温で、化合物WX165-2のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(27.88mmol、48mL)にカリウムtert-ブトキシド(6.26g、55.75mmol)を添加し、反応混合物を室温で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(50mL)を添加して希釈し、2Mの希塩酸水溶液でpHを5~6に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX165-3を得た。
室温で、化合物WX165-3(7g、27.88mmol)をジオキサン(30mL)に溶解させた後、濃塩酸(12M、69.94mL)の水溶液(100mL)を添加し、反応混合物を室温で、16時間撹拌して反応させた。反応終了後、水(10mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX165-4を得た。
室温で、化合物WX165-4(2g、12.97mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた後、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(5.87g、16.86mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、130℃で、120時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(10mL)を添加し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX165-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,1H),6.74(d,J=0.8Hz,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.57(s,2H),2.54(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
室温で、化合物WX165-5(450mg、2.01mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(225.15mg、2.01mmol)を添加し、更にアクリルアミド(142.61mg、2.01mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、反応混合物を室温で、2時間攪拌して反応させた。反応終了後、水(15mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、更にメタノール(2mL)で、室温でスラリー化し、標的化合物WX165を得た。MS-ESI m/z:250.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.89(s,1H),7.71(s,1H),6.96(d,J=1.1Hz,1H),3.95(dd,J=5.6,10.4Hz,1H),2.75-2.64(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.24-2.06(m,2H)。
室温で、化合物WX166-1(13.7g、86.61mmol)、臭化ベンジル(14.81g、86.61mmol、10.29mL)及び炭酸カリウム(23.94g、173.23mmol)をアセトニトリル(100mL)に添加し、反応混合物を60℃に加熱し、60℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応溶液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)を添加して希釈し、分層させた。有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX166-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47-7.42(m,2H),7.39-7.28(m,4H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.85(s,3H)。
-70℃で、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1M、181.23mL)に酢酸ベンジル(9.07g、60.41mmol、8.56mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと滴下した後、反応混合物を-70℃で、0.5時間撹拌して反応させた。次に、-70℃で、反応溶液に化合物WX166-2(15g、60.41mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと滴下し続けた。反応混合物を室温にゆっくりと温度を上げ、室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物にジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)を添加して希釈し、分層させた。有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX166-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.40-7.24(m、10H),6.82(d,J=5.6Hz,1H),5.10(s,2H),5.09(s,2H),3.97(s,2H)。
室温で、化合物WX166-3(17.7g、48.30mmol)を臭化水素酸の酢酸溶液(70mL、濃度:33%)に添加し、反応混合物を60℃に加熱し、60℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、メチルtert-ブチルエーテル(200mL)及び石油エーテル(200mL)を添加し、固体を析出させ、濾過し、得られたケーキをメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させ化合物WX166-4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.69(s,1H),7.99(d,J=5.6Hz,1H),7.21(d,J=5.2Hz,1H),5.41(s,1H)。
室温で、化合物WX166-4(3g、17.84mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.34g、62.44mmol)及び酢酸ナトリウム(5.12g、62.44mmol)をメタノール(30mL)に添加し、反応混合物を60℃に加熱し、60℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、分層させた。有機相を廃棄し、水相を濃塩酸でpHを3に調整し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、化合物WX166-5を得た。
室温で、化合物WX166-5(500mg、2.73mmol)を塩酸のメタノール溶液(4M、20mL)に溶解させ、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1、体積比)で分離し、化合物WX166-6を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=5.2Hz,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.81(s,3H)。
室温で、化合物WX166-6(200mg、1.01mmol)、アクリルアミド(72.08mg、1.01mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(113.80mg、1.01mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に順次に添加し、反応混合物を室温で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、分層させた。有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメタノール(5mL)を添加し、室温でスラリー化し、濾過し、得られたケーキを真空乾燥させ、更に分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX166を得た。MS-ESI m/z:237.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.06(s,1H),8.03(d,J=5.2Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.34-2.23(m,2H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX164-1(10g、63.22mmol)を酢酸(30mL)に溶解させ、液体臭素(10.10g、63.22mmol、3.26mL)を滴下し、反応混合物を18℃で、36時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接にスピン乾燥させ、得られた残留物を10mLのエタノールで、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、化合物WX167-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.73(s,1H),7.38(s,1H),3.92(s,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.67,160.31,128.14,103.76,102.53,52.22。
