JP2009501130A - ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 - Google Patents

ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と、その塩に関する発明であり、（以下に記載した式中において、−Ｒ1、−Ｒ2、−Ｒ3、−Ｒ4、−Ｒ5、−Ｍ−、−Ｘ− および−Ｙ＝は、本明細書において、明細書中に記載した定義と、同じ意味を示す。）、それらの医薬としての用途に関する発明であり、それらを製造する方法に関する発明であり、および、ＪＡＫ３を経由して生じる疾患を治療する際における、それらの使用に関する発明である。
【化２１】

Description

本発明は、医薬として有用なヤヌスキナーセ゛3(JAK3)阻害剤である新規化合物および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
JAK3は、プロテインキナーゼであるヤヌスファミリーの一種である。このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織において発現しているが、JAK3は造血細胞に限局して発現している。このことは、JAK3が、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21などの受容体を介したシグナル伝達に、これらの多重連鎖受容体に共通のγ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない。XSCIDの患者集団においては、JAK3タンパクレベルの著しい低下、もしくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する。動物実験において、JAK3がB-リンパ球及びＴ−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ細胞の機能維持にも本質的に必要であることが示されている。したがって、この新規メカニズムにより免疫活性を制御することが、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞の増殖異常が関与する疾患の治療に有用であると立証できる。
特許文献１は、下記の式で表されるJAK3阻害剤を開示している。
Figure 2009501130
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
特許文献２は、下記の式で表されるJAK3阻害剤を開示している。
Figure 2009501130
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
特許文献3,4,5,6は、下記の式で表されるJAK3阻害剤を開示している。
Figure 2009501130
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
国際公開第WO2004/099205号パンフレット 国際公開第WO2004/099204号パンフレット 国際公開第WO99/65908号パンフレット 国際公開第WO99/65909号パンフレット 国際公開第WO01/42246号パンフレット 国際公開第WO02/00661号パンフレット
本発明は、医薬として有用な新規化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)の活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
本発明の本発明者らは、式（Ｉ）（以下、化合物（Ｉ）または（Ｉ））で表される化合物などのJAK3阻害剤が強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することを見出した。
そのため、化合物（Ｉ）などのJAK3阻害剤が、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患または症状、たとえば臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨髄腫、白血病などの治療剤もしくは予防剤の有効成分として有用である。
したがって、本発明の一つ目的は、上記の疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、有効成分として化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、上記の疾患を治療または予防するために、化合物（Ｉ）などのJAK3阻害剤の用途を提供することである。本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物およびそれに関連する文書、すなわち上記の疾患を治療または予防するために該医薬組成物を用いることができるまたは用いるべきであることを記載している文書からなる商用包装物を提供することである。
したがって、本発明は下記の式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
Figure 2009501130
［式中、
-R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
-X-は、結合、-NH-または-O-であり；
-R2は、水素または適当な置換基であり；
-R3は、水素または低級アルキルであり；
-R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
-M-は、-(CH2)n-（式中、nは０から４の整数）；
-R5は、水素または低級アルキル；
-Y-は、-N=または-CR7 であり
（式中、-R7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキルであり；
ここでその各々は、置換されていてもよい）；
-R2および-R3は、共に結合して-N(R6)C(O)-を形成していてもよい
（式中、窒素原子はピロロピリジンまたはイミダゾピリジン環に結合しており）；
-R6は、水素または１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；
-R3および-R4は、共に結合して１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキレンを形成していてもよい（１つまたはそれ以上のメチレンはヘテロ原子で置換されていてもよい）；
ただし、-R2が、非置換カルバモイルであって、n=0である場合、
-R4はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルまたはヘテロアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
をそれぞれ意味する。］
または医薬として許容されるその塩。
本発明の別の好ましい態様の一つは、化合物（Ｉ）で表すことができ、下記の式（Ｉａ）で示される化合物である。
Figure 2009501130
［式中、
-R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
-X-は、結合、-NH-または-O-であり；
-R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
-M-は、-(CH2)n-であり、（nは０から４の整数）；
-R5は、水素または低級アルキルであり；
-R6は、水素または１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
-Y-は、-N=または-CR7であり、
（Ｒ7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換された低級アルキルであり；
ここでその各々は、置換されていてもよい）；
をそれぞれ意味する。］
本発明の別の好ましい態様の一つは化合物（Ｉａ）で表すことができ、その式中、
-R4は、
（１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、
その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、保護されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルおよび低級アルケニルであり、
ここで、低級アルキル、低級アルケニル、保護されたカルボキシおよびカルボキサミドは、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、からなる；
（２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
その群とは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、保護されたカルボキシ、カルバモイルおよびスルファモイルであり、
その各々は適当な置換基で置換されていてもよい、からなる；
（３）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
その群とは、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオおよびカルボキシ、からなる；
-R6は、水素または下記の基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
その基とは、１つまたはそれ以上のシアノ、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、
ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、からなる；
をそれぞれ意味する。
本発明の別のより好ましい態様の一つは化合物（Ｉａ）で表すことができ、式中、
-R4は、
（１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロ（低級）アルキルであり、
その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、エステル化されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、フェニル、低級アルキルおよび低級アルケニルであり、
ここで、低級アルキル、低級アルケニル、エステル化されたカルボキシおよびカルボキサミドは１つまたはそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよい、からなる；
（２）ヘテロシクロ（低級）アルキルであり、
下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
その群とは、
（２−１）低級アルキルであり、
ここでその低級アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、エステル化されたカルボキシ、カルバモイル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択された１つの置換基で置換されていてもよい；
（２−２）ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、
ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
（２−３）ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、
ここでその各々は、ハロゲン、低級アルキル、シアノおよび低級アルキルオキシよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（２−４）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
および
（２−５）低級アルカノイル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルチオまたはカルボキシであり、
ここでその各々は、低級アルキル、シアノまたはアルキルオキシを有する低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；よりなる。
本発明の別のより好ましい例は化合物（Ｉａ）で表すことができ、式中、
-R4は、（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび低級アルキルよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロ（低級）アルキル；
（２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピペリジニル、すなわち、
（２−１）ヒドロキシよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換されたメチル；
（２−２）低級アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、チオフェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはアゼチジニルカルボニルであり、
ここでその各々は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（２−３）低級アルキルスルホニル；
（２−４）チアゾリル、チエニル、ピリジニルまたはピリダジニルであり、
ここでその各々は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、非置換アミノおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
（２−５）カルバモイルまたはスルファモイルであり、
ここでその各々は、シアノで任意に置換されている低級アルキルで置換されていてもよい；
を意味する。
本発明の好ましい別の例は、化合物（Ｉ）で表され、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物である。
Figure 2009501130
［式中、
-R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
-X-は、結合、-NH-または-O-；
-R2は、水素または適当な置換基；
-R3は、水素または低級アルキル；
-R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
-M-は、-(CH2)n-（式中、nは０から４の整数）；
-R5は、水素または低級アルキル；
-Y-は、-N=または-CR7（式中、-R7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換された低級アルキル；であり、
ここでその各々は、置換されていてもよい；
-R3および-R4は、共に結合し、１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたアルキレンを形成していてもよく（１つまたはそれ以上のメチレンはヘテロ原子と置換してもよい）；
ただし、-R2が、非置換カルバモイルであって、n=0である場合、
-R4はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルまたはヘテロアリールであり、ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。］
本発明の好ましい別の例は、化合物（Ｉｂ）で表すことができ、式中、
-R1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ここでその各々は、ハロゲンで置換されていてもよい；
-R2は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシで任意に置換された低級アルキルで置換されたカルボキシ；またはアリール、シクロアルキルおよびシアノで置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたカルバモイル；
-Y-は、-N=または-CR7、
（式中、Ｒ7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換された低級アルキルであり、
ここでその各々は、置換されていてもよい）；
をそれぞれ意味する。
本発明の別の好ましい例は、化合物（Ｉｂ）で表すことができ、式中、
-R4は、（１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであり、
その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、保護されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルおよび低級アルケニルであり、
ここで、低級アルキル、低級アルケニル、保護されたカルボキシおよびカルボキサミドは１つまたはそれ以上の適当な置換基で任意に置換される、よりなる；
（２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
その群とは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、保護されたカルボキシ、カルバモイルおよびスルファモイルであり、
ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
（３）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
その群とは、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオおよびカルボキシであり、
その各々は適当な置換基で任意に置換される、よりなる；
をそれぞれ意味する。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
「ハロゲン」および「ハロ」としては、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
「ヘテロ原子」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子を挙げることができる。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１から６を意味する。
好適な「１つまたはそれ以上」とは、１から６個、好ましくは１から３個を意味する。
「アルキル」としては、１から１２個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝状のアルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ターシャリーブチル、ネオペンチルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルキル」としては、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ターシャリーペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。
「アルケニル」としては、２から１２個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝状のアルケニル、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、ネオペンチルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルキル」としては、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル、たとえばメチル、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げることができる。
好適な「シクロアルキル」としては、３から９個の炭素原子を有するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどを挙げることができる。好適な「シクロアルキル」としては、３から９個の炭素原子を有するシクロアルキル、たとえばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどもを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、その各々は３から６個の炭素原子を有し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペンチルオキシ、ターシャリーペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを挙げることができる。
好適な「ハロ（低級）アルキル」としては、１から３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル、たとえばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルケニレン」としては、２から６の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニレン、たとえばビニレン、1-メチルビニレン、2-メチルビニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、2-メチル-1-プロペニレン、2-メチル-2-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、1-ペンテニレン、2-ペンテニレン、3-ペンテニレン、4-ペンテニレン、1-ヘキセニレン、2-ヘキセニレン、3-ヘキセニレン、4-ヘキセニレン、5-ヘキセニレンなどを挙げることができる。
好適な「アリール」としては、C6-C16アリール、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、ピレニル、フェナントリル、アズレニルなどを挙げることができる。
好適な「アリールオキシ」としては、C6-C16アリールオキシ、たとえばフェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、ピレニルオキシ、フェナントリルオキシ、アズレニルオキシなどを挙げることができる。
好適な「アリール（低級）アルキル」としては、フェニル（C1-C6）アルキル、たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシルなど、ナフチル（C1-C6）アルキル、たとえばナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルなどを挙げることができる。
好適な「アリール（低級）アルコキシ」としては、フェニル（C1-C6）アルコキシ、たとえばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルブチルオキシ、フェニルヘキシルオキシなど、ナフチル（C1-C6）アルキルオキシ、たとえばナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、ナフチルブトキシ、ナフチルペンチルオキシ、ナフチルヘキシルオキシなどを挙げることができる。
好適な「アミノ」としては、非置換アミノ、および低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルから選択された置換基で単または二置換されたアミノ、たとえばN-（C1-C6アルキル）アミノ（たとえばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-(n-ブチル）アミノ、N-イソブチルアミノ、N-（ターシャリーブチル）アミノなど）、N-(C1-C6アルカノイル）アミノ（たとえばN-ホルミルアミノ、N-アセチルアミノ、N-プロピオニルアミノ、N-ブチリルアミノ、N-バレリルアミノ、N-イソバレリルアミノ、N-ピバロイルアミノなど）、N-(C3-C6シクロアルキル）アミノ（たとえばN-シクロプロピルアミノ、N-シクロブチルアミノ、N-シクロペンチルアミノ、N-シクロヘキシルアミノなど）、N,N-ジ（C1-C6アルキル）アミノ（たとえばN,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなど）などを挙げることができる。
本明細書で用いられる「アシル」としては、たとえばアルカノイル［たとえばホルミル、低級アルキル−カルボニル（たとえばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなど）、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど］；
アルコキシカルボニル［たとえば低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ターシャリーブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなど）など］；
低級アルキル−カルボニルオキシ（低級）アルキルカルボニル（たとえばアセチルオキシアセチル、エチルカルボニルオキシアセチルなど）；
アリールカルボニル［たとえばC6-10アリールカルボニル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）］；
アリールアルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；
アリールアルケノイル［たとえばアリール（C3-C6）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）など）］；
ナフチルアルケノイル［たとえばナフチル（C3-C6）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など］；
アリールアルコキシカルボニル［たとえばアリール（低級）アルコキシカルボニル、たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）、フルオレニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばフルオレニルメチルオキシカルボニルなど）など］；
アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アリールオキシアルカノイル［たとえばアリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）など］；
複素環アシル（たとえば複素環カルボニルなど）；
複素環アルカノイル［たとえば複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）など］；複素環アルケノイル［たとえば複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）］；
カルバモイル；
アルキルカルバモイル［たとえば低級アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）］；
アルコキシカルバモイル［たとえば低級アルコキシカルバモイル（たとえばメトキシカルバモイル、エトキシカルバモイルなど）］など；
アリールカルバモイル［たとえばC6-10アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）など］；
アリールチオカルバモイル［たとえばC6-10アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイル、ナフチルチオカルバモイルなど）など］；
アルキルスルホニル［たとえば低級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）］；
アルコキシスルホニル［たとえば低級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）］など；
アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニルなど）；
アリールグリオキシロイル［たとえばC6-10アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）など］；
複素環グリオキシロイル；などを挙げることができる。これらのアシルの各々は、１つまたはそれ以上の適当な置換基で任意に置換される。
好適な「低級アルキルで任意に単または二置換されたカルバモイル」としては、カルバモイル；N-（低級）アルキルカルバモイルであって、そのアルキル部分が１から６個の炭素原子を有するアルキルであるもの、たとえばN-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-ターシャリーブチルカルバモイル、N-ペンチルカルバモイル、N-ネオペンチルカルバモイル、N-イソペンチルカルバモイル、N-ヘキシルカルバモイルなど；N,N-ジ（低級）アルキルカルバモイルであって、そのアルキル部分がそれぞれ１から６個の炭素原子を有するアルキルであるもの、たとえばN,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル、N,N-ジイソブチルカルバモイル、N,N-ジターシャリーブチルカルバモイル、N,N-ジペンチルカルバモイル、N,N-ジネオペンチルカルバモイル、N,N-ジイソペンチルカルバモイル、N,N-ジヘキシルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-メチル-N-プロピルカルバモイル、N-ブチル-N-メチルカルバモイル、N-メチル-N-イソブチルカルバモイルなどを挙げることができる。これらのカルバモイルの各々は、１つまたはそれ以上の適当な置換基で任意に置換される。
「ヘテロアリール」としては、環内に５から１４個の環原子および共有π電子を有し、炭素原子以外の窒素、酸素および硫黄原子よりなる群から選択されたヘテロ原子を１から４個含有する基を挙げることができる。好適な「ヘテロアリール」としては、たとえばチエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルなどを挙げることができる。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」の「ヘテロアリール」および「（低級）アルキル」としては、それぞれ「ヘテロアリール」および「（低級）アルキル」として例示したものと同様のものを挙げることができる。好適な「ヘテロアリール（低級）アルキル」としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリルメチルなどを挙げることができる。
「ヘテロシクロアルキル」としては、４から１４個の環原子を有し、炭素原子以外の窒素、酸素および硫黄原子よりなる群から選択されたヘテロ原子を１から３個含有する基を挙げることができる。
より好適な「ヘテロシクロアルキル」としては、４から１４個の環原子を有し、窒素原子を１から３個含有する基を挙げることができる。
最も好適な「ヘテロシクロアルキル」としては、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル（たとえばモルホリノなど）、チオモルホリニル（たとえばチオモルホリノなど）などを挙げることができる。
好適な「ヘテロシクロ（低級）アルキル」としては、４から７個の環原子を有し、上記のヘテロ原子を１から３個含有する基を挙げることができる。
より好適な「ヘテロシクロ（低級）アルキル」としては、４から７個の環原子を有し、窒素原子を１から３個含有する基を挙げることができる。
最も好適な「ヘテロシクロ（低級）アルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニルなどを挙げることができる。
-M-における「-(CH2)n-」の好適な「n」としては、０から４の整数を挙げることができ、好ましくは０または１である。「-(CH2)n-」は、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、アリール（低級）アルキル（たとえばベンジルなど）などの１つまたはそれ以上の適当な置換基で任意に置換される。さらに１つまたはそれ以上のメチレン（たとえば１つのメチレン）を好適なヘテロ原子（たとえば酸素原子など）と置き換えてもよい。
「アミノまたはヒドロキシ保護基」の好適な例としては、上記のアシル；複素環基（たとえばテトラヒドロピラニルなど）；三置換されたシリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ターシャリーブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリターシャリーブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（たとえばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ターシャリーブチルジフェニルシリル(TBDPS)など）など］を挙げることができる。
「カルボキシ保護基」の好適な例としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、ターシャリーブチル、ベンジルなど）、アルケニルオキシカルボニル（たとえばアリルオキシカルボニルなど）；
アリール（低級）アルキルであって、そのアリール部分が１つまたはそれ以上の適当な置換基（たとえばベンジル、p-メトキシベンジル、（oまたはp）−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス（メトキシフェニル）メチル、m,p-ジメトキシベンジル、4-ヒドロキシ-3,5-ジターシャリーブチルベンジルなど）で任意に置換されているもの；
［5-（低級）アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル］（低級）アルキル（たとえば(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル、（5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル、（5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルなど）；などを挙げることができる。
「任意に置換された」または「置換されていてもよい」という表現に用いることができる置換基としては、各基に対して置換基として通常用いられる基を用いることができ、各々の基は１つまたはそれ以上の置換基を有していてもよい。
-R2における適当な置換基としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシまたはカルバモイルなどを挙げることができる。
-R4および-R6の定義における「シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでその各々は、置換されていてもよい」という表現に用いることができる置換基としては、下記の基（ａ）から（ｈ）を挙げることができる。ただし、「ＲZ」は、-OH、-O-低級アルキル、１つまたは２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである。
（ａ） ハロゲン；
（ｂ） -OH、-ORZ、-O-アリール、-OCO-RZ、オキソ（=O）；
（ｃ） -SH、-SRZ、-S-アリール、-SO-RZ、-SO-アリール、-SO2-RZ、-SO2-アリール、１または２つのRZで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ） １つまたは２つのＲZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-アリール、-NHCO2-RZ、-NHCO2-アリール、-NHCONH2、-NHSO2-RZ、-NHSO2-アリール、-NHSO2NH2、ニトロ；
（ｅ） -CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、１つまたは２つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（ｆ） アリールまたはシクロアルキル、その各々は-OH、-O-（低級アルキル）、１つまたは２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲンおよびＲZよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい；
（ｇ） ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール、その各々は-OH、-O-（低級アルキル）、１つまたは２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲンおよびＲZよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい；
（ｈ） （ａ）から（ｇ）に記載されている置換基から選択された１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル。
化合物（Ｉ）は塩であってもよく、その塩も本発明の範囲に含まれる。たとえばアミノ基などの塩基性基が分子中に存在する場合、塩としては、たとえば酸付加塩（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（たとえば［(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル］メタンスルホン酸またはその鏡像体など）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸などの有機酸との塩）；また、カルボキシ基などの酸性基が存在する場合、塩としては、たとえば塩基性塩（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属との塩、リジンなどのアミノ酸との塩）などを挙げることができる。
さらに、水和物、エタノレートなどの化合物（Ｉ）の溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれる。
化合物（Ｉ）が立体異性体を有する場合、そのような異性体もまた本発明の範囲に含まれる。
上記の製造法に加えて、化合物（Ｉ）およびその塩は、たとえば本明細書中の実施例に示される手順またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。出発化合物は、たとえば本明細書中の製造例に示された手順またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。化合物（Ｉ）およびその塩は、製造例または実施例に示された方法またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。
このようにして得られた化合物は、アルキル化、アシル化、置換、酸化、還元、加水分解など、業界で通常使用されている製造法で処理することができ、一般式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物が製造される。
下記の略号が本明細書においても使用されている；AcOH（酢酸）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；MgSO4（硫酸マグネシウム）；Pd(OAc)2（酢酸パラジウム）；CHCl3（クロロホルム）；EtOAc（酢酸エチル）；DMI（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）；HCl（塩酸）；NMP（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；Zn(CN)2（シアン化亜鉛）；NaCN（シアン化ナトリウム）；WSCD（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）；DCC（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；BopCl（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；NaOH（水酸化ナトリウム）；LiOH（水酸化リチウム）。
＜製造法＞
本発明の化合物および医薬として許容されるその塩は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を記載する。その際、官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、官能基を適当な保護基、すなわち当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上有利な場合がある。その後、必要に応じて、保護基を除去して目的化合物を得る。官能基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、保護基としては、グリーンおよびウッツ編「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」に記載の保護基を挙げることができる。これらを反応条件に応じて適宜に用いればよい。

製造法１
Figure 2009501130
［式中、-R1、-R4、-R5、-R6、-M-、-X-および-Y=は前記定義の通りであり、-R3は水素、-R2bはカルボキシ部である。］
化合物（Iａ）は（Ibb）をトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下にジフェニルホスホリルアジド（DPPA）と反応させることによって製造することができる。アジ化剤としては、DPPA、アジ化ナトリウムなどが適している。このため、-R3が水素であることが必要である。さらに、-R6が水素でない場合、（Ia）により目的化合物をアルキル化などによって製造することができる。この反応は反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばターシャリーブタノール、トルエンなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は特に限定されず、通常、室温から溶媒の沸点温度で反応が行われる。

製造法２
Figure 2009501130
［式中、Lvは脱離基、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-M-、-X-および-Ｙ=は前記定義の通りである。］
この方法では、化合物（Ｉｂ）を製造するために置換反応を適用することができる。脱離基としては、ハロゲン、１つまたはそれ以上のハロゲンで任意に置換されたアルカンスルホニル、アリールスルホニルなどを挙げることができる。化合物(2a)は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの非プロトン性溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどを含むハロゲン化炭化水素などの不活性有機溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；水、またはこれらの混合物内で、化合物「R4MNHR3(2b)」と反応させることができ、化合物（Ib）が製造される。反応は、室温から使用する溶媒の還流温度で実施するのが好ましい。
化合物（2b）を過剰に用いたり、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミド、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンおよびそれらの塩などの存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
さらに、この反応はマイクロ波反応器内で実施することも可能である。反応は触媒量のパラジウム試薬の存在下に炭酸セシウムと行うことができる。

製造法３
Figure 2009501130
［式中、Lvは脱離基、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-M-および-X-は前記定義の通りである。］
本製法では、化合物（3b）は製造法2にしたがって製造することができる。-R1が水素であり、-M-が結合である場合、化合物（Ｉ）は、塩酸、硫酸などの酸触媒の存在下にオルトギ酸トリアルキルなどの試薬を用いて製造される。この反応の前に、ニトロ基をアミノ基に還元することが好ましい。試薬としては、オルト炭酸トリアルキル、イソチオシアン酸アルキル、アリールアルデヒドなどが適している。この反応は反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばトルエンなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は特に限定されず、通常、室温から溶媒の沸点温度で反応が行われる。

