JP2021536480A - Ｃｒｂｎタンパク質に作用する三環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一連の三環式化合物、及びＣＲＢＮタンパク質関連疾患の治療薬の製造におけるこの三環式化合物の応用を開示し、具体的には、式（Ｉ）に示される誘導化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年０９月０７日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１８１１０４５９４１．１号の中国発明特許出願、２０１８年１１月１４日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１８１１３５４９８６．７号の中国発明特許出願の権利と利益及び優先権、及び２０１９年０３月２２日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１９１０２２２５９７．７号の中国発明特許出願の権利と利益及び優先権を主張し、これらの全内容は援用により本明細書に組み込まれている。
本発明は、一連の三環式置換ピペリジンジオン系化合物に関し、及びＣＲＢＮタンパク質関連疾患の治療薬の製造におけるこのような化合物の応用に関し、具体的には、式（Ｉ）に示される誘導化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
サリドマイドは、商品名がサレドで、ドイツのグリューネンタール社により最初に合成されたものである。１９５０年代後半から１９６０年代初頭にかけて、４０カ国以上で鎮静剤として販売され、妊婦の制吐薬としても広く利用されているが、その結果、アザラシ肢症（形態形成障害）乳児数万人の惨劇を引き起こして市場から撤退した。
「サレド」事件後、サリドマイドによる奇形化の作用機序は広範な科学研究者の濃厚な興味を引き起こした。タンパク質Ｃｅｒｅｂｌｏｎ（ＣＲＢＮ）はサリドマイドの催奇形作用の標的タンパク質であることが明らかになった。サリドマイドはＣＲＢＮ、損傷ＤＮＡ結合タンパク質ＤＤＢ１（Ｄａｍａｇｅｄ ＤＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ １）、ＣＵＬ４Ａ（ＣｕＬｌｉｎｅ−４Ａ）、及びＣｕＬｌｉｎｓ １調節子（ＲＯＣ１）と結合することによりＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、複数の基質タンパク質をユビキチン化し、ユビキチン化鎖を形成することで、基質タンパク質をプロテアソームで認識して加水分解する。ドマイド（ｄｏｍｉｄｅ）類薬物は免疫調節薬物（ＩｍｍｕｎｏｍｏｄｕＬａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ、ＩＭｉＤｓ）と呼ばれ、ＣＲＢＮと形成したＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を活性化させて転写因子ＩＫＺＦ１とＩＫＺＦ３をユビキチン化し、次に、プロテアソームに認識・分解され、このように、多発性骨髄腫（ＭｕＬｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ）に対して毒性作用を発生させる。これら２つの転写因子の欠失は骨髄腫の成長を停止させる。現在、レナリドマイド、ポマリドミドなどのドマイド類薬物は多発性骨髄腫を治療する第一線の薬物である。
ＣＲＢＮは植物からヒトまで保存されている４４２アミノ酸のタンパク質であり、ヒト３番染色体のｐ２６．３短腕に位置し、分子量が５１ ｋＤａである。ヒトにおいて、ＣＲＢＮ遺伝子は常染色体劣性非症候群性精神遅滞（ＡＲＮＳＭＲ）の候補遺伝子として同定された。ＣＲＢＮは睾丸、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳部及び網膜に広く発現し、脳組織（網膜を含む）及び睾丸での発現は他の組織より著しく高い。
ＣＲＢＮは抗腫瘍と免疫調節剤薬物の重要な標的として、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病などの多種の血液性悪性腫瘍、ハンセン病結節性紅斑などの皮膚病、及び全身性エリテマトーデスなどの自己免疫性疾病に明確な治療効果があることが実証された。ドマイド類薬物はすべて、特に末梢神経病変など、多くの副作用がある。現在、臨床治療効果を高め、臨床副作用を低減させ、患者の長期使用に有利であることから、催奇形作用がなく、末梢神経病変が少なく、免疫調節作用や抗腫瘍活性が高いＣＲＢＮ調節剤薬物の開発が切実に必要である。
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2021536480
（式中、
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、
環Ｂは、５〜６員ヘテロアリール基、及びフェニル基から選ばれ、
各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、−ＣＯＯＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ３−５シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及びＮから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2021536480
（式中、
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、及び４〜７ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｂは、５〜６員ヘテロアリール基、及びフェニル基から選ばれ、
各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、及びＣ１−５アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、及びＣ３〜５シクロアルキル基から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及びＮから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2021536480
（式中、
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣ１−６アルキル基から選ばれ、Ｃ１−６アルキル基は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、及び４〜７ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｂはフェニル基から選ばれ、
各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ２から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及びＮから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、−ＣＯＯＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよい。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、４〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジン−２−オン基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、アゼチジニルアミノ基、テトラヒドロピロリルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、及び３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、アゼチジニルアミノ基、テトラヒドロピロリルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジン−２−オン基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジルアミノ基、及びテトラヒドロピラニルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジン−２−オン基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジルアミノ基、及びテトラヒドロピラニルアミノ基は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021536480
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、
Figure 2021536480
から選ばれ、前記−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021536480
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯｔ−Ｂｕ、
Figure 2021536480
は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021536480
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、
Figure 2021536480
から選ばれ、前記−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021536480
は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、前記−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021536480
は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2021536480
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯｔ−Ｂｕ、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、−ＣＨ３、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記のｎは、０、１及び２から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記のｎは、０及び１から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよい。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
Figure 2021536480
−ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、Ｍｅ、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
Figure 2021536480
−ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
Figure 2021536480
−ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、Ｍｅ、
Figure 2021536480
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2021536480
から選ばれ、Ｍｅ、
Figure 2021536480
は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＭｅから選ばれ、Ｍｅは、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｍｅから選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキソリル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、２，３−ジヒドロフラニル基、１，４−オキサゼパニル基、ピリジル基、２，３−ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、ピロリル基、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキソリル基、フラニル基、２，３−ジヒドロフラニル基、ピリジル基、２，３−ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、ピロリル基、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、１，４−オキサゼパニル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、フラニル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、及びフラニル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキソリル基、ピリジル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、及びピラゾリル基から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の環Ｂはフェニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
（式中、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、及び構造単位
Figure 2021536480
構造単位
Figure 2021536480
は本発明で定義したとおりである。）
本発明のいくつかの形態では、上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
（式中、ｎ、環Ａ、及びＲ１は本発明で定義したとおりである。）
本発明のいくつかの形態では、上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 2021536480
（式中、ｎ、Ｒ１、環Ａは本発明で定義したとおりである。）
本発明のいくつかの形態は、上記の各変数を任意に組み合わせたものである。
本発明は、以下から選ばれる化合物の、本発明で定義したとおりである薬学的に許容される塩をさらに提供する。
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
本発明のいくつかの形態では、上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
本発明は、活性成分としての治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び上記の医薬組成物の、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患の治療薬の製造における応用をさらに提供する。
本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩及び上記の医薬組成物のＣＲＢＮタンパク質関連疾患の治療における用途をさらに提供する。
本発明は、治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩及び上記の医薬組成物を投与することを含む、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療する上記の化合物又はその薬学的に許容される塩及び上記の医薬組成物をさらに提供する。
本発明の前記ＣＲＢＮタンパク質関連疾患は多発性骨髄腫である。
［定義及び説明］
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図している。特定の用語やフレーズは、特別な定義がない限り、不確かなものや不明瞭なものとはみなされず、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
ここで用いられている「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性反応、又は他の問題や合併症なしに人間及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明による特定の置換基を有する化合物と、比較的毒性のない酸又はアルカリとから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態に十分な量のアルカリを接触させることによってアルカリ付加塩を得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的アルカリ性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態に十分な量の酸を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸根又は塩基性基を含む母体化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離の酸又はアルカリの形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で、化学量論的に適切なアルカリ又は酸と反応させることにより製造されるものである。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態を有していてもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、ならびにそれらのラセミ混合物や、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮混合物など他の混合物を含むすべての化合物を想定し、これらの混合物はすべて本発明の範囲に属する。アルキル基などの置換基には、さらに不斉炭素原子が存在していてもよい。これらのすべての異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「旋光異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、かつ分子間が非鏡像関係にある立体異性体を指す。
特に断らない限り、「（＋）」は右旋性、「（−）」は左旋性、「（±）」はラセミ性を表す。
特に断らない限り、立体中心の絶対配置は楔実線結合（
Figure 2021536480
）と楔破線結合（
Figure 2021536480
）で示され、立体中心の相対配置は直線実線結合（
Figure 2021536480
）と直線破線結合（
Figure 2021536480
）で示され、楔実線結合（
Figure 2021536480
）又は楔破線結合（
Figure 2021536480
）は波線（
Figure 2021536480
）で示され、又は直線実線結合（
Figure 2021536480
）と直線破線結合（
Figure 2021536480
）は波線（
Figure 2021536480
）で示される。
本発明の化合物は、特定のものであってもよい。特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で異なる官能基異性体が動的平衡にあり、相互に急速に変換することができることを意味する。互変異性体が可能であれば（たとえば溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。たとえばプロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）はいくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの互変異性体の相互変換である。
特に断らない限り、「１つの異性体を豊富に含む」、「異性体濃縮」、「１つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマー濃縮」という用語は、そのうちの１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、また、この異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
特に断らない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の差を指す。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬、又は他の従来技術によって製造することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得るためには、不斉合成又はキラル助剤の誘導作用により製造することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物は単離され、助剤基は開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。また、分子内にアルカリ性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシル基）を含む場合には、適当な光学活性な酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成した後、当技術分野で公知の従来の方法によりジアステレオマー分割を行い、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を採用し、必要に応じて化学的誘導（たとえば、アミンからのカルバメートの生成）と組み合わせてもよいクロマトグラフィーを使用することによって達成される。
特に規定がない限り、ある基が１つ以上の連結可能な部位を有する場合、その基の任意の１つ以上の部位が他の基と化学結合により連結されていてもよい。この化学結合の連結方式が非局在であり、かつ連結可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を連結すると、その部位のＨ原子の個数は、連結した化学結合の個数に応じて減少し、対応する価数の基となる。前記部位が他の基と連結する化学結合は、直線状の実線結合（
Figure 2021536480
）、直線状の破線結合（
Figure 2021536480
）、又は波線（
Figure 2021536480
）で表すことができる。たとえば、−ＯＣＨ３中の直線状の実線結合は、この基中の酸素原子を介して他の基と連結していることを示す。
Figure 2021536480
中の直線状の破線結合は、この基中の窒素原子の両端を介して他の基と連結していることを示す。
Figure 2021536480
中の波線は、このフェニル基中の１位及び２位の炭素原子を介して他の基と連結していることを示す。
Figure 2021536480
はこのピペリジル基上の任意の連結可能な部位が１つの化学結合を介して他の基と連結可能であることを示し、少なくとも
Figure 2021536480
の４つの連結方式を含む。−Ｎ−にＨ原子が描かれていても、
Figure 2021536480
は
Figure 2021536480
という連結方式の基を含む。ただし、１つの化学結合だけが連結された場合、その部位のＨが１つ減少して、対応する１価のピペリジル基となる。
本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非自然比の原子同位体を含んでいてもよい。たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、重水素を水素の代わりに重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は普通の水素と炭素からなる結合より更に堅固であり、重水素化されていない薬物に比べて、重水素化薬物は毒副作用を低減し、薬物の安定性を増加し、治療効果を増強し、薬物の生物半減期を延長するなどの優位性がある。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射能の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「てもよい」又は「てもよく」とは、後に説明されるイベント又は状態が発生する可能性があるが、必ずしも発生するわけではないことを意味し、この説明は、イベント又は状態が発生した場合と発生しない場合とを含む。
「置換された」という用語とは、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置換されたことを意味し、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素の変異体を含むことができる。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「置換されてもよい」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味し、特に規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実施可能な限り任意であってもよい。
ある変数（たとえばＲ）が化合物の組成又は構造中に複数回出現する場合は、その定義はそれぞれ独立である。従って、たとえば、１つの基が０〜２個のＲによって置換されている場合には、前記基は２つ以下のＲによって置換されていてもよく、それぞれのＲは独立した選択肢を有していてもよい。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
１つの連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、この連結基が単結合であることを示す。
１つの置換基が欠けている場合、この置換基が存在しないことを示し、たとえば、Ａ−ＸのうちＸが欠けている場合、この構造が実質的にＡであることを示す。かかる置換基がどの原子を介して置換される基に連結されているかが記載されていない場合、このような置換基はいずれの原子を介して結合されていてもよく、たとえば、置換基としてピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換基に連結されていてもよい。
特に規定がない限り、「Ｃ１−１０アルキル基は」という用語は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−１０アルキル基は、Ｃ１−１０、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ１０、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばメチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよい。Ｃ１−１２アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基等が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−３アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、「Ｃ２−６アルケニル基」は、直鎖又は分岐鎖の、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む炭素数２〜６の炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合はこの基の任意の位置に位置してもよい。前記Ｃ２−６アルケニル基はＣ２−４、Ｃ２−３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ２−６アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，３−ヘキサジエニル基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ２−４アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、１，３−ブタジエニル基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ２−３アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ基」という用語は、分子の残りの部分に１個の酸素原子を介して連結した炭素数１〜６のアルキル基を表す。前記Ｃ１−１０アルコキシ基は、Ｃ１−１０、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ１０、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６、及びＣ５アルコキシ基などを含む。Ｃ１−１０アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−６アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−３アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、「Ｃ１−１０アルキルアミノ基」という用語は、分子の残りの部分にアミノ基を介して連結した炭素数１〜１０のアルキル基を表す。前記Ｃ１−１０アルキルアミノ基は、Ｃ１−１０、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ１０、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６、及びＣ５アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１−１０アルキルアミノ基の例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−６アルキルアミノ基の例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−５アルキルアミノ基の例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−３アルキルアミノ基の例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などが含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０の飽和環状炭化水素基を表し、単環系、二環系及び三環系を含み、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ３−８、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ４−１０、Ｃ４−８、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−８又はＣ５−６等を含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３−１０シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３−８シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタンなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３−５シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３−６シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４〜１０個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は４級化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。これには単環系、二環系及び三環系が含まれ、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、この「４〜１０員ヘテロシクロアルキル基」については、ヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、４〜８員、４〜６員、４〜５員、５〜６員、４員、５員、６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。４〜１０員ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル基及びテトラヒドロチオフェン−３−イル基等を含む。）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフリル−２−イル基等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はジオキセパニル基などが含まれるが、これらに制限されない。
特に規定がない限り、「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４〜７個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は４級化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ））ｐ、ｐは１又は２である）。これには単環系及び二環系が含まれ、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、この「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」については、ヘテロ原子がヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、４〜６員、４〜５員、４〜７員、５〜６員、４員、５員、６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。４〜７員ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル基及びテトラヒドロチオフェン−３−イル基等を含む。）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフリル−２−イル基等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はジオキセパニル基などが含まれるが、これらに制限されない。
特に規定がない限り、本発明の用語「５〜６員ヘテロ芳香環」と「５〜６員ヘテロアリール基」はお互いに交換して使用することができ、用語「５〜６員ヘテロアリール基」は５〜６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。窒素原子は四級化されてもよく、窒素原子及び硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ））ｐ、ｐは１又は２である）。５〜６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に連結していてもよい。前記５〜６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５〜６員ヘテロアリール基の例には、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基、及び３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基、及び３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、及び５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、及び５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基及び５−イソキサゾリル基等）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基等を含む）、フリル基（２−フリル基及び３−フリル基等）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基等を含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基等を含む）、ピラジニル基又はピリミジル基（２−ピリミジル基及び４−ピリミジル基等を含む）が含まれるが、これらに制限されない。
特に規定がない限り、「４〜７員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、４〜７個の環原子からなる部分不飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は四級化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ））ｐ、ｐは１又は２である）。これには単環系、二環系及び三環系が含まれ、二環系及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、この系の任意の環は非芳香性である。さらに、この「４〜７員ヘテロシクロアルケニル基」については、ヘテロ原子がヘテロシクロアルケニル基と分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。４〜７員ヘテロシクロアルケニル基は、５〜７員、５〜６員、４〜５員、４員、５員、６員ヘテロシクロアルケニル基などを含む。４〜８員ヘテロシクロアルケニル基の例には、
Figure 2021536480
又は
Figure 2021536480
が含まれるが、これらに限定されない。
特に規定がない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍＣは炭素ｎ〜ｎ＋ｍのいずれかの特定の場合を含み、たとえばＣ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、たとえば、Ｃ１−１２は、Ｃ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２等を含み、同様に、ｎ〜ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを示し、たとえば、３〜１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、たとえば、３〜１２員環は、３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、６〜１０員環などを含む。