18℃で、化合物WX167-1(4.7g、19.83mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(5.48g、39.65mmol)、ブロモ酢酸エチル(3.31g、19.83mmol、2.19mL)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、3時間撹拌して反応させた、反応終了後、反応系に水(60mL)及び酢酸エチル(60mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~5/1、体積比)で分離し、化合物WX167-2粗生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(s,1H),4.89(s,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、上記工程の粗生成物化合物WX167-2(7.1g、21.97mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた後、4Aモレキュラーシーブ(5.0g)及びカリウムtert-ブトキシド(2.47g、21.97mmol)を順次に添加し、反応混合物を0℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(50mL)を添加した後、2Mの希塩酸を滴下して、pH=5~6に調整し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX167-3を得た。
室温で、化合物WX167-3(4.5g、15.46mmol)をジオキサン(10mL)、水(0mL)及び塩酸(12M、15mL)に溶解させ、反応混合物を50℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を10mLのメチルtert-ブチルエーテルで、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、化合物WX167-4を得た。MS-ESI m/z:218.9[M+H]+ ,220.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(s,1H),5.09(s,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX167-4(2.3g、10.50mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた後、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(5.49g、15.75mmol)を添加し、反応混合物を120℃に加熱し、32時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を15mLのメチルtert-ブチルエーテルで、室温で、10分間撹拌し、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~5/1、体積比)で分離し、化合物WX167-5を得た。MS-ESI m/z:289.0[M+H]+ ,291.1[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.15(d,J=1.2Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.61(d,J=0.8Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
18℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX167-5(200mg、691.69μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(77.61mg、691.69μmol)及びアクリルアミド(49.16mg、691.69μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.5mL)を順次に添加し、反応混合物を18℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX167を得た。MS-ESI m/z:313.9[M+H]+ ,315.9[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(brs,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J=1.2Hz,1H),4.03(dd,J=5.6,10.4Hz,1H),2.78-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.26-2.13(m,2H)。
室温で、化合物WX167-5(900mg、3.11mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)及び水(5mL)に溶解させた後、メチルボロン酸(931.61mg、15.56mmol)、炭酸ナトリウム(989.72mg、9.34mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(507.60mg、693.72μmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、7時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~17/3、体積比)で分離し、化合物WX168-1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J=0.8Hz,1H),6.83(t,J=1.2Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.60(d,J=0.8Hz,2H),2.32(d,J=0.8Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
15℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX168-1(100mg、445.88μmol)をN,N-ジメチルアミド(10mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(50.03mg、445.88μmol)及びアクリルアミド(31.69mg、445.88μmol)のN,N-ジメチルアミド(0.5mL)溶液を順次に添加し、反応混合物を15℃で、10分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX168を得た。MS-ESI m/z:250.0[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),7.81(s,1H),7.11(t,J=1.2Hz,1H),3.98(dd,J=5.6,10.0Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.25(d,J=0.8Hz,3H),2.23-2.10(m,2H)。
15℃で、化合物WX164-1(15g、94.83mmol)をジクロロメタン(75mL)に溶解させ、塩化チオニル(25.60g、189.66mmol、18.96mL)のジクロロメタン(30mL)溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物在15℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物にn-ヘキサン(50mL)を添加して室温で、10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、減圧して溶媒を除去し、化合物WX169-1を得た。MS-ESI m/z:192.9[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J=6.4Hz,1H),6.22(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
15℃で、化合物WX169-1(13g、67.49mmol)を酢酸(50mL)に溶解させ、反応系が飽和するまで塩酸ガスを導入し、反応混合物を15℃で、72時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に濾過し、ケーキを廃棄した。得られた濾液に酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)を添加し、分層後有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~19/1、体積比)で分離し、化合物WX169-2を得た。物WX169-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.65(brs,1H),6.64(s,1H),3.87(s,3H)。
15℃で、化合物WX169-2(3g、15.57mmol)、ブロモ酢酸エチル(2.86g、17.13mmol、1.89mL)、炭酸カリウム(4.31g、31.15mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させ、反応混合物を15℃で、3時間撹拌して反応させ、2Mの希塩酸でpH=5~6に調整し、酢酸エチル(200ml×2)を添加して抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1、体積比)で分離し、化合物WX169-3を得た。MS-ESI m/z:279.1[M+H]+ ,281.1[M+H+2]+ . 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.57(d,J=4.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
15℃で、化合物WX169-3(2.7g、9.69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(2.17g、19.38mmol)を添加し、反応混合物を15℃で、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、2Mの希塩酸でpH=5~6に調整し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX169-4粗生成物を得た。MS-ESI m/z:247.1[M+H]+ .