製造法４
Figure 2009501130
［式中、-R1、-R3、-R4、-R5、-M-、-X-および-Ｙ=は前記定義の通りであり、-R2aは保護されたカルボキシを有する上記のR2と同じであり、R2bは上記と同じであり、R2cは、CONR8R9部（式中、R8およびR9は同一のまたは異なるシクロアルキル、アリールまたはシアノで置換されている低級アルキルである）を有する上記の-R2と同じである。］
化合物（Ibb）は化合物（Iba）のカルボキシ保護基を脱保護することによって得られる。この反応は、水、エステル加水分解用触媒などの存在下に加熱によって実施することができる。エステル加水分解用の好適な触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を挙げることができる。１種またはそれ以上の脱保護用の好適な溶媒がこの反応に任意に使用される。このような溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオキサンなどを挙げることができる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却から加熱下で反応が行われる。
化合物（Ibc）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl）などの縮合剤の存在下に化合物(Ibb)を「R8R9NH(4a)」と反応させることによって得られる。この反応は反応性誘導体または縮合剤に左右されるが、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、DMF、DMSOなどの不活性溶媒中で冷却、冷却から室温下または室温下から加熱下に実施される。(１ｇ)が酸ハロゲン化物の形態で反応が行われる場合、塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
中間生成物が、製造例に示される製造法または方法にしたがって得られる。
下記の製造法A、B、C、DおよびＥにおいて、本明細書の製造例に示される手順またはそれと同様の方法にしたがって各々の出発化合物を製造することができる。

製造法Ａ
Figure 2009501130
製造法Ｂ
Figure 2009501130
製造法Ｃ
Figure 2009501130
製造法Ｄ
Figure 2009501130
製造法Ｅ
Figure 2009501130
［式中、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-R8、-R9、-R2a、-R2b、-R2c、-M-、-X-、-Y=およびLvは前記定義の通りであり、Halはハロゲン、Pgは保護基である]
試験方法
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験１： ヤヌスキナーゼ3(JAK3)阻害活性の測定
JAK3活性試験を基本的にOkimotoらによって提案された方法にしたがって以下のように実施した。
ヒトJAK3の調製
精製ヒトJAK3キナーゼドメイン(KD)をカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK3(受入番号#NM_000215)の796~1124(末端)アミノ酸を、Ｎ末端にHis-タグ(41kDa)を結合させたものとしてバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
JAK3活性の測定
基質としてBiotin-Lyn-Substrate-peptideおよびＡＴＰを用いた。アッセイバッファーとして15mM Tris-HCl(pH7.5）、0.01%Tween20および2mM DTTを含むものを用いた。標準的には、20 μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、20 μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー）、１０ μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20 μLの酵素溶液をプレートに添加し、よく混合した。
室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー（50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaClおよび0.02% Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー（0.1％ウシ血清アルブミンを含む洗浄用バッファー）をプレートに添加した。室温で３０分間インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの）を添加した。室温で30分間インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸をプレートに添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。
これらの試験の結果を表１に示す。
（表１）本発明の化合物のJAK3阻害活性（Ex:実施例番号;IR:JAK3阻害率）

Figure 2009501130
これらの実施例化合物のうち、いくつかの好ましい化合物のIC50値を以下に示す。実施例106：3.0nM、実施例112：3.0nM、実施例118：5.1nM。
化合物(I)などのJAK3阻害剤からなる本発明の医薬組成物は、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患または症状、たとえば臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨髄腫および白血病などの治療剤または予防剤の有効成分として有用であり、疾患の例としては以下のものが挙げられる。
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨などの器官または組織の移植に対する拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病および糖尿病合併症などの自己免疫疾患。
さらに、化合物(I)などのJAK3阻害剤からなる医薬品は以下の疾病の治療または予防に有用である。
炎症性または高増殖性皮膚病もしくは免疫系を介した皮膚病の発現(たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛など）；
目の自己免疫疾患（たとえば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜の上皮性栄養障害、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グラーブの眼障害、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌腺の眼障害など）；
可逆閉塞性気道病［喘息（たとえば気管支喘息、アレルギー性喘息、固有の喘息、外部喘息、塵喘息など）、特に慢性または難治性喘息（たとえば遅発型喘息、気道過敏症など）、気管支炎など］；
粘膜または脈管炎症（たとえば胃潰瘍、虚血性または血栓症の脈管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱の火傷を伴う腸管障害、ロイコトリエンＢ４を伝達物質とした疾患など）；
腸の炎症／アレルギー疾患（たとえば小児脂肪便症、乾癬、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
胃腸管からかけ離れた部位で症状が発現する食物関連のアレルギー性疾患（たとえば偏頭痛、鼻炎、湿疹など）；
自己免疫疾患および炎症性症状（たとえば原発性粘膜性浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発更年期、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、突発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突発性肝硬変、円盤状の紅斑性狼瘡、自己免疫睾丸炎、関節炎（たとえば変形関節炎など）、多発性軟骨炎など）；
アレルギー性結膜炎。
したがって、本発明の医薬組成物は、肝疾患［たとえば免疫原性病（たとえば自己免疫肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎などの慢性自己免疫肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝壊死（たとえば毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症などに起因する壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ・非Ｂ型肝炎、肝硬変、肝不全（たとえば劇症肝炎、遅発性肝炎、肝炎・肝不全（慢性肝疾患からの急性肝疾患など）など］の治療および予防に有用である。
化合物（Ｉ）などのJAK3阻害剤の医薬品は、単剤または一つ以上の薬剤と組み合わせて、標準的薬務にしたがって、同一または異なった用量で、同一または異なった投与経路で、同一または異なった投与スケジュールに合わせて投与してもよく、組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート（たとえばセルセプト（Ｒ）、マイフォティック（Ｒ）など）、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、スフィンゴシン−１−フォスフェート受容体作用薬（たとえばフィンゴリモド、KRP-203など）、LEA-29Y、抗IL-２レセプター抗体（たとえばダクリズマブなど）、抗CD3抗体（たとえばOKT3など）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（たとえばAtGamなど）、アスピリン、CD28-B7遮断分子（たとえばベラタセプト、アバタセプトなど）、CD40-CD154遮断分子（たとえば抗CD40抗体など）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（たとえばAEB-071など）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよび抗炎症性ステロイド（たとえばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての化合物（Ｉ）などのJAK3阻害剤と、外用、腸内または非経口投与に適した有機または無機の担体または賦形剤とを混合して含有する、固体、半固体または液体状などの形態の医薬品の形で用いることができる。この有効成分を、たとえば常用の無毒で医薬として許容される担体と共に、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、軟膏、塗布剤、点眼剤、ローション、ゲル剤、クリームおよび用途に適した他の形態で配合してもよい。
本発明で使用できる担体は、水、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトデンプン、尿素および製剤に適した他の担体であって、固体、半個体または液体の形態を有するのものである。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、溶解補助剤、着色剤および香料を用いてもよい。
本組成物をヒトに投与する場合、静脈内、筋肉内、局所または経口により投与するか、または化合物（Ｉ）を含浸した血管ステントによって投与するのが好ましい。JAK3阻害剤の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状によって変動し、左右されもするが、一般的に、治療を受ける個々の患者に静脈内投与される場合、化合物（Ｉ）などのJAK3阻害剤を1日に体重1kg当たり0.1-100 mgの用量を、筋肉内投与される場合、化合物(I)などのJAK3阻害剤を1日に体重1kg当たり0.1-100 mgの用量を、また、経口投与される場合、化合物(I)などのJAK3阻害剤を１日に体重1 kg当たり0.5-50 mgの用量を治療に用いる。
上記の医薬投与形態物の製造中、化合物（Ｉ）またはその塩を他の免疫抑制物質、たとえばラパマイシン、マイコフェノリック酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナルナトリウムと配合することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）を製造するための各々の製造例および実施例における反応を以下にさらに詳細に説明するが、本発明は以下の製造例および実施例に決して制限されるものではない。
製造例１
3-ブロモ-4-クロロ-1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジンの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液に、Zn(CN)2とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を室温で加えた。これを140℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を冷却後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリルを白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:7.62-7.85 (4H, m), 8.17-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, d, J=5.3Hz), 9.13 (1H, s).
製造例２
4-クロロ-1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリルをテトラヒドロフラン（8 mL）中2M NaOH溶液（4 mL）で室温下、１時間反応させた。反応混合物を冷却し、水を加えた。水層をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b]-ピリジン-3-カルボニトリルを無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:7.42 (1H, d, J=5.3Hz), 8.34 (1H, d, J=5.3Hz), 8.68 (1H, s), 13.20 (1H, br).
製造例３
4-クロロ-2-ピリジンカルボン酸（5.95 g）のターシャリーブタノール（89.25 mL）溶液に、トリエチルアミン（6.32 mL）とジフェニルホスホリルアジド（8.95 mL）を加えた。混合物を100℃で一夜攪拌した。溶液に水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、水と食塩水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで再結晶して白色固体を得た。固体をジオキサン（50 mL）に溶解した。その溶液に4M HClのジオキサン溶液（90 mL）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮して、4-クロロ-2-ピリジンアミン塩酸塩（3.02 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:6.95 (1H, dd, J=2.0, 6.9Hz), 7.14 (1H, d, J=2.0Hz), 8.02 (1H, d, J=6.9Hz), 8.64 (2H, br).
MS (ESI):m/z 129 (M+H)+.
製造例４
4-クロロ-2-ピリジンアミン塩酸塩（300 mg）を濃硫酸（1.96 mL）に4℃で少しずつ加えた。混合物に発煙硝酸（0.1 mL）を4℃で滴下した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶液に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、EtOAcとn-ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-3-ニトロ-2-ピリジンアミン（125 mg）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ):6.87 (1H, d, J=5.0Hz), 7.25 (2H, br), 8.12 (1H, d, J=5.0Hz).
MS (ESI):m/z 174 (M+H)+.
製造例５
マイクロ波反応容器内で、4-クロロ-3-ニトロ-2-ピリジンアミン(12 mg）と(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチル-3-ピペリジンアミン（314 mg）を2-プロパノール（6.25 mL）に懸濁させた。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.63 mL）を加えた。マイクロ波反応器を封管し135℃で2時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N4-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N4-メチル-3-ニトロ-2,4-ピリジンジアミン（230 mg）を黄色非晶質物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92 (3H, d, J=6.9Hz), 1.21-1.66 (2H, m), 1.96-2.17 (2H, m), 2.46-2.51 (1H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 2.83-2.85 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.86 (2H, s), 3.86-3.88 (1H, m), 6.33 (2H, d, J=6.2Hz), 6.81 (2H, br), 7.20-7.36 (5H, m), 7.67 (2H, d, J=6.2Hz).
MS (ESI):m/z 356 (M+H)+.
下記の化合物を製造例５において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例６
4-{[(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジニル］アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.81-1.84 (2H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.25-2.47 (4H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 6.58 (1H, d, J=3.5Hz), 7.18 (1H, d, J=3.5Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.33 (4H, d, J=4.4Hz), 8.56 (1H, s), 9.03-9.01 (1H, m), 11.66 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 393.
製造例７
4-({[1-（ターシャリーブトキシカルボニル）-2-ピロリジニル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.18-1.50 (12H, m), 1.70-2.06 (4H, m), 3.23-4.12 (5H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 6.70-6.79 および 7.01-7.10 (合計 1H, 各m), 7.13-7.22 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.74-8.89 (1H, m), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 389.
製造例８
N4-[(3R,4R)-１-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N4-メチル-3-ニトロ-2,4-ピリジンジアミン（230 mg）のエタノール（3.45 mL）と水（1.15 mL）溶液に、鉄粉末（108 mg）と塩化アンモニウム(17 mg）を加えた。混合物を４時間、加熱還流し、ろ過し、クロロホルムとメタノールの4:1溶液で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=100:0から90:10へ）で精製して、N4-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N4-メチル-2,3,4-ピリジントリアミン（207 mg）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.86 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, m), 1.72 (1H, m), 2.12-2.32 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66-2.73 (1H, m), 3.22-3.55 (4H, m), 4.58 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=5.9Hz), 7.24 (1H, d, J=5.9Hz), 7.27-7.35 (5H, m).
MS (ESI):m/z 326 (M+H)+.
下記の化合物を製造例８において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例９
N4-メチル-N4-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2,3,4-ピリジントリアミン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.87 (3H, d, J=7.1Hz), 1.12-1.62 (8H, m), 2.14 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 4.31 (1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J=5.5Hz), 7.28 (1H, d, J=5.5Hz).
MS (ESI):m/z 235 (M+H)+.
製造例１０
マイクロ波反応容器内で、4-クロロ-3-ニトロ-2-ピリジンアミン(70 mg)と(1S,2R)-2-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(66 mg)を2-プロパノール(0.35 mL)に懸濁した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21 mL)を加えた。反応容器を封止し、マイクロ波反応器内にて130℃で1時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N4-メチル-N4-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-ニトロ-2,4-ピリジンジアミン(75 mg)を黄色非晶質物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36-1.83 (8H, m), 2.26 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.84-3.91 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=6.1Hz), 6.78 (2H, brs), 7.70 (1H, d, J=6.1Hz).
MS (ESI):m/z 265 (M+H)+.
下記の化合物を製造例１０において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例１１
4-{［シス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-１Ｈ-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.82-1.23 (3H, m), 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.83 (4H, m), 1.09-2.21 (2H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.46 (1H, t, J=5.4Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.9Hz, 3.4Hz), 7.19 (1H, t, J=2.9Hz), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=7.9Hz), 11.68 (1H, s).
MS (ESI):m/z 318.
製造例１２
4-{［トランス-3-(ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98-1.11 (1H, m), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.37-1.90 (8H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.43-4.49 (2H, m), 6.59-6.61 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 8.55 (1H, s), 9.15 (1H, d, J=8.0Hz), 11.65 (1H, s).
MS (ESI):m/z 318.
製造例１３ 4-｛［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸ベンジルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.53-2.67 (9H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.67-6.76 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.33-7.49 (5H, m), 8.59 (1H, s), 8.98 (1H, d, J=8.1Hz), 11.66 (1H, s).
MS (ESI):m/z 393.
製造例１４
4-｛［トランス-3-シアノシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸ベンジルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.44-2.34 (7H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=3.4Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 8.61 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=7.9Hz), 11.80 (1H, s).
MS (ESI):m/z 375.
製造例１５
4-｛［トランス-4-(メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸ベンジルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.31-1.42 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.94-4.02 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.58-6.61 (1H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.33-7.48 (6H, m), 8.58 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=8.0Hz), 11.72 (1H, s).
MS (ESI):m/z 408.
製造例１６
4-{[トランス-1-（ターシャリーブトキシカルボニル）-4-メチル-3-ピロリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39 (9H, d, J=12.5Hz), 2.23-2.38 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=5.0, 11.2Hz), 3.56 (1H, dd, J=7.1, 10.7Hz), 3.80 (1H, dd, J=6.2, 11.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.24 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.84 (1H, m), 11.8 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 389.
製造例１７
4-{[(1R,2S)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.09-2.00 (8H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.72-2.85 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 4.78-4.85 (1H, m), 6.61-6.65 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 8.57 (1H, s), 9.29-9.35 (1H, m), 11.74 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 356.
製造例１８
4-クロロ-5-フルオロ-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン(1.04 g)のテトラヒドロフラン(4.77 mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.372 mL、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で滴下した。１時間攪拌後、混合物を食塩水（15 mL）に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc（20 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン：EtOAc＝１：１）で精製して、4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン(520 mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:9.75 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=3Hz), 6.63 (1H, d, J=3Hz).
MS (ESI):m/z 171 (M+H)+.
製造例１９
4-ニトロ-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン・7-オキシドと3-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシドとN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)の2:1混合物(589.8 mg)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.68 mL)を65℃で滴下した。反応混合物を65℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下に水(30 mL)を加えて反応を停止させ、20%NaOH溶液で中和(pH=6.5)した。生じた沈殿物を濾取し、40℃で減圧乾燥し、EtOAcで洗浄して、4-クロロ-3-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン（172.8 mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:7.5 (1H, d, J=5.1Hz), 8.36 (1H, d, J=5.5Hz), 8.92 (1H, s), 13.54 (1H, brs).
MS (ESI-):m/z 196 (M-H)-.
製造例２０
4-クロロ-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン(1.22 g)のテトラヒドロフラン(12.2 mL)溶液に、n-ヘキサン中0.95M第二級ブチルリチウム(8.3 mL)を-78℃で滴下した。混合物を同温で1時間攪拌した。溶液にシアン化4-メチルベンゼンスルホニル(1.43 g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、EtOAcとn-ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（444 mg）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (18H, d, J=7.5Hz), 1.81-1.95 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=3.5Hz), 7.83 (1H, d, J=3.5Hz), 8.71 (1H, s).
MS (ESI):m/z 356 (M+Na)+.
製造例２１
4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボニトリル(440 mg）のテトラヒドロフラン（4.4 mL）溶液に、1Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1.5 mL)を加えた。溶液を室温で0.5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、EtOAcとn-ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(188 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:6.71 (1H, d, J=3.5Hz), 7.83 (1H, d, J=3.5Hz), 8.67 (1H, s), 12.64 (1H, br).
MS (ESI):m/z 176.2 (M-H)-.
製造例２２
4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチル(100 mg)のエタノール(1 mL)溶液に、1M-NaOH溶液(0.89 mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物を4℃まで冷却し、1M-HClで酸性にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄して、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(75 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:6.62-6.64 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 8.71 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 195 (M-H)-.
下記の化合物を製造例２２において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例２３
4-{[(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジニル］アミノ｝-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 2.07-2.16 (1H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06-3.25 (2H, m), 4.29-4.41 (2H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 6.90-6.93 (1H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.64 (1H, s), 10.10-10.13 (1H, m), 11.52 (1H, br), 12.63 (1H, br).
MS (ESI):m/z 365.
製造例２４
4-({[1-(ターシャリーブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.28 および 1.40 (合計 9H, 各 brs), 1.61-2.08 (4H, m), 3.00-4.12 (5H, m), 6.76-6.86 および 7.07-7.18 (合計 1H, 各 m), 7.18-7.29 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.24-9.48 (1H, m), 11.92 (1H, brs), 13.03 (1H, br).
MS (ESI):m/z 361.
製造例２５
4-｛［シス-3-{［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.91-1.25 (24H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.08-2.34 (2H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 3.52-3.54 (1H, m), 7.14 (1H, t, J=3.0Hz), 7.52-7.54 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.95-9.01 (1H, m), 11.59 (1H, s), 12.32 (1H, br).
MS (ESI):m/z 446.
製造例２６
4-{［トランス-3-{［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.69-1.94 (30H, m), 2.86-3.12 (2H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 6.48-6.54 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.35 (1H, br).
MS (ESI):m/z 446.
製造例２７
4-{[トランス-3-シアノシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.42-2.27 (8H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=1.9Hz, 3.4Hz), 7.26 (1H, t, J=3.0Hz), 8.54 (1H, s), 9.18-9.24 (1H, m), 11.78 (1H, s), 12.61 (1H, br).
MS (ESI):m/z 285.
製造例２８
4-{［トランス-4-（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.28-1.41 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.89-4.00 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=1.8Hz, 3.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.5Hz, 3.4Hz), 3.51 (1H, s), 9.02 (1H, d, J=7.7Hz), 11.63 (1H, s), 12.39 (1H, br).
MS (ESI):m/z 318.
製造例２９
4-｛［トランス-1-（ターシャリーブトキシカルボニル）-4-メチル-3-ピロリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.08 (3H, d, J=6.7Hz), 1.39 (9H, d, J=11.7Hz), 2.20-2.38 (1H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.21 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.19 (1H, brs), 11.7 (1H, s).
MS (ESI):m/z 383 (M+Na)+.
製造例３０
4-{[(1R,2S)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-2.04 (8H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 4.75-4.82 (1H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.63 (1H, brs), 11.65 (1H, brs), 12.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 356.
製造例３１
4-｛［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.59-2.54 (10H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.65-6.69 (2H, m), 7.10-7.11 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.52 (1H, br), 11.47 (1H, s).
MS (ESI):m/z 303.
製造例３２
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(840 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.4 mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(808 mg)と1-(3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド(929 mg）を加えた。混合物を60℃で30分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、28％水酸化アンモニウム水溶液(1.2 mL)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶液に水とクロロホルムを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、クロロホルムとメタノール(100:0から90:10へ)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド(90 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:6.55-6.57 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.90 (2H, br), 8.29 (1H, s), 12.16 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 218 (M+Na)+.
下記の化合物を製造例３２において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例３３
［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.38 (9H, s), 1.40-1.66 (8H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.57-3.69 (2H, m), 7.05 (1H, br).
MS (ESI):m/z 243.