特に規定がない限り、「ハロゲン化」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す。
本発明の化合物は、当業者に周知の複数の合成方法により製造することができ、以下に列挙された具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせから形成された実施形態、及び当業者に周知の同等の代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施形態を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶剤は、市販されているものであってもよい。本発明は下記略語を使用する。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、アミン保護基であり、ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、アミン保護基であり、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化スルホキシドを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ素化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、Ｍはｍｏｌ／Ｌを表す。
化合物は当該分野の通常の命名原則に基づいて命名され、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はベンダーカタログ名を採用している。
本発明の化合物は、多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓ内のＩＫＺＦ３タンパク質レベルに対する明らかなダウンレギュレーション作用を示し、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ及びＮＣＩ−Ｈ９２９において優れた細胞増殖抑制作用を示す。また、本発明の化合物は、低血漿クリアランス率、高経口バイオアベイラビリティーを有し、優れた薬物動態特性を示す。本発明の化合物はまた、ヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓモデルにおいて明らかな腫瘍縮小作用を示す。
本発明の化合物ＷＸ００１−ＷＸ０１９を用いて５０及び５００ｎＭ濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢにより検出した細胞内ＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化図である。 本発明の化合物ＷＸ０２０−ＷＸ０３８、ＷＸ０４２−ＷＸ０４６、ＷＸ０５４、ＷＸ０５６−ＷＸ０５８、ＷＸ０６３、ＷＸ０６５、ＷＸ０６９、ＷＸ０７１−ＷＸ０７３を用いて５０及び５００ｎＭ濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢにより検出した細胞内ＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化図である。 本発明の化合物ＷＸ０３９−ＷＸ０４１、ＷＸ０４７−ＷＸ０５３、ＷＸ０５５、ＷＸ０５９−ＷＸ０６２、ＷＸ０６４、ＷＸ０６６−ＷＸ０６８、ＷＸ０７０、ＷＸ０７４−ＷＸ０７９を用いて５０及び５００ｎＭ濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢにより検出した細胞内ＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化図である。
以下、実施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら制限するものではない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、またその具体的な実施例の方式を開示するが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態について各種の変化や改良を行うことが明らかである。
実施例１：ＷＸ００１
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Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００１−２の合成
室温下、ＷＸ００１−１（２．０１ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロホルムアミド（１．９７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）と炭酸カリウム（４．０２ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、目標中間体ＷＸ００１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００１−３の合成
−７８℃で、反応フラスコ１を用いて、中間体ＷＸ００１−２（２．４３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、ｔ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．３Ｍ、９．４５ｍＬ）を緩やかに滴下し、反応混合物を−７８℃で撹拌しながら１時間反応させた後、塩化亜鉛（１．４０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、上記の反応液に滴下して、反応混合物を−７８℃でさらに撹拌しながら２時間反応させた。室温下、反応フラスコ２にて、塩化アセチル（８０４．００ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、７３０．９１μＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１８．９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１０．２４ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。最後に、０℃で、反応フラスコ１中の反応混合物を反応フラスコ２に滴下して、反応混合物を室温に昇温して、さらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００１−４の合成
室温下、中間体ＷＸ００１−３（９９６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、純度：９８．７５％）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、水素ナトリウム（３５２．１３ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１００℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１１．５４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００１−５の合成
室温下、中間体ＷＸ００１−４（７６２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解して、次に、トリフルオロ酢酸（９３３．２９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、６０６．０３μＬ）を上記の溶液に滴下し、反応混合物を１００℃に昇温して撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を濾過して、濾過ケーキを収集して減圧乾燥させ、中間体ＷＸ００１−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００１−６の合成
室温下、中間体ＷＸ００１−５（５２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、純度：９０．１０％）をエタノール（１０．００ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（４７８．３５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（５６４．６７ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に昇温して撹拌しながら４８時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒エタノールを減圧除去した。得た残留物に水（１０ｍＬ）を加え、希塩酸（４Ｍ、８ｍＬ）でｐＨ＝１〜２に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５ｍＬ）によりスラリー化し、室温下で０．５時間撹拌して、濾過して、濾過ケーキを石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して減圧乾燥させ、中間体ＷＸ００１−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：中間体ＷＸ００１−７の合成
室温下、中間体ＷＸ００１−６（４２７ｍｇ、５４３．６８μｍｏｌ、純度：２８．１６％）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（９２０．００ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を７５℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒エタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、中間体ＷＸ００１−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ００１の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００１−７（１０３ｍｇ、２８２．２８μｍｏｌ、純度：６８．３０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．６７ｍｇ、２８２．２８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた後、アクリルアミド（２０．０６ｍｇ、２８２．２８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温して、さらに撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、次にクロマトグラフィープレート（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）により分離し、化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：ＷＸ００２
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００２−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ００１−１（６．０５ｇ、４３．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．６５ｇ、６５．７０ｍｍｏｌ、９．１５ｍＬ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解して、次に、反応混合物を０℃に冷却し、次に、塩化アセチル（４．１３ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に昇温して室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に緩やかに注入して、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００２−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００２−１（３．０２ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテル（５ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えてｐＨを９〜１０に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１２．９６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００２−３の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００２−２（０．８０８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、純度：８７．２３％）を炭酸ジエチル（１５ｍＬ）に溶解し、水素ナトリウム（６２５．９６ｍｇ、１５．６５ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、反応混合物を１３０℃に加熱し、１３０℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注入して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を捨てて、水相を２Ｍ希塩酸（５ｍＬ）水溶液でｐＨを３〜４に調整し、反応混合物を濾過して、濾液を捨て、濾過ケーキから溶媒を減圧除去した。得たものを石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、１１ｍＬ、体積比）によりスラリー化し、濾過して、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、中間体ＷＸ００２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００２−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００２−３（１．１７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７２７．４２ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８５８．６７ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．００ｍＬ）に溶解して、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、エタノールを減圧除去した。得た残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｍ希塩酸水溶液でｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、５０ｍＬ、体積比）によりスラリー化し、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、中間体ＷＸ００２−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００２−５の合成
室温下、中間体ＷＸ００２−４（１．２１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、純度：６６．６％）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（３６４．６７ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１９８．１９μＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００２−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ００２の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００２−５（０．４８５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、純度：９８．７１％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１５．５５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とアクリルアミド（２７３．０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：ＷＸ００３
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００３−２の合成
室温下、ＷＸ００３−１（５０ｇ、３４６．８１ｍｍｏｌ）及びジエチルカルバモイルクロリド（７０．５４ｇ、５２０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（７１．９０ｇ、５２０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過して、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．９０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．１９（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００３−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００３−２（１０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、反応液を−７８℃に冷却し、次に、リチウムイソプロピルアミドのテトラヒドロフランとｎ−ヘプタンの混合溶液（２Ｍ、２４．６６ｍＬ）を緩やかに加え、反応混合物を室温に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、粗製中間体ＷＸ００３−３のテトラヒドロフラン溶液（１２４ｍＬ）を得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
ステップ３：中間体ＷＸ００３−４の合成
−７８℃で、粗製中間体ＷＸ００３−３のテトラヒドロフラン溶液（３２．６４ｍｍｏｌ、９９ｍＬ）にリチウムイソプロピルアミドのテトラヒドロフランとｎ−ヘプタンの混合溶液（２Ｍ、４６．０３ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に昇温し、次に、トリメチルクロロシラン（４．２９ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１５分間反応させ、その後、室温に昇温して、さらに撹拌しながら１５分間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注入して、２Ｍ希塩酸でｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００３−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００３−４（３．８ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解して、次に、水素ナトリウム（３．２６ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ、純度：６０％）及び炭酸ジエチル（９．６４ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ、９．８９ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を除去して、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を除去した。水相について２Ｍ希塩酸でｐＨを５〜６に調整し、淡黄色固体が生成され、濾過して固体を収集し、固体を真空乾燥させて、目標中間体ＷＸ００３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００３−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００３−５（２．２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５２ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．９８ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら７時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、得た残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に加え、濾過して、濾液について１Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、中間体ＷＸ００３−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ００３−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００３−６（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（６４４．００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３５０．００μＬ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、得た残留物に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を収集して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ００３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００３−７（２５０ｍｇ、９７９．３６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（６９．６１ｍｇ、９７９．３６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０９．９０ｍｇ、９７９．３６μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を収集して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：ＷＸ００４
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００４−２の合成
室温下、ＷＸ００４−１（９ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（８０ｍＬ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却し、水素ナトリウム（９．６７ｇ、２４１．６７ｍｍｏｌ、純度：６０％）を緩やかにバッチ式で加え、次に、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相について濃塩酸でｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、目標中間体ＷＸ００４−２を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ００４−３の合成
室温下、中間体ＷＸ００４−２（７ｇ、３２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解して、重炭酸ナトリウム（９．７０ｇ、１１５．４６ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８．０２ｇ、１１５．４６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を７５℃に加熱し、７５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物から溶媒を減圧除去した。得た残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相について濃塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、中間体ＷＸ００４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００４−４の合成
室温下、中間体ＷＸ００４−３（３．５ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（６．４４ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、９０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物から溶媒を減圧除去した。得た残留物に水（３０ｍＬ）加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００４−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．２４−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００４の合成
室温下、中間体ＷＸ００４−４（３．４ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却し、次に、アクリルアミド（９４６．７１ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温して、室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例５：ＷＸ００５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００５−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ００５−１（２０ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ、１６．９５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（１８．１７ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２５．９１ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ、１９．７７ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、石油エーテル／酢酸エチル混合溶液（体積比３／１，１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑｄ，Ｊ＝７．１，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑｄ，Ｊ＝７．０，９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００５−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００５−２（１４ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、ポリリン酸（１４ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液の上澄み液を収集して、下層懸濁液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液と上澄み液を合わせて、溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９５／１、体積比）により分離し、目標中間体ＷＸ００５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００５−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００５−３（２．１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解して、炭酸ジエチル（５．６３ｇ、４７．６８ｍｍｏｌ、５．７８ｍＬ）を加え、次に、水素ナトリウム（１．９１ｇ、４７．６８ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら２．５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水相について１Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、同時に大量の固体が生成され、濾過して、濾過ケーキを収集して、真空乾燥させ、中間体ＷＸ００５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００５−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００５−４（２．１ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５３ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．９８ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、得た残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、濾過して、濾液について１Ｍ希塩酸水溶液でｐＨを３〜４に調整し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、中間体ＷＸ００５−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００５−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００５−５（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（３６８．００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、得た残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ００５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００５−６（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１４４．９２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２８．７９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、得た残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、室温で０．５時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ×３）でリンスし、濾過ケーキを収集して、真空乾燥させ、目標化合物ＷＸ００５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：ＷＸ００６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００６−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ００６−１（３０ｇ、１９７．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解して、次に、１８〜２５℃で水素ナトリウム（７．８９ｇ、１９７．１８ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、最後に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３８．８６ｇ、１９７．１８ｍｍｏｌ、２９．６６ｍＬ）を加えて、反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で撹拌しながら３６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を４００ｍＬ氷水に注入して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．２５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００６−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００６−２（５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解して、次に、ポリリン酸（３ｇ）を加え、１２０℃に予熱された油浴にそのまま加えて、１２０℃で撹拌しながら２０分間反応させた。反応終了後、反応液の上澄み液を丸底フラスコに直接注入して、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００６−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１２．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００６−４の合成
在室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００６−３（１．３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸ジエチル（１４．６３ｇ、１２３．８０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を加え、最後に、０〜１５℃で水素ナトリウム（８８５．４３ｍｇ、２２．１４ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水１００ｍＬに注入して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を除去した。水相について１Ｍ希塩酸でｐＨを２〜３に調整し、淡黄色固体が析出され、２−メチルテトラヒドロフランで（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００６−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００６−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００６−４（１．７４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０９ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．４７ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧除去して、水（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、固体が生成され、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００６−５を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ００６−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００６−５（１．５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（５５２．００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３００．００μＬ，純度：９８％）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧濃縮により除去して、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液後有機相を収集して、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００６−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：ＷＸ００６の合成