室温で、上記工程の粗生成物化合物WX169-4(2.3g、9.32mmol)を塩酸(5M、57.50mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させ、反応混合物を50℃で、6時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX169-5を得た。MS-ESI m/z:175.1[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.71(d,J=4.4Hz,1H),4.84(s,2H)。
室温で、化合物WX169-5(0.6g、3.44mmol)をトルエン(9mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(1.49g、4.47mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、72時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルtert-ブチルエーテル(30mL)を添加して室温で、10分間撹拌した。濾過し、濾液を収集して、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX169-6を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J=1.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.57(s,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃で、化合物WX169-6(0.11g、449.54μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた後、アクリルアミド(31.95mg、449.54μmol、31.02μL)及びカリウムtert-ブトキシド(50.44mg、449.54μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離し、分取HPLC(移動相:メタノール/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX169を得た。MS-ESI m/z:269.9[M+H]+ ,271.9[M+H+2]+ . 1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.44(s,1H),3.98(dd,J=5.0,10.6Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.27-2.07(m,2H)。
70℃で、化合物WX170-1(15g、78.03mmol)をナトリウムメトキシド(5M、46.82mL)のメタノール溶液にゆっくりと滴下し、反応混合物を70℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を氷及び塩酸の混合系(6M、600mL)に注ぎ、次に、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(150mL)順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0、体積比)で分離し、化合物WX170-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.82(d,J=6.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(d,J=5.6Hz,2H)。
10℃で、化合物WX170-2(6g、37.46mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解させ、塩化チオニル(5.56g、41.20mmol、4.12mL)のジクロロメタン(20mL)溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物を10℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水(200mL)に注ぎ、ジクロロメタン(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.1%のTFA)で分離し、化合物WX170-3を得た。MS-ESI m/z:159.0[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.89(d,J=3.6Hz,1H),6.38(d,J=3.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
20℃で、化合物WX170-3(2.7g、17.07mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(3.54g、25.60mmol)及びブロモ酢酸エチル(3.14g、18.78mmol、2.08mL)を順次に添加し、反応混合物を20℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX170-4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J=3.6Hz,1H),6.32(d,J=3.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX170-4(2.4g、9.83mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(1M、19.65mL)のテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応混合物を10℃に戻し、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(30mL)を添加し、2Mの塩酸で、pHを約6に調整し、酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、有機相を飽和食塩水(50mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX170-5粗生成物を得た。MS-ESI m/z:213.0[M+H]+。
20℃で、上記工程の粗生成物化合物WX170-5(2g、9.42mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、塩酸(12M、21.20mL)の水溶液(35mL)を添加し、反応混合物を20℃で、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加して希釈した。分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX170-6を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=2.8Hz,1H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),4.98(s,2H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX170-6(0.4g、2.85mmol)をトルエン(6mL)に溶解させ、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(1.29g、3.71mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、72時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に10mLのメチルtert-ブチルエーテルを添加して、室温で10分間撹拌し、濾過し、濾液を収集して、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離し、化合物WX170-7を得た。MS-ESI m/z:211.1[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.54(d,J=1.2Hz,2H),1.32-1.23(m,3H)。
