JP2010513319A - 細胞骨格活性rhoキナーゼインヒビター化合物、組成物及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ROCKインヒビターは、細部形態学、細胞収縮性、細胞運動性及び細胞質分裂の変化を導く細胞骨格転位に関係する種々の生理学的機能に影響を及ぼす。それらは、病巣付着の調節において重要な役割を演じ、そして濃い力学的細胞骨格ネットワークを発現する小柱メッシュ構造細胞におけるフィバー形成を強調する。それらの細胞の収縮性の変更は、小柱メッシュ構造及び胸膜静脈洞の排液−表面膨張を導く。さらに、細胞基質接着の損失は、胸膜静脈洞を通しての擬似流体流に影響を及ぼすことができ、又は小柱メッシュ構造の小管近接組織を通しての流体流路を変更することができる。両者はたぶん、ROCKインヒビターの眼内圧低減効果のための基礎である。
存在する場合、特にことわらない限り、次の用語は一般的に次のように定義されるが、但しそれらは制限するものではない:
ハロ置換基は、弗素、塩素、臭素及びヨウ素から取られる。
“アルキル”とは、1〜12個の炭素原子、より好ましくは1〜8回の炭素原子、及び最も好ましくは1〜6個の炭素原子の直鎖又は枝かわれ鎖の基を意味する。
“アルキニル”とは、少なくとも1つの三重結合、任意には1つよりも多くの三重結合、及びさらに任意には1又は複数の二重結合された成分を、2〜12個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の基を意味する。
“アルケノキシ”とは、基アルケニル−0−を意味し、ここでアルケニル基は上記に定義される通りであり、例えばまた上記に定義されるような任意に置換されたアルケニル基である。
“アリール”とは、単一の環(例えばフェニル)又は複数の縮合された環(例えばナフチル又はアンスリン)を有する、6〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル及び同様のものを包含する。
“アリールアルケニル”とは、アルケニル成分に2〜6個の炭素原子、及びアリール成分に6〜10個の炭素原子を有するアリール−アルケニル−基を意味する。
“シクロアルキル”とは、1〜3個のアルキル基により任意には置換され得る、単環又は複数の縮合された環を有する、3〜12個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基は、例によれば、単環構造体、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロオクチル及び同様のもの、又は多環構造体、例えばアダマンチル及び同様のものを包含する。
“シクロアルキルアルケニル”とは、アルケニル成分に1〜6個の炭素原子、及びシクロアルキル成分に6〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。そのようなシクロアルキルアルケニル基は、シクロヘキシルエテニル及び同様のものにより例示される。
“ヘテロアリール”とは、環内に1〜10個の炭素原子、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する一価の芳香族複素環状基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合された環(例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル)を有することができる。
“ヘテロアリールアルケニル”とは、アルケニル成分に2〜6個の炭素原子及びヘテロアリール成分に6〜10個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。
“複素環”とは、環内に1〜8個の炭素原子、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、単環又は複数の縮合された環を有する飽和又は不飽和基を意味する。そのような複素環状基は、単環(例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフリル)、又は複数の縮合された環(例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル)を有することができる。好ましい複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを包含する。
“複素環−アルケニル”とは、アルケニル成分に2〜6個の炭素原子及び複素環成分に6〜10個の炭素原子を有する複素環−アルケニル−基を意味する。
“複素環−アルキニル”とは、アルキニル成分に2〜6個の炭素原子及び複素環成分に6〜10個の炭素原子を有する複素環−アルキニル−基を意味する。
本発明のために有用なrhoキナーゼインヒビター化合物は、一般式I及びIIの化合物、及び/又はそれらの互変異体、及び/又は医薬的に許容できる塩、及び/又は溶媒化合物、及び/又は水和物を包含する。
Qは、C=O, SO2又は(CR4R5)n3であり;
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R3−R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換される]。
式Iにおいて、好ましいR1は、置換されたアリールであり、より好ましいR1は置換されたフェニルであり、好ましいQは(CR4R5)n3であり、より好ましいQはCH2であり、好ましいn1は1又は2であり、好ましいn2は1であり、好ましいn3は1又は2であり、そして好ましいR3-R7はHである。
[1a]態様1においては、R2-1は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[1b]態様1においては、R2-1は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[1c]態様1においては、R2-1は置換されていない。
[2a]態様2においては、R2-2は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[2b]態様2においては、R2-2は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[2c]態様2においては、R2-2は置換されていない。
[3a]態様3においては、R2-3は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[3b]態様3においては、R2-3は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[3c]態様3においては、R2-3は置換されていない。
[4a]態様4においては、R2-4は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[4b]態様4においては、R2-4は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[4c]態様4においては、R2-4は置換されていない。
[5a]態様5においては、R2-5は、置換されていない。
[6a]態様6においては、R2は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[6b]態様6においては、R2は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[8]もう1つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R3はHである。
[9]もう1つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、Qは(CR4R5)n3であり、そしてn3は1又は2である。
[10]もう1つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、Qは(CH2)n3であり、そしてn3は1である。
[12b]態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合“-S-”によりR1に結合される。
[14b]態様14においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
[14c]態様14においては、R2は置換されていない。
態様14を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031を包含する。
[15b]態様15においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
[15d]態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
[15e]態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合"-S-"によりR1に結合される。
[16b]態様16においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
態様16を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、又はヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10から独立して選択され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環である。