室温下、中間体ＷＸ００６−６（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（８６．９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８４．４２μＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７．２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７：ＷＸ００７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００７−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、プロパン−１，２，３−トリオール（２５．３０ｇ、２７４．６９ｍｍｏｌ、２０．５７ｍＬ）を濃硫酸（２９．７２ｇ、２９６．９６ｍｍｏｌ、１６．１５ｍＬ、純度：９８％）の水（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１１０℃に加熱して、次にＷＸ００７−１（１５ｇ、７４．２４ｍｍｏｌ）、濃硫酸（１５ｍＬ、純度：９８％）、水（１５ｍＬ）、プロパン−１，２，３−トリオール（１５ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、１４０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（３００ｍＬ）に注入して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００７−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−２（８ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解して、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１８．２０ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ、１７．０１ｍＬ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を９０℃に加熱し、９０℃で撹拌しながら４時間反応させ、室温（２５℃）に冷却し、次に、希塩酸（２Ｍ、１６．８０ｍＬ）を加えて、さらに撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、濾過して、分液後有機相を収集して、水相について酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ００７−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−３（２．４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸水溶液（５０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００７−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００７−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−４（０．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（９ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、水素ナトリウム（８５４．７３ｍｇ、２１．３７ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てて、水相を減圧濃縮させて水を除去し、中間体ＷＸ００７−５を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ００７−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−５（１．６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して、酢酸ナトリウム（２．１５ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．８３ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（２５℃）で１．５時間撹拌して、８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００７−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ００７−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−６（６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（５ｍＬ、純度：９８％）を１滴ずつ滴下し、反応を９０℃に加熱し、９０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００７−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：ＷＸ００７の合成
在１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００７−７（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（７８．６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．１１ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させた後、３０℃に加熱して３０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：ＷＸ００８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００８−２の合成
室温下、ＷＸ００８−１（１０ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．５０ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させ、固体を析出させた。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを収集して減圧濃縮させ、中間体ＷＸ００８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００８−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００８−２（１５ｇ、５５．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（２２．９４ｇ、１６６．０２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１１．３６ｇ、６６．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００８−３を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ００８−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００８−３（２０ｇ、５５．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解して、化合物トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２６．００ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７３ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を２５℃に冷却して１時間撹拌した。その後、飽和フッ化カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌して、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧濃縮により除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００８−４を得た。
ステップ４：中間体ＷＸ００８−５の合成
室温下、中間体ＷＸ００８−４（１０ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）に溶解して、反応液を８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、その後、炭酸ナトリウム固体でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００８−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００８−６の合成
室温下、中間体ＷＸ００８−５（５．５ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１００ｍＬ）に溶解して、反応液を０℃に降温して、水素ナトリウム（５．８８ｇ、１４６．９１ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てて、水相を減圧濃縮させて水を除去し、中間体ＷＸ００８−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ００８−７の合成
室温下、中間体ＷＸ００８−６（１３．５ｇ、６３．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解して、酢酸ナトリウム（１８．１８ｇ、２２１．６３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１５．４０ｇ、２２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で撹拌しながら１．５時間反応させた後、８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸で反応液をｐＨ＝５に調整し、減圧濃縮させて水を除去し、中間体ＷＸ００８−７を得た。
ステップ７：中間体ＷＸ００８−８の合成
室温下、中間体ＷＸ００８−７（３４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えて希釈し、次に、重炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整し、分液して、水相について酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００８−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ００８−９の合成
０℃で、中間体ＷＸ００８−８（２．２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解して、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．０９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１５℃）に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、得た反応液を直接カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝１／０〜２０／１、体積比）により分離した。中間体ＷＸ００８−９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：中間体ＷＸ００８−１０の合成
室温下、中間体ＷＸ００８−９（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．１９ｇ、５５．１０ｍｍｏｌ、４．３４ｍＬ）に溶解して、次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４５１．６７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に降温した後、トリエチルアミン（４６４．５９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、６３９．０５μＬ）を加え、反応混合物を室温１５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１、体積比）により分離した。中間体ＷＸ００８−１０を得た。
ステップ１０：ＷＸ００８の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００８−１０（０．３ｇ、９０８．１７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（６４．５５ｍｇ、９０８．１７μｍｏｌ、６２．６７μＬ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１．９１ｍｇ、９０８．１７μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１０ｍＬに加え、（酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン＝１／１）混合溶液（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：ＷＸ００９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００９−２の合成
室温下、ＷＸ００９−１（２５．００ｇ、１８３．６２ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（２５０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）の混合溶液に溶解して、反応液を０℃に降温して、水素ナトリウム（３６．７２ｇ、９１８．１２ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てて、水相について３Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１ Ｌ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００９−３の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−２（２５．００ｇ、１５４．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解して、酢酸ナトリウム（４４．２７ｇ、５３９．６５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３７．５０ｇ、５３９．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した後８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸反応液でｐＨ＝５に調整した後、減圧濃縮させて溶媒を除去した。水（２００ｍＬ）を加えて、反応フラスコを氷水浴に入れて冷却しながら、３Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整した。混合物を３０分間撹拌した後、濾過して、濾過ケーキを収集して減圧濃縮させて溶媒を除去した。中間体ＷＸ００９−３を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ００９−４の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−３（２８．００ｇ、１５８．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（２８ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整し、分液後有機相を収集して、水相について酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００９−５の合成
０℃で、中間体ＷＸ００９−４（２４．００ｇ、１１６．９５ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（１８０ｍＬ）に加えて、反応混合物を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００９−６の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−５（５．５０ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解して、塩化スズ二水和物（１９．８４ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。塩化スズ二水和物（１４．８８ｇ、６５．９５ｍｍｏｌ）を追加して、さらに撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整した。得た溶液を珪藻土の入れた漏斗で濾過し、珪藻土を２−メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）でリンスして、濾液を収集し、分液後有機相を収集して、水相について２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナカラム２００〜３００メッシュ、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／０／０〜６／３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ００９−７の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−６（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解して、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。中間体ＷＸ００９−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ００９−８の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００９−７（１．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解して、トリメチルシリルアセチレン（７２２．３８ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３０．３０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６１０．４６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７０．０４ｍｇ、３６８．００μｍｏｌ）、［１，１−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン（３００．３１ｍｇ、３６８．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱してマイクロ波（３ ｂａｒ）で３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）により分離した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ００９−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ００９−９の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−８（３００．００ｍｇ、９４８．０９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、９４８．０９μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：ＷＸ００９の合成
０℃で、中間体ＷＸ００９−９（１２５．００ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（３６．３８ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．４３ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温１０℃に戻して撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：ＷＸ０１０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１０−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ０１０−１（１０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（３．３１ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ、３．０１ｍＬ）を加え、最後に、５〜１５℃で三塩化アルミニウム（８．４４ｇ、６３．２７ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ）をバッチ式で加え、反応混合物を室温（１５℃）で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、割合が３／１０である中間体ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の混合物を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０１０−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の混合物（１１ｇ、ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の割合は３／１０、モル比）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、−５０℃〜−３０℃に冷却して三塩化ホウ素（１Ｍ、３９．４１ｍＬ）のジクロロメタン溶液を緩やかに滴下し、反応混合物を０℃に昇温して、０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０１０−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−３（１０ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸ジエチル（４８．７５ｇ、４１２．６８ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）を加え、最後に、５〜１０℃で水素ナトリウム（４．５３ｇ、１１３．１６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌後、１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を除去して、水相について２Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０１０−５の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−４（４．３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．６７ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．２４ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８５℃に加熱し、撹拌しながら５６時間反応させ、次に９０℃に加熱し、撹拌しながら３２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２Ｍ希塩酸（２００ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させてエタノールを除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−５を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０１０−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−５（４．５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（１．８８ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を７０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ０１０−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−６（２．７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解して、次に、［１，１−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（６５９．８３ｍｇ、８０７．９９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、ビニルフルオロホウ酸カリウム（１．４１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ０１０−８の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−７（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（３７９．０１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９８．３５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ０１０−９の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−８（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して、次に、−７０℃でオゾン（１５ｐｓｉ）を１５分間導入し、系が青くなった後、酸素ガスを１５分間導入し（系の青色が消え）、最後に、ジメチルスルフィド（１．６９ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えて、混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、室温に戻して、３５℃減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０１０−９（淡黄色固体、０．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ９：中間体ＷＸ０１０−１０の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−９（３００ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解して、次に、過硫酸水素カリウム複合塩（５９８．２４ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、母液を収集し、中間体ＷＸ０１０−１０のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。
ステップ１０：ＷＸ０１０の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１０（０．０６９５Ｍ、７．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７７．５０ｍｇ、７２９．８２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８．４７ｍｇ、９７３．０９μｍｏｌ、１３５．４４μＬ）を順次加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１５分間反応させた後、２−メトキシエチルアミン（４０．２０ｍｇ、５３５．２０μｍｏｌ、４６．５３μＬ）を加えて、反応混合物を自然に室温（１０℃）に戻して、１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応系に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：ＷＸ０１１の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０１１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−９（１５０ｍｇ、４８６．５６μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、氷酢酸（２９．２２ｍｇ、４８６．５６μｍｏｌ、２７．８３μＬ）、ジメチルアミン（２Ｍ、２４３．２８μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６．２４ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水相を直接凍結乾燥させた。残留物を合併して、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１１の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：ＷＸ０１２
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０１２の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−９（１００ｍｇ、３２４．３７μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、氷酢酸（１９．４８ｍｇ、３２４．３７μｍｏｌ、１８．５５μＬ）、２−メトキシエチルアミン（２４．３６ｍｇ、３２４．３７μｍｏｌ、２８．２０μＬ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７．５０ｍｇ、６４８．７４μｍｏｌ）を加え、さらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水相を直接凍結乾燥させた。残留物を合併して、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：ＷＸ０１３
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１３−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ０１３−１（２０ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（８．３４ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ、７．５８ｍＬ）、三塩化アルミニウム（２１．２５ｇ、１５９．３９ｍｍｏｌ、８．７１ｍＬ）を順次加え、反応混合物を室温（１８℃）で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（４００ｍＬ）に緩やかに注入して、分液して、有機相を収集して、水相についてジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０１３−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−２（２４．４５ｇ、１０６．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して、次に、−６５〜−４０℃で三塩化ホウ素（１Ｍ、１０６．１８ｍＬ）のジクロロメタン溶液を滴下し、反応混合物を０℃に徐々に戻して０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０１３−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−３（２１．５ｇ、９９．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸ジエチル（１９５．００ｇ、１．６５ｍｏｌ、２００ｍＬ）を加え、最後に、１０〜２０℃で水素ナトリウム（１１．９３ｇ、２９８．２９ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（８００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を除去して、水相について１Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、淡黄色固体が析出され、濾過して固体を収集した。得た固体をメタノール２００ｍＬにて室温で３０ｍｉｎ撹拌し、濾過して、固体を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０１３−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−４（１３ｇ、５３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、−５０〜−３０℃で三臭化ホウ素（４９ｇ、１９５．５９ｍｍｏｌ、１８．８５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１０℃に戻して１０℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１３−５を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０１３−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−５（９ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．５９ｇ、１３８．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（９．３９ｇ、１３８．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら１５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、１Ｍ希塩酸１００ｍＬを加えて、減圧濃縮させてエタノールを除去し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１３−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ０１３−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−６（１０ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（３．６８ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧濃縮により除去して、得た残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ０１３−８の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解して、次に、ヨウ化メチル（１．０５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、４５８．９９μＬ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、半飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１３−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８：ＷＸ０１３の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−８（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（９９．６６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：ＷＸ０１４
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１４−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、化合物ジ（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．９７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１４−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０１４の合成
室温下、回収原料ＷＸ０１４−１（１００ｍｇ、３１１．２６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（２２．１２ｍｇ、３１１．２６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、３１１．２６μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：ＷＸ０１５の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１５−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１８０．７３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２８．４９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８４．５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５６４．８９μＬ）を１滴ずつ滴下し、反応混合物を室温（２０℃）に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）に注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１５−１を得た。