製造例３４
4-クロロ-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン(15 g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液に、１Ｍ 第二級ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(97 mL)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した。混合物にクロロギ酸エチル(9.29 mL)を加え、混合物を-78℃で0.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(120 mL)に溶解し、溶液に1Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(56 mL)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAcで抽出した。抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理して、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 6.64-6.67 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.71 (1H, s), 12.41 (1H, br).
MS (ESI):m/z 223 (M-Na)-.
製造例３５
4-クロロ-5-フルオロ-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(250 mg)、N-メチルシクロヘキサンアミン(306 μL)、Pd(OAc)2(17 mg)、ナトリウムターシャリーブトキシド(176 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(73 mg)と1,4-ジオキサン(2.5 mL)の混合物に対して、Ｎ2置換を３回行い、１０分間脱気した。混合物を100℃で2.5時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン：EtOAc＝１：５０）で精製してN-シクロヘキシル-5-フルオロ-N-メチル-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン(53 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI):m/z 404 (M+H)+.
製造例３６
シス-3-［（ターシャリーブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸(500 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、0℃で攪拌しながら、トリエチルアミン(344 μL)とクロロギ酸イソブチル（320 μL）を加えた。0℃で1時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(233 mg）を加え、メタノール(5 mL)を0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で1時間攪拌後、10％硫酸水素カリウム水溶液(10 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒（n-ヘキサン：EtOAc=70:30から40:60へ）のシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、［シス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル(311 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.64-0.79 (2H, m), 0.97-1.26 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.58-1.63 (4H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 4.38 (1H, t, J=5.4Hz), 6.7 (1H, d, J=8.2Hz).
MS (ESI+):m/z 230.
下記の化合物を製造例３６において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例３７
［トランス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06-1.54 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.67-1.75 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 4.36 (1H, t, J=5.2Hz), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz).
MS (ESI):m/z 230.
製造例３８
水素化ナトリウム(油中60％）(15 mg)のテトラヒドロフラン（1 mL）懸濁液に、（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル(84 μL)を滴下した。室温で5分間攪拌後、シス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブアルデヒドアルデヒド(100 mg)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール=10:1）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をジオキサン(500 μL)に溶解し、1 M NaOH溶液(352 μL)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、1M-HCl(352 μL)とpH4緩衝液(10 mL)を反応混合物に加えた。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、(2E)-3-［シス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキシル］アクリル酸（２１ mg）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.22-2.56 (9H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 5.75 (1H, dd, J=1.4Hz, 15.8Hz), 6.60-6.62 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=6.5Hz, 15.8Hz), 7.44 (1H, t, J=3.0Hz), 7.92 (1H, s), 10.91 (1H, s), 11.60 (1H, s), 12.19 (1H, br).
MS (ESI+):m/z 327.
製造例３９
［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチル(180 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(76 mg)を攪拌しながら0℃で加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、溶離溶媒（n-ヘキサン：EtOAc=80:20から50:50へ）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［トランス-3-シアノシクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチル(125 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-1.91 (8H, m), 1.38 (9H, s), 3.16-3.22 (1H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 266 (M+H+MeCN)+.
下記の化合物を実施例２４５において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例４０
(1R,2S)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.29-2.08 (8H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 8.44 (3H, brs).
MS (ESI):m/z 168.
[α]D 24=-14.1 (c1.05, メタノール)
製造例４１
4-{[(1S,2R)-２-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(3.8 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(76 mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(580 mg)を4℃で加えた。反応混合物を同温で１時間攪拌した。反応混合物に[2-（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（2.55 mL)を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水とEtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥後ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、EtOAcとn-ヘキサン(1:3から1:1へ)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(5.4 g）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:-0.09 (9H, s), 0.80 (2H, t, J=8.0Hz), 0.91 (3H, d, J=6.9Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36-1.47 (4H, m), 1.60-1.65 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.50 (2H, t, J=8.0Hz), 4.27 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 5.53 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=3.7Hz), 7.36 (1H, d, J=3.7Hz), 8.60 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI+):m/z 432.2.
製造例４２
1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(13 mg)を4℃で加えた。混合物を同温で0.5時間攪拌した。混合物に4-（ブロモメチル）ベンゾニトリル(73 mg)を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液に水とEtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、EtOAcとｎ−ヘキサン（１：３から１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-({1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-3(2H)-イル｝メチル）ベンゾニトリル(117 mg)を白色非晶質物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:-0.13 (9H, s), 0.75-0.80 (2H, m), 0.94 (3H, d, J=7.1Hz), 1.45-1.51 (2H, m), 1.64-1.68 (1H, m), 1.84-1.91 (3H, m), 2.34-2.36 (1H, m), 2.49-2.52 (1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.47 (2H, t, J=8.1Hz), 4.50-4.54 (1H, m), 5.21-5.22 (2H, m), 5.59 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=3.7Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3Hz), 7.67 (1H, d, J=3.7Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, s).
MS (ESI):m/z 516.
下記の化合物を製造例４２において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例４３
1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(3-ピリジニルメチル）-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル}-3,6−ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6, δ):-0.12 (9H, s), 0.76-0.80 (2H, m), 0.93 (3H, d, J=7.1Hz), 1.43-1.52 (2H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.81-1.91 (3H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=3.7Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=3.7Hz), 7.69-7.72 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J=1.7Hz).
MS (ESI+):m/z 492.
製造例４４
3-[3-(ベンジルオキシ）ベンジル］-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)−オン
1H-NMR (DMSO-d6, δ):0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41-1.55 (3H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 1.80-1.92 (3H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 5.00-5.11 (4H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 6.88-6.91 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.21-7.39 (6H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.97 (1H, s), 11.65 (1H, brs)
MS (ESI+):m/z 467.
製造例４５
1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(3-ニトロベンジル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6, δ):0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.42-1.56 (3H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.82-1.93 (3H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 5.21-5.31 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=3.5Hz), 7.48 (1H, d, J=3.5Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.9Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.07 (1H, s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.19-8.20 (1H, m), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 406.
製造例４６
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ}-1-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(3.9 g)とトリエチルアミン(5.11 mL)のジオキサン(39 mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(5.0 mL)を加え、混合物を120℃で3時間攪拌した。混合物にEtOAcと水を加えた。有機層を分離し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、EtOAcとn-ヘキサン（１：４から１：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン(3.33 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ):-0.09 (9H, s), 0.80 (2H, t, J=8.1Hz), 0.94 (3H, d, J=7.1Hz), 1.46-1.82 (7H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.50 (2H, t, J=8.1Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=3.6Hz), 7.62 (1H, d, J=3.6Hz), 7.95 (1H, s), 10.81 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 401.
製造例４７
［シス-3-(ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル(311 mg)のEtOAc(3.1 mL)溶液に、4M HCl/EtOAc溶液を加え、室温で１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、［シス-3-アミノシクロヘキシル］メタノール塩酸塩（236 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ):0.66-1.34 (3H, m), 1.56-2.03 (7H, m), 2.91-3.40 (1H, m), 3.78-3.98 (2H, m), 7.99 (3H, br).
MS (ESI):m/z 130.
下記の化合物を製造例４７において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例４８
［トランス-3-アミノシクロヘキシル］メタノール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.15-1.28 (1H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 1.99-2.09 (4H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 3.89 (3H, br).
MS (ESI):m/z 130.
製造例４９
トランス-3-アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.33-1.62 (5H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 6.84 (1H, br), 7.28 (1H, br), 7.94 (3H, br).
MS (ESI):m/z 143.
製造例５０
トランス-3-アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.30-2.15 (8H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 8.07 (3H, br).
MS (ESI):m/z 125.
製造例５１
１−［トランス-4-メチル-3-ピロリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.07 (3H, d, J=6.5Hz), 2.97-3.04 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 5.01-5.08 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.23 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 11.8 (1H, s), 12.4 (1H, s).
MS (ESI):m/z 258.
製造例５２
1-(2-ピロリジニルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.68-2.15 (4H, m), 3.06-3.21 (1H, m), 3.25-3.39 (1H, m), 3.73-3.89 (1H, m), 4.37-4.58 (2H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 8.17 (1H, s), 9.04-9.22 (1H, m), 9.69-9.85 (1H, m), 11.77 (1H, s), 12.47 (1H, s).
MS (ESI):m/z 258.
製造例５３
4-｛［シス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（125 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（1.25 mL）溶液に、イミダゾール（40 mg）とクロロ（トリイソプロピル）シラン（125 μL）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物に水とEtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥後ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム：メタノール=100:1から95:5へ、を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-｛［シス-3-{［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（170 mg）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.72-1.11 (24H, m), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39-1.99 (7H, m), 2.91-3.38 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.46-4.51 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=2.8Hz), 8.54 (1H, s), 9.14 (1H, d, J=8.2Hz), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 474.
下記の化合物を製造例５３において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例５４
4-{［トランス-3-｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.86-1.13 (24H, m), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39-1.98 (6H, m), 2.86-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 6.6 (1H, dd, J=1.7Hz, 3.5Hz), 7.15 (1H, t, J=2.9Hz), 8.54 (1H, s), 9.14 (1H, d, J=8.2Hz), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 474.
製造例５５
4-{［シス-3-｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸（1.06 g）のジオキサン（28 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.33 mL）とジフェニルホスホリルアジド（2.86 mL）を加えた。120℃で4時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン：EtOAc=60:40から35:65へ、を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1-［シス-3-｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（970 mg）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92-1.26 (24H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.72-2.24 (7H, m), 3.6 (2H, d, J=5.0Hz), 4.40-4.51 (1H, m), 6.57-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.90 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 443.
下記の化合物を製造例５５において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例５６
２−［（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 および 1.34 (合計 9H, 各 s), 1.66-2.07 (4H, m), 3.17-3.42 (2H, m), 3.83-3.97 (1H, m), 3.97-4.16 (1H, m), 4.16-4.37 (1H, m), 6.54-6.61 および 7.04-7.11 (合計 1H, 各 m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.90 (1H, s), 10.88 (1H, brs), 11.50 (1H, s).
MS (ESI):m/z 358.
製造例５７
1-[トランス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(180 mg)のジクロロエタン(2 mL)溶液に、1,1,1-トリス（アセトキシ）-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(293 mg)を4℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム：メタノール=100:0から85:15を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-ｄ］ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブアルデヒド（50 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.71-1.35 (3H, m), 1.45-1.86 (2H, m), 2.16-2.98 (3H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 4.36-4.68 (1H, m), 6.6 (1H, dd, J=1.9Hz, 3.5Hz), 7.46 (1H, t, J=3.1Hz), 7.92 (1H, s), 9.75 (1H, s), 10.89 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 285.
下記の化合物を製造例５７において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例５８
シス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.80-3.17 (7H, m), 4.24-4.56 (2H, m), 6.55-6.63 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=3.1Hz), 7.92-7.93 (1H, m), 9.62 (1H, s), 10.92 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 285.
製造例５９
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸（343 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)懸濁液に、フェニルメタノール（375μL)、4-ジメチルアミノピリジン(428 mg)とN-[3-（ジメチルアミノ）プロピル］-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(676 mg)を加えた。室温で3日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸ベンジル（200 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:5.40 (2H, s), 6.6 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.39 (3H, m),
7.41-7.45 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=3.5Hz), 8.75 (1H, s), 12.42 (1H, br).
MS (ESI):m/z 297.
製造例６０
4-｛［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸ベンジル（36 mg）のジオキサン(7 mL)とメタノール(7 mL)溶液に、10％Pd-C(50％湿潤）(10 mg)を加え、水素雰囲気下に室温で３時間攪拌した。ろ過後、ろ液から溶媒を減圧濃縮して、4-{［トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン-5-カルボン酸（28 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.59-2.54 (10H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.65-6.69 (2H, m), 7.10-7.11 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.52 (1H, br), 11.47 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 305.
製造例６１
2-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（10.0 g)と[(1S)-1-フェニルエチル］アミン(7.29 g)の1,2-ジクロロエタン溶液に、NaBH(OAc)3(25.51 g)を室温で加えた。室温で2日間攪拌後、150 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。EtOAcで抽出後、合わせた有機層をMgSO4で乾燥後ろ過し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：EtOAc＝8:1から2:1）で精製して、(1R,2S)-N-[(1R)-1-フェニルエチル］-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン(7.83 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.15-2.39 (13H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m).
MS (ESI+):m/z 272.
(1R,2S)-N-[(1R)-1-フェニルエチル］-2-(トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン（3.53 g）と2M HClエタノール溶液（13 mL）とのエタノール（35 mL）溶液に、Ｎ2雰囲気下にPd(OH)2(2.78 g)を加えた。Ｈ2ガスを充填し、60℃で2日間、4気圧で攪拌した。Pd(OH)2をセライトで濾去した。溶媒を減圧濃縮して、(1R,2S)-2-(トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（2.37 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.29-2.08 (8H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 8.44 (3H, brs).
MS (ESI+):m/z 168.
[α]D 24=-14.1 (c1.05, メタノール).
下記の化合物を実施例２７４において記載した方法と同様の方法で得た。
製造例６２
3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.46-3.58 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 6.36-6.60 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.24-8.30 (2H, m).
製造例６３
3-オキソピペラジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (CDCl3)δ:3.46-3.58 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 6.36-6.60 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.24-8.30 (2H, m).
製造例６４
4-シアノピペリジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (CDCl3)δ:1.89-2.08 (4H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.52-3.95 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8.9Hz), 8.26 (2H, d, J=8.9Hz).
製造例６５
（シアノメチル）メチルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステル
製造例６６
（2-メトキシエチル）メチルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステル
製造例６７
3-シアノ-1-アゼチジンカルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.83-3.92 (1H, m), 4.14-4.53 (4H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 8.26-8.32 (2H, m).
製造例６８
4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.35-1.49 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.69-3.92 (3H, m), 4.82 (1H, d, J=4.0Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 8.24-8.30 (2H, m).
製造例６９
（シアノメチル）カルバミン酸4-ニトロフェニルエステル
製造例７０
3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.01 (2H, t, J=12.8Hz), 4.13 (2H, t, J=12.8Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 8.26-8.31 (2H, m).
製造例７１
4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.90 (3H, s), 3.39-3.49 (2H, m), 3.66-4.23 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=9.2Hz), 8.29 (2H, d, J=9.2Hz).
実施例１
マイクロ波反応容器内で、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（15 mg)と(1S,2R)-2-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(65.5 mg)をn-ブタノール（0.075 mL)に懸濁した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.093 mL)を加えた。反応容器を封止し、マイクロ波反応器内にて160℃で1時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣を、クロロホルムとメタノール(100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-｛メチル［（1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(5 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18-1.79 (8H, m), 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.12 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.84-3.89 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 6.54-6.56 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 8.24 (1H, s), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 316 (M+H)+.
下記の化合物を実施例1において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２
4-（シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.77 (8H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.55 (1H, d, J=3.5Hz), 7.18 (1H, d, J=3.5Hz), 8.54 (1H, s), 8.84-8.88 (1H, m), 11.67 (1H, brs)
MS (ESI):m/z 288 (M+H)+.
実施例３
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6, δ):0.91 (3H, d, J=6.9Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.35-2.16 (9H, m), 4.23-4.34 (3H, m), 6.59 (1H, d, J=3.5Hz), 7.17 (1H, d, J=3.5Hz), 8.68 (1H, s), 9.02-9.06 (1H, m), 11.66 (1H, br).
MS (ESI):m/z 302 (M+H)+.
実施例４
4-［シクロヘキシル（メチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02-1.76 (10H, m), 2.91 (3H, s), 3.52-3.63 (1H, m), 6.48-6.49 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 8.07 (2H, br), 8.21 (1H, s), 11.56 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例５
4-｛メチル［（1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02 (3H, d, J=7.2Hz), 1.07-2.16 (9H, m), 3.25 (3H, s), 4.25-4.35 (1H, m), 6.50-6.55 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 8.18 (1H, s), 11.98 (1H, m).
MS (ESI):m/z 269 (M+H)+.
実施例６
4-（シクロペンチルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.52-1.68 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 4.41-4.44 (1H, m), 6.55-6.61 (1H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 8.61 (1H, s), 9.64-9.67 (1H, m), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例７
4-[（シクロヘキシルメチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95-1.26 (5H, m), 1.60-1.84 (6H, m), 3.45 (2H, dd, J=6.0, 12.0Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 8.34 (1H, s), 9.61-9.66 (1H, m), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例８
4-(1-ピペリジニル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.64 (10H, m), 6.56-6.59 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.89 (1H, m), 8.18 (1H, s), 11.56 (1H, br).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例９
4-(ベンジルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.87 (2H, d, J=5.9Hz), 6.53-6.58 (2H, m), 7.25-7.39 (5H, m), 7.91 (2H, m), 8.40 (1H, s), 9.88 (1H, m), 11.45 (1H, m).
MS (ESI):m/z 267 (M+H)+.
実施例１０
(3R)-3-{[5-（アミノカルボニル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル］アミノ｝-1-ピペリジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02-1.75 (8H, m), 1.38 (9H, s), 3.66-3.84 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.5Hz), 7.15 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=3.5Hz), 8.37 (1H, s), 9.76-9.81 (1H, m), 11.47 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 360 (M+H)+.
実施例１１
4-［（トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.30-1.55 (4H, m), 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 1.86 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.73 (1H, br), 4.07 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 6.76-6.78 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 8.60 (1H, s), 9.36-9.40 (1H, m), 12.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 304.3 (M+H)+.
実施例１２
4-{[(1S,2R)-2-エチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21-1.39 (8H, m), 1.53-1.72 (5H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.47-4.51 (1H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 8.61 (1H, s), 9.67-9.72 (1H, m), 12.44 (1H, brs).
MS (ESI):m/z316.3 (M+H)+.
実施例１３
4-{[(1R,2S)-2-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37-1.88 (8H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 3.33 (2H, d, J=7.2Hz), 3.35 (1H, br), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 4.55-4.58 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.37-9.42 (1H, m), 11.96 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 318.3 (M+H)+.
実施例１４
4-{[(1S,2R)-2-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-2.15 (9H, m), 3.30 (2H, d, J=7.2Hz), 3.98-4.08 (1H, m), 6.81-6.82 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.69 (1H, br), 8.38 (1H, br), 8.53 (1H, s), 10.98-11.02 (1H, m), 12.51 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 289.3 (M+H)+.
実施例１５
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90 (3H, d, J=7.0Hz), 1.41-1.82 (8H, m), 2.15 (1H, m), 4.29-4.34 (1H, m), 6.07-6.12 (1H, m), 6.78-6.80 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 8.08 (1H, s), 11.81 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 255.2 (M+H)+.
実施例１６
4-(シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル）-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.25-1.42 (3H, m), 1.48-1.76 (5H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=9.0Hz), 7.92 (2H, dd, J=9.0, 5.0Hz), 8.37 (1H, s), 9.71 (1H, d, J=8.0Hz), 12.00 (1H, s).
MS (ESI):m/z 253 (M+H)+.
mp>280℃.
実施例１７
4-{[1-(5-シアノ-2-ピリジニル）-4-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.42-1.50 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.17 (2H, d, J=5.4Hz), 3.42-3.47 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.31-4.33 (1H, m), 6.63-6.34 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=4.5Hz), 6.90-7.10 (1H, brs), 7.17-7.18 (1H, m), 7.70-7.90 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.2, 4.5Hz), 8.38 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=1.2Hz), 9.75 (1H, d, J=4.0Hz), 11.51 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 362 (M+H)+.
実施例１８
4-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 247 (M+H)+.
実施例１９
4-[(3-メチルシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.87-0.92 (3H, m), 0.97-1.81 (8H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.82-3.92 (0.4H, m), 4.33-4.39 (0.6H, m), 6.47-6.55 (1H, m), 6.83-7.11 (1H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.58-7.94 (1H, m), 8.35 (0.4H, s), 8.36 (0.6H, s), 9.60 (0.4H, d, J=7.6Hz), 10.01 (0.6H, d, J=8.4Hz), 11.49 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例２０
4-{[(1R,2S)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.34-1.91 (9H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.50-6.54 (1H, m), 6.84-7.08 (1H, br), 7.09-7.12 (1H, m), 7.60-7.91 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.91 (1H, d, J=8.4Hz), 11.45 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例２１
4-（シクロヘプチルアミノ）-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.46-1.71 (10H, m), 1.89-2.10 (2H, m), 4.07-4.23 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=3.5, 1.7Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.9, 2.9Hz), 6.8-7.8 (2H, brs), 8.31 (1H, s), 9.67 (1H, d, J=8.1Hz), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例２２
4-{[(1S,2R)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.34-1.92 (8H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 4.70-4.77 (1H, m), 6.53-6.56 (1H, m), 6.89-7.10 (1H, br), 7.13-7.16 (1H, m), 7.71-7.92 (1H, br), 8.38 (1H, s), 10.22 (1H, d, J=8.8Hz), 11.50 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 327.2 (M+H)+.
実施例２３
4-[(2,2-ジメチルシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.30-1.95 (8H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=3.5Hz), 7.17 (1H, d, J=3.5Hz), 7.20-8.95 (2H, brs), 8.37 (1H, s), 10.11 (1H, d, J=8.7Hz), 11.76 (1H, s).
MS (ESI):m/z 287 (M+H)+.
実施例２４
4-[(2,6-ジフルオロベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 303 (M+H)+.
実施例２５
4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.95 (2H, d, J=5.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.7, 3.4Hz), 6.92-7.30 (3H, m), 7.45-7.69 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.69 (1H, t, J=5.2Hz), 11.58 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 321 (M+H)+.
実施例２６
4-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04-1.85 (14H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.08-7.12 (1H, m), 7.61-7.93 (2H, m), 8.34 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8.7Hz).
MS (ESI):m/z 287 (M+H)+.
実施例２７
7-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン-6-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.8 (1H, br), 9.75 (1H, d, J=9.4Hz), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, br), 7.02 (1H, br), 5.20-5.27 (1H, m), 1.28-1.99 (9H, m), 0.87 (3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI):m/z 274 (M+H)+.