0℃で、化合物WX170-7(0.2g、951.25μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた後、アクリルアミド(67.61mg、951.25μmol)及びカリウムtert-ブトキシド(106.74mg、951.25μmol)を添加し、反応混合物を0℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX170を得た。MS-ESI m/z:236.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),7.85(s,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),7.12(d,J=2.8Hz,1H),3.90(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.37-2.22(m,1H),2.14-2.03(m,1H)。
室温で、化合物WX171-1(13.5g、85.68mmol)をN,N-ジメチルアミド(100mL)に溶解させ、炭酸カリウム(17.76g、128.53mmol)及びヨードエタン(20.05g、128.53mmol、10.28mL)を添加し、反応混合物を30℃に加熱し、18時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水(50mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX171-2粗生成物を得た。MS-ESI m/z:186.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.39(d,J=5.2Hz,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
0℃及び窒素ガスの保護下で、水素化ナトリウム(6.90g、172.41mmol、純度:60%)をジメトキシエタン(300mL)に添加し、グリコール酸エチル(22.44g、215.51mmol、20.77mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を0℃で、30分間撹拌した後、室温に戻し、上記工程の粗生成物化合物WX171-2(16g、86.20mmol)のジメトキシエタン(100mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で、12時間撹拌して反応させた後、60℃に加熱し、2時間撹拌を続けて反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を水(200mL)に添加し、酢酸を滴下してpH=6~7に調整し、黄色の固体を生成させ、濾過し、ケーキを収集し、化合物WX171-3粗生成物を得た。MS-ESI m/z:208.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.14(s,1H),8.57(d,J=6.0Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,6.0Hz,1H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、上記工程の粗生成物化合物WX171-3(2g、9.65mmol)を希塩酸(3M、22.52mL)に溶解させ、反応混合物を110℃に加熱し、4時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応溶液を減圧濃縮し、水の一部を除去した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ、クロロホルム(20mL)を添加し、分層後有機相を収集して、水相をクロロホルム(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX171-4粗生成物を得た。MS-ESI m/z:136.1[M+H]+.
室温で、上記工程の粗生成物化合物WX171-4(400mg、2.96mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(1.55g、4.44mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、17時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)で、室温で10分間撹拌し、濾過し、濾液を収集して減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、化合物WX171-5を得た。MS-ESI m/z:206.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(d,J=0.8Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(dd,J=0.8,5.6Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.76(d,J=1.2Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
室温で、化合物WX171-5(350mg、1.71mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(191.38mg、1.71mmol)及びアクリルアミド(121.23mg、1.71mmol)を順次に添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/4、体積比)で分離し、得られた粗生成物をメタノール(2mL)で、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、標的化合物WX171を得た。MS-ESI m/z:231.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),8.93(d,J=0.8Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.67(dd,J=0.8,6.0Hz,1H),4.25(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.21-2.11(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX172-1(5.0g、28.74mmol)をトルエン(50mL)に溶解させ、エチル 