ステップ２：ＷＸ０１５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、化合物ＷＸ０１５−１（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（８５．１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ）を順次加え、反応混合物を室温（２０℃）に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎ希塩酸を加えてｐＨ値を３に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１５の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：ＷＸ０１６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１６−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（８１５．２０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、化合物１−ブロモ−２−メトキシエタン（６１４．８５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、４１５．４４μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で２時間撹拌後、ヨウ化カリウム（４８．９６ｍｇ、２９４．９１μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１６−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０１６の合成
室温下、中間体ＷＸ０１６−１（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（７５．５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７３．３３μＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１９．２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１６を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：ＷＸ０１７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１７−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（６１１．３８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、化合物２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７１０．３７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１７−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０１７の合成
室温下、中間体ＷＸ０１７−１（３００ｍｇ、８９４．７２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（６３．５９ｍｇ、８９４．７２μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００．４０ｍｇ、８９４．７２μｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を２回に分けて分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：ＷＸ０１８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１８−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−８（３００ｍｇ、９７９．３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解して、次に、−７０℃に降温し、−７０℃でオゾン（１５ｐｓｉ）を１５分間導入して、室温（１０℃）に戻した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、さらに−７０℃に降温し、−７０℃でオゾン（１５ｐｓｉ）を再度１５分間導入、酸素ガスを１０分間導入した後、１０℃に戻して、減圧濃縮させて大部分のジクロロメタンを除去し、ペルオキシ一硫酸カリウム（６０２．０９ｍｇ、９７９．３８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過して、母液を収集し、中間体ＷＸ０１８−１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。
ステップ２：ＷＸ０１８の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１８−１（０．３２６Ｍ、３．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、次に、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４８４．１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９８．２１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２７２．６４μＬ）を順次加え、０℃で１５分間撹拌した後、シクロプロピルメチルアミン（６９．６５ｍｇ、９７９．３８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１０℃）に戻して、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：ＷＸ０１９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０１９の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（１００ｍｇ、３６８．６４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（２６．２０ｍｇ、３６８．６４μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４４２．３７μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら２時間反応させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、０．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を追加して、さらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：ＷＸ０２０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０２０−１の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸銅（３３４．７８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９１．５９ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２９７．５４μＬ）、トリエチルアミン（３７３．０３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１３．１０μＬ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（５６０．１７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で開放して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２０−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０２０の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０２０−１（３１０ｍｇ、８２１．４３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（５８．３９ｍｇ、８２１．４３μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２．１７ｍｇ、８２１．４３μｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：ＷＸ０２１
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２１−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸銅（３３４．２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９１．０９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２９７．０３μＬ）、トリエチルアミン（３７２．３８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、５１２．２１μＬ）及びｐ−フルオロフェニルボロン酸（５１４．９１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で開放して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、濾過して、母液を収集し、分液後有機相を収集して、水相についてジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２１−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０２１の合成
室温下、中間体ＷＸ０２１−１（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（７７．８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２．８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：ＷＸ０２２
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２２−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０１３−７（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸銅（６６９．５６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ピリジン（５８３．１９ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、５９５．０９μＬ）、トリエチルアミン（７４６．０５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）、３−アセチルアミノフェニルボロン酸（１．３２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を３５℃に加熱して、開放して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過して、母液を収集し、分液後有機相を収集して、水相についてジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０２２の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０２２−１（２８０ｍｇ、６５６．０８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（５４．１３ｍｇ、７６１．５６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、７２１．６９μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、反応液に１Ｍ希塩酸（１ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、得た残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０２２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３：ＷＸ０２３の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２３−１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２６５．９６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２４８．５６μＬ）、トリフェニルホスフィン（６２８．４９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８４．５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６５．８９μＬ）を滴下して、反応混合物を１５℃に昇温し、１５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２３−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０２３の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０２３−１（２５０ｍｇ、６５０．３２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（４６．２２ｍｇ、６５０．３２μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４５５．２３μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２３の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：７．７６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４：ＷＸ０２４の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２４−１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン（２９１．８９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２７．４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を順次加え、０〜５℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８３．６９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４６５．０８μＬ）を滴下して、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１与メタノール／ジクロロメタン＝０／１〜１／９、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２４−１を得た。
ステップ２：ＷＸ０２４の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０２４−１（３３０ｍｇ、８３０．２６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（５９．０１ｍｇ、８３０．２６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、７４７．２３μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨ＝５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２４の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：ＷＸ０２５の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２５−１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エチルケトン（３４８．５８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２７．４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８３．６９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４６５．０８μＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液から溶媒を直接減圧除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２５−１を得た。
ステップ２：ＷＸ０２５の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０２５−１（４００ｍｇ、９４０．１２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（６６．８２ｍｇ、９４０．１２μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、７５２．１０μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨ＝５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２５の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．４５（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６：ＷＸ０２６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２６−１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ−ヒドロキシエチルピペリジン（２６１．５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２７．４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、，アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８３．６９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４６５．０８μＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、体積比）により分離し、得た残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０２６−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０２６の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０２６−１（１５０ｍｇ、３５８．０７μｍｏｌ、塩酸塩）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（２５．４５ｍｇ、３５８．０７μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４２９．６８μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１時間反応させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、３００μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を１５℃でさらに撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨ＝５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、得た残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、得た留分を６Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、目標化合物ＷＸ０２６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：ＷＸ０２７の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２７−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリジン（２３３．５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２８．４９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８４．５３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６５．８９μＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を２０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２７−１を得た。
ステップ２：ＷＸ０２７の合成
室温下、中間体ＷＸ０２７−１（０．２ｇ、５４２．８５μｍｏｌ）及びアクリルアミド（３８．５８ｍｇ、５４２．８５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４３４．２８μＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液に塩酸酢酸エチル（４Ｍ）を注入してｐＨ値を５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０２７の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：ＷＸ０２８の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０２８−２の合成
室温下、中間体ＷＸ０２８−１（４ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３．２２ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）を順次加え、反応混合物を５０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して、母液を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０２８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０２８−３の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、中間体ＷＸ０２８−２（９３３．８９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９６９．０５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、９３１．７８μＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を、まずカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４、体積比）により分離し、得た残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル；中性系：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により分離し、中間体ＷＸ０２８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０２８−４の合成
室温下、中間体ＷＸ０２８−３（９００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、塩酸塩）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１２２．９６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、１．７３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを加えてｐＨを６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０２８−４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：ＷＸ０２８の合成
室温下、中間体ＷＸ０２８−４（６５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、塩酸塩）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させ、白色固体を生成させた。反応終了後、反応液を濾過して、固体を収集し、減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ０２８の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，８Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：ＷＸ０２９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０２９の合成
室温下、化合物ＷＸ０２８（１５０ｍｇ、３３７．１５μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、メタンスルホニルクロリド（３８．６２ｍｇ、３３７．１５μｍｏｌ、２６．０９μＬ）及びトリエチルアミン（１７０．５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３４．６３μＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを加えてｐＨを６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０２９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈ，４Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：ＷＸ０３０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０３０−１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエタノール（３．８８ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ、２６８．７６μＬ）、トリフェニルホスフィン（６．２８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．８５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０３０−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０３０−２の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３０−１（６．６ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１．０９ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、１３．８６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸でｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０３０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０３１の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３０−２（４．１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、４０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濾過して固体を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０３１を得た。
ステップ４：ＷＸ０３０の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３１（１００ｍｇ、２５６．５２μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（２１．０４ｍｇ、２５６．５２μｍｏｌ）、１−アセチル−４−ピペリドン（３６．２１ｍｇ、２５６．５２μｍｏｌ、３１．４９μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８．７３ｍｇ、５１３．０４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら５時間反応させ、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、３０４．８０μｍｏｌ）を追加して、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１：ＷＸ０３１の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３１の合成
中間体ＷＸ０３１（９０ｍｇ、２５４．６９μｍｏｌ、塩酸塩）を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３１の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：ＷＸ０３２の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３２の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３１（１２０ｍｇ、３３９．５９μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸（２０．３９ｍｇ、３３９．５９μｍｏｌ、１９．４２μＬ）、ヘキサノン（３３．３３ｍｇ、３３９．５９μｍｏｌ、３５．１９μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４３．９４ｍｇ、６７９．１７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて、溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３２の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３：ＷＸ０３３の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３３の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３１（１００ｍｇ、２８２．９９μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸（１６．９９ｍｇ、２８２．９９μｍｏｌ、１６．１８μＬ）、テトラヒドロピロン（２８．３３ｍｇ、２８２．９９μｍｏｌ、２５．９９μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９．９５ｍｇ、５６５．９８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３３の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：ＷＸ０３４の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３４の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３１（２００ｍｇ、５６５．９８μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸（３３．９９ｍｇ、５６５．９８μｍｏｌ、３２．３７μＬ）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（６４．０４ｍｇ、５６５．９８μｍｏｌ、６５．８２μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３９．９１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３４の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５：ＷＸ０３５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３５の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３１（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（４６４．２９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（６２０．２３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、６５．８２μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、得た残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０３５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６：ＷＸ０３６の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３６の合成
室温下、中間体ＷＸ０３５（０．９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濾過して固体を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３６の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．３８（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：ＷＸ０３７の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３７の合成
室温下、中間体ＷＸ０３１（１５０ｍｇ、３８４．７８μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（６３．１３ｍｇ、７６９．５６μｍｏｌ）、１−Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリドン（６８．１９ｍｇ、３８４．７８μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６３．１０ｍｇ、７６９．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、すべての残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３７の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８：ＷＸ０３８の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０３８−１の合成
１５℃で、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エタノールアミン（３．８６ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、３．７１ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（６．２８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．８５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０３８−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０３８−２の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３８−１（５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（８５７．４９ｍｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、１２．０６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸でｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０３８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０３８−３の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３８−２（３．１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、７８．７３ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させ、淡黄色固体を生成させた。反応終了後、反応液を直接濾過して固体を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０３８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：ＷＸ０３８の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１００ｍｇ、２６６．１０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（４３．６６ｍｇ、５３２．１９μｍｏｌ）、ヘキサノン（２６．１２ｍｇ、２６６．１０μｍｏｌ、２７．５８μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２．７９ｍｇ、５３２．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３８の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．０９（ｍ，５Ｈ）．