実施例２８
4-[(1-エチルプロピル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 247 (M+H)+.
実施例２９
4-[(3-メチルブチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 247 (M+H)+.
実施例３０
4-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 247 (M+H)+.
実施例３１
4-[(2-メチルベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 281 (M+H)+.
実施例３２
4-({[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 289 (M+H)+.
実施例３３
4-{[(1S)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.91-0.97 (6H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.91-3.93 (1H, m), 4.79-4.82 (1H, m), 6.60 (1H, bs), 6.9 (1H, bs), 7.09-7.10 (1H, m), 7.7 (1H, bs), 8.34 (1H, s), 9.64 (1H, d, J=8.4Hz), 11.42 (1H, bs).
MS (ESI):m/z 263 (M+H)+.
実施例３４
シス-4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-4-イル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
MS (ESI):m/z 331 (M+H)+.
実施例３５
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロペンチル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=5.6Hz), 1.34-1.43 (1H, m), 1.55-1.75 (3H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 4.34-4.41 (1H, m), 6.58-6.61 (1H, m), 6.80-7.05 (1H, br), 7.08-7.12 (1H, m), 7.58-7.87 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.76 (1H, d, J=8.0Hz), 11.42 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 259.3 (M+H)+.
実施例３６
4-[(2-メトキシベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 297 (M+H)+.
実施例３７
4-[(4-メチルシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.88-0.94 (3H, m), 1.11-2.11 (9H, m), 3.76-3.86 (0.38H, m), 4.21-4.29 (0.62H, m), 6.46-6.53 (1H, m), 6.85-7.06 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.59-7.85 (1H, m), 8.34 (0.38H, s), 8.36 (0.62H, s), 9.55 (0.38H, d, J=8.0Hz), 9.97 (0.62H, d, J=8.0Hz), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273.2 (M+H)+.
実施例３８
4-{[(1-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミドエタンジオエート
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.17-1.66 (11H, m), 3.59 (2H, d, J=12.2Hz), 6.71 (1H, d, J=1.7Hz), 6.99 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J=1.7Hz), 7.75 (1H, brs), 8.34 (1H, s), 9.76 (1H, t, J=2.1Hz), 11.6 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 289 (M+H)+.
実施例３９
4-(3-シクロヘキセン-1-イルアミノ）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.58-1.67 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.11-2.25 (2H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 5.62-5.68 (1H, m), 5.71-5.77 (1H, m), 6.47-6.50 (1H, m), 6.86-7.06 (1H, br), 7.11-7.15 (1H, m), 7.65-7.85 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8.0Hz), 11.46 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 257.2 (M+H)+.
実施例４０
4-({[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 289 (M+H)+.
実施例４１
4-{[(1S,2R)-2-メトキシシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.35-1.77 (7H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 6.47-6.49 (1H, m), 6.79-7.06 (1H, br), 7.09-7.14 (1H, m), 7.55-7.80 (1H, br), 8.33 (1H, s), 9.82 (1H, d, J=8.4Hz), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 311.2 (M+Na)+.
実施例４２
4-{[2-(ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 310 (M+H)+.
実施例４３
4-[(2-ヒドロキシベンジル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 283 (M+H)+.
実施例４４
4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.53-1.65 (2H, m), 1.98-2.19 (6H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=3.0Hz), 7.14 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J=3.0Hz), 7.88 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 9.92 (1H, d, J=8.1Hz), 11.70 (1H, s).
MS (ESI):m/z 295 (M+H)+.
実施例４５
4-{[(1S)-1-フェニルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.52 (3H, d, J=6.6Hz), 5.25-5.40 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 3.6Hz), 7.14-7.98 (7H, m), 8.39 (1H, s), 10.07 (1H, d, J=8.0Hz), 11.39 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 281 (M+H)+.
実施例４６
(2R)-2-{[(5-カルバモイル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）アミノ］メチル｝ピロリジン-1-カルボン酸ターシャリーブチルエステル
MS (ESI):m/z 360 (M+H)+.
実施例４７
4-{[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.60-3.67 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 5.09 (1H, t, J=2.6Hz), 5.19-5.25 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J=0.9, 1.7Hz), 6.96 (1H, dd, J=1.3, 1.7Hz), 7.01 (1H, brs), 7.17-7.22 (1H, m), 7.23 (2H, t, J=3.8Hz), 7.39 (2H, d, J=3.8Hz), 7.80 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 10.15 (1H, d, J=4.0Hz), 11.35 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 297 (M+H)+.
実施例４８
4-[(3,5-ジフルオロベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.93 (2H, d, J=6.3Hz), 6.49 (1H, d, J=3.5Hz), 7.03-8.08 (6H, m), 8.42 (1H, s), 10.07 (1H, t, J=6.3Hz), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 303 (M+H)+.
実施例４９
4-{[1-(2-ピリジニル）-4-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.46-1.48 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.61-6.63 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=4.4Hz), 6.90-7.10 (1H, brs), 7.15-7.16 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.74 (1H, d, J=4.0Hz), 11.49 (1H, s).
実施例５０
4-{[(1R)-1-（ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.7 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.54 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.85-4.89 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 3.98-4.01 (1H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 0.96 (3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI):m/z 292 (M+H)+.
実施例５１
4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.6 (1H, s), 8.91 (1H, d, J=8.2Hz), 8.54 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=3.5Hz), 6.64 (1H, d, J=3.5Hz), 5.02 (1H, br), 4.26 (2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=6.9Hz), 1.27 (3H, d).
MS (ESI):m/z 264 (M+H)+.
実施例５２
2-{[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-4-イル）アミノ］メチル｝-1-ピペリジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル
MS (ESI):m/z 374 (M+H)+.
実施例５３
4-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04-1.85 (14H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.08-7.12 (1H, m), 7.61-7.93 (2H, m), 8.34 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8.7Hz).
MS (ESI):m/z 287 (M+H)+.
実施例５４
4-{[(1S)-1-（メトキシメチル）-2-メチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.5 (1H, s), 9.69 (1H, d, J=8.9Hz), 8.36 (1H, s), 7.80-7.90 (1H, br), 7.12 (1H, s), 6.85-7.10 (1H, br), 6.55 (1H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.00-2.04 (1H, m), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8Hz).
MS (ESI):m/z 277 (M+H)+.
実施例５５
4-{[(1R)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.4 (1H, brs), 9.64 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, s), 7.70 (1H, br), 7.10 (1H, s), 6.98 (1H, br), 6.60 (1H, s), 4.80-4.83 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 0.96 (3H, d, J=6.9Hz)0.92 (3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI):m/z 263 (M+H)+.
実施例５６
4-{[(1S,2S)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルブチル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 277 (M+H)+.
実施例５７
4-{[2-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ}-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 335 (M+H)+.
実施例５８
4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミドエタンジオエート（塩）
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.64 (1H, dd, J=2.8, 5.4Hz), 3.79 (1H, dd, J=2.1, 5.4Hz), 5.21-5.27 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=1.4Hz), 6.98-7.02 (1H, m), 7.13 (2H, brs), 7.20 (1H, t, J=3.6Hz), 7.31 (2H, dd, J=3.6, 3.6Hz), 7.39 (2H, d, J=3.6Hz), 7.89 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 10.30 (1H, d, J=4.0Hz), 11.53 (1H, s).
MS (ESI):m/z 297 (M+H)+.
実施例５９
4-（イソプロピルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 219 (M+H)+.
実施例６０
4-{[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.28-1.83 (8H, m), 3.90 (1H, brs), 4.06-4.23 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J=2.4Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.4, 2.8Hz), 7.59 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 10.73 (1H, d, J=8.1Hz), 12.57 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 275 (M+H)+.
実施例６１
4-{[(5-メトキシ-3-ピリジニル）メチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 297 (M+H)+.
実施例６２
4-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.36-1.58 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 4.07-4.26 (1H, m), 6.56 (1H, brs), 7.14 (1H, dd, J=2.8, 2.8Hz), 6.92-8.07 (2H, brm), 8.37 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8.0Hz), 11.48 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 261 (M+H)+.
実施例６３
4-{[(1S)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.7 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.54 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.85-4.89 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 3.98-4.01 (1H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 0.96 (3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI):m/z 292 (M+H)+.
実施例６４
4-{[1-(4-フルオロフェニル）エチル］アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.52 (3H, d, J=6.5Hz), 5.29-5.46 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=3.5Hz), 7.05 (1H, d, J=3.5Hz), 7.14 (2H, t, J=8.9Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 10.23 (1H, d, J=7.8Hz), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 299 (M+H)+.
実施例６５
4-[(1-メチル-4-ピペリジニル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 274 (M+H)+.
実施例６６
4-[(2-フェニルエチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 281 (M+H)+.
実施例６７
4-{[(3S)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-イル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 288 (M+H)+.
実施例６８
(2S)-2-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-4-イル）アミノ]-3-メチルブタン酸エチルエステル
MS (ESI):m/z 305 (M+H)+.
実施例６９
4-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 277 (M+H)+.
実施例７０
4-[(2-ピリジニルメチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 268 (M+H)+.
実施例７１
4-[(3-ピリジニルメチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 268 (M+H)+.
実施例７２
シス-4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-4-イル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
MS (ESI):m/z 417 (M+H)+.
実施例７３
4-{[(1R)-1-(3-メトキシフェニル）エチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 311 (M+H)+.
実施例７４
4-({[5-（トリフルオロメチル）-3-ピリジニル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 335 (M+H)+.
実施例７５
4-({[(2S)-1-エチル-2-ピロリジニル］メチル｝アミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.98 (4H, m), 2.05-2.31 (2H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.75-2.93 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.51-3.79 (2H, m), 6.63-6.78 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 6.49-7.91 (2H, brs), 8.32 (1H, s), 9.47-9.57 (1H, m), 11.42 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 288 (M+H)+.
実施例７６
4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.53-1.82 (4H, m), 2.25-2.69 (4H, m), 4.11 (1H, brs), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.80-7.41 (7H, m), 7.60-8.00 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 9.75 (1H, d, J=4.0Hz), 11.39 (1H, s).
MS (ESI):m/z 350 (M+H)+.
実施例７７
4-[(2-ピラジニルメチル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 269 (M+H)+.
実施例７８
4-(1-アセチルピペリジン-4-イル）アミノ-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 303 (M+H)+.
実施例７９
4-[(4-メトキシベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 297 (M+H)+.
実施例８０
4-{[(2S,4R)-2-（ヒドロキシメチル）-4-フェニルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.7 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.57 (1H, s), 7.19-7.35 (6H, m), 6.68 (1H, s), 4.51-4.45 (1H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 3.62-3.78 (2H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 1.68-2.08 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz).
MS (ESI):m/z 394 (M+H)+.
実施例８１
4-{[4-（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 335 (M+H)+.
実施例８２
4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）メチル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 271 (M+H)+.
実施例８３
4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.87 (3H, d, J=6.8Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 1.52-4.43 (12H, m), 6.62 (1H, dd, J=2.0, 3.6Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.8, 3.6Hz), 7.13-7.35 (5H, m), 8.56 (1H, s), 9.33 (1H, d, J=9.6Hz), 11.59 (1H, s).
MS (ESI):m/z 393 (M+H)+.
実施例８４
4-{[(1S)-2-シクロヘキシル-1-（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.72-1.78 (13H, m), 3.17 (1H, d, J=5.2Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 4.01-4.18 (1H, m), 4.87 (1H, t, J=5.2Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 6.59-8.04 (2H, brd), 8.33 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8.3Hz), 11.4 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 317 (M+H)+.
実施例８５
4-{[(1R,2S)-2-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 302 (M+H)+.
実施例８６
4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.84-4.53 (9H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 7.13-7.34 (2H, m), 7.91 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 9.91 (1H, d, J=16.8Hz), 11.70 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 309 (M+H)+.
実施例８７
4-[(4-ピリジニルメチル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 268 (M+H)+.
実施例８８
6-[4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピペリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.84-1.89 (2H, m), 2.31-2.41 (2H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 4.64-4.69 (2H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 6.29 (1H, br), 7.09 (1H, d, J=9.1Hz), 7.33 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.92-7.93 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.2Hz), 10.93 (1H, brs), 11.58 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 360.3 (M+H)+.
実施例８９
4-[(2-フルオロベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.91 (2H, d, J=5.8Hz), 6.48 (1H, d, J=2.6Hz), 7.02-7.98 (7H, m), 8.40 (1H, s), 9.85 (1H, t, J=5.8Hz), 11.49 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例９０
4-[(2,3-ジフルオロベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 303 (M+H)+.
実施例９１
4-[(1,1-ジメチルプロピル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 305 (M+H)+.
実施例９２
4-[(2,6-ジメチルベンジル）アミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 295 (M+H)+.
実施例９３
4-[(2,6-ジメトキシベンジル）アミノ]-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 327 (M+H)+.
実施例９４
4-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルメチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 325 (M+H)+.
実施例９５
4-{[(3-メチル-2-ピリジニル）メチル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
MS (ESI):m/z 282 (M+H)+.
実施例９６
4-(シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（７ mg）のエタノール溶液に、1M NaOH溶液を加え、混合物を90℃で18時間攪拌した。混合物を4℃まで冷却し、1M HClで酸性にし、クロロホルムとメタノールの４：１溶液で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、4-(シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸(6.3 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.24-2.06 (10H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 6.71-6.74 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.68-9.72 (1H, m), 12.22 (1H, brs), 13.52 (1H, br).
MS (ESI):m/z 260 (M+H)+.
下記の化合物を実施例９６において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例９７
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, d, J=6.9Hz), 1.23-2.01 (9H, m), 4.38-4.40 (1H, m), 6.88-6.89 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.20-10.24 (1H, m), 12.76 (1H, brs), 13.80 (1H, br).
MS (ESI):m/z 274 (M+H)+.
実施例９８
4-［（トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.35-1.56 (4H, m), 1.86 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.09 (1H, m), 6.80-6.82 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 8.59 (1H, s), 9.86-9.90 (1H, m), 12.66 (1H, brs), 13.93 (1H, br).
MS (ESI):m/z 276.2 (M+H)+.
実施例９９
4-{[(1S,2R)-2-エチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.80 (3H, t, J=7.2Hz), 1.21-1.93 (11H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.96-10.00 (1H, m), 12.37 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 288.3 (M+H)+.
実施例１００
4-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.23-1.94 (9H, m), 3.31-3.35 (3H, m), 4.51 (1H, m), 6.64-6.65 (1H, m), 7.19-7.20 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.55 (1H, m), 11.81 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 290.4 (M+H)+.
実施例１０１
トランス-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.53-1.66 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.24-2.46 (3H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=1.8Hz, 3.4Hz), 7.44 (1H, t, J=3.0Hz), 7.92 (1H, s), 10.91 (1H, s), 11.60 (1H, s), 12.18 (1H, br).
MS (ESI+):m/z 301.
実施例１０２
1-メチル-4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90 (3H, d, J=6.9Hz), 1.30-2.00 (9H, m), 3.72 (3H, s), 4.23 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=3.6Hz), 7.22 (1H, d, J=3.6Hz), 8.56 (1H, s), , 9.29 (1H, m), 12.40 (1H, brs).
MS (API-ES):m/z 288.3 (M+H)+, 286.3 (M-H)-.
実施例１０３
1-シクロペンチル-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.68-1.79 (2H, m), 1.91-2.02 (4H, m), 2.11-2.02 (2H, m), 4.86-4.97 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=1.9, 3.5Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.89 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 243 (M+H)+.
実施例１０４
4-（シクロヘキシルアミノ)-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸（5.0 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（0.1 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.9 mg)と1-(3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド(4.5 mg)を加えた。混合物を60℃で30分間攪拌した。溶液に塩化アンモニウムを加え、混合物を室温で18時間攪拌した。溶液に水とクロロホルムを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-（シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド（3 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-2.01 (10H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 6.48-6.54 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.70 (2H, br), 8.34 (1H, s), 9.64-9.68 (1H, m), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 259 (M+H)+.
下記の化合物を実施例１０４において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１０５
4-{[(1R,2S)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.29-2.82 (9H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 6.54-6.62 (1H, m), 6.95-8.02 (3H, m), 8.28-8.40 (1H, m), 10.33-12.17 (2H, m).
MS (ESI):m/z 327 (M+H)+.
下記の化合物を製造例３２において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例１０６
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.23-1.91 (9H, m), 4.16-4.18 (1H, m), 6.51-6.52 (1H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.37 (2H, br), 8.36 (1H, s), 9.85-9.90 (1H, m), 11.43 (1H, br).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例１０７
4-［（トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.23-1.48 (4H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.62 (1H, m), 6.53-6.56 (1H, m), 7.17-7.18 (2H, m), 7.83 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.77-9.81 (1H, m), 11.67 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 275 (M+H)+.
実施例１０８
4-{[(1S,2R)-2-エチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.78 (3H, t, J=7.2Hz), 1.21-1.68 (10H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 7.00 (1H, br), 7.08-7.11 (1H, m), 7.67 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.87-9.92 (1H, m), 11.43 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 287.4 (M+H)+.
実施例１０９
4-{[(1R,2S)-2-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.34-1.91 (9H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 7.02 (1H, br), 7.07-7.10 (1H, m), 7.68 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.88-9.92 (1H, m), 11.41 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 289.3 (M+H)+.
実施例１１０
(2E)-3-［トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキシル］アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.58-1.91 (4H, m), 2.22-3.05 (7H, m), 4.21-4.63 (1H, m), 6.00-6.05 (1H, m), 6.47-6.58 (1H, m), 6.84-7.00 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 10.91 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS (ESI):m/z 326.
実施例１１１
(2E)-3-［シス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキシル］アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.91-1.31 (2H, m), 1.41-2.45 (4H, m), 2.79-3.19 (3H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.75-5.90 (1H, m), 6.52-6.68 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=3.3Hz), 7.93 (1H, s), 10.95 (1H, s), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 326.
実施例１１２
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸(56 mg)とトリエチルアミン(0.075 mL)のターシャリーブタノール(1.5 mL)溶液にアジドリン酸ジフェニル(0.083 mL)を加え、混合物を100℃で4時間攪拌した。ターシャリーブタノールを減圧濃縮し、クロロホルムと水を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。MgSO4と溶媒を除去後、残渣を、クロロホルムとメタノール（98:2から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(53 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=7.1Hz), 1.46-1.90 (7H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.85-3.03 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 6.47-6.49 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.72 (1H, brs), 11.57 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 271.3 (M+H)+.
下記の化合物を実施例１１２において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１１３
トランス-3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピロリジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 1.43 (9H, d, J=22Hz), 2.92-3.08 (2H, m), 3.66-4.06 (3H, m), 4.81-4.84 (1H, m), 6.49 (1H, brs), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 11.02 (1H, brs), 11.6 (1H, s).
MS (ESI):m/z 358.
実施例１１４
1-[(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, J=7.2Hz), 1.76-1.81 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=13.4Hz), 3.57 (1H, d, J=13.4Hz), 4.39-4.44 (1H, m), 6.42-6.44 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.34-7.36 (4H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.75 (1H, brs), 11.57 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 362.
実施例１１５
1-[(1R,2S)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ-[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.50-3.0 (9H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.77 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 325.
実施例１１６
トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.60-1.76 (2H, m), 1.84-2.09 (4H, m), 2.24-2.59 (2H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 4.55-4.66 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=1.9Hz, 3.5Hz), 7.48 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.95 (1H, s), 11.66 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 283.
実施例１１７
トランス-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.55-1.69 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.34-4.44 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=1.8Hz, 3.4Hz), 7.43 (1H, t, J=3.1Hz), 7.92 (1H, s), 10.90 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 315.
実施例１１８
1-[(1S,2R)-2-エチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.71 (3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.99 (8H, m), 2.86-2.89 (1H, m), 3.49 (2H, m), 4.55-4.56 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.08 (1H, s), 11.35 (1H, brs), 12.26 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 285 (M-HCl+H)+.
実施例１１９
1-[(1S,2R)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.48-1.67 (3H, m), 1.86-2.10 (4H, m), 2.69-2.99 (2H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 325 (M+H)+.
実施例１２０
1-(3-メチルシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (1.5H, d, J=6.4Hz), 1.14 (1.5H, d, J=7.2Hz), 1.44-2.54 (9H, m), 4.37-4.66 (1H, m), 6.55-6.58 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 10.88 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 274 (M+H)+.
実施例１２１
1-シクロオクチル-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.55-1.86 (12H, m), 2.28-2.41 (2H, m), 4.61-4.77 (1H, m), 6.48-6.51 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=2.9Hz), 7.92 (1H, s), 10.88 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例１２２
1-シクロヘプチル-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2-(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.52-2.37 (12H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 6.52-6.58 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.86 (1H, brs), 11.58 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 271 (M+H)+.
実施例１２３
1-(2,3,6-トリフルオロベンジル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:5.36 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 7.13 (1H, ddt, J=2.0, 3.6, 9.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.4, 3.6Hz), 7.47 (1H, ddd, J=5.2, 9.6, 20.0Hz), 8.32 (1H, s), 10.96 (1H, brs), 11.56 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 319 (M+H)+.
実施例１２４
1-[(1S,2R)-2-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.47-2.22 (8H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 6.48-6.49 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.90 (1H, s), 10.75 (1H, brs), 11.57 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 287.2 (M+H)+.
実施例１２５
1-{[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06-4.65 (13H, m), 6.61-6.79 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.94 (1H, s), 11.01 (1H, brs), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 351 (M+H)+.
実施例１２６
1-(4-メチルシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (1.5H, d, J=6.4Hz), 1.12 (1.5H, d, J=7.2Hz), 1.16-1.24 (1H, m), 1.53-2.06 (6H, m), 2.22-2.51 (1H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 4.27-4.41 (1H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 10.87-10.89 (1H, m), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 271 (M+H)+.