[1a]態様1においては、R2-1は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[1b]態様1においては、R2-1は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[1c]態様1においては、R2-1は置換されていない。
[2a]態様2においては、R2-2は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[2b]態様2においては、R2-2は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[2c]態様2においては、R2-2は置換されていない。
[3a]態様3においては、R2-3は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[3b]態様3においては、R2-3は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[3c]態様3においては、R2-3は置換されていない。
[4a]態様4においては、R2-4は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[4b]態様4においては、R2-4は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[4c]態様4においては、R2-4は置換されていない。
[5a]態様5においては、R2-5は、置換されていない。
[6a]態様6においては、R2は、1又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
[6b]態様6においては、R2は、1又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
[8]もう1つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R3はHである。
[10]もう1つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、Qは(CH2)n3であり、そしてn3は1である。
[12b]態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合“-S-”によりR1に結合される。
[14b]態様14においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
態様14を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031を包含する。
[15b]態様15においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
[15d]態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
[15e]態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合"-S-"によりR1に結合される。
[16b]態様16においては、R2は、1又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された5−イソキノリニル(R2-2)である。
態様16を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
本発明はさらに、式I及びIIの化合物の調製方法にも向けられる。前記式の化合物の調製のための一般方法は、スキーム1及び2に記載されている。当業者は、出発材料が変更され得、そして追加の段階が本発明により包含される化合物の生成に使用され得ることを認識するであろう。ある場合、一定の反応性官能基の保護が、上記転換のいくつかを達成するために必要である。一般的に、そのような保護基についての必要性、及びそのような基を結合し、そして除去するために必要な条件は、有機合成の当業者に明らかであろう。
本発明はまた、医薬組成物も提供する。医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー及び1又は複数の式I及び/又はIIの化合物、医薬的に許容できるもの塩、溶媒化合物及び/又は水和物を含んで成る、医薬的に許容できる配合物である。医薬的に許容できるキャリヤーは、従来の基準を用いて、当業者により選択され得る。医薬的に許容できるキャリヤーは、水性−及び非水性基材の溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル及び軟膏を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明は次の例により、さらに例示されるが、それらは本発明の範囲を制限するものではない。
窒素入口及び機械撹拌機を備えた4Lの3ツ首丸底フラスコを、テトラヒドロフラン(1L)中、5−ニトロインダゾール(80.0g、0.49モル)の溶液により充填した。その混合物を0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(85.4ml、0.61モル)を添加した。この混合物に、塩化ビバロイル(63.4ml、0.52モル)を、15分間にわたって、滴下した。反応を20℃に2時間にわたって暖めた。反応を濾過し、そして暗赤色の油状物に濃縮した。その油状物に、塩化メチレン(60ml)を添加した。得られるスラリーを激しく撹拌し、白色沈殿物を得、これを濾過により単離した。固形物を真空オープン中において40℃で一晩、乾燥し、標記化合物(95g、79%)を得た。
0.5Lのステンレス鋼反応容器中に、2,2−ジメチル−1−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オン(25.0g、0.10モル)、エタノール(300ml)及び木炭上10%パラジウム(2.0g、1.9mモル)を添加した。容器を密封し、排気し、そして窒素を3度、再充填し、そして排気し、そして水素を再充填し、75psiにした。水素が消費されるにつれて、容器は、75psiの圧力が維持されるまで、再充填された。容器をガス抜きし、そして反応混合物を除き、セライト上で濾過し、そして濃縮し、所望する生成物を、黄色の油状物(約22g、100%の収率)として得た。粗生成物をエタノール(220ml)に溶解した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.45 (s, 9H), 6.22 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 8.07 (m, 1 H), 8.23 (s, IH)。
窒素入口及び機械撹拌機を備えた、1Lの3ツ首丸底フラスコ中に、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(14.2g、0.07モル)、1,2−ジクロロエタン(300ml)及び1−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンマレエート塩(23.0g、0.07モル)を添加した。容器を窒素によりパージし、そして20℃で1時間、撹拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム(19.0g、0.09モル)を添加し、そしてその反応を分析用TLCにより完結までモニターした。反応を100mlの飽和炭素水素ナトリウムにより希釈した。有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥し、標記化合物を、黄色の固形物(25.0g、91%)として得た。
追加の漏斗及び磁気撹拌棒を備えた、1Lの3ツ首丸底フラスコ中に、tert−ブチル3−(1−ピバロイル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(25.0g、0.06モル)及びジクロロメタン(150ml)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(150ml)を滴下した。反応を、出発材料の消出についてHPLCによりモニターした。完結の後、反応を濃縮し、所望する生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。残留トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。塩をその遊離塩基に、75mlの飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル(300ml)との間に分けることにより転換した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標記化合物を、非晶性固形物(15.5g、83%)として得た。
例3の方法を用いての、tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート及び1−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンマレエート塩の反応、例4の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