実施例３９：ＷＸ０３９の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０３９の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１５０ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（６５．４８ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ）、テトラヒドロピロン（３９．９６ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、３６．６６μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９．１９ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０３９の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：ＷＸ０４０の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４０の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１５０ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（６５．４８ｍｇ、７９８．２８μｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（４５．１７ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、４６．４２μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９．１９ｍｇ、７９８．２８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４０の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１：ＷＸ０４１の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４１の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１５０ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（６５．４８ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ）、１−アセチル−４−ピペリドン（５６．３５ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、４９．００μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９．１９ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４１の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），８．２０（Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２：ＷＸ０４２の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０４２−１の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（３００ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（１３０．９７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１５９．０６ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ、４６．４２μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３８．３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０４２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０４２の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０４２−１（２００ｍｇ、３５７．７５μｍｏｌ、塩酸塩）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させ、固体を析出させた。反応終了後、濾過して固体を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４２の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．０３−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３：ＷＸ０４３の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４３の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１５０ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（６５．４８ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ）、１−Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリドン（７０．７４ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９．１９ｍｇ、７９８．２８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４３の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４：ＷＸ０４４
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４４の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３８−３（２００ｍｇ、５３２．１９μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、トリエチルアミン（２６９．２６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３７０．３７μＬ）、塩化アセチル（５４．３１ｍｇ、６９１．８５μｍｏｌ、４９．３７μＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを緩やかに滴下して反応液をｐＨ＝６〜７とし、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４４ を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５：ＷＸ０４５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０４５−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（１．０１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、５７５．８４μＬ）及びトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０４５−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０４５−２の合成
室温下、中間体ＷＸ０４５−１（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１８７．９３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２．６４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（７０ｍＬ）に注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０４５−２を得た。
ステップ３：ＷＸ０４５の合成
室温雰囲気下、中間体ＷＸ０４５−２（０．３ｇ、７４４．００μｍｏｌ）及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３，３］ヘプタン（７３．７５ｍｇ、７４４．００μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解して、ヨウ化カリウム（１２３．５１ｍｇ、７４４．００μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５．２９ｍｇ、７４４．００μｍｏｌ、１０３．５６μＬ）を加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を塩酸酢酸エチル（４Ｍ）でｐＨ値を６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：ＷＸ０４６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０４５−２（０．１ｇ、２４８．００μｍｏｌ）及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９．６６ｍｇ、２４８．００μｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解して、次に、ヨウ化カリウム（４１．１７ｍｇ、２４８．００μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．０５ｍｇ、２４８．００μｍｏｌ、４３．２０μＬ）を加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液を塩酸酢酸エチル（４Ｍ）でｐＨ値を６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：ＷＸ０４７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０４７−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン（４６１．５４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７３．５１ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１７３．１５ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３７．０２ｍｇ、１４９．６３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を水（８０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０４７−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０４７−２の合成
室温下、中間体ＷＸ０４７−１（０．７４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１２９．０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３．７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（６０ｍＬ）に注入して、２Ｎ希塩酸でｐＨ値を６〜７に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／２−メチルテトラヒドロフラン＝１／０〜３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０４７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０４７−３の合成
室温下、中間体ＷＸ０４７−２（０．４ｇ、９２４．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３７０．５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０４７−３を得た。
ステップ４：ＷＸ０４７の合成
室温下、中間体ＷＸ０４７−３（０．１５ｇ、３９６．００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２．３６ｍｇ、７９２．００μｍｏｌ、１３７．９５μＬ）及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１９８．００μＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｎ希塩酸でｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８：ＷＸ０４８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４８の合成
室温下、中間体ＷＸ０４７−３（０．１５ｇ、３９６．００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解して、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２．３６ｍｇ、７９２．００μｍｏｌ、１３７．９５μＬ）及びジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１９８．００μＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｎ希塩酸でｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０４８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ ：８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９及び実施例５０：ＷＸ０４９の塩酸塩及びＷＸ０５０の塩酸塩
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０４９及びＷＸ０５０の合成
化合物ＷＸ０１５（２００ｍｇ、４９５．２２μｍｏｌ、塩酸塩）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、６ｍｉｎ）により分離し、保留時間が３．０４ｍｉｎのサンプルを収集して目標化合物ＷＸ０４９の塩酸塩（ｅｅ％：９６．３％）を得て、保留時間が２．６５ｍｉｎのサンプルを収集して目標化合物ＷＸ０５０の塩酸塩（ｅｅ％：９９．０４％）を得た。目標化合物ＷＸ０４９。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ）．目標化合物ＷＸ０５０。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５１：ＷＸ０５１
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０５１の合成
１２℃で、中間体ＷＸ０１０−６（２００ｍｇ、６２４．７３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（４４．４０ｍｇ、６２４．７３μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０．１０ｍｇ、６２４．７３μｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を１２℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，３６１．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：ＷＸ０５２
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０５２−１の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−６（３００ｍｇ、８９７．７６μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１．８７ｍｇ、４４．８９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３３．０４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２６５．６９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を直接濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０５２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０５２の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５２−１（２３０ｍｇ、７７８．７９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（５５．３５ｍｇ、７７８．７９μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、７７８．７９μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５３：ＷＸ０５３
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０５３−１の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−６（３００ｍｇ、８９７．７６μｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸パラジウム（２０．１６ｍｇ、８９．７８μｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（６４．３８ｍｇ、１７９．５５μｍｏｌ）、エチルフルオロホウ酸カリウム（３６６．１９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７７．５３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０５３−１を得た。
ステップ２：ＷＸ０５３の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０５３−１（２５０ｍｇ、８８２．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（６２．７２ｍｇ、８８２．３９μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９．０１ｍｇ、８８２．３９μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／２、体積比）により分離し、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４及び実施例５５：ＷＸ０５４及びＷＸ０５５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１０−３の合成
１０℃で、ＷＸ０１０−１（３０ｇ、１２６．５３ｍｍｏｌ、７５．００ｍＬ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（９．９３ｇ、１２６．５３ｍｍｏｌ、９．０３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換して、５〜１０℃、窒素ガス雰囲気下、三塩化アルミニウム（３３．７４ｇ、２５３．０７ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら２時間反応させ、塩化アセチル１．５ｍＬを追加して、さらに撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、２Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０１０−４の合成
１０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−３（３１ｇ、１１６．９４ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（３０２．２５ｇ、２．５６ｍｏｌ、３１０．００ｍＬ）に溶解して、５〜１０℃で水素ナトリウム（２３．３８ｇ、５８４．６８ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１時間反応させ、６０℃に昇温してさらに撹拌しながら１時間反応させ、１３０℃に昇温し続けて撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を除去して、水相について６Ｍ塩酸でｐＨを３〜４に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に加え、室温で２０分間撹拌した後、濾過して、濾過ケーキを収集して、濾過ケーキ減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−４を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０１０−５の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−４（２４ｇ、８２．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（３７．２４ｇ、５３５．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３．６７ｇ、２８８．５６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を９０℃に昇温して撹拌しながら６０時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２Ｍ希塩酸（２００ｍＬ）を加え、減圧濃縮させて大部分のエタノールを除去して、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−５を得た。
ステップ４：中間体ＷＸ０１０−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−５（２５ｇ、８１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（５．５２ｇ、５５．１５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を８０℃で直接熱濾過して、母液を収集し、室温に冷却し、固体を析出させ、濾過して固体を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ０５４−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−６（５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解して、次に、ベンゾフェノンイミン（３．１２ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）、炭酸セシウム（１２．１９ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１．３０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０３．８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、母液を収集し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ×２）でリンスし、濾液を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ：２００〜３００メッシュ、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０５４−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ０５６の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５４−１（２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（３２７．１８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４．１４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸でｐＨを４〜５に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、有機相を２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を合併して、有機相を捨てて、水相を重炭酸ナトリウム固体でｐＨ７〜８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離した。得た留分を２Ｍ希塩酸ｐＨを６〜７に調整し、減圧濃縮させてアセトニトリルを除去し、得た水相について飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて、中間体ＷＸ０５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７：ＷＸ０５４及びＷＸ０５５の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５６（１００ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、メタンスルホニルクロリド（３８．７９ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ、２６．２１μＬ）及びトリエチルアミン（３４．２７ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ、４７．１４μＬ）を加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させ、トリエチルアミン（５０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４０μＬ）を追加して、さらに撹拌しながら５時間反応させ、トリエチルアミン（６０μＬ）、メタンスルホニルクロリド（２０μＬ）を追加して、反応混合物を１５℃でさらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５４及び目標化合物ＷＸ０５５を得た。目標化合物ＷＸ０５４。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ）．目標化合物ＷＸ０５５。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５６：ＷＸ０５６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０５６の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５４−１（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１９６．３１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、２．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、得た留分を４Ｍ塩酸酢酸エチルでｐＨ＝３〜４に調整し、１５℃で１５分間撹拌して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を２Ｍ希塩酸（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を除去した。水相を合併して、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例５７：ＷＸ０５７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０５７の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５６（１００ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（２６．５８ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ、２４．１７μＬ）及びトリエチルアミン（３４．２７ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ、４７．１４μＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５８：ＷＸ０５８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０５８の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０５６（５０ｍｇ、１６９．３２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸銅（７６．８９ｍｇ、４２３．３０μｍｏｌ）、ピリジン（４６．８８ｍｇ、５９２．６２μｍｏｌ、４７．８３μＬ）、メチル硼酸（２５．３４ｍｇ、４２３．３０μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１１０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮させて残留物を得た。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：ＷＸ０５９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０５９の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０１０−８（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（３７９．０１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９８．３５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０５９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６０：ＷＸ０６０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１０−１０の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０１０−９（３００ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解して、次に、過硫酸水素カリウム複合塩（５９８．２４ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、母液を収集し、中間体ＷＸ０１０−１０のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．０６９５Ｍ、１４ｍＬ）を得た。
ステップ２：ＷＸ０６０の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１０（０．０６９５Ｍ、７．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に２−（７−オキシベンゾトトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７７．５０ｍｇ、７２９．８２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８．４７ｍｇ、９７３．０９μｍｏｌ、１３５．４４μＬ）を順次加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１５分間反応させ後、Ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（７６．５９ｍｇ、５８３．８５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応系に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、得た残留物を再度分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
実施例６１：ＷＸ０６１
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０６１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−９（１００ｍｇ、３２４．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２．２７ｍｇ、３２４．３７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃に戻して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２：ＷＸ０６２
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０６２の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１０（１３０ｍｇ、４００．８８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、次に、２−（７−オキシベンゾトトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８．６４ｍｇ、６０１．３２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２１．６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１６７．３９μＬ）を順次加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１５分間反応させ、ジメチルアミン（３５．９６ｍｇ、４４０．９７μｍｏｌ、４０．４０μＬ，ＨＣｌ）を加え、反応混合物を１０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３：ＷＸ０６３
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６３−２の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−１（４０ｇ、２４０．７１ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（３００ｍＬ）及びトルエン（６００ｍＬ）に加え、０℃に降温した後、撹拌しながら水素化ナトリウム（３８．５１ｇ、９６２．８５ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、２バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、室温に冷却し、反応液を（４０００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相について濃塩酸（１２Ｎ）でｐＨを３に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（４０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６３−２を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０６３−３の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−２（４５ｇ、２３４．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解して、反応液を−７８℃に降温した後、三臭化ホウ素（２３４．６６ｇ、９３６．６８ｍｍｏｌ、９０．２５ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、反応混合物を２０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、２バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、反応液を氷水（３０００ｍＬ）に緩やかに注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６３−３を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０６３−４の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−３（３６ｇ、２０２．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５５０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（４２．１３ｇ、６０６．２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（４１．２６ｇ、６０６．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を９０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、２バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、反応液を室温に冷却した後、２Ｎ塩酸でｐＨを５に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて、中間体ＷＸ０６３−４を得た。