実施例１２７
1-(2-エチルブチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.87 (6H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.37 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.7Hz), 6.48 (1H, dd, J=1.8Hz, 3.7Hz), 7.43 (1H, t, J=3.1Hz), 7.93 (1H, s), 10.88 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS (ESI):m/z 259 (M+H)+.
実施例１２８
1-[(1S,2R)-2-メトキシシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.39-1.66 (5H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.57-3.61 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 6.67-6.71 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.86 (1H, brs), 11.45 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 287.2 (M+H)+.
実施例１２９
1-シクロヘキシル-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.26-1.54 (3H, m), 1.65-1.96 (5H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 4.31-4.43 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=3.0Hz), 7.92 (1H, s), 10.88 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 257 (M+H)+.
実施例１３０
1-（シクロヘキシルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.05-1.15 (5H, m), 1.58-1.86 (6H, m), 3.82 (2H, d, J=7.2Hz), 6.51-6.53 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=2.9Hz), 7.92 (1H, s), 10.86 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS (ESI):m/z 271 (M+H)+.
実施例１３１
1-(2,2-ジメチルシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.84 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.31-1.93 (7H, m), 2.82-3.08 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.77 (1H, brs), 11.56 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例１３２
1-[(1R)-1-シクロヘキシルエチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.77-2.21 (14H, m), 4.23 (1H, m), 7.42 (1H, brs), 7.93 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 10.88 (1H, brs), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例１３３
1-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.73-2.22 (14H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 6.45-6.65 (1H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.91 (1H, brs), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例１３４
1-[(1S,2R)-2-メチルシクロペンチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.71 (3H, d, J=7.2Hz), 1.50-2.42 (6H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 4.89-4.98 (1H, m), 6.62-6.66 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.80 (1H, brs), 11.55 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 257 (M+H)+.
実施例１３５
1-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.67 (3H, d, J=6.0Hz), 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.52 (3H, d, J=7.0Hz), 2.37-2.48 (1H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 6.54 (1H, br, s), 7.42 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.87 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例１３６
1-(1,1-ジメチルプロピル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.76 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78 (6H, s), 2.13 (2H, q, J=7.3Hz), 6.49 (1H, dd, J=1.9Hz, 3.6Hz), 7.45 (1H, t, J=3.1Hz), 7.91 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例１３７
1-[(1S)-1,2-ジメチルプロピル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.67 (3H, d, J=5.3Hz), 1.09 (3H, d, J=6.7Hz), 1.53 (3H, d, J=6.8Hz), 2.38-2.43 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.54 (1H, br, s), 7.42 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.87 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例１３８
1-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.91-2.22 (4H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 5.21-5.25 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=5.5Hz, 11Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, s), 11.11 (1H, s), 11.41 (1H, s).
MS (ESI):m/z 305 (M+H)+.
実施例１３９
１-[(1R)-1-フェニルエチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.88 (3H, d, J=7.1Hz), 5.81 (1H, s), 5.90 (1H, q, J=7.1Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.96 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.47 (1H, s).
MS (ESI):m/z 279 (M+H)+.
実施例１４０
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.71 (2H, dd, J=4.4, 12.8Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J=4.4, 11.6Hz), 4.60-4.69 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=2.0, 3.6Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS (ESI):m/z 259 (M+H)+.
実施例１４１
1-[(1S)-1-フェニルエチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.88 (3H, d, J=7.2Hz), 5.81 (1H, s), 5.88 (1H, q, J=7.2Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.96 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.48 (1H, s).
MS (ESI):m/z 279 (M+H)+.
実施例１４２
1-（トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.38-1.48 (2H, m), 1.74-1.77 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 3.63 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=4.1Hz), 6.56-6.57 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.89 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例１４３
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.82-2.59 (8H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 6.59-6.69 (1H, m), 7.49-7, 69 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.95 (1H, brs), 11.62 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 293 (M+H)+.
実施例１４４
1-ベンジル-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:5.23 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=1.8, 3.4Hz), 7.21-7.34 (6H, m), 7.96 (1H, s), 11.03 (1H, s), 11.52 (1H, s).
MS (ESI):m/z 265 (M+H)+.
実施例１４５
1-(2,2-ジメチルシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:5.27 (2H, brs), 6.38-6.45 (1H, m), 6.97-7.39 (4H, m), 7.98 (1H, s), 11.11 (1H, brs), 11.58 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 301 (M+H)+.
実施例１４６
1-[2-（トリフルオロメトキシ）ベンジル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:5.30 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=1.8, 3.4Hz), 7.00 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.27 (1H, dt, J=1.6, 7.2Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.12 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS (ESI):m/z 349 (M+H)+.
実施例１４７
1-[(1-エチル-2-ピロリジニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン シュウ酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 1.73-2.14 (4H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 3.55-3.81 (3H, m), 4.34-4.50 (2H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.98 (1H, s), 11.18 (1H, brs), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 286 (M+H)+.
実施例１４８
1-[(1S,2R)-2-（メトキシメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.40-1.51 (3H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.81-1.97 (3H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.40-3.45 (1H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 6.48-6.50 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.72 (1H, brs), 11.58 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 301 (M+H)+.
実施例１４９
1-シクロプロピル-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93-1.02 (2H, m), 1.10-1.20 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 6.66-6.70 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.88 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.52 (1H, s).
MS (ESI):m/z 237 (M+Na)+.
実施例１５０
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.9 (1H, br), 11.3 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.09-7.39 (5H, m), 6.03 (1H, s), 5.54-5.58 (1H, m), 3.34-3.53 (4H, m).
MS (ESI):m/z 313 (M+Na)+.
実施例１５１
1-[(1S)-1-(メトキシメチル）-2-メチルプロピル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.6 (1H, br), 11.9 (1H, br), 7.92 (1H, br), 7.40 (1H, s), 6.62-6.66 (1H, m), 3.60-4.42 (3H, m), 3.14 (3H, s), 2.38-2.42 (1H, m), 1.15 (3H, br), 0.70 (3H, br).
MS (ESI):m/z 275 (M+H)+.
実施例１５２
1-（フェネチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.03 (2H, d, J=7.6Hz), 4.22 (2H, d, J=7.6Hz), 6.58 (1H, dd, J=1.8, 3.4Hz), 7.16-7.29 (5H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.85 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS (ESI):m/z 279 (M+H)+.
実施例１５３
1-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.90-2.21 (4H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 5.23 (1H, s), 5.77 (1H, dd, J=5.6Hz, 11.4Hz), 6.75-6.77 (1H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, s), 11.10 (1H, s), 11.41 (1H, s).
MS (ESI):m/z 305 (M+H)+.
実施例１５４
レル-1-[(1R,2S)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36-1.90 (7H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 6.47-6.49 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.89 (1H, s), 10.72 (1H, brs), 11.57 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 293 (M+Na)+.
実施例１５５
レル-N4-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N4-メチル-2,3,4-ピリジントリアミン（110 mg）のオルトギ酸トリエチル（2.25 mL）との混合物に、濃HCl(0.044 mL）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、レル−N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン-7-アミン二塩酸塩(133 mg)を灰白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, J=6.1Hz), 1.66-1.73 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.17-3.66 (5H, m), 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=7.1Hz), 7.44-7.48 (4H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=7.1Hz), 8.45 (1H, m).
MS (ESI):m/z 336 (M-HCl+H)+.
下記の化合物を実施例１５５において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１５６
N-メチル-N-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン-7-アミン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=7.3Hz), 1.41-1.99 (8H, m), 2.32 (1H, m), 3.05 (3H, s), 5.23-5.32 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=5.9Hz), 7.87 (1H, d, J=5.9Hz), 8.01 (1H, s), 12.57 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 245 (M+H)+.
実施例１５７
7-（シクロヘキシルアミノ）-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-6-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.8 (1H, brs), 9.45 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, br), 7.05 (1H, br), 4.82-4.90 (1H, m), 1.24-1.97 (10H, m).
MS (ESI):m/z 260 (M+H)+.
実施例１５８
8-[(1S,2R)-2-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-d］ピリジン-7(3H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:13.0 (1H, br), 11.1 (1H, br), 8.33 (1H, s), 7.99 (1H, s), 5.13-5.16 (1H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 1.15-2.30 (7H, m).
MS (ESI):m/z 348 (M+Na)+.
実施例１５９
2-エトキシ-8-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6,8-ジヒドロジイミダゾ［4,5-b:4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.3 (1H, br), 10.8 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.60-4.63 (1H, m), 4.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 1.30-1.99 (10H, m), 0.95 (3H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 316 (M+H)+.
実施例１６０
レル-2-メチル-8-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.6 (1H, br), 10.9 (1H, br), 7.86 (1H, s), 4.68-4.73 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.25-2.31 (1H, m), 1.23-1.91 (8H, m), 0.93 (3H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 286 (M+H)+.
実施例１６１
レル-1-[(3S)-3-ピロリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:13.4 (1H, br), 11.2 (1H, br), 8.24 (2H, d, J=7.3Hz), 7.99 (1H, s), 7.49-7.59 (3H, m), 4.78-4.83 (1H, m), 1.23-2.39 (9H, m), 1.01 (3H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 370 (M+Na)+.
実施例１６２
8-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-（トリフルオロメチル）-6,8-ジヒドロジイミダゾ［4,5-b:4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:14.5 (1H, brs), 11.3 (1H, s), 8.14 (1H, s), 4.76-4.80 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.38-1.92 (7H, m), 0.94 (3H, d).
MS (ESI):m/z 340 (M+H)+.
実施例１６３
マイクロ波反応容器内で、レル-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-3-ピペリジニル］-N-メチル-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-7-アミン二塩酸塩（130 mg)のエタノール（1.3 mL）溶液に、1,4-シクロヘキサジエン（1.5 mL）と水酸化パラジウム炭素（130 mg）を加えた。反応容器を封管し、マイクロ波反応器内にて110℃で0.5時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-3-ピペリジニル］-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-7-アミン二塩酸塩(48 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.11 (3H, d, J=7.2Hz), 1.63-1.70 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.89-3.67 (8H, m), 5.74 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=7.0Hz), 8.14 (1H, d, J=7.0Hz), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, m), 9.05-9.62 (2H, m), 14.19 (1H, br).
MS (ESI):m/z 246 (M-2HCl+H)+.
実施例１６４
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-3-ピペリジニル］-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-7-アミン二塩酸塩（40 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.6 mL)溶液に、シアノ酢酸（16 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25.5 mg)と1-(3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド(0.033 mL）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{(3R,4R)-3-[3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-7-イル（メチル）アミノ］-4-メチル-1-ピペリジニル｝-3-オキソプロパンニトリル（25 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.0Hz), 1.57 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.40 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.65-3.93 (2H, m), 4.12 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.32 (1H, s), 12.67 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 313 (M+H)+.
下記の化合物を実施例１６４において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１６５
4-{[(3R)-1-（シアノアセチル）-3-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.23-2.15 (8H, m), 3.86-4.31 (3H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.96 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.67-9.82 (1H, m), 11.54 (1H, m),
MS (ESI):m/z 327 (M+H)+.
実施例１６６
レル-1-[4-メチル-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.00 (3H, m, J=7.2Hz), 1.39-4.62 (17H, m), 6.47 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.91 (1H, s), 10.81-10.88 (1H, m), 11.58-11.63 (1H, m).
MS (ESI):m/z 384.
実施例１６７
1-[4-メチル-1-{[2-(4-モルホリニル）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.05-1.14 (3H, m), 1.65-4.94 (16H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.25-7.46 (2H, m), 7.92 (1H, s), 10.84 (1H, brs), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 468.
実施例１６８
レル-1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(2-チエニルカルボニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.01 (3H, d, J=7.1Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.82-4.16 (1H, m), 4.24-4.64 (3H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 7.04-7.16 (1H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=4.3Hz), 7.91 (1H, s), 10.86 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 382.
実施例１６９
レル-2,2-ジメチル-3-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］-3-オキソプロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.01 (3H, d, J=7.1Hz), 1.55 (6H, s), 1.66-2.10 (2H, m), 3.40-4.83 (6H, m), 6.52-6.55 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.88 (1H, s), 10.88 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 367.
実施例１７０
レル-1-{(3R,4R)-1-[(5-クロロ-2-チエニル）カルボニル］-4-メチル-3-ピペリジニル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 1.97-2.14 (1H, m), 3.40-3.64 (1H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.24-4.37 (1H, m), 4.42-4.64 (3H, m), 6.58-6.64 (1H, m), 7.04-7.18 (1H, m), 7.24-7.38 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.85 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 416.
実施例１７１
レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル）ベンゾイル］ピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.66-4.66 (14H, m), 6.62 (1H, s), 7.38-8.00 (6H, m), 10.85 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS (ESI):m/z 459.
実施例１７２
トランス-N-（シアノメチル）-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.55-1.70 (2H, m), 1.81-1.98 (4H, m), 2.13-2.46 (3H, m), 4.16 (2H, d, J=5.6Hz), 4.34-4.44 (1H, m), 6.61-6.63 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=3.0Hz), 7.92 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.90 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 339.
実施例１７３
1-[4-メチル-1-(4-モルホリニルアセチル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.63-4.60 (18H, m), 6.37-6.48 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 10.86 (1H, brs), 11.63 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 399.
実施例１７４
1-[4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99-1.05 (3H, m), 1.66-4.76 (8H, m), 5.54-5.90 (2H, m), 6.52-6.58 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 9.24-9.31 (1H, m), 10.85-10.96 (1H, m), 11.58-11.67 (1H, m).
MS (ESI):m/z 404 (M+Na)+.
実施例１７５
1-{[4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 1.4-4.8 (12H, m), 6.57 (1H, d, J=1.5Hz), 6.55-7.44 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.87 (1H, brs), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 365.
実施例１７６
トランス-N-（シアノメチル）-N-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.56-1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=2.9Hz), 7.92 (1H, s), 10.50 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 353.
実施例１７７
4-{[1-（シアノアセチル）-4-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.46-1.48 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.61-6.63 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=4.4Hz), 6.90-7.10 (1H, brs), 7.15-7.16 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.74 (1H, d, J=4.0Hz), 11.49 (1H, s).
MS (ESI):m/z 327 (M+H)+.
実施例１７８
3-オキソ-3-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.15-3.91 (7H, m), 4.02 および 4.11 (合計 2H, 各m), 4.27-4.58 (2H, m), 6.60-6.65 および 6.74-6.80 (合計 1H, 各m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.93 および 7.94 (合計 1H, 各s), 10.99 (1H, brs), 11.61 および 11.65 (合計 1H, 各s).
MS (ESI):m/z 325 (M+H)+.
実施例１７９
3-オキソ-3-[4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.72-2.56 (6H, m), 3.41-4.27 (6H, m), 4.47-4.59 (1H, m), 6.39-6.60 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 10.91 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 339 (M+H)+.
実施例１８０
3-オキソ-3-[3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.46-2.38 (6H, m), 3.32-3.52 (7H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 10.93-11.01 (1H, m), 11.58-11.63 (1H, m).
MS (ESI):m/z 339 (M+H)+.
実施例１８１
3-オキソ-3-[(3S)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.83-1.97 (4H, m), 2.32-2.33 (1H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 6.61-6.62 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.98 (1H, brs), 11.60-11.65 (1H, m).
MS (ESI):m/z 347.2 (M+Na)+.
実施例１８２
3-オキソ-3-[4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-1.18 (4H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 2.43-2.45 (1H, m), 2.88 (1H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.65-4.67 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.93 (1H, s), 10.93 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 347.2 (M+Na)+.
実施例１８３
3-オキソ−3-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピロリジニル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.26-2.46 (1H, m), 2.62-2.79 (1H, m), 3.50-3.74 (1H, m), 3.83-4.27 (1H, m), 5.31-5.48 (1H, m), 6.54-6.66 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 8.04 (1H, s), 11.10 および 11.12 (合計 1H, 各 s), 11.74 (1H, s).
MS (ESI):m/z 333 (M+Na)+.
実施例１８４
1-オキソ-3-[3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-アゼチジニル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.80-3.97 (2H, m), 4.36-4.54 (2H, m), 4.56-4.76 (2H, m), 5.48-5.60 (1H, m), 6.57-6.63 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.96 (1H, s), 11.10 (1H, brs), 11.67 (1H, s).
MS (ESI):m/z 319 (M+Na)+.
実施例１８５
3-オキソ-3-[(3S)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピロリジニル］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.24-3.11 (2H, m), 3.43-4.15 (6H, m), 5.25-5.33 (1H, m), 6.47-6.54 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.95 (1H, s), 11.02-11.04 (1H, m), 11.66 (1H, s).
MS (ESI):m/z 311 (M+H)+.
実施例１８６
4-{[(3R,4R)-1-（シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90-0.96 (3H, m), 1.33-1.67 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.80-3.18 (2H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.84-4.09 (1H, m), 4.19-4.37 (2H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 6.79-7.19 (2H, m), 7.71-7.92 (1H, br), 8.36-8.42 (1H, m), 9.84-9.90 (1H, m), 11.47-11.57 (1H, m).
MS (ESI):m/z 341.4 (M+H)+.
実施例１８７
4-（シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸(25 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（0.375 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（19.5 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド(22.5 mg)とメチルアミン塩酸塩(9.8 mg)を加えた。混合物を55℃で1時間攪拌した。溶液に水とEtOAcを加え、EtOAcで抽出した。抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥後ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-（シクロヘキシルアミノ）-N-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド（5 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.15-2.01 (10H, m), 2.73 (3H, d, J=4.4Hz), 3.91-3.95 (1H, m), 6.47-6.50 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.27 (1H, s), 9.38-9.42 (1H, m), 11.42 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
下記の化合物を実施例１８７において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１８８
4-（シクロプロピルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.49-0.66 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 2.90-3.09 (1H, m), 6.90-7.02 (1H, m), 7.03 (1H, br), 7.04-7.18 (1H, m), 7.73 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.58 (1H, d, J=2.1Hz), 11.45 (1H, s).
MS (ESI):m/z 217 (M+H)+.
実施例１８９
レル-3-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］-3-オキソプロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3*1/2H, d, J=7.2Hz), 0.97 (3*1/2H, d, J=7.2Hz), 1.63-4.65 (10H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 7.43 (1*1/2H, dd, J=2.4, 3.6Hz), 7.46 (1*1/2H, dd, J=2.4, 3.6Hz), 7.906 (1*1/2H, s), 7.911 (1*1/2H, s), 10.86 (1H, brs), 11.57 (1*1/2H, brs), 11.62 (1*1/2H, brs).
MS (ESI):m/z 339 (M+H)+.
実施例１９０
4-（シクロヘキシルアミノ）-N,N-ジメチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.23-1.97 (10H, m), 2.97 (6H, s), 3.72 (1H, m), 6.48-6.54 (2H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.78 (1H, s), 11.40 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 287 (M+H)+.
実施例１９１
N-シクロヘキシル-4-（シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.05-2.01 (20H, m), 3.91 (1H, m), 3.95 (1H, m), 6.48-6.49 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=7.7Hz), 8.31 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=8.0Hz), 11.44 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 341 (M+H)+.
実施例１９２
4-（シクロヘキシルアミノ）-N-フェニル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02-2.04 (10H, m), 4.00 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.04-7.44 (4H, m), 7.68 (2H, d, J=7.9Hz), 8.50 (1H, s), 9.13-9.17 (1H, m), 10.13 (1H, brs), 11.77 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 335 (M+H)+.
実施例１９３
N-(2-シアノエチル）-4-（シクロヘキシルアミノ）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02-2.04 (10H, m), 2.76 (2H, t, J=6.4Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 6.49-6.51 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.54-8.60 (1H, m), 9.28-9.32 (1H, m), 11.50 (1H, br).
MS (ESI):m/z 312 (M+H)+.
実施例１９４
(3R)-3-{[5-（アミノカルボニル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル］アミノ｝-1-ピペリジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（125 mg）のジオキサン（1.25 mL）溶液に、4M HCl/ジオキサン溶液(1 mL)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して、4-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ］-1H-ピロロ［2,3-b]ピリジン-5−カルボキサミド塩酸塩（112 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.52-2.16 (8H, m), 4.56 (1H, m), 6.55-6.56 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.49 (3H, m), 8.59 (1H, s), 10.65-10.69 (1H, m), 12.72 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 260 (M+H)+.
実施例１９５
4-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩(50 mg）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.014 mL）と塩化メタンスルホニル（0.094 mL）を４℃で加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、有機層をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-{[(3R)-1-（メチルスルホニル）-3-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド(7 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02-1.24 (2H, m), 1.47-2.03 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.88-3.09 (2H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.17-7.89 (2H, br), 7.63-7.66 (1H, m), 8.29 (1H, s), 11.52 (1H, m), 12.17 (1H, m).
MS (ESI):m/z 360 (M+H)+.
下記の化合物を実施例１９５において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例１９６
レル-1-{[1-（メチルスルホニル）-2-ピロリジニル］メチル｝-3,6-
ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.71-2.07 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.23-3.44 (2H, m), 3.94-4.19 (3H, m), 6.85-6.92 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.96 (1H, s), 11.56 (1H, s).
ESI-MS (+):m/z; 336 (M+H)+.
実施例１９７
4-{[(3S)-1-（メチルスルホニル）ピペリジン-3-イル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.54-1.98 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.87-2.99 (2H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.64-3.66 (1H, m), 4.16 (1H, m), 6.53 (1H, m), 6.90-7.15 (1H, brs), 7.16-7.17 (1H, m), 7.70-7.90 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 9.77 (1H, d, J=3.6Hz), 11.52 (1H, 1).
MS (ESI):m/z 338 (M+H)+.
実施例１９８
4-{[(3S)-1-（メチルスルホニル）-3-ピロリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.99 (1H, m), 2.30-2.35 (1H, m), 3.16-3.48 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 4.75 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 6.90-7.10 (1H, brs), 7.18-7.20 (1H, m), 7.70-8.00 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 9.85 (1H, d, J=4.0Hz), 11.57 (1H, s).