例3の方法を用いての、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート及びイソキノリン−5−アミンの反応、例4の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
例3の方法を用いての、tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート及びイソキノリン−5−アミンの反応、例4の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
25mlの丸底フラスコ中に、2,2−ジメチル−1−(5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オン(0.250g、0.8mモル)、1,2−ジクロロエタン(5ml)、4−(メチルチオ)ベンズアルデヒド(0.127g、0.8mモル)、氷酢酸(50μl、0,8mモル)及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(0.229g、1.1mモル)を組合した。反応を排気し、そして窒素により再充填した。反応を、HPLCによりモニターし、そして出発アミンの消出に基づいて完結した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)及びジクロロメタン(5ml)により希釈した。混合の後、有機相を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物をオフホワイト色の固形物(250mg、69%)として得た。
25mlの丸底フラスコ中に、2,2−ジメチル−1−(5−(1−(4−(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オン(250mg、0.6mモル)、メタノール(5ml)及びナトリウムメトキシド(93mg、1.7mモル)を添加した。反応を室温で、出発材料がHPLCによりモニターされる場合、消化されるまで、撹拌した。その混合物を、酢酸エチル(10ml)により希釈し、水(2×10ml)により洗浄し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥し、標記化合物(180mg、89%)を得た。
DMF(4.5ml)中、3−(メチルチオ)安息香酸(200mg、1.2mモル)の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヨウ酸塩(345mg、1.75mモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(186mg、1.2mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.630ml、3.6mモル)を連続的に添加した。室温での10分間の撹拌の後、2,2−ジメチル−1−(5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オン(300mg、1.0mモル)を1度に添加した。
丸底フラスコ中に、2,2−ジメチル−1−(5−(1−(3−(メチルチオ)ベンゾイル)ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オン(240mg、0.655mモル)及びTHF(3ml)を添加した。その溶液を60℃に添加し、そしてTHF中、ボラン−ジメチルスルフィド複合体(THF中、2.0M溶液3.0ml、6.0mモル)を添加し、ジメチルスルフィドを蒸留した。出発材料が消費された後、反応を蒸発し、5NのNaOH(10ml)を添加し、そしてその混合物をEtOAcにより抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、そして残渣を、EtOAc/ヘプタン(3/1)により溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により、標記化合物(95mg、41%)を得た。
THF(60ml)中、KotBu(8.13g、72.4mモル)の懸濁液に、THF(60ml)中、5−ブロモ−1H−インダゾール(12.98g、65.9mモル)を添加した。30分後、4−メトキシベンジルクロリド(9.38ml、69.2mモル)を添加し(純粋)、そして得られる淡黄色の溶液を48時間、撹拌した。反応を、飽和NH4Cl溶液の添加により急冷やし、そしてその混合物をEtOAcにより抽出した。有機相の蒸発、EtOAc/ヘプタン(1/9)により溶出する。シリカゲル上での残渣の続くカラムクロマトグラフィー処理により、標記化合物を、無色の立体物(7.65g、37%)として得た。5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−2H−インダゾール(8.0g、38%)をまた、クロマトグラフィー処理により回収した。
トリエン(10ml)中、5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール(870mg、2.75mモル)の溶液に、(S)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(660mg、3.3mモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(475mg、5mモル)及びrac−(±)−BINAP(180mg、0.29mモル)を連続的に添加した。フラスコを排気し、そして窒素により3度、再充填し、この後、Pd2dba3(83mg、1.5mモル%)を添加した。フラスコを再び窒素により3度、パージし、そして次に、80℃に一晩、加熱した。その溶液を室温に冷却し、そして次に、セライトパッドを通して濾過し、追加のトルエンにより洗浄した。次の、そのトルエン溶液を、ヘプタンにより充填されたシリカゲルカラム上に直接的に充填した。カラムを、2カラム体積のヘプタンによりフラッシュし、そして次に、EtOAc/ヘプタン(40/60)により溶出し、標記化合物(1.00g、82%)を得た。
TGA(2ml)中、(S)−tert−ブチル3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、0.55mモル)の溶液を、室温で15分間、撹拌し、その後、溶媒を蒸発した。最初にジクロロメタンにより、及び次にジクロロメタン:メタノール:NH4OH(90:9:1)により溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、BOC保護基が除去されている材料を得た。
例13の方法を用いての5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール及び(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの反応、例14の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
50mlの丸底フラスコ中に、5−ブロモイソキノリン(1.12g、5.4mモル)、トルエン(10ml)、(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.00g、5.4mモル)、酢酸パラジウム(0.18g、0.8mモル)、rac−(±)−BINAP(0.500g、0.8mモル)及び炭酸セシウム(2.80g、8.6モル)を添加した。容器を、排気し、窒素より再充填し、そして80℃で12時間、撹拌した。その混合物を、酢酸エチル(20ml)により希釈し、水(10ml)により洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発し、標記化合物(1.00g、59%)を得た。この材料は、さらに精製しないで使用するために十分な品質のものであった。
例4の方法に従っての(R)−tert−ブチル3−(イソキノリン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
例6の方法を用いての(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート及び5−ブロモイソキノリンの反応、例4の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
例8の方法及び反応溶媒としてのTHFを用いての(S)−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン及び4−(メチルチオ)−ベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
例8の方法を用いて、(R)−N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと4−(メチルチオ)−ベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
例21:
標記化合物を、例3の方法を用いての2,2−ジメチル−1−(5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オンと、tert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレートとの反応、例4の方法を用いての保護解除、例8の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応、及び例9の方法を用いての最終的な保護解除により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.36-7.26 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 3.67 (s, 2H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.05-1.27 (m, 8H)。
例8の方法を用いての2,2−ジメチル−1−(5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オンと、適切なアルデヒドとの反応、例9の方法を用いての続く保護解除により、例22−81における化合物を得た。
N-(1 -(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.001:
1H NMR (DMSO-d6300 MHz): δ 12.53 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.34 (m, 4H), 7.22 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.78 (dd, J= 1.8, 9.0 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 5.05 (s, J= 8.4 Hz, IH), 3.47 (bs, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.60 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.55 (m, IH) 1.22 (m, IH)。
3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物1.002:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。
N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物1.003:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.08 (s, IH), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
N-(1-(ビフェニル-4-イルメチル)ピペリジン-3-イル)- 1H- インダゾール-5-アミン、化合物1.009:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.59 (m, 4H), 7.43-7.29 (m, 6H), 6.84 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.56 (dd, J= 10.2, 21.0 Hz, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.55 (m, 3H)。
N-(l-(lH-イミダゾール-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.010:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.63 (bs, IH), 3.56 (dd, J= 13.5, 27.3 Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
N-(l-(4-(ピロリジン-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.011:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.15 (bs, 1), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.64 (bs, IH), 3.53 (bs, 2H), 3.23 (m, 5H), 2.83 (bs, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
N-(l-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.012:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 3H), 6.84 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.60 (bs, IH), 3.47 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
N-(l-(4-イソブチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.013:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.50 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 5H), 1.86 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
N-(l-(4-ブチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.014:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (d, J= 9.6 Hz, IH), 2.56 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 4H), 1.30 (sex, J= 7.8 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 7.8 Hz, 3H)。
N-(l-(4-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.015:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 4.52 (p, J= 6 Hz, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (bs, 2H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.73 (m, 2H) 1.57 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6 Hz, 6H)。
N-(l-(2,3-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.016:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.05 (m, 3H) 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.70 (m, IH), 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
N-(1 -(4- (エチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.017:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.15 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.25 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.95 (bs, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.5, 20.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.6 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.018:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.21 (m, 3H), 6.79 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.59 (bs, IH), 3.50 (dd, J= 11.7, 24.3 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.77 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
N-(l-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.019:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.59 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.2, 18.6 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.020:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.0 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.53 (dd, J= 13.2, 18.9 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.87 (m, IH), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.72 (m, IH)。