ステップ４：中間体ＷＸ０６３−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６３−４（３４ｇ、１７６．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（３．６８ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度：９８％）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、２バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、分液して、水相について酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を水（１００ｍＬ×６）で洗浄しｐＨを約６とし、さらに食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２．３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３１（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ０６３−６の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−５（３ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（５．６２ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１．６４ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１，体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６３−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ０６３−７の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−６（２．５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を２４０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、半飽和食塩水（１００ｍＬ）を注入して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を半飽和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１〜３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ０６３−８の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−７（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（１．６７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）に加え、次に、塩化リチウム（３９８．４２ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（２７．１５ｍｇ、１５３．１０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を空気雰囲気下、室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過した後、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、分液した。有機相を半飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５．２５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６３−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
ステップ８：ＷＸ０６３の合成
室温下、中間体ＷＸ０６３−８（０．１ｇ、３８５．７２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（２７．４２ｍｇ、３８５．７２μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３８５．７２μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を１Ｎ希塩酸でｐＨ約６に調整し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３，中性系）により精製し、得た留分を１Ｎ塩酸でｐＨ約６に調整した後、減圧濃縮させてアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ０６３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６４：ＷＸ０６４
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６４−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６３−５（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ、純度：９８％）に溶解して、０℃に降温した後、硝酸カリウム（２３９．９４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、氷水（６０ｍＬ）に注入して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、水（６０ｍＬ×３）で、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６４−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０６４−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６４−１（０．４６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、塩化第一スズ二水和物（２．７３ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を６〜７に調整し、濾過して、濾液を収集し、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６４−２を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０６４−３の合成
室温下、中間体ＷＸ０６４−２（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（３０９．０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解して、四塩化ジルコニウム（２９５．９６，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜６／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：ＷＸ０６４の合成
室温下、中間体ＷＸ０６４−３（０．２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（７３．７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．０４ｍＬ）を順次加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、１Ｎ希塩酸でｐＨ値を約６に調整し、食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により２回分離し、目標化合物ＷＸ０６４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６５：ＷＸ０６５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６３−６の合成
２０℃で、中間体ＷＸ０６３−５（５ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（１０．９３ｇ、７９．１１ｍｍｏｌ）を加え、次に、３−ブロモ−１−プロペン（２．８７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、濾液に水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、有機相を半飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６３−６を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０６５−１の合成
２０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６３−６（４．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を２４０℃に加熱して撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、室温に戻して、反応液に半飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機相を半飽和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１〜３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６５−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０６５−２の合成
２０℃で、中間体ＷＸ０６５−１（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロペン（４６３．０３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、濾液を０．５Ｍ希塩酸（６０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０６５−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６５−２（８５０．００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２６８．６５ｍｇ、２８２．０８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３３−５．９２（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ０６５−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６５−３（０．６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解して、次に、ＧＲＵＢＢＳ第二世代触媒（８４．５２ｍｇ、９９．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３２／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６５−４を得た。
ステップ６：ＷＸ０６５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６５−４（０．３６５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１０５．７９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．４９ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を２Ｎ希塩酸でｐＨ値を５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ＨＣｌ）により２回分離し、目標化合物ＷＸ０６５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６６：ＷＸ０６６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６６−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６６−１（２０ｇ、１２０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸ジエチル（１４６．２５ｇ、１．２４ｍｏｌ、１５０ｍＬ）を加え、最後に、５〜１０℃で水素ナトリウム（１９．２６ｇ、４８１．４２ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３０分間反応させ、その後、１２０℃に加熱し、１２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を除去して、水相について６Ｍ希塩酸でｐＨ＝５〜６に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０６６−３の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６６−２（２０ｇ、１０４．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解して、次に、−５０〜−３０℃で三臭化ホウ素（７８．２２ｇ、３１２．２３ｍｍｏｌ、３０．０８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１０℃に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６６−３を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０６６−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６６−３（５ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．８３ｇ、９８．２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８．０６ｇ、９８．２４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら１５分間反応させ、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させ、さらに９０℃に加熱し、９０℃で撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２Ｍ希塩酸（２００ｍＬ）を加え、減圧濃縮させてエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６６−４を得た。
ステップ４：中間体ＷＸ０６６−５の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６６−４（４ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（９２０．００ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合を８０℃に加熱し、撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６６−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ０６６−６の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６６−５（２．６ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を硫酸（１５ｍＬ、純度：９８％）に溶解して、０〜１０℃で硝酸カリウム（１．１９ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を１２℃に戻して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に緩やかに滴下して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６６−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ０６６−７の合成
室温下、中間体ＷＸ０６６−６（２．１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、次に、二塩化スズ二水和物（１２．４６ｇ、５５．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを６〜７に調整し、濾過して、濾液についてジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌し、濾過して、濾液を収集した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６６−７を得た。
ステップ７：中間体ＷＸ０６６−８の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０６６−７（１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解して、次に、四塩化ジルコニウム（７３９．８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２６４．２４μＬ）及びオルト酢酸トリエチル（１．５５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６６−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８：ＷＸ０６６の合成
室温下、中間体ＷＸ０６６−８（５５ｍｇ、２１１．３４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１５．０２ｍｇ、２１１．３４μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、２１１．３４μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を０．５Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、得た残留物を再度分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０６６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７：ＷＸ０６７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６７−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１（２０ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に溶解して、次に、ヨウ化第一銅（１６．０７ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（８３．５１ｇ、８４３．５５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（１０００ｍＬ）に緩やかに注入して、濾過後濾過ケーキを収集して、減圧濃縮させた。次に、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、不溶分を濾過除去し、濾液を減圧濃縮させて、中間体ＷＸ０６７−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０６７−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６７−１（１６．２５ｇ、８４．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解して、０℃で塩化アセチル（７．２８ｇ、９２．７９ｍｍｏｌ、６．６２ｍＬ）を滴下し、０℃、窒素ガス雰囲気下、三塩化アルミニウム（２２．５０ｇ、１６８．７１ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を１５℃に昇温し、さらに撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０６７−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６７−２（１８ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）に溶解して、０℃で水素ナトリウム（１６．３１ｇ、４０７．８８ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を除去して、水相について１Ｍ希塩酸でｐＨを４〜５に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６７−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０６７−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６７−３（２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（２．３３ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．３８ｇ、４８．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら３６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させてエタノールを除去し、水（２０ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６７−４を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０６７−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６７−４（２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（１．８４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧濃縮により除去して、得た残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６７−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：ＷＸ０６７の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０６７−５（５６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃でアクリルアミド（１３７．３９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．９３ｍＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ希塩酸を加えてｐＨ＝４〜５に調整し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，３１７．１［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８：ＷＸ０６８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６８−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１（１０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解して、次に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、１８．５６ｍＬ）を緩やかに滴下し、−７８℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８３．５１ｇ、８４３．５５ｍｍｏｌ、２０．１７ｍＬ）をバッチ式で加え、−７８℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応混合物を徐々に１５℃に戻し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に緩やかに注入して、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６８−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０６８−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６８−１（３．５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（１．７２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を加え、０℃で三塩化アルミニウム（５．３０ｇ、３９．７３ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）をバッチ式で加え、反応混合物を徐々に１５℃に戻し、撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に緩やかに注入して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６８−２を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０６８−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６８−２（２．３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃で水素ナトリウム（２．２５ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を除去して、水相について１Ｍ希塩酸でｐＨを４〜５に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０６８−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６８−３（２．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（３．９８ｇ、５７．３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（２．２８ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら３６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させてエタノールを除去し、水（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６８−４を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０６８−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６８−４（０．９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（９２０．００ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧濃縮により除去して、得た残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６８−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：ＷＸ０６８の合成
室温下、中間体ＷＸ０６８−５（２００ｍｇ、７３１．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、０℃でアクリルアミド（５２．０２ｍｇ、７３１．９１μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５８５．５３μＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ希塩酸を加えてｐＨ＝４〜５に調整し、次に、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６９：ＷＸ０６９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０６９−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−１（１０ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、反応混合物を０℃に降温した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．１８ｇ、７９．６９ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／２−メチルテトラヒドロフラン＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６９−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０６９−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−１（８ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に降温し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３．１８ｍＬ）を徐々に滴下し、−７８℃で撹拌しながら０．５時間反応させ、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１４．１７ｇ、４４．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ滴下し、反応混合物を−７８℃で撹拌しながら１時間反応させ、室温に戻してさらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入してクエンチし、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６９−２を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０６９−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−２（４ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．６７ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、三塩化アルミニウム（５．１７ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注入してクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０６９−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−３（０．９４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）及び炭酸ジエチル（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、水素ナトリウム（６４２．１２ｍｇ、１６．０５ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入してクエンチし、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てて、水相について２Ｎ希塩酸でｐＨ値を２〜３に調整した後、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６９−４を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０６９−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−４（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に降温した後、三臭化ホウ素（１．９３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、７４０．５７μＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。さらに、反応液を−７８℃に降温して三臭化ホウ素（１．９３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、７４０．５７μＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を５０℃に加熱し撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入して、分液した。水相について２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６９−５を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ０６９−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−５（０．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（６９１．５４ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、次に、ナトリウムエトキシド（６７７．２１ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｎ希塩酸でｐＨ値を２〜３に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０６９−６を得た。
ステップ７：中間体ＷＸ０６９−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−６（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（０．５ｍＬ、純度：９８％）を１滴ずつ滴下し、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０６９−７を得た。