MS (ESI):m/z 346 (M+Na)+.
実施例１９９
4-{[(3R)-1-（メチルスルホニル）-3-ピロリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.97-1.99 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 3.22-3.49 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 6.58-6.59 (1H, m), 7.00-7.20 (1H, brs), 7.18-7.19 (1H, m), 7.70-8.00 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=4.0Hz), 11.58 (1H, s).
MS (ESI):m/z 346 (M+Na)+.
実施例２００
4-{[1-（メチルスルホニル）-4-ピペリジニル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.51-1.58 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.57-6.58 (1H, m), 6.90-7.10 (1H, brs), 7.15-7.17 (1H, m), 7.64-7.95 (1H, brs), 8.61 (1H, s), 9.73 (1H, d, J=4.0Hz), 11.51 (1H, s).
実施例２０１
1-[(3R)-1-（メチルスルホニル）-3-ピペリジニル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.69-1.85 (1H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=11.3, 11.3Hz), 2.94 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J=11.3, 11.3Hz), 3.61-3.77 (2H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.94 (1H, s), 11.00 (1H, brs), 11.66 (1H, s).
MS (ESI):m/z 358 (M+Na)+.
実施例２０２
1-[1-（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.77-2.04 (4H, m), 2.39-2.53 (3H, m), 2.95 (3H, s), 3.28-3.59 (3H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.66-6.69 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.91 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 350 (M+H)+.
実施例２０３
1-[(3R)-1-（メチルスルホニル）-3-ピロリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.22-2.36 (1H, m), 2.46-2.63 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 3.61-3.80 (3H, m), 5.29-5.43 (1H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.96 (1H, s), 11.03 (1H, brs), 11.65 (1H, s).
MS (ESI):m/z 322 (M+H)+.
実施例２０４
1-[1-（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-イル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.55-2.00 (5H, m), 2.27-3.85 (5H, m), 2.93 (3H, s), 4.56-4.70 (1H, m), 6.56-6.58 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.96 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 350 (M+H)+.
実施例２０５
1-[(3S)-1-（メチルスルホニル)-3-ピロリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.27-2.35 (1H, m), 2.46-2.68 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.37-3.79 (3H, m), 5.40 (1H, t, J=8.6Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=3.0Hz), 8.04 (1H, s), 11.27 (1H, s), 11.90 (1H, s).
MS (ESI):m/z 322 (M+H)+.
実施例２０６
1-[(3S)-1-（メチルスルホニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.23 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.95-1.98 (4H, m), 2.85-2.88 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.65-3.73 (1H, m), 4.50-4.54 (1H, m), 6.55-6.67 (1H, m), 7.49-7.51 (1H, m), 7.97 (1H, s), 11.12 (1H, brs), 11.78 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 336.1 (M+H)+.
実施例２０７
1-[1-（メチルスルホニル)-4-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.87-1.91 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.99-3.20 (4H, m), 3.73-3.76 (2H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 6.65-6.66 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.96 (1H, brs), 11.63 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 358.1 (M+Na)+.
実施例２０８
4-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド（70 mg)、(1S,2R)-2-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(108.5 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.126 mL)と1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(0.35 mL)を合わせ、16℃で1時間マイクロ波を照射した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、５％メタノール含有クロロホルム溶液を溶離溶媒として用いる分取ＮＨ2シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-フルオロフェニル）-4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-5-カルボキサミド(13.7 mg）を灰白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92 (3H, d, J=7.0Hz), 1.22-2.03 (9H, m), 4.34 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.26 (2H, t, J=9.0Hz), 7.93 (2H, dd, J=9.0, 5.5Hz), 8.38 (1H, s), 9.93 (1H, d, J=8.5Hz), 11.98 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 367 (M+H)+.
mp.>280℃.
実施例２０９
7-クロロ-1H-イミダゾ［4,5-b］ピリジンと5-クロロ-1H-イミダゾ［4,5-b］ピリジンの１：１混合物(100 mg)に、N-メチルシクロヘキサンアミン(500 μL）を加え、200℃で2時間マイクロ波を照射した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、クロロホルム／EtOAc(100:1から100:5へ)を溶離溶媒として用いるNH-シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N-シクロヘキシル-N-メチル-1H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-7-アミン（54.8 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.03-1.87 (10H, m), 2.99 (3H, s), 5.17-5.41 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=5.9Hz), 7.87 (1H, d, J=5.9Hz), 8.03 (1H, s), 12.54 (1H, b.s).
MS (ESI):m/z 231 (M+H)+.
実施例２１０
4-クロロ-3-ニトロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（57 mg)の2-プロパノール（180 μL）懸濁液に、N-メチルシクロヘキサンアミン(154 μL)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（50 μL）を加え、120℃で15分間マイクロ波を照射した。反応混合物を、EtOAc／メタノール（100:0から60:40へ)を溶離溶媒として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにEtOAcを溶離溶媒として用いる分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して固体を得た。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、N-シクロヘキシル-N-メチル-3-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-4-アミン(7.9 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98-1.17 (3H, m), 1.42-1.62 (5H, m), 1.64-1.8 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.14-3.25 (1H, m), 6.7 (1H, d, J=5.5Hz), 8.06 (1H, d, J=5.8Hz), 8.47 (1H, s), 12.8 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 275 (M+H)+, 297 (M+Na)+.
実施例２１１
4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（224 mg）とN-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（1.1 g）を合わせ、窒素雰囲気下、180℃で5時間攪拌した。冷却後、反応混合物をクロロホルム（20 mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製赤色油状物を得た。残渣を、EtOAcを溶離溶媒として用いるNH-シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、N-シクロヘキシル-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-4-アミン（49.8 mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06-1.22 (1H, m), 1.29-1.44 (2H, m), 1.54-1.69 (3H, m), 1.69-1.87 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=5.8Hz), 6.4 (1H, d, J=3.7Hz), 7.13 (1H, d, J=3.6Hz), 7.82 (1H, d, J=5.5Hz), 11.25 (1H, s).
MS (ESI):m/z 230 (M+H)+.
実施例２１２
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリルのn-ブタノール懸濁液にN-メチルシクロヘキサンアミンを加えた。これに170℃で1.5時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却後、混合物に水とジクロロメタンを加えた。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（EtOAcを溶離溶媒として用いた）で精製して、4-［シクロヘキシル（メチル）アミノ］-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-3-カルボニトリルを無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.10-1.27 (3H, m), 1.52-1.57 (3H, m), 1.73 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.70 (1H, t, J=11.6Hz), 6.65 (1H, d, J=5.5Hz), 8.11 (1H, d, J=5.5Hz), 8.43 (1H, s), 12.59 (1H, br).
下記の化合物を実施例２１２において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例２１３
4-｛メチル［（1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-3-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, d, J=7.1Hz), 1.35-2.10 (9H, m), 2.91 (3H, s), 3.79 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=2.7Hz), 7.97 (1H, d, J=2.7Hz), 8.28 (1H, s).
実施例２１４
N-シクロヘキシル-5-フルオロ-N-メチル-1-（トリイソプロピルシリル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン（50 mL）のテトラヒドロフラン(0.7 mL）溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（0.372 mL、1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、さらに3等量のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（0.372 mL）を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、6時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（段階溶出、n-ヘキサンからのn-ヘキサン：EtOAc＝１：１へ）で精製して、N-シクロヘキシル-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン（10 mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.4 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=6.1Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.4, 2.8Hz), 6.45 (1H, dd, J=3.4, 1.8Hz), 3.55-3.51 (1H, m), 3.01 (3H, d, J=3.0Hz), 1.81-1.74 (4H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 1.31-1.23 (2H, m), 1.15-1.09 (1H, m).
MS:m/z 248 (M+H)+.
下記の化合物を実施例２１４において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２１５
1-［トランス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.47-2.41 (9H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.58 (1H, t, J=5.1Hz), 6.57-6.58 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=3.0Hz), 7.91 (1H, s), 10.87 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 287.
実施例２１６
1-［シス-3-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00-2.26 (10H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.44 (1H, t, J=3.0Hz), 7.92 (1H, s), 10.88 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI):m/z 287.
実施例２１７
3-ベンジル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.42-1.49 (3H, m), 1.65-1.68 (1H, m), 1.81-1.91 (3H, m), 2.35-2.37 (1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 5.03-5.15 (2H, m), 6.51-6.52 (1H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.97.
MS (ESI):m/z 361 (M+H)+.
実施例２１８
1-[(1S)-２−ヒドロキシ-1-メチルエチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.5 (1H, s), 10.8 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.54 (1H, s), 4.91-4.94 (1H, m), 4.92-4.65 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.0Hz).
MS (ESI):m/z 233 (M+H)+.
実施例２１９
1-[(1S)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルプロピル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.5 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 7.9 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.38-6.61 (1H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 1.05-1.07 (1H, br), 0.64-0.72 (1H, br).
MS (ESI):m/z 261 (M+H)+.
実施例２２０
1-[(1R)-1-（ヒドロキシメチル）-2-メチルプロピル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.5 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 7.9 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.38-6.61 (1H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 1.05-1.07 (1H, br), 0.64-0.72 (1H, br).
MS (ESI):m/z 261 (M+H)+.
実施例２２１
ＤＭＩ（1 mL）中、4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(100 mg)と(1S,2R)-N,2-ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(288 mg)の混合物をマイクロ波反応器内で加熱（210℃、2時間)した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10 mL)と水(10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(10 mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄後MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=10:1）で精製して、5-フルオロ-N-メチル-N-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン(5 mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:9.02 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J=6.4Hz), 7.16 (1H, d, J=3.7Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7Hz), 3.93-3.87 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.34-2.21 (2H, m), 1.84-1.20 (7H, m), 1.04 (3H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 262 (M+H)+.
実施例２２２
4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（30 mg）とシクロヘキシルアミン（87 mg）のＤＭＩ（0.4 mL）混合物をマイクロ波反応器内で加熱（200℃で4時間)した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10 mL)と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(10 mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(EtOAc）で精製して、N-シクロヘキシル-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン（５ mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:9.90 (1H, br), 7.95 (1H, d, J=4.4Hz), 7.14 (1H, d, J=3.4Hz), 6.50 (1H, d, J=3.4Hz), 4.46 (1H, br), 3.90-3.80 (1H, m), 2.2-1.2 (10H, m).
MS (ESI):m/z 234 (M+H)+.
実施例２２３
4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（30 mg）とピペリジン(50 mg)の1-ブタノール(0.4 mL)混合物をマイクロ波反応器内で加熱（120℃で0.5時間、180℃で2時間）した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（10 mL)と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(10 mL)で二回抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥後濃縮した。粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（EtOAc）で精製して、5-フルオロ-4-(1-ピペリジニル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン(10 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:10.2 (1H, br), 8.01 (1H, d, J=6.0Hz), 7.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.56 (1H, d, J=3.5Hz), 3.60-3.40 (4H, m), 1.90-1.65 (6H, m).
MS (ESI):m/z 220 (M+H)+.
実施例２２４
DMI(0.4 mL)中、4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（30 mg)、3-ピペリジンカルボキサミド(45 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30 μL)の混合物をマイクロ波反応器内で加熱(200℃で2時間）した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（10 mL）と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(10 mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（EtOAc）で精製して、1-(5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3-ピペリジンカルボキサミド(5 mg）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.5 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5.7Hz), 7.38 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=3.0Hz), 6.87 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=3.0Hz), 3.82-3.70 (2H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.52-2.44 (1H, m), 1.94-1.52 (4H, m).
MS (ESI):m/z 263 (M+H)+.
実施例２２５
4-クロロ-5-フルオロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（60 mg)、(1S,2R)-2-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（105 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（123 μL)のNMP(0.3 mL)混合物をマイクロ波反応器内で加熱(200℃で2時間)した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10 mL）と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(10 mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階溶出、EtOAc：n-ヘキサン＝１：１からEtOAcへ）で精製して、5-フルオロ-N-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-アミン(30 mg）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:10.5 (1H, br), 7.97 (1H, d, J=4.6Hz), 7.15 (1H, d, J=3.6Hz), 6.51 (1H, d, J=3.6Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.18-4.12 (1H, m), 2.20-2.09 (2H, m), 1.80-1.40 (7H, m), 0.98 (3H, d, J=7.0Hz).
MS (ESI):m/z 248 (M+H)+.
実施例２２６
レル-1-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（20 mg）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(0.5 mL)溶液に、6-クロロニコチノニトリル(20 mg）とトリエチルアミン(41 μL)を加えた。混合物を160℃で2時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノール(100:0から90:10へ)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、レル-6-[(3R,4S)-3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］ニコチノニトリル(13 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.81 (3H, d, J=7.1Hz), 1.93-1.98 (1H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 6.65-6.66 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.2Hz), 7.45-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 9.1Hz), 7.91 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.3Hz), 10.80 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 374.
下記の化合物を実施例２２６において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２２７
6-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピペリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.62-1.78 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.51-2.70 (1H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 4.37-4.74 (3H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=9.2, 2.3Hz), 7.95 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.3Hz), 11.00 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS (ESI):m/z 360 (M+H)+.
実施例２２８
6-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピロリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.31-2.48 (1H, m), 2.61-2.78 (1H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 3.81-4.18 (3H, m), 5.39-5.55 (1H, m), 6.37-6.46 (1H, m), 6.59-6.75 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=8.9, 2.2Hz), 7.97 (1H, s), 8.47-8.58 (1H, m), 11.05 (1H, brs), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 346 (M+H)+.
実施例２２９
4-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピペリジニル］ベンゾニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.68-1.84 (1H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.43-2.62 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 4.03-4.18 (2H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 6.48-6.57 (1H, m), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=9.0Hz), 7.95 (1H, s), 11.00 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS (ESI):m/z 359 (M+H)+.
実施例２３０
6-{2-[(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）メチル］-1-ピロリジニル｝ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.74-2.30 (4H, m), 3.23-3.49 (1H, m), 3.51-3.67 (1H, m), 3.93-4.09 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.57-4.87 (1H, m), 6.48-6.80 (1H, m), 7.11-7.43 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.91 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=2.3Hz), 10.95 (1H, brs), 11.52 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 360 (M+H)+.
実施例２３１
1-{(3R)-1-[5-（トリフルオロメチル）-2-ピリジニル]-3-ピペリジニル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.61-1.80 (1H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.63-3.79 (1H, m), 4.38-4.59 (2H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 6.53-6.62 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.95 (1H, s), 8.38-8.43 (1H, m), 11.01 (1H, s), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 425 (M+Na)+.
実施例２３２
2-[(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピペリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.70-1.89 (1H, m), 1.89-2.09 (2)δH, m), 2.39-2.65 (1H, m), 3.14-3.31 (1H, m), 3.73-3.89 (1H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.58-4.74 (1H, m), 6.59-6.69 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 10.99 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS (ESI):m/z; 382 (M+Na)+.
実施例２３３
6-[(3S)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピロリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.32-2.74 (3H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.87-4.07 (3H, m), 5.40-5.51 (1H, m), 6.40-6.42 (1H, m), 6.62-6.69 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=2.1Hz, 8.9Hz), 7.97 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.03 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 346.
実施例２３４
1-[(3R)-1-(5-ニトロ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.67-1.82 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.53-2.70 (1H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 4.57-4.72 (1H, m), 4.72-4.87 (1H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=9.6Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=9.6, 2.9Hz), 8.96 (1H, d, J=2.9Hz), 11.02 (1H, brs), 11.63 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 380 (M+H)+.
実施例２３５
1-[(3R)-1-(3-ニトロ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.67-1.83 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.46-2.63 (1H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 6.61-6.67 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=8.1, 4.6Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 8.42 (1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 11.00 (1H, s), 11.65 (1H, s).
MS (ESI):m/z 380 (M+H)+.
実施例２３６
1-[(3R)-1-(5-クロロ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.62-1.78 (1H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.44-2.63 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 4.30-4.53 (3H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=2.6Hz), 10.99 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS (ESI):m/z 369, 371 (M+H)+.
実施例２３７
6-[3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.25-1.41 (1H, m), 1.77-2.14 (4H, m), 2.32-2.62 (1H, m), 3.46-4.68 (5H, m), 6.52 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=9.2Hz), 7.46 (1H, t, J=3.0Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.99 (1H, s), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 374.
実施例２３８
6-[4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.71-2.65 (8H, m), 3.64-4.15 (3H, m), 4.37-4.59 (1H, m), 6.07-7.28 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=9.0Hz), 7.27 (1H, s), 7.87-7.90 (2H, m), 10.89 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS (ESI):m/z 374.
実施例２３９
1-[(3R)-1-(5-ニトロ-2-ピリミジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.69-1.85 (1H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.83-3.96 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.88-5.04 (2H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.95 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.17 (1H, s), 11.03 (1H, brs), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 381 (M+H)+.
実施例２４０
6-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (3H, d, J=7.2Hz), 1.73-4.68 (8H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=0.8, 9.2Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.92 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J=0.8, 2.4Hz), 10.87 (1H, brs), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 374.
[α\och]D 25 +196.5 (c 0.43, CHCl3)
実施例２４１
1-[4-メチル-1-(5-ニトロ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (3H, d, J=8.0Hz), 1.75-4.81 (8H, m), 6.46-6.49 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=2.8, 9.6Hz), 8.94 (1H, d, J=2.8Hz), 10.87 (1H, brs), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 394.
実施例２４２
2-[4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］チアゾール-5-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02 (3H, d, J=7.2Hz), 1.85-4.79 (8H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, s), 10.89 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 380.
実施例２４３
2-[4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］チアゾール-4-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14 (3H, d, J=7.2Hz), 1.77-4.71 (8H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.89 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 380.
実施例２４４
6-[4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］-3-ピリダジンカルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.79-2.56 (3H, m), 3.47-4.76 (5H, m), 6.47-6.52 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.6Hz), 7.83 (1H, d, J=9.6Hz), 7.92 (1H, s), 10.87 (1H, brs), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 375.
実施例２４５
レル-1-[(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（125 mg）のエタノール（6.25 mL）溶液に、水酸化パラジウム（200 mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下45℃で2時間攪拌した。触媒をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して、レル-1-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(93 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.72-1.77 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.89-2.92 (1H, m), 3.00-3.18 (3H, m), 4.11 (1H, br), 4.50-4.55 (1H, m), 6.52-6.54 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.90 (1H, s), 10.75 (1H, brs), 11.57 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 272.
下記の化合物を実施例２４５において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２４６
レル-3-(3-ヒドロキシベンジル）-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.40-1.56 (3H, m), 1.65-1.70 (1H, m), 1.81-1.92 (3H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 4.94-5.05 (2H, m), 6.52-6.53 (1H, m), 6.62-6.67 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=7.7Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.94 (1H, s), 9.40 (1H, brs), 11.65 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 377.
実施例２４７
レル-4-({1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-1,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-3(2H)-イル｝メチル）ベンゾニトリル（50 mg）のジオキサン(0.5 mL)溶液に、４ＭＨＣＬ/ジオキサン溶液（１ mL）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解した。混合物に1M NaOH溶液(0.29 mL)と1,2-エタンジアミン（０．２ mL）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノール(100:0から90:10)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、レル-4-({1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-3(2H)-イル｝メチル）ベンゾニトリル（36 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95 (3H, d, J=7.1Hz), 1.42-1.54 (3H, m), 1.65-1.69 (1H, m), 1.81-1.91 (3H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 5.19-5.20 (2H, m), 6.52-6.54 (1H, m), 7.46-7.49 (3H, m), 7.82 (2H, d, J=8.3Hz), 8.32 (1H, s), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 386.
下記の化合物を実施例２４７において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２４８
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(3-ピリジニルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.94 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41-1.57 (3H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.80-1.92 (3H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 5.09-5.20 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=2.9Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.8, 7.8Hz), 7.46-7.49 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.9Hz), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.61 (1H, d, J=1.8Hz), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 362.
実施例２４９
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(20 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(33 μL)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(21 μL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、さらに60℃で22時間攪拌した。混合物に水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から90:10へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体を得た。これを粉末化し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、レル-3-(2-メトキシエチル)-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（４ mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, J=6.0Hz), 1.41-1.53 (3H, m), 1.62-1.66 (1H, m), 1.78-1.91 (3H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 6.50-6.51 (1H, m), 5.47-7.46 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.62 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 329.
下記の化合物を実施例２４９において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例２５０
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(4-ピリジニルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.44-1.55 (3H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 1.82-1.92 (3H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 5.15 (2H, d, J=3.3Hz), 6.54 (1H, d, J=3.2Hz), 7.24 (2H, d, J=5.7Hz), 7.48-7.49 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.50-8.52 (2H, m), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 362.
実施例２５１
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(2-ピリジニルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41-1.55 (3H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 1.81-1.91 (3H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 29.3-3.03 (1H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.52-6.54 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=7.8Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J=1.8, 7.6Hz), 7.92 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=4.1Hz), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 362.
実施例２５２
レル-3-(3-メトキシベンジル）-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3H, d, J=7.1Hz), 1.43-1.55 (3H, m), 1.64-1.68 (1H, m), 1.85-1.92 (3H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.56-4.62 (1H, m), 5.05-5.16 (2H, m), 6.73-6.74 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 6.92-6.93 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.23 (1H, s), 12.29 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 391.
実施例２５３
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-[(2-メチル-6-キノリニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.2Hz), 1.41-1.57 (3H, m), 1.65-1.71 (1H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.96-3.07 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), .28-5.28 (2H, m), 6.52-6.54 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=8.4Hz), 11.66 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 426.
実施例２５４
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41-1.54 (3H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.79-1.91 (3H, m), 2.33-2.36 (4H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=0.8Hz), 6.52-6.53 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 8.01 (1H, s), 11.69 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 366.