4-ブロモクロトネート(5.55g、28.74mmol、3.96mL)及び炭酸銀(15.85g、57.47mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~9/1、体積比)で分離し、化合物WX172-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(dd,J=1.5,4.9Hz,1H),7.84(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.12(td,J=4.1,15.7Hz,1H),6.82(dd,J=5.0,7.6Hz,1H),6.21(td,J=2.1,15.7Hz,1H),5.09(dd,J=2.1,4.1Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX172-2(4.8g、16.78mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(3.56g、33.55mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(1.32g、1.68mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、100時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、半飽和食塩水(30mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX172-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.97(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(d,J=4.9Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.70(s,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX172-3(50mg、243.65μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(27.34mg、243.65μmol)及びアクリルアミド(17.32mg、243.65μmol)を添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX172を得た。MS-ESI m/z:231.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),8.31(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.10(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.35(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),4.17(dd,J=4.8,12.4Hz,1H),2.81-2.65(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX174-1(2.5g、9.79mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた後、エチル 4-ブロモクロトネート(1.89g、9.79mmol、1.35mL)及び炭酸銀(5.40g、19.57mmol)を順次に添加し、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX174-2を得た。MS-ESI m/z:368.0[M+H]+ ,370.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.06(td,J=4.0,16.0Hz,1H),6.31(td,J=2.0,16.0Hz,1H),4.83(dd,J=2.0,4.0Hz,2H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX174-2(1.7g、4.63mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた後、炭酸ナトリウム(980.40mg、9.25mmol)を順次に添加し、最後にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(363.90mg、462.50μmol)を添加し、反応混合物を80℃に加熱し、108時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~4/1、体積比)で分離し、化合物WX174-3を得た。MS-ESI m/z:240.1[M+H]+ ,242.1[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.68(s,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
17℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX174-3(100mg、417.27μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(46.82mg、417.27μmol)及びアクリルアミド(29.66mg、417.27μmol)を順次に添加し、反応混合物を17℃で、1時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1、体積比)で分離し、得られた粗生成物をメタノール(2mL)で、室温で10分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、標的化合物WX174を得た。MS-ESI m/z:265.0[M+H]+ ,267.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.79(d,J=0.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.84(s,1H),4.19(dd,J=5.0,12.6Hz,1H),2.80-2.65(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.15-2.04(m,1H)。
-5℃及び窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン(7.06g、26.92mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.49g、27.16mmol、5.28mL)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた後、グリコール酸エチル(3.74g、35.89mmol、3.46mL)を添加し、反応混合物を0~5℃で、15分間撹拌して反応させた後、化合物WX175-1(3g、17.95mmol)を添加し、反応混合物を15℃に温度を上げ、12時間撹拌して反応させた。反応終了後、化合物WX175-2のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を得た。MS-ESI m/z:254.1[M+H]+ .
0℃及び窒素ガスの保護下で、カリウムtert-ブトキシド(2.42g、21.54mmol)を化合物WX175-2(17.95mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を15℃にゆっくりと戻し、3時間撹拌して反応させた。反応終了後、0℃に温度を下げ、10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、固体を析出させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL×2)で洗浄し、ケーキを収集し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX175-3粗生成物を得た。MS-ESI m/z:208.1[M+H]+ .
室温で、上記工程の粗生成物化合物WX175-3(2.5g、12.07mmol)を塩酸(12M、5.03mL)及び水(50mL)の混合溶液に溶解させ、反応混合物を100℃に加熱し、13時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水酸化ナトリウムをゆっくりと添加し、pH=8~9に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物WX175-4を得た。MS-ESI m/z:136.1[M+H]+ .