ステップ８：中間体ＷＸ０６９−８の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−７（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−エタノール（１６９．４８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１９０．８６μＬ）及びトリフェニルホスフィン（５８９．４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４５４．３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、４３６．９２μＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を２０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）に注入して、２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０６９−８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：ＷＸ０６９の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０６９−８（０．２２ｇ、５５４．３８μｍｏｌ、塩酸塩）及びアクリルアミド（３９．４０ｍｇ、５５４．３８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５５４．３８μＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を塩酸酢酸エチル（４Ｍ）でｐＨ値を６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）、再を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０６９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例７０：ＷＸ０７０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０７０−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７０−１（４５ｇ、２０９．２６ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（２５０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、水素化ナトリウム（３３．４８ｇ、８３７．０４ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、４バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、室温に冷却し、氷水（６０００ｍＬ）に注入してクエンチし、酢酸エチル（４０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てて、水相について２Ｎ希塩酸でｐＨを２〜３に調整し、白色固体が析出され、濾過して、濾過ケーキを収集して、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０７０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋，２４２．９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ２：中間体ＷＸ０７０−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７０−２（５０ｇ、２０７．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解して、塩酸ヒドロキシルアミン（５０．４５ｇ、７２６．０３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５９．５６ｇ、７２６．０３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を９０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、４バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、室温に冷却し、反応液を２Ｎ希塩酸でｐＨ値を６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物に水（８００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０７０−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，２５７．９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ３：中間体ＷＸ０７０−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７０−３（５０ｇ、１９５．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解して、次に、濃硫酸（３ｍＬ、純度：９８％）を滴下し、反応混合物を９０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、４バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、室温に冷却し、析出物を濾過して、濾過ケーキを収集して、母液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。母液の減圧濃縮により得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７０−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，２８６．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ４：中間体ＷＸ０７０−５の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７０−４（２０ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルカルバメート（２４．７４ｇ、２１１．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（４２５ｍＬ）及び水（８５ｍＬ）に溶解して、次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９．７７ｇ、２８１．５９ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．１９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０５℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、４バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、室温に冷却し、水（８００ｍＬ）に注入して、濾過して、酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄した。母液を収集し、分液して、水相について酢酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１）により分離し、中間体ＷＸ０７０−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ−Ｈ］−．
ステップ５：中間体ＷＸ０７０−６の合成
室温下、中間体ＷＸ０７０−５（４５ｇ、１４０．４８ｍｍｏｌ）を塩酸酢酸エチル（４Ｍ、７５０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、２バッチを並行して反応させた後合わせて処理し、反応液を減圧濃縮させて、水（１０００ｍＬ）に注入して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜６／１）により分離し、中間体ＷＸ０７０−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：中間体ＷＸ０７０−７の合成
室温下、中間体ＷＸ０７０−６（４５ｇ、２０４．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．０１ｇ、２２４．７７ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、母液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により分離し、中間体ＷＸ０７０−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ０７０−８の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７０−７（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解して、次に、メチル硼酸（７８０．４７ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．２４ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（３５４．９２ｍｇ、４３４．６１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却した後、濾過して、濾液を減圧濃縮させた。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７０−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ０７０−９の合成
室温下、中間体ＷＸ０７０−８（０．９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に加え、０℃に降温した後、無水酢酸（１．１８ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を滴下して、反応混合物を室温で撹拌しながら０．５時間反応させた後、６０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル（９００．１６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を加えて、反応混合物を６０℃でさらに５．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮させて溶媒を除去した。３０℃で、得た残留物にエタノール（２０ｍＬ）及び塩酸（４Ｎ，１０ｍＬ）を加えて撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮１５ｍＬまで減圧濃縮させ、飽和食塩水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４．５／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７０−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：ＷＸ０７０の合成
室温下、中間体ＷＸ０７０−９（０．１１ｇ、４４８．５５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加え、次に、アクリルアミド（３１．８８ｍｇ、４４８．５５μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、４４８．５５μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝６に調整し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；系：０．０５％ ＨＣｌ、塩酸系）により分離し、目標化合物ＷＸ０７０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７１：ＷＸ０７１
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０７１−１の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０６６−５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６５６．１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を１５℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７１−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ０７１−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７１−１（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解して、反応混合物を２４０℃に加熱して撹拌しながら７時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて残留物を得た。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）により分離し、さらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０７１−２を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０７１−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７１−２（２６０．００ｍｇ、９９５．１３μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解して、ｐ−ベンゾキノン（１０７．５７ｍｇ、９９５．１３μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．９１ｍｇ、４９．７６μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を収集して、水相について酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７１−３を得た。
ステップ４：ＷＸ０７１の合成
１５℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７１−３（１２９．００ｍｇ、４９７．５６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（３５．３７ｍｇ、４９７．５６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５．８３ｍｇ、４９７．５６μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍ希塩酸でｐＨ＝６〜７に調整し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を収集して、水相について２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２及び実施例７３：ＷＸ０７２及びＷＸ０７３
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０７２−１及びＷＸ０７３−２の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、化合物ＷＸ００３（５７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ、純度：９８％）に溶解して、硝酸カリウム（２０５．６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、粗製品６００ｍｇを得、そのうち５００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０７２−１とＷＸ０７３−２の混合物を得た。
ステップ２：ＷＸ０７２及びＷＸ０７３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０７２−１とＷＸ０７３−２の混合物（３００ｍｇ、９２２．３０μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、二塩化スズ二水和物（１．４６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱し撹拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを６〜７に調整し、固体を析出させ、濾過した。濾過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×２）でリンスした。濾液を分液後、有機相を収集して、さらに水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０７２及び目標化合物ＷＸ０７３を得た。目標化合物ＷＸ０７２。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）．目標化合物ＷＸ０７３。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：ＷＸ０７４の塩酸塩
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０７４の合成
１０℃で、中間体ＷＸ０３８−３（３００ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸ナトリウム（１３０．９７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１５９．０６ｍｇ、７９８．２９μｍｏｌ、４６．４２μＬ）を順次加え、反応混合物を１０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３８．３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により２回分離し、目標化合物ＷＸ０７４の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ−５５］＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
実施例７５：ＷＸ０７５
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０７５の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０３８−３（１５０ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解して、次に、トリエチルアミン（２０１．９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７７．７８μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４５．７２ｍｇ、３９９．１４μｍｏｌ、３０．８９μＬ）を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させ、トリエチルアミン（１００μＬ）、メタンスルホニルクロリド（５０μＬ）を追加し、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させ、反応混合を１５℃に戻して、トリエチルアミン（１００μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（５０μＬ）をさらに追加し、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させ、反応混合を１５℃に戻して、トリエチルアミン（１００μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（５０μＬ）をさらに追加し、反応混合物を３０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、４Ｍ塩酸酢酸エチルを緩やかに滴下して反応液をｐＨ＝６〜７に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６：ＷＸ０７６
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０７６−１の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１３−７（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（１．０１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、５７５．８４μＬ）及びトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）を徐々に滴下し、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（６０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０７６−１を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０７６−２の合成
室温下、ｔ−ブチル−４−アミノ酪酸エステル塩酸塩（２７７．８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２４１．４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（１４７．１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０２．４１μＬ）を徐々に滴下し、中間体ＷＸ０７６−１（０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：ＴＦＡ）により分離し、中間体ＷＸ０７６−２を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０７６−３の合成
室温下、中間体ＷＸ０７６−２（０．４ｇ、８７６．１７μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、次に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０７６−３を得た。
ステップ４：中間体ＷＸ０７６−４の合成
室温下、中間体ＷＸ０７６−３（０．０９ｇ、２０６．００μｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解して、次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１７．４９ｍｇ、３０９．０１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２．５４ｍｇ、６１８．０１μｍｏｌ、８６．０２μＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０７６−４を得た。
ステップ５：ＷＸ０７６の合成
室温下、中間体ＷＸ０７６−４（０．０６ｇ、１５６．９０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（１１．１５ｍｇ、１５６．９０μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１５６．９０μＬ）を順次加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、４Ｍ塩酸酢酸エチルでｐＨ値を５〜６に調整し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ）
実施例７７：ＷＸ０７７
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：ＷＸ０７７の合成
１５℃で、中間体ＷＸ０５６（１００ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解して、次に、酢酸（２０．３４ｍｇ、３３８．６５μｍｏｌ、１９．３７μＬ）、ホルムアルデヒド（６０．４６ｍｇ、７４５．０２μｍｏｌ、５５．４７μＬ，純度：３７％）の水溶液を順次加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら３０分間反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４３．５５ｍｇ、６７７．３０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら１２時間反応させホルムアルデヒド水溶液（純度：３７％）３０μＬを追加し、反応混合物を１５℃で撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：ＷＸ０７８
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０７８−１の合成
室温下、中間体ＷＸ０７０−９（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解して、０℃に降温した後、炭酸カリウム（３３８．１４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１５６．２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６８．５４μＬ）を順次加え、反応混合物を室温に戻して撹拌しながら１２時間反応させ、ヨウ化メチル１００μＬを追加し、反応混合物を室温でさらに撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）でリンスし、母液を収集し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をシリカゲルプレート（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離し、中間体ＷＸ０７８−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，５Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：ＷＸ０７８の合成
室温下、中間体ＷＸ０７８−１（５０ｍｇ、１９２．８６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（１３．７１ｍｇ、１９２．８６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１９２．８６μＬ）を順次加え、反応混合物を室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９：ＷＸ０７９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００９（５０ｍｇ、１８２．４１μｍｏｌ、純度：９８．２３％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．９４ｍｇ、３６４．８２μｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（９８．２３ｍｇ、７７８．７９μｍｏｌ、７３．８６μＬ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ジエタノールアミン）；勾配：ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ４０％ ｏｆ Ｂ ｉｎ ２ｍｉｎ ａｎｄ ｈｏｌｄ ４０％ ｆｏｒ １．２ｍｉｎ，ｔｈｅｎ ５％ ｏｆ Ｂ ｆｏｒ ０．８ｍｉｎ；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１５００ｐｓｉ）により分離し、目標化合物ＷＸ０７９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実験例１：多発性骨髄腫細胞のＩＫＺＦ３タンパク質レベルのインビトロ試験
実験目的：
ＷＢの方法を用いて、異なる濃度条件下で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓ内のＩＫＺＦ３蛋白レベルに対する化合物の制御を研究した。
実験スキーム：
１）ＭＭ．１Ｓ細胞を解凍して２回継代した。
２）ＭＭ．１Ｓ細胞を１ウェル当たり１×１０６細胞で６ウェルプレートに接種し、一定濃度の被検化合物で処理した。
３）１６時間処理後、培養細胞サンプルを、氷上に置いた完全なヒストプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を有するＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＮＥＴＮ緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０）に溶解し、２０分間静置した。
４）１５分間遠心分離（回転数：１７９５０ｒｐｍ）後、上澄み液を収集してタンパク質定量試験（Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質検出キット、Ｔｈｅｒｍｏ）を行った。
５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質２０μｇを等量分離し、ＰＶＤＦ又はナイロン膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に転移した。
６）５％脱脂粉乳を加え、一次抗体（ａｎｔｉ−ＩＫＺＦ３（ＮＢＰ２−２４４９５，Ｎｏｖμｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）とａｎｔｉ−Ａｃｔｉｎ（１８４４−１，Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ））の５％ＢＳＡにて４℃で一晩インキュベートした。
７）最後にＨＲＰで連結した二次抗体（Ｇｏａｔ−ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（ｓｃ−２００４，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ））を１時間反応させた後、化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて膜上のバンドを検出した。
実験結果を図１、図２、図３に示す。
実験例２：多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ及びＮＣＩ−Ｈ９２９における抗増殖作用の評価
実験目的：本実験は多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ及びＮＣＩ−Ｈ９２９のそれぞれにおける細胞増殖に対する被検化合物の抑制作用を検出した。
実験材料：
１．細胞株及び培養方法
Figure 2021536480

２．培地及び試薬
Figure 2021536480

３．マルチウェルプレート
Ｇｒｅｉｎｅｒ ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）９６−ウェルプレート、平底黒板（カバーと透明底付き）、＃６５５０９０．
４．細胞活性実験用の試薬及び器具
（１）Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光法細胞活性検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）。
（２）２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ．
実験スキーム：
１．細胞培養
腫瘍細胞株を上記の培養条件で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで培養した。定期的に継代して対数成長期の細胞をプレーティングした。
２．細胞プレーティング
（１）トリパンブルーを用いて細胞染色を行い、生細胞を計数した。
（２）細胞濃度を適切な濃度に調整した。
Figure 2021536480

（３）上図に示すように、１ウェル当たり９０μＬの細胞懸濁液を培養板に加え、空白対照に細胞を含まない培養液を加えた。
（４）培養板を３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％のインキュベータで一晩培養した。
３．化合物貯蔵板の製造
化合物の開始濃度の４００倍濃度の母液貯蔵板を製造し、ＤＭＳＯにより化合物を最高濃度から最低濃度まで勾配希釈した。毎回使用時に調製した。
４．化合物の開始濃度の１０倍濃度の作動液の調製及び化合物による細胞処理
（１）化合物の開始濃度の１０倍濃度の作動液の調製：Ｖ字底９６ウェルプレートに７６μＬの細胞培養液を加え、化合物の開始濃度の２００倍濃度の母液貯蔵板から４μＬの化合物を吸引して９６ウェルプレートの細胞培養液に加えた。溶媒対照と空白対照にＤＭＳＯを４μＬ加えた。化合物又はＤＭＳＯを加えた後、マルチチャンネルピペットでピペッティングして均一に混合し、Ｖ字底９６ウェルプレートに７８μＬの細胞培養液を加え、化合物の開始濃度の４００倍濃度の母液貯蔵板から２μＬの化合物を吸引して９６ウェルプレートの細胞培養液に加えた。溶媒対照と空白対照にＤＭＳＯを２μＬ加えた。化合物又はＤＭＳＯを加えた後、マルチチャンネルピペットでピペッティングして均一に混合した。
（２）薬剤添加：化合物の開始濃度の１０倍濃度の作動液１０μＬを細胞培養板に添加した。溶媒対照と空白対照にＤＭＳＯ−細胞培養液混合液を１０μＬ加えた。
（３）９６ウェル細胞プレートをインキュベータに戻してＭＭ．１Ｓ（３倍希釈、薬剤を投与して５日間共インキュベーション）とＮＣＩ−Ｈ９２９（３倍希釈、薬剤を投与して５日間共インキュベーション）を培養した。
５．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光法による細胞活性検出
以下のステップはＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光法細胞活性検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）の取扱書に従って行った。
（１）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液を融解し、室温まで放置した。
（２）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質を室温まで放置した。
（３）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質１本にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液１０ｍＬを加えて基質を溶解し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ作動液を調製した。
（４）．ゆっくりとボルテックス振とうすることにより十分に溶解させた。
（５）．細胞培養板を取り出して３０分間放置し、室温まで平衡した。
（６）．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ作動液を１ウェルあたり５０μＬ（１ウェルあたりの細胞培養液の半分の体積に相当）添加した。細胞板をアルミ箔紙で包んで遮光した。
（７）．培養板をオービタルシェーカーで２分間揺動させて細胞溶解を誘導した。
（８）．培養板を室温で１０分間放置して、発光信号を安定化させた。
（９）．２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光信号を検出した。
６．データ解析
検出化合物の抑制率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ、ＩＲ）は、ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ溶媒対照−ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照−ＲＬＵ空白対照）＊１００％で計算した。Ｅｘｃｅｌで各濃度の化合物の抑制率を計算した後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて抑制グラフを作成し、最小抑制率、最大抑制率及びＩＣ５０を含む関連パラメータを計算した。
実験結果：テスト結果を表１に示した。
Figure 2021536480
結論：
本発明の化合物は、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ及びＮＣＩ−Ｈ９２９において優れた細胞増殖抑制作用を示した。
実験例３：化合物のマウス薬物動態学的評価
実験目的：
本研究の被検動物はＣ５７ＢＬ雄マウスを選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて被試験化合物と参照化合物を静脈注射或いは経口投与したマウスの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定し、被検薬物のマウス体内における薬物動態学的特徴を評価した。
実験材料：
Ｃ５７Ｂａｌｂ／ｃ（Ｃ５７）マウス（雄、２０〜３０ｇ、７〜１０週齢、北京維通利華又は上海斯莱克）。
実験操作：
被試験化合物の清澄又は懸濁液をＣ５７マウス体内（一晩断食）に尾部静脈注射又はＣ５７マウス（一晩断食）に胃内投与した。静脈注射の場合、０ｈ（投与前）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈに頸静脈から穿刺して２００μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブ（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、４℃で混合物を十分にボルテックス混合し１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、経口胃内投与の場合、０ｈ（投与前）と投与後０．５、１、２、４、６、８、２４ｈに頸静脈から穿刺して採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブ（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、混合物を十分にボルテックス混合し１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを用い、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連薬物動態学パラメータを計算した。
実験結果：テスト結果を表２に示した。
Figure 2021536480
実験例４：化合物のラット薬物動態学的評価
実験目的：
本研究の被検動物はＳＤ雄ラットを選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて被試験化合物と参照化合物を静脈注射或いは経口投与したラットの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定し、被検薬物のラット体内における薬物動態学的特徴を評価した。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（雄、２００〜３００ｇ、７〜１０週齢、北京維通利華又は上海斯莱克）。
実験操作：
被試験化合物の清澄溶液をＳＤラット体内（一晩断食）に尾部静脈注射又はＳＤラットに（一晩断食）胃内投与した。静脈注射の場合、０ｈ（投与前）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈに頸静脈から穿刺して２００μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブ（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、４℃で混合物を十分にボルテックス混合し１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、経口胃内投与の場合、０ｈ（投与前）と投与後０．５、１、２、４、６、８、２４ｈに頸静脈から穿刺して採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブ（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、混合物を十分にボルテックス混合し１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを用い、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連薬物動態学パラメータを計算した。