実施例２５５
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-([1,3]オキサゾロ[4,5-b］ピリジン-2-イルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン−2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95 (3H, d, J=7.1Hz), 1.43-1.56 (3H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 1.82-1.91 (3H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 5.54-5.58 (2H, m), 6.56-6.57 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 8.50 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz), 11.71 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 425.
実施例２５６
レル-3-(イミダゾ［1,2-a］ピリジン-2-イルメチル）-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96 (3H, d, J=7.0Hz), 1.42-1.57 (3H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.80-1.92 (3H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.51-6.53 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.45-8.48 (1H, m), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 401.
実施例２５７
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92, 0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.46-1.69 (6H, m), 1.79-1.90 (3H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 4.08-4.20 (2H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.16, 8.17 (1H, s), 11.67 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 392.
実施例２５８
1-フェニルピペラジン(0.0356 mL)のＡｃＯＨ(0.9 mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(7.8 mg)を加え、室温で5分間攪拌した。混合物にレル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（45 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。混合物に1-フェニルピペラジン(0.0102 mL)とパラホルムアルデヒド(2.2 mg)を加え、80℃で40分間攪拌した。AcOHを減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフランで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、10％NaCl溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製して、レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-8-[(4-フェニル-1-ピペラジニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-ｄ］ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン（第一生成物）(10.4 mg)を白色粉末として得て、さらに、1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-8-[(4-{4-[(4-フェニル-1-ピペラジニル）メチル］フェニル}-1-ピペラジニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（第二生成物）（13.7 mg）を白色粉末として得た。
第一生成物のデータ:
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.88 (3H, d, J=7.1Hz), 1.26-1.56 (3H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.29-2.60 (4H, m), 3.02-3.17 (5H, m), 3.38 (1H, d, J=12.8Hz), 3.95 (1H, d, J=12.8Hz), 5.20-5.28 (1H, m), 6.75 (1H, t, J=7.2Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (2H, dd, J=8.6, 7.2Hz), 7.39 (1H, d, J=2.6Hz), 7.88 (1H, s), 10.77 (1H, s), 11.52 (1H, d, J=2.6Hz).
MS (ESI):m/z 467 (M+Na)+.
第二生成物のデータ:
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.89 (3H, d, J=7.1Hz), 1.23-3.48 (28H, m), 3.95 (1H, d, J=12.8Hz), 5.20-5.28 (1H, m), 6.75 (1H, t, J=7.2Hz), 6.83-6.93 (4H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.39 (1H, d, J=2.7Hz), 7.88 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.52 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI):m/z 619 (M+H)+.
下記の化合物を実施例２５８において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２５９
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル]-8-[(4-{4-[(4-フェニル-1-ピペラジニル）メチル］フェニル｝-1-ピペラジニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.89 (3H, d, J=7.1Hz), 1.23-3.48 (28H, m), 3.95 (1H, d, J=12.8Hz), 5.20-5.28 (1H, m), 6.75 (1H, t, J=7.2Hz), 6.83-6.93 (4H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.39 (1H, d, J=2.7Hz), 7.88 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.52 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI):m/z 619 (M+H)+.
実施例２６０
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-8-[(4-フェニル-1-ピペリジニル）メチル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.89 (3H, d, J=7.1Hz), 1.27-3.40 (19H, m), 3.90 (1H, d, J=12.7Hz), 5.21-5.30 (1H, m), 7.12-7.32 (5H, m), 7.35 (1H, d, J=2.5Hz), 7.88 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.48 (1H, d, J=2.5Hz).
MS (ESI):m/z 444 (M+H)+.
実施例２６１
レル-6-[4-({1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-8-イル｝メチル）-1-ピペラジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 1.24-1.55 (3H, m), 1.66-1.96 (4H, m), 2.16-2.56 (5H, m), 3.05-3.19 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=12.7Hz), 3.54-3.68 (4H, m), 3.94 (1H, d, J=12.7Hz), 5.17-5.25 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=9.1Hz), 7.37 (1H, d, J=2.3Hz), 7.84 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.89 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.3Hz), 10.79 (1H, brs), 11.53 (1H, d, J=2.3Hz).
MS (ESI):m/z 493 (M+Na)+.
実施例２６２
レル-6,6'-[{1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-1,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-3,8(2H)-ジイル｝ビス（メチレン-4,1-ピペラジンジイル）］ジニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.86 (3H, d, J=7.2Hz), 1.24-1.58 (3H, m), 1.58-1.97 (4H, m), 2.16-2.76 (9H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 3.51-3.72 (8H, m), 3.93 (1H, d, J=11.4Hz), 4.73 (2H, s), 5.21-5.31 (1H, m), 6.82-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.40-8.50 (2H, m), 11.65 (1H, d, J=2.6Hz).
MS (ESI):m/z 693 (M+Na)+.
実施例２６３
レル-2-[4-({1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-8-イル｝メチル）-1-ピペラジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.90 (3H, d, J=7.1Hz), 1.26-1.56 (3H, m), 1.67-1.97 (4H, m), 2.16-2.63 (5H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=12.8Hz), 3.45-3.64 (4H, m), 3.94 (1H, d, J=12.8Hz), 5.18-5.26 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 7.40 (1H, d, J=2.5Hz), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.8, 1.9Hz), 10.78 (1H, s), 11.53 (1H, d, J=2.5Hz).
MS (ESI):m/z 493 (M+Na)+.
実施例２６４
レル-8-[(4-ベンジル-1-ピペリジニル）メチル］-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 0.90-3.41 (21H, m), 3.83 (1H, d, J=13.0Hz), 5.14-5.24 (1H, m), 7.09-7.32 (6H, m), 7.86 (1H, s), 10.76 (1H, s), 11.44 (1H, d, J=2.2Hz).
MS (ESI):m/z 458 (M+H)+.
実施例２６５
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(1 mL）中、1-[(3R)-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン二塩酸塩(20 mg)のの懸濁液に、トリエチルアミン（51 μL）とイソシアナート（トリメチル）シラン（24 μL）を加え、この混合物を110℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を、クロロホルム：メタノール（=100:0から85:15へ)を溶離溶媒として用いるＨｉ−フラッシュTM（ＮＨ2）＊（山善株式会社）カラムクロマトグラフィーで精製して、(3R)-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジンカルボキサミド(12 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.50-1.98 (3H, m), 2.30-2.83 (3H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.95-5.45 (3H, m), 6.06 (1H, s), 6.59-6.61 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.96 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS (ESI):m/z 301.
実施例２６６
テトラヒドロフラン(0.5 mL)中、ジエチルシアノホスホネート(11 mg）の懸濁液に、カリウムターシャリーブトキシド(7 mg)を０℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブアルデヒド（10 mg）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール=10:1を溶離溶媒として用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、(2E)-3-［トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキシル］アクリロニトリル(3 mg)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.14-3.41 (10H, m), 4.41-4.63 (1H, m), 5.78-5.89 (1H, m), 6.54-6.65 (1H, m), 7.19-7.33 (1H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 10.94 (1H, s), 11.65 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 308.
実施例２６７
レル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3-(3-ニトロベンジル)-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(150 mg)のエタノール(1.5 mL)と水(0.45 mL)の混合溶液に、鉄粉末(62 mg)と塩化アンモニウム(10 mg)を加えた。溶液を3時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿物をセライトパッドでろ過した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮して、3-(3-アミノベンジル）-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b]-ピリジン-2(1H)-オン(139 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ-DMSO)δ:0.96 (3H, d, =7.1Hz), 1.42-1.53 (3H, m), 1.65-1.70 (1H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.86-4.96 (2H, m), 5.06 (2H, brs), 6.41-6.47 (3H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.7Hz), 7.45-7.47 (1H, m), 7.90 (1H, s), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 376.
下記の化合物を実施例２６７において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例２６８
レル-2-メチル-7-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-3H-イミダゾ［4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.4 (1H, br), 9.61 (1H, d, J=9.5Hz), 8.35 (1H, s), 7.80 (1H, br), 7.02 (1H, br), 5.20-5.25 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.16-1.80 (9H, m), 0.83 (3H, d, J=6.8Hz).
MS (ESI):m/z 288 (M+H)+.
実施例２６９
エタノール(2 mL)中、レル-1-[(3R,4R)-4-メチル-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)と2,4-ジクロロピリミジン(82 mg)の混合物に、トリエチルアミン(75 mg)を室温で加えた。混合物を室温で１７時間攪拌後、水(10 mL)を加えた。生じた沈殿物を採取し、レル-1-[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-ピリミジニル）-4-メチル-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（６５ mg）を黄色粉末として得た。NMR測定により、得られた粉末が位置異性体の混合物(4:1)であることが分かった。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, =7.1Hz), 1.70-1.82 (1H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 3.25-3.54 (2H, m), 4.37-4.80 (4H, m), 6.53 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=6.3Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=6.1Hz), 10.89 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI):m/z 384.
下記の化合物を実施例２６９において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２７０
6-［トランス-3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピロリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, J=6.2Hz), 3.09-3.27 (2H, m), 3.90-4.20 (3H, m), 5.00-5.03 (1H, m), 6.43 (1H, brs), 6.65 (1H, brs), 7.42 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.99 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.1 (1H, brs), 11.7 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 360.
実施例２７１
5-クロロ-6-［トランス-3-メチル-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピロリジニル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 3.01-3.19 (1H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.1 (1H, brs), 11.6 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 394.
実施例２７２
レル-1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-ニトロベンジル）ピペリジン-3-イル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.95 (3H, d, J=7.1Hz), 1.61-1.68 (1H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 2.83-2.95 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 6.43-6.48 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.06-8.15 (1H, m), 8.20 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 329.
実施例２７３
レル-1-[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-ピリミジニル）-4-メチル-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(60 mg)とシアン化ナトリウム(38 mg)のDMSO(1 mL)溶液に、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2]オクタン(5 mg)を室温で加えた。温度を80℃に上げ、7時間攪拌した。室温まで冷却後、水(15 mL)を混合物に加え、生じた沈殿物を濾取した。ろ液をパック詰めされたカラム（クロロホルム：メタノール=95:1から80:20)で精製して、レル-4-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］-2-ピリミジンカルボニトリル(41 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 1.74-1.88 (1H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.72-4.80 (5H, m), 6.52-6.56 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=6.5Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.20-8.24 (1H, m), 10.88 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 375.
実施例２７４
3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(574 mg)とピリジン(949 mg)のジクロロエタン(20 mL）懸濁液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(806 mg)を室温で加え、１時間攪拌し、水を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して残渣を得て、これをパック詰めされたカラム（n-ヘキサン：EtOAc＝9:1から5:1へ)で精製して、所望の3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル（937 mg）を白色粉末として得た。1-[(3R,4R)-4-メチル-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(80 mg)、3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル(120 mg)とジイソプロピルエチルアミン(95 mg)のNMP(1 mL)懸濁液をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。生じた溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して残渣を得て、これをパック詰めされたカラム（クロロホルム：メタノール=99:1から9:1へ）で精製して、レル-1-{(3R,4R)-1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル）カルボニル］-4-メチルピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(62.5 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.64-1.72 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.40-3.84 (6H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.45-6.50 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.84 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 405.
下記の化合物を実施例２７４において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例２７５
N,N,4-トリメチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.62-2.51 (3H, m), 2.76 (6H, s), 3.05-4.60 (5H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 343.
実施例２７６
1-[4-メチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.62-3.53 (13H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 369.
実施例２７７
1-[4-メチル-1-(1-ピペリジニルカルボニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.39-4.59 (18H, m), 6.42-6.45 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.82 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 383.
実施例２７８
レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(3-オキソピペラジン-1-イル）カルボニル］ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.64-1.72 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.10-3.45 (6H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 4.23-4.34 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.94 (1H, s), 10.84 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 398.
実施例２７９
N,N-ジエチル-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.03 (6H, t, J=6.8Hz), 1.65-2.53 (3H, m), 3.05-3.66 (7H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.62 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 371.
実施例２８０
1-{[4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジニル］カルボニル｝-3-アゼチジンカルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 1.63-2.53 (3H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.45-4.49 (9H, m), 6.47-6.51 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.84 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI-):m/z 378.
実施例２８１
N,N-ジイソプロピル-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.17 (6H, d, J=6.8Hz), 1.20 (6H, d, J=6.4Hz), 1.67-2.52 (3H, m), 3.03-3.66 (5H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 6.36-6.39 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.80 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 399.
実施例２８２
1-{4-メチル-1-[(4-メチル-1-ピペラジニル）カルボニル］-3-ピペリジニル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.2Hz), 1.65-2.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.23-2.48 (5H, m), 3.09-3.23 (5H, m), 3.29-4.59 (4H, m), 6.42-6.45 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 398.
実施例２８３
1-[4-メチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)-3-ピペリジニル]-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, m), 1.65-4.58 (16H, m), 6.43-6.45 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 385.
実施例２８４
N-（シアノメチル）-N,4-ジメチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）-1-ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.65-2.53 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.17-3.81 (3H, m), 4.12 (2H, s), 4.27-4.59 (2H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.93 (1H, s), 10.91 (1H, brs), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 390 (M+Na)+.
実施例２８５
N-(2-メトキシエチル）-N,4-ジメチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル)-1-ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.02 (3H, d, J=7.2Hz), 1.81-4.79 (18H, m), 6.53-6.57 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.87 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 387.
実施例２８６
レル-1-{[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］カルボニル｝ピペリジン-4-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.58-2.04 (6H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.97-3.40 (6H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.43-6.46 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.82 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 408.
実施例２８７
1-{1-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）カルボニル］-4-メチル-3-ピペリジニル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19-4.57 (17H, m), 4.65 (1H, d, J=4.4Hz), 6.41-6.45 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.82 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 399.
実施例２８８
レル-(2R)-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］カルボニル｝ピロリジン-2-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.97-1.04 (3H, m), 1.60-4.76 (15H, m), 6.42-6.50 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 10.85 (1H, s), 11.57-11.64 (1H, m).
MS (ESI+):m/z 394.
実施例２８９
レル-(3R,4R)-N-シクロペンチル-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=7.1Hz), 1.22-2.00 (10H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.60-4.41 (5H, m), 6.34 (1H, d, J=6.9Hz), 6.37-6.40 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.85 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 383.
実施例２９０
レル-(3R,4R)-N,4-ジメチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=7.1Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, d, J=4.2Hz), 2.94-3.03 (1H, m), 3.80-3.86 (1H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.30-4.39 (1H, m), 6.38-6.42 (1H, m), 6.48-6.56 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.84 (1H, s), 11.60 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 329.
実施例２９１
レル-(3R,4R)-N-（シアノメチル）-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=7.2Hz), 1.60-3.13 (4H, m), 3.79-4.42 (6H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.92 (1H, s), 10.86 (1H, brs), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 354.
実施例２９２
レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル）カルボニル］ピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.2Hz), 1.66-2.53 (3H, m), 3.16-4.60 (9H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.84 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 441.
実施例２９３
レル-1-{(3R,4R)-1-[(4-アセチルピペラジン-1-イル）カルボニル］-4-メチルピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.64-1.73 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.87-3.77 (13H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 6.42-6.48 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 426.
実施例２９４
レル-(2R)-1-{[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］カルボニル｝ピロリジン-2-カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.96-1.02 (3H, m), 1.60-4.72 (15H, m), 6.41-6.48 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 10.85 (1H, s), 11.50-11.63 (1H, m).
MS (ESI+):m/z 394.
実施例２９５
レル-4-{[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］カルボニル｝ピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.00 (3H, d, J=7.2Hz), 1.62-1.78 (1H, m), 1.87-2.10 (1H, m), 2.40-3.80 (12H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.42-6.47 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.02 (1H, s), 10.82 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 412.
実施例２９６
レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル）カルボニル］ピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.65-2.48 (3H, m), 2.83 (3H, s), 3.15-4.58 (11H, m), 6.46-6.49 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 412.
実施例２９７
レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル）カルボニル］ピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.0Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 1.63-3.80 (10H, m), 4.05-4.61 (3H, m), 6.40-6.48 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.77-7.95 (2H, m), 10.83 (1H, s), 11.61 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 412.
実施例２９８
レル-3-[(1-{[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］カルボニル｝ピペリジン-4-イル）オキシ］プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.98 (3H, d, J=7.1Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.64-3.73 (17H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 6.41-6.47 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.58 (1H, brs).
MS (+):m/z 452.
実施例２９９
１-[(3R)-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン二塩酸塩（30 mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.4 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（0.72 mL）懸濁液に、トリエチルアミン(0.028 mL)、2-チオフェンカルボン酸(15.1 mg)とWSCD・HCl(70 mg、0.365mmol)を加えた。室温で9時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（×３）と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=20:1)で精製して、1-[(3R)-1-(2-チエニルカルボニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（24.0 mg）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.68-2.07 (3H, m), 2.44-2.66 (1H, m), 3.05-3.44 (1H, m), 3.63-3.90 (1H, m), 4.23-4.59 (3H, m), 6.66-6.73 (1H, m), 7.05-7.16 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 7.94 (1H, s), 11.00 (1H, br), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 368 (M+H)+.
下記の化合物を実施例２９９において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３００
1-[(3R)-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.59-2.06 (3H, m), 2.31-4.69 (6H, m), 5.53-5.81 (2H, m), 6.58-6.67 および 6.76-6.84 (合計 1H, 各 m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.94 および 7.95 (合計 1H, 各 s), 9.29 および 9.33 (合計 1H, 各 s), 10.99 (1H, brs), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 368 (M+H)+.
実施例３０１
1-{(3R)-1-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル）カルボニル］-3-ピペリジニル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.62-2.06 (3H, m), 2.41-3.55 (6H, m), 3.59-4.04 (1H, m), 4.46-4.70 (2H, m), 6.69-6.86 (1H, m), 7.42-7.56 (1H, m), 7.87 および 7.96 (合計 1H, 各 s), 10.96 (1H, br), 11.59 および 11.66 (合計 1H, 各 s).
MS (ESI):m/z 384 (M+H)+.
実施例３０２
１-[(3R)-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル］カルボニル｝-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.56-2.12 (3H, m), 2.31-4.09 (6H, m), 4.26-4.59 (2H, m), 4.77-4.98 (1H, m), 6.56-6.64 および 6.72-6.81 (合計 1H, 各 m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.15 (1H, brs), 11.00 (1H, br), 11.63 および 11.66 (合計 1H, 各 s).
MS (ESI):m/z 387 (M+H)+.
実施例３０３
3-オキソ-3-{2-[(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）メチル]-1-ピロリジニル｝プロパンニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.64-2.07 (4H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.84-4.05 (3H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.93 (1H, s), 10.96 (1H, brs), 11.55 (1H, s).
MS (ESI):m/z 325 (M+H)+.
実施例３０４
1-[(3R)-1-(5-ニトロ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(19.3 mg)のエタノール(3 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)と水(0.15 mL）溶液に、10％Pd-C(50％湿潤、10 mg）とギ酸アンモニウム(32 mg)を加えた。75℃で50分間攪拌後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1から8:1へ）で精製して、1-[(3R)-1-(5-アミノ-2-ピリジニル)-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（8.5 mg）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.64-1.82 (1H, m), 1.82-2.01 (2H, m), 2.41-2.57 (1H, m), 2.72-2.87 (1H, m), 3.29-3.47 (1H, m), 3.99-4.21 (2H, m), 4.47-4.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.51-6.59 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.9Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.7Hz), 7.94 (1H, s), 10.97 (1H, s), 11.62 (1H, s).
ESI-MS (+) m/z: 350 (M+H)+.
下記の化合物を実施例３０４において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例３０５
1-[(3R)-1-(3-アミノ-2-ピリジニル）-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.83-2.04 (3H, m), 2.38-2.58 (1H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 4.77-4.89 (1H, m), 4.89 (2H, s), 6.71-6.77 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=7.7, 4.7Hz), 6.96 (1H, dd, J=7.7, 1.6Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 7.93 (1H, s), 10.93 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS (ESI):m/z 350 (M+H)+.
実施例３０６
1-[1-(5-アミノ-2-ピリジニル）-4-メチル-3-ピペリジニル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.04 (3H, d, J=7.2Hz), 1.60-4.62 (10H, m), 6.28-6.32 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=9.2Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.8Hz), 7.91 (1H, s), 10.83 (1H, brs), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 364.
実施例３０７
4-{[トランス-3-カルバモイルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチル（75 mg）のジオキサン（1.5 mL）と水(1.5 mL)懸濁液に、LiOH(27 mg)を加え、この混合物を60℃で一夜攪拌した。室温まで冷却後、１M-HCl(1.14 mL)を反応混合物に加え、溶媒を留去した。残渣をジオキサン(1.5 mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(74 μL)とトリエチルアミン(1 mL)を加えた。120℃で4時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール=10:1を溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボキサミド(5 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.48-2.80 (9H, m), 4.94-5.56 (1H, m), 6.77 (1H, br), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, br), 7.40 (1H, t, J=3.0Hz), 7.89 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.53 (1H, s).
MS (ESI+):m/z 300.
実施例３０８
水素化ナトリウム（60％油状物）(7 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)懸濁液に、（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（53 μL)を滴下した。室温デ5分間攪拌後、トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブアルデヒド(50 mg）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール=10:1を溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去した。残渣をジオキサン（250 μL）に溶解し、1M NaOH溶液(176 μL)を加え、110℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、1M HCl(176 μL)とpH4緩衝液(5 mL)を反応混合物に加えた。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、(2E)-3-［トランス-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキシル］アクリル酸（11.0 mg)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.97-1.11 (1H, m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.44-2.60 (2H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.93 (1H, dd, J=1.9Hz, 15.9Hz), 6.46-6.56 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=5.3Hz, 15.9Hz), 7.43 (1H, t, J=3.0Hz), 7.93 (1H, s), 10.92 (1H, s), 11.62 (1H, s), 12.28 (1H, br).
MS (ESI+):m/z 327.