室温及び窒素ガスの保護下で、化合物WX175-4(650mg、4.81mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ、エチル(トリフェニルホスフィン)アセテート(2.51g、7.22mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱し、50時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)で、室温で10分間撹拌し、濾過し、濾液を収集して、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0~7/3、体積比)で分離し、化合物WX175-5を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.72(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
17℃及び窒素ガスの保護下で、化合物WX175-5(200mg、974.61μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた後、カリウムtert-ブトキシド(109.36mg、974.61μmol)及びアクリルアミド(62.35mg、877.15μmol)を順次に添加し、反応混合物を17℃で、2時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応系に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して希釈し、分層後有機相を収集して、水相を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水;酸性系:0.05%のHCl)で分離し、標的化合物WX175の塩酸塩を得た。MS-ESI m/z:231.1[M+H]+ . 1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.03(s,1H),9.50(s,1H),8.67(s,1H),8.64(d,J=6.4Hz,1H),8.22(d,J=6.0Hz,1H),4.36(dd,J=4.8,12.8Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.21-2.12(m,1H)。
試験目的:
異なる濃度条件の化合物による多発性骨髄腫細胞MM.1SにおけるIKZF3タンパク質レベルの調節をWB法で研究した。
1)MM.1S細胞を解凍し、2回継代した;
2)MM.1S細胞を6ウェルプレートに各ウェルに1×106細胞を接種し、特定の濃度の試験化合物で処理した;
3)処理してから16時間後、培養された細胞試料を、無傷のヒストン酵素阻害剤(Roche)を含むRIPA緩衝液(Sigma-Aldrich)又はNETN緩衝液(150mM NaCl、1%NP-40、pH=8.0)を氷上で溶解させ、20分間放置した;
4)15分間遠心分離(回転速度:17950rpm)した後、上清を収集し、タンパク質を定量試験をした(Pierce BCAタンパク質試験キット、Thermo);
5)等量の20μgのタンパク質をSDS-PAGEで分離し、PVDFまたはナイロンメンブレン(Invitrogen)に転写した;
6)5%脱脂粉乳を添加し、一次抗体(anti-IKZF3(NBP2-24495、NovμsBiologicals)及びanti-Actin(1844-1、Epitomics))を含む5%BSAで、4℃で一晩インキュベートした;
7)最後に、HRP結合二次抗体(Goat-anti-rabbit IgG(sc-2004、Santa Cruz))で1時間の反応した後、膜上のバンドを化学発光基質(Thermo Scientific)で検出した。
実験結果は表1に示された通りである。
多発性骨髄腫細胞MM.1Sを100nM又は50nM及び500nMの濃度の本発明の化合物で処理した後、WB検出は細胞内IKZF3タンパク質レベルが有意に減少されたことを示した。
動物:NOD SCIDマウス、雌、6~8週齢、体重18~20g。
各マウスの右背部に0.2mL(5×106細胞)のNCI-H929細胞(マトリゲルを添加、体積比1:1)を皮下接種し、平均腫瘍体積が150mm3に達した時点でグループを分け投与した。7日間の投薬サイクルで、1日2回(12時間間隔)又は1日1回(24時間間隔)投与し、試験化合物を合計4サイクル経口投与した。試験化合物WX015の投与量は10mg/kg(0日目~17日目まで1日2回、18日目~27日目は1日1回投与した)及び30mg/kg(0日目~8日目まで1日2回、9日目~27日目は1日1回投与した)であり、腫瘍体積を2次元ノギスで週2回測定し、体積を立方ミリメートルで測定し、次の式で計算した:V=0.5a×b2、ここで、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理の動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって計算する。
実験結果は表33に示された通りである。
a:平均±SEM、n=6。TGI:Tumorgrowth Inhibition(腫瘍増殖抑制率)。TGI(%)=[(1-(特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理群の投与時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
本発明の化合物WX015は、ヒト骨髄腫NCI-H929の体内薬力学的モデルに対して有意な腫瘍縮小効果を示した。
Claims (12)
- 式(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
は、単結合及び二重結合から選択され;
T1はC(R4)及びNから選択され;
環Aは、フェニル、ピリジニル及びチエニルから選択され;
R1は、H、F、Cl、Br及びIから選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びOCH3から選択され;
L1は、結合、-(CR5)n-、-O(CR5)n-、-S(CR5)n-、-NH(CR5)n-、#-NHCO-、-CONHCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-CH=CH-、-N=C(Ph)-、-O-シクロブチル-、-O-シクロペンチル-、-CO-ピペラジニル-及び-SO2-ピペラジニル-から選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NHCOOH、COOC1-4アルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C2-3アルケニル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラン、
から選択され、前記COOH、NHCOOH、COOC1-4アルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C2-3アルケニル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロピラン、
は、1、2又は3つのRaにより任意に置換され;
R4は、H、F、Cl、Br、I及びCH3から選択され;
R5は、H、F、Cl、Br及びIから選択され;
Raは、H、F、Cl、Br、I、OH、NRR’、CN、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、COOCH3、CONH2及び
から選択され;
R及びR’はそれぞれ独立してH及びCH3から選択され;
nは、1、2、3から選択され;
「#」の付いたサイトは、R3基団へのリンクサイトである。) - CRBN受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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Citations (1)
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Patent Citations (1)
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