実験結果：テスト結果を表３に示した。
Figure 2021536480
実験例５：ヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞の皮下異種移植腫瘍ＣＢ−１７ＳＣＩＤモデルにおける化合物のインビボ薬効学的研究
細胞培養：ヒト多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２９７４（商標））をインビトロで半懸濁培養し、培養条件として、ＡＴＣＣ−ｆｏｒｍｕＬａｔｅｄ ＲＰＭＩ−１６４０Ｍｅｄｉｕｍ培地に１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンとし、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータにて培養した。１週間に２回継代を処理した。細胞数が要求に達したら、細胞を回収し、カウントし、接種した。
動物：ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス、雌、６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ。
実験スキーム
ＭＭ．１Ｓ細胞０．２ｍＬ（５×１０６個）（マトリックスガムを加え、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍の平均体積が１３０ｍｍ３に達すると、グループ別に投与を開始した。７日間を１回の投与サイクルとし、１日２回、毎回１２時間間隔で実験化合物を経口投与し、合計４サイクル投与した。被検化合物ＷＸ００９とＷＸ０２３の投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、腫瘍の体積は１週に２回、２次元ノギスで測定され、体積が立方ミリメートル単位であり、式Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。）により計算された。化合物処理動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で除算することにより、抗腫瘍薬効を決定した。
実験結果：
テスト結果を表４に示した。
Figure 2021536480
ＴＧＩ：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（腫瘍成長抑制率）。ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−該処理群の投与時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
Figure 2021536480
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの形態では、上記の構造単位
Figure 2021536480
は、
Figure 2021536480
Figure 2021536480
及び
Figure 2021536480
から選ばれ、その他の変数は本発明で定義したとおりである。
実施例９：ＷＸ００９
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ００９−２の合成
室温下、ＷＸ００９−１（２５．００ｇ、１８３．６２ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（２５０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）の混合溶液に溶解して、反応液を０℃に降温して、水素ナトリウム（３６．７２ｇ、９１８．１２ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水（５００ｍＬ）に緩やかに注入して、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てて、水相について３Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１ Ｌ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ００９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：中間体ＷＸ００９−３の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−２（２５．００ｇ、１５４．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解して、酢酸ナトリウム（４４．２７ｇ、５３９．６５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３７．５０ｇ、５３９．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した後８０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、３Ｎ塩酸反応液でｐＨ＝５に調整した後、減圧濃縮させて溶媒を除去した。水（２００ｍＬ）を加えて、反応フラスコを氷水浴に入れて冷却しながら、３Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調整した。混合物を３０分間撹拌した後、濾過して、濾過ケーキを収集して減圧濃縮させて溶媒を除去した。中間体ＷＸ００９−３を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ００９−４の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−３（２８．００ｇ、１５８．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（２８ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、撹拌しながら６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整し、分液後有機相を収集して、水相について酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ００９−５の合成
０℃で、中間体ＷＸ００９−４（２４．００ｇ、１１６．９５ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（１８０ｍＬ）に加えて、反応混合物を０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＷＸ００９−６の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−５（５．５０ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解して、塩化スズ二水和物（１９．８４ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。塩化スズ二水和物（１４．８８ｇ、６５．９５ｍｍｏｌ）を追加して、さらに撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した後、重炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整した。得た溶液を珪藻土の入れた漏斗で濾過し、珪藻土を２−メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）でリンスして、濾液を収集し、分液後有機相を収集して、水相について２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナカラム２００〜３００メッシュ、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／０／０〜６／３／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−６を得た。
ステップ６：中間体ＷＸ００９−７の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−６（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解して、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜１５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。中間体ＷＸ００９−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ００９−８の合成
室温下、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ００９−７（１．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解して、トリメチルシリルアセチレン（７２２．３８ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３０．３０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６１０．４６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７０．０４ｍｇ、３６８．００μｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン（３００．３１ｍｇ、３６８．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱してマイクロ波（３ ｂａｒ）で３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、半飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）により分離した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ００９−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ００９−９の合成
室温下、中間体ＷＸ００９−８（３００．００ｍｇ、９４８．０９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、９４８．０９μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ００９−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：ＷＸ００９の合成
０℃で、中間体ＷＸ００９−９（１２５．００ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解して、アクリルアミド（３６．３８ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．４３ｍｇ、５１１．７８μｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温１０℃に戻して撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：ＷＸ０１０
Figure 2021536480
Figure 2021536480
ステップ１：中間体ＷＸ０１０−２の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、ＷＸ０１０−１（１０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解して、次に、塩化アセチル（３．３１ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ、３．０１ｍＬ）を加え、最後に、５〜１５℃で三塩化アルミニウム（８．４４ｇ、６３．２７ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ）をバッチ式で加え、反応混合物を室温（１５℃）で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、割合が３／１０である中間体ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の混合物を得た。
ステップ２：中間体ＷＸ０１０−３の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の混合物（１１ｇ、ＷＸ０１０−２とＷＸ０１０−３の割合は３／１０、モル比）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、−５０℃〜−３０℃に冷却して三塩化ホウ素（１Ｍ、３９．４１ｍＬ）のジクロロメタン溶液を緩やかに滴下し、反応混合物を０℃に昇温して、０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に注入して、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１３．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＷＸ０１０−４の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−３（１０ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解して、次に、炭酸ジエチル（４８．７５ｇ、４１２．６８ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）を加え、最後に、５〜１０℃で水素ナトリウム（４．５３ｇ、１１３．１６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチ式で加え、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌後、１２０℃に加熱し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を除去して、水相について２Ｍ希塩酸でｐＨを３〜４に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：中間体ＷＸ０１０−５の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−４（４．３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解して、次に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．６７ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．２４ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８５℃に加熱し、撹拌しながら５６時間反応させ、次に９０℃に加熱し、撹拌しながら３２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、２Ｍ希塩酸（２００ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させてエタノールを除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、中間体ＷＸ０１０−５を得た。
ステップ５：中間体ＷＸ０１０−６の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−５（４．５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、次に、硫酸（１．８８ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を７０℃に昇温して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧濃縮させて溶媒を除去して、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＷＸ０１０−７の合成
室温、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−６（２．７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解して、次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（６５９．８３ｍｇ、８０７．９９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、ビニルフルオロホウ酸カリウム（１．４１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＷＸ０１０−８の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−７（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、次に、アクリルアミド（３７９．０１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９８．３５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら３時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）により分離し、中間体ＷＸ０１０−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ８：中間体ＷＸ０１０−９の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−８（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して、次に、−７０℃でオゾン（１５ｐｓｉ）を１５分間導入し、系が青くなった後、酸素ガスを１５分間導入し（系の青色が消え）、最後に、ジメチルスルフィド（１．６９ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えて、混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、室温に戻して、３５℃減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、中間体ＷＸ０１０−９（淡黄色固体、０．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ９：中間体ＷＸ０１０−１０の合成
室温下、中間体ＷＸ０１０−９（３００ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解して、次に、過硫酸水素カリウム複合塩（５９８．２４ｍｇ、９７３．１２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１０℃）で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して、母液を収集し、中間体ＷＸ０１０−１０のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。
ステップ１０：ＷＸ０１０の合成
０℃、窒素ガス雰囲気下、中間体ＷＸ０１０−１０（０．０６９５Ｍ、７．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７７．５０ｍｇ、７２９．８２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８．４７ｍｇ、９７３．０９μｍｏｌ、１３５．４４μＬ）を順次加え、反応混合物を０℃で撹拌しながら１５分間反応させた後、２−メトキシエチルアミン（４０．２０ｍｇ、５３５．２０μｍｏｌ、４６．５３μＬ）を加えて、反応混合物を自然に室温（１０℃）に戻して、１０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応系に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮させて溶媒を除去して、得た残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％ ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ）．

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2021536480
    （式中、
    ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、
    環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、
    環Ｂは５〜６員ヘテロアリール基、及びフェニル基から選ばれ、
    各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル基、−ＣＯＯＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、
    各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ３−５シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれ、
    前記５〜６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、及びＮから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
  2. 環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、４〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ基、及び１つのカルボニル基によって置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＯＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、４〜６員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、好ましくは、各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジン−２−オン基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、アゼチジニルアミノ基、テトラヒドロピロリルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、及び３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シクロヘキシルアミノ基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル基、アゼチジニルアミノ基、テトラヒドロピロリルアミノ基、ピペリジルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシルアミノ基は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、より好ましくは、各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2021536480
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、
    Figure 2021536480
    から選ばれ、前記−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2021536480
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯｔ−Ｂｕ、
    Figure 2021536480
    は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれ、前記−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
    Figure 2021536480
    は、１、２又は３個のＲによって置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 各Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2021536480
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯｔ−Ｂｕ、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれ、好ましくは、各Ｒは、それぞれ独立して、−ＣＨ３、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. 各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    から選ばれ、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、より好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、Ｃ１−３アルキル基は１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＭｅから選ばれ、Ｍｅは、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、より好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｍｅから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
    Figure 2021536480
    −ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、ここで、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
    Figure 2021536480
    −ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
    Figure 2021536480
    −ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、ここで、Ｍｅ、
    Figure 2021536480
    −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、１、２又は３個のＲａによって置換されてもよく、より好ましくは、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  12. 環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、好ましくは、環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基、フェニル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルケニル基から選ばれ、より好ましくは、環Ａは、フェニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキソリル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、２，３−ジヒドロフラニル基、１，４−オキサゼパニル基、ピリジル基、２，３−ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、ピロリル基、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基から選ばれ、より好ましくは、環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれ、より好ましくは、環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、及び１，４−オキサゼパニル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  13. 環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、シクロブチル基、オキセパニル基、チアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、フラニル基、１，４−オキサゼパニル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれ、好ましくは、環Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、フラニル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれ、より好ましくは、Ａは、フェニル基、１，３−ジオキソラニル基、及びフラニル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  14. 構造単位
    Figure 2021536480
    は、
    Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  15. 構造単位
    Figure 2021536480
    は、
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  16. 構造単位
    Figure 2021536480
    は、
    Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  17. Figure 2021536480
    及び
    Figure 2021536480
    （式中、ｎ、環Ａ及びＲ１は請求項１と同義である。）から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物。
  18. Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    Figure 2021536480
    から選ばれる化合物及びその薬学的に許容される塩。
  19. 活性成分としての治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び請求項１９に記載の医薬組成物の、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患の治療薬の製造における応用。
  21. ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＣＲＢＮタンパク質関連疾患を治療するための方法。
  23. 請求項２０又は２１に記載のＣＲＢＮタンパク質関連疾患は多発性骨髄腫である。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021535184A (ja) * 2018-09-07 2021-12-16 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP2022502355A (ja) * 2018-09-07 2022-01-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114401962B (zh) * 2019-09-12 2024-05-24 南京明德新药研发有限公司 作为crbn蛋白调节剂的双并环类化合物
WO2021175317A1 (zh) * 2020-03-06 2021-09-10 正大天晴药业集团股份有限公司 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物的结晶及其制备方法
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
CN117580575A (zh) * 2021-06-17 2024-02-20 南京明德新药研发有限公司 戊二酰亚胺取代的异噁唑稠环化合物及其应用
CN117751112A (zh) * 2021-07-19 2024-03-22 南京明德新药研发有限公司 杂芳-3-哌啶二酮类化合物及其应用
KR20240046530A (ko) * 2021-08-10 2024-04-09 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN118201935A (zh) * 2021-11-18 2024-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合酰亚胺类衍生物
TW202409025A (zh) * 2022-08-19 2024-03-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 包含環己基的化合物、包含其的藥物組合物及其用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501130A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
JP2010530421A (ja) * 2007-06-18 2010-09-09 シェーリング コーポレイション 複素環化合物およびｅｒｋ阻害剤としてのそれらの使用
WO2017197055A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
JP2018507892A (ja) * 2015-03-13 2018-03-22 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト Ｋｖ１．３阻害剤およびその医学的適用
WO2019060693A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP2019513697A (ja) * 2016-03-04 2019-05-30 ヴァンダービルト ユニバーシティー 置換インドールＭｃｌ−１阻害剤
JP7098825B2 (ja) * 2018-09-07 2022-07-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP7323603B2 (ja) * 2018-09-07 2023-08-08 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101223168A (zh) * 2005-07-14 2008-07-16 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501130A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
JP2010530421A (ja) * 2007-06-18 2010-09-09 シェーリング コーポレイション 複素環化合物およびｅｒｋ阻害剤としてのそれらの使用
JP2018507892A (ja) * 2015-03-13 2018-03-22 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト Ｋｖ１．３阻害剤およびその医学的適用
JP2019513697A (ja) * 2016-03-04 2019-05-30 ヴァンダービルト ユニバーシティー 置換インドールＭｃｌ−１阻害剤
WO2017197055A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2019060693A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP7098825B2 (ja) * 2018-09-07 2022-07-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP7323603B2 (ja) * 2018-09-07 2023-08-08 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NATURE, vol. 535, JPN6023034210, 2016, pages 252 - 257, ISSN: 0005133325 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021535184A (ja) * 2018-09-07 2021-12-16 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP2022502355A (ja) * 2018-09-07 2022-01-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
JP7098825B2 (ja) 2018-09-07 2022-07-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式置換ピペリジンジオン類化合物
JP7323603B2 (ja) 2018-09-07 2023-08-08 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物

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