実施例３０９
レル-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(80 mg)、ジオキサン(1.6 mL)と4M飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.4 mL）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル(51 mg）を室温で加えた。混合物を2時間攪拌し、クロロホルム(8 mL）を加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、レル-(3R,4R)-N,N,4-トリメチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-スルホンアミド（41 mg）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.70-2.53 (3H, m), 2.77 (6H, s), 3.13-3.22 (1H, m), 3.41-3.73 (2H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 6.44-6.47 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.91 (1H, s), 10.87 (1H, s), 11.63 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 379.
実施例３１０
レル-4-クロロ-N-{6-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］ピリジン-3-イル｝ブタンアミド(72 mg)とテトラヒドロフラン(2.2 mL)の溶液に、カリウム=２−メチルプロパン−２−オラート(138 mg）を室温で加えた。混合物を０．５時間攪拌し、クロロホルム(10 mL）とH2O(4 mL)を加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、レル-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[5-(2-オキソピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル］ピペリジン-3-イル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（66 mg）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.07 (3H, d, J=7.2Hz), 1.65-2.53 (6H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.02-4.57 (5H, m), 6.29-6.32 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=9.2Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.92 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=2.4Hz), 10.86 (1H, brs), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI+):m/z 432.
実施例３１１
｛1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-1,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-3(2H)-イル｝アセトニトリル(25 mg)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、三フッ化ホウ素エーテル(35.7 μL)を4℃で滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物に5.5M酢酸ナトリウム水溶液(0.207 mL)を加え、混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、EtOAcとn-ヘキサン(50:50から95:5へ）を溶離溶媒として用いるNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-2-オキソ-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-3(2H)-イル｝アセトニトリル（4 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41-1.53 (3H, m), 1.64-1.67 (1H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 2.33-2.35 (1H, m), 2.91-2.94 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=3.2Hz), 7.53 (1H, d, J=3.2Hz), 8.26 (1H, s), 11.78 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 332 (M+Na)+.
下記の化合物を実施例３１１において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３１２
3,5-ジブロモ-N-シクロヘキシル-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b］ピリジン-4-アミン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.07-1.88 (10H, m), 2.89 (3H, s), 3.37-3.51 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=2.7Hz), 8.27 (1H, s).
MS (ESI):m/z 388 (M+H)+.
実施例３１３
N-ベンジル-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン
1H-NMR (DMSO-d6)δ:3.18 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=5.6Hz), 6.40 (1H, d, J=3.6Hz), 7.08 (1H, d, J=3.6Hz), 7.19-7.39 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=5.6Hz), 11.28 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 238 (M+H)+.
実施例３１４
3-メチル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(40 mg)の水(2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、混合物を110℃で3時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して白色固体を得た。固体をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(2 mL)を加えた。混合物を１時間攪拌した。混合物に1,2-エタンジアミン(0.5 mL)を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、クロロホルムとメタノール（100:0から95:5へ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-メチル-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(25 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, d, J=7.1Hz), 1.47-1.87 (7H, m), 2.32-2.33 (1H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.44-4.49 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.5Hz), 7.46 (1H, d, J=3.5Hz), 8.07 (1H, s), 11.63 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 285 (M+H)+.
実施例３１５
4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチル(50 mg）のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(21 mg)を4℃で加えた。反応混合物を同温で１時間、室温で１時間、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物に水(0.021 mL)、15％NaOH溶液(0.021 mL)と水(0.063 mL)を順次加えた。沈殿物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム：メタノール=8:1を溶離溶媒として用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、(4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］アミノ｝-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-イル）メタノール（15.6 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.93 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28-2.04 (9H, m), 4.14 (1H, m), 4.55 (2H, d, J=4.8Hz), 5.26 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=8.9Hz), 6.45 (1H, d, J=3.4Hz), 7.12 (1H, d, J=3.4Hz), 7.67 (1H, s), 11.17 (1H, brs).
MS (API):m/z 260 (M+H)+.
実施例３１６
トルエン／エタノール（1 mL/0.5 mL)中の6,7-ジアミノ-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c］ピリジン-2-オン(147 mg)混合物に、イソチオシアン酸メチル(43 μL）を加えた。生じた溶液を80℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に滴下した。混合物をEtOAc(15 mLで2回)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水(20 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗チオカルバミン酸塩を得て、これを精製することなく次の工程で用いた。上記のカルバミン酸塩のトルエン(1 mL)溶液にWSCD・HCl(162 mg)を室温で加えた。混合物を110℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール=90:10)で精製して、2-(メチルアミノ）-8-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-d］ピリジン-7(3H)-オン(10 mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:11.4 (1H, s), 10.6 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 2.86 (3H, d, J=4.9Hz), 2.27 (1H, t, J=6.8Hz), 1.20-2.21 (8H, m), 0.94 (3H, d, J=7.2Hz).
MS (ESI):m/z 301 (M+H)+.
実施例３１７
ピロリジン(0.0184 mL)のAcOH(0.6 mL)溶液にパラホルムアルデヒド(7.8mg)を加え、室温で5分間攪拌した。混合物に1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（30 mg）を加え、85℃で8時間攪拌し、室温で14時間攪拌した。AcOHを減圧留去し、残渣をテトラヒドロフランで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、10％NaCl溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝15:1から10:1へ)で精製して、1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-8-(1-ピロリジニルメチル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン（32.7 mg）を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.92 (3H, d, J=7.1Hz), 1.19-1.94 (12H, m), 2.14-2.33 (4H, m), 3.04-3.19 (1H, m), 3.30 (1H, d, J=12.6Hz), 4.05 (1H, d, J=12.6Hz), 5.23-5.33 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.86 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.41 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 354 (M+H)+.
実施例３１８
エチル=1-[(1S,2R)-2-メトキシシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（10 mg）のアセトニトリル（0.38 mL）溶液に、ヨード（トリメチル）シラン（0.025mL)を5℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌し、さらに60℃で2時間攪拌した。混合物を4℃まで冷却した。混合物に飽和チオ硫酸二ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=10:1)で精製して、1-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(14.1 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.39-1.91 (7H, m), 2.58-2.73 (1H, m), 4.17 (1H, brs), 4.35-4.44 (1H, m), 5.59 (1H, brs), 6.66 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.94 (1H, s), 11.06 (1H, brs), 11.56 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 273 (M+H)+.
実施例３１９
レル-(1R,2S)-2-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルボキサミド（14 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(140 μL)溶液に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（8.63 mg)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc／テトラヒドロフランで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留固体をジイソプロピルエチルエーテルで洗浄して、レル-(1R,2S)-2-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル）シクロヘキサンカルブニトリル（3 mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.44-0.60 (2H, m), 0.69-0.78 (1H, m), 1.91-2.16 (4H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=1.8Hz, 3.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.9Hz, 3.2Hz), 7.93 (1H, s), 10.86 (1H, s), 11.64 (1H, s).
MS (ESI):m/z 282 (M+H)+.
実施例３２０
6,7-ジアミノ-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ［4,5-c]ピリジン-2-オン（40 mg)、オルトギ酸トリエチルエステル（1 mL)とHCl(20 μL)の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ2シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝95:5)で精製して、8-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン（21 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.9 (1H, br), 11.1 (1H, br), 8.32 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.69-4.75 (1H, m), 2.30-2.32 (1H, m), 1.38-1.99 (8H, m), 0.94 (3H, d, J=7.3Hz).
MS (ESI):m/z 294 (M+Na)+.
実施例３２１
1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（30 mg、0.111mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.6 mL)溶液に、N,N-ジメチルメチレンイミニウムヨージド（26.7 mg)を加え、85℃で1.5時間攪拌した。混合物にエッシェンモーザー塩(12.3 mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％NaCl溶液(×5)と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝15:1から10:1)で精製して、8-［（ジメチルアミノ）メチル］-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン（11.6 mg）を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.88 (3H, d, J=7.1Hz), 1.27-2.26 (8H, m), 2.10 (6H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=12.7Hz), 5.11-5.23 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.87 (1H, s), 10.75 (1H, s), 11.45 (1H, s).
MS (ESI):m/z 328 (M+H)+.
実施例３２２
NMP(0.5 mL)中の7-(4-ピペリジニルアミノ）-3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジン-6-カルボキサミド（46 mg)、6-クロロニコチノニトリル(37 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（46 μL)混合物をマイクロ波反応器内で加熱(90℃で10分間)した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)と半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で希釈した。水層をEtOAc（20 mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、傾斜溶離、クロロホルム：メタノール=20:1から10:1）で精製して、7-{[1-(5-シアノ-2-ピリジニル）-4-ピペリジニル］アミノ｝-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン-6-カルボキサミド(7 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.8 (1H, br), 9.50 (1H, d, J=8.5Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4Hz), 8.45 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, br), 7.82 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.05 (1H, br), 6.98 (1H, d, J=9.0Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 1.40-1.43 (2H, m).
MS (ESI):m/z 363 (M+Na)+.
下記の化合物を実施例３２２において記載した方法と同様の方法で得た。。
実施例３２３
レル-6-[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］ニコチノニトリル
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (3H, d, J=7.2Hz), 1.74-1.82 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 4.20-4.70 (5H, m), 6.40-6.44 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=9.2Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.92 (1H, s), 8.32 (1H, brs), 10.86 (1H, s), 11.59 (1H, s).
MS (ESI):m/z 374 (M+H)+.
実施例３２４ 1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(66 mg)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物にクロロホルムと水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、溶液にEtOAcを加えた。沈殿物をろ取し、EtOAcで洗浄して、8-ブロモ-1-[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル］-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d]ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（12 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.99 (3H, d, J=7.1Hz), 1.35-1.99 (7H, m), 2.36 (1H, m), 2.89-3.15 (1H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=2.8Hz), 7.95 (1H, s), 10.95 (1H, brs), 12.07 (1H, brs).
MS (ESI):m/z 371, 373 (M+Na)+.
実施例３２５
シクロブタンアミン（6.4 mg)、4-クロロ-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-5-カルボン酸エチル(0.030 Mの1-メチル-2-ピロリドン溶液、1.00 mL)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.016 mL)の混合物を150℃で6日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣に1,4-ジオキサン（1 mL)とLiOH(0.090 M水溶液、1.00 mL)を加えた。混合物を100℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣に1,4-ジオキサン（１ mL）、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.016 mL)とジフェニルホスホリルアジド（0.090 Mの1,4-ジオキサン溶液、1.00 mL)を加えた。混合物を100℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム（2 mL)と1M-NaOH溶液(1 mL)を加え、ボルテックスミキサーで混合した。有機層を1PSフィルターチューブ（ワットマン製）で分離し、溶媒を留去した。分取高性能液体クロマトグラフィーで精製して、1-シクロブチル-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン(0.3 mg)を得た。
下記の化合物（実施例３３０から実施例４０６）を実施例３２５において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３２６
1-ピペリジン-3-イル-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]-ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（0.030MのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、1.00 mL）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（4.1 mg、0.030 mmol)、3−ブト−エノイック酸(0.50M NMP溶液、0.080 mL)とPS−カルボジイミド（アルゴノートテクノロジー、50 mg)の混合物を室温で16時間撹拌した。PS-トリスアミン（アルゴノートテクノロジー、50 mg)とＰＳ−イソシアネート（50 mg）を加え、反応溶液を室温でさらに２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、1-(1-ブト-3-エノイルピペリジン-3-イル）-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（9.7 mg）を得た。
下記の化合物（実施例４０７から実施例５１５）を実施例３２６において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３２７
1-ピペリジン-3-イル-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン（0.030 Mピリジン溶液、1.00 mL)と塩化チオフェン-2-スルホニル（7.3 mg)の混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに再溶解した。PS-トリスアミン（50 mg)とPS-イソシアン酸塩（50 mg）を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーで精製して、1-[1-(2-チエニルスルホニル）ピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ［2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン(0.3 mg)を得た。
下記の化合物（実施例５１６から実施例５４０）を実施例３２７において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３２８
1-ピペリジン-3-イル-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン(0.030 MのNMP溶液、1.00 mL)、ブロモ酢酸エチル（6.7 mg)、K2CO3(8.3 mg）とヨウ化カリウム(0.3 mg)の混合物を90℃で16時間加熱した。クロロホルム（4 mL)と水(2 mL)を加え、ボルテックスミキサーで混合した。有機層を1PSフィルターチューブ（ワットマン製）で分離し、溶媒を留去した。分取高性能液体クロマトグラフィーで精製して、[3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ［4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-1(2H)-イル）ピペリジン-1-イル］酢酸エチル(2.8 mg）を得た。
下記の化合物（実施例５４１から実施例５５７）を実施例３２８において記載した方法と同様の方法で得た。
実施例３２９
1-(2-メチルシクロヘキシル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ[2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（0.030 M N,N-ジメチルホルムアミド溶液、1.00 mL)、3-ブロモプロピルフェニルエーテル（12.9 mg)と1,8-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン(0.013 mL)の混合物を60℃で16時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーで精製して、１−（２−メチルシクロヘキシル）-3-(3-フェノキシプロピル）-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d］ピロロ［2,3-b］ピリジン-2(1H)-オン（2.6 mg）を得た。
下記の化合物（実施例５５８から実施例６６６）を実施例３２９において記載した方法と同様の方法で得た。

Ｅｘ：実施例番号；Ｓｔｒ．：化学構造；ＭＳ：質量データ
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Figure 2009501130
（表２）（続き）
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（表２）（続き）
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（表２）（続き）
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（表２）（続き）
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（表２）（続き）
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（表２）（続き）
Figure 2009501130
上記のように、本発明はヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）の活性に対して強力な阻害効果を有する新規化合物および該化合物を含有する医薬組成物を提供することができる。該化合物は免疫抑制剤や抗腫瘍剤の有効成分として有用であり、さらには、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患または症状、たとえば臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨髄腫、白血病などの治療剤もしくは予防剤の有効成分として有用である。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009501130
    ［式中、
    −Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    −Ｘ−は、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−；
    −Ｒ2は、水素または適当な置換基；
    −Ｒ3は、水素または低級アルキル；
    −Ｒ4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    −Ｍ−は、−（ＣＨ2）n−（ｎは整数０から４）；
    −Ｒ5は、水素または低級アルキル；
    −Ｙ−は、−Ｎ＝または−ＣＲ7
    （Ｒ7は、水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換された低級アルキルであり；その各々は置換されていてもよい）；
    −Ｒ2および−Ｒ3は共に結合して−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−を形成していてもよい（式中、窒素原子はピロロピリジンまたはイミダゾピリジン環に結合し、Ｒ6は水素または１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである）；
    −Ｒ3および−Ｒ4は共に結合し、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキレンを形成していてもよい（１つまたはそれ以上のメチレンがヘテロ原子と置換してもよい）；
    ただし、−Ｒ2が非置換カルバモイルであってｎ＝０である場合、−Ｒ4はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルまたはヘテロアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物または医薬として許容されるその塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2009501130
     ［式中、
    −Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    −Ｘ−は、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−；
    −Ｒ4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    −Ｍ−は、−（ＣＨ2）n−（ｎは０から４の整数）；
    −Ｒ5は、水素または低級アルキル；
    −Ｒ6は、水素または１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；
    −Ｙ−は、−Ｎ＝または−ＣＲ7
    （Ｒ7は、水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で任意に置換された低級アルキル；であり、ここでその各々は、置換されていてもよい；
    をそれぞれ意味する。］
    で表される請求項１に記載の化合物。
  3. −Ｒ4が
    （１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであり、
    その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、保護されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルおよび低級アルケニルであり、
    ここで、低級アルキル、低級アルケニル、保護されたカルボキシおよびカルボキサミドは、１つまたはそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    (２)下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
    その群とは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、保護されたカルボキシ、カルバモイルおよびスルファモイルであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    （３）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された低級アルキルであり、
    その群とは、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオおよびカルボキシであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    −Ｒ6が、水素または、１つまたはそれ以上のシアノ、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルで置換されていてもよい低級アルキルであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
    である請求項２に記載の化合物。
  4. −Ｒ4が、
    （１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたシクロ（低級）アルキルであり、
    その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、エステル化されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、フェニルおよび低級アルキルであり、
    ここで、低級アルキル、低級アルケニル、エステル化されたカルボキシおよびカルボキサミドは１つまたはそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    （２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクロ（低級）アルキルであり、
    すなわち、その群とは
    （２−１）ヒドロキシ、シアノ、エステル化されたカルボキシ、カルバモイル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；
    （２−２）ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
    （２−３）ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、
    ここでその各々は、ハロゲン、低級アルキル、シアノおよび低級アルキルオキシよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    （２−４）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
    および
    （２−５）低級アルカノイル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルチオまたはカルボキシであり、
    ここでその各々は、低級アルキル、シアノまたはアルキルオキシを有する低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；からなる；
    である請求項３に記載の化合物。
  5. −Ｒ4が
    （１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび低級アルキルよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたシクロ（低級）アルキル；
    （２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、
    その群とは、
    （２−１）１つのヒドロキシで任意に置換されたメチル；
    （２−２）低級アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チオフェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはアゼチジニルカルボニル、
    ここでその各々は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノよりなる群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    （２−３）低級アルキルスルホニル；
    （２−４）チアゾリル、チエニル、ピリジニルまたはピリダジニル、
    ここでその各々は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、非置換アミノおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
    （２−５）カルバモイルまたはスルファモイル、
    ここでその各々は、シアノで任意に置換された１つまたは２つの低級アルキルで置換されていてもよい、よりなる；
    である請求項４に記載の化合物。
  6. （１）１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    （２）１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロヘキシル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
    （３）レル−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−４−メチル−３−ピペリジニル｝−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    （４）レル−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル、
    （５）レル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］−３−オキソプロパンニトリル、
    （６）レル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］チアゾール−５−カルボニトリル、
    （７）レル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］−３−ピリダジンカルボニトリル、
    （８）６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］ニコチノニトリル、
    （９）レル−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル］−４−メチル−３−ピペリジニル｝−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    （１０）レル−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−アゼチジンカルボニトリル、
    （１１）レル−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，４−ジメチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
    （１２）レル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジニル］ニコチノニトリル、
    （１３）８−ブロモ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    （１４）レル−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、 および、
    （１５）レル−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
    である請求項５に記載の化合物。
  7. 式（Ｉｂ）
    Figure 2009501130
    ［式中、
    −Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい；
    −Ｘ−は、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−；
    −Ｒ2は、水素または適当な置換基；
    −Ｒ3は、水素または低級アルキル；
    −Ｒ4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    −Ｍ−は、−（ＣＨ2）n−（ｎは０から４の整数）；
    −Ｒ5は、水素または低級アルキル；
    −Ｙ−は、−Ｎ＝または−ＣＲ7
    （Ｒ7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；アシル；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；であり、ここでその各々は、置換されていてもよい、；
    −Ｒ3および−Ｒ4は共に結合し、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキレンを形成していてもよい（１つまたはそれ以上のメチレンはヘテロ原子と置換してもよい）；
    ただし、−Ｒ2が非置換カルバモイルであって、ｎ＝０である場合、
    −Ｒ4はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルまたはヘテロアリールであり、
    ここでその各々は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
    をそれぞれ意味する。］
    で表される請求項１に記載の化合物。
  8. −Ｒ1が、水素、低級アルキルまたはアリールであり、
    ここでその各々は、ハロゲンで置換されていてもよい；
    −Ｒ2が、下記の群から選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいカルバモイルであり、
    その群とは、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシで任意に置換された低級アルキルで置換されたカルボキシ、またはアリール、シクロアルキルおよびシアノで置換されていてもよいアルキル、よりなる；
    −Ｙ−が、−Ｎ＝または−ＣＲ7、
    （Ｒ7は水素；ニトロ；シアノ；アミノ；ハロゲン；またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択された１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；であり、
    ここでその各々は、置換されていてもよい）；
    である請求項７に記載の化合物。
  9. −Ｒ4が、
    （１）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであり、
    その群とは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、保護されたカルボキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルおよび低級アルケニルであり、
    ここで、低級アルキル、低級アルケニル、保護されたカルボキシおよびカルボキサミドは１つまたはそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    （２）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
    その群とは、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、保護されたカルボキシ、カルバモイルおよびスルファモイルであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    （３）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された低級アルキルであり、
    その群とは、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオおよびカルボキシであり、
    ここでその各々は、適当な置換基で置換されていてもよい、よりなる；
    である請求項８に記載の化合物。
  10. （１）４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    （２）４−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    （３）４−｛［１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    （４）４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、 および、
    （５）７−｛［１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
    である請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉａ）
    Figure 2009501130
    （式中、−Ｒ1、−Ｒ4、−Ｒ5、−Ｒ6、−Ｍ−、−Ｘ−および−Ｙ＝は、それぞれ請求項１で定義の通りである。）
    で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法であって、
    式（Ｉｂｂ）
    Figure 2009501130
    （式中、−Ｒ1、−Ｒ4、−Ｒ5、−Ｍ−、−Ｘ−および−Ｙ＝は、それぞれ前記定義の通りであり、−Ｒ3は水素、−Ｒ2bはカルボキシ基である。）
    で表される化合物から製造される。
  12. 請求項１に記載の化合物からなるヤヌスキナーゼ３阻害剤。
  13. 請求項１に記載の化合物からなる、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療または予防するための医薬組成物。
  14. 医薬として許容され実質的に無毒の担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。
  16. 請求項１に記載の化合物を用いることからなるヤヌスキナーゼ３を阻害する方法。
  17. 請求項１に記載の化合物の、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を阻害するための医薬の製造への使用。
  18. 請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療または予防するための方法。
  19. 請求項１に記載の化合物の、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療または予防するため医薬の製造への使用。
  20. 請求項１３および請求項１４に記載の医薬組成物およびそれに関連する文書、すなわち臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療または予防するために該医薬組成物を用いることができるまたは用いるべきであることを記載している文書からなる商用包装物。
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