N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.021:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.10 (m, IH), 6.97 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 4.0 (bs, IH), 3.62 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m,lH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.89 (m, IH), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.72 (m, IH)。
N-(l-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.022:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, IH), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.76 (m,lH), 2.42- 2.30 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 2H)。
N-(l-(4-イソプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.023:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H), 1.15 (m, 6H)。
N-(l-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.024:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.43 (m, 2H), 2.70 (m,lH), 2.48-2.30 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
(4-( (3-(1H-インダゾール-5 -イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタノール、化合物1.025:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.2 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.37 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH), 7.25 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (bs, 3H), 2.85 (m,lH), 2.48- 2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
N-(1 -(4- (シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.026:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 (s, IH), 7.3-7.23 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (m, IH), 3.51 (dd, J= 13.5, 21.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 8.1 Hz,lH), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.12 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
tert-ブチル 4-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート、化合物1.027:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.3-7.20 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 4.85 (bs, IH), 4.28 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.75- 3.53 (m, 4H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
N-(1 -(4- (メチルチオメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.028:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.3-7.23 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (m, IH), 3.53 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N- (l-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.029:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 10.2, 19.5 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.69 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
N-(1 -(4- (チオフェン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.028。
N-(1 -(4- (ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.032:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.23 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.47 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(4- エチルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.033:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.00 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.63 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
N-(1 -(4- エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.034:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(4- (アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.035:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 7H), 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61-3.4 (m, 5H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
1 -(4- ((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)エタノン、化合物1.036:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 (m, 3H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (m, IH), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.57 (dd, J= 13.5, 24.9 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(4- ビニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.037:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 10.8, 17.7 Hz, IH), 5.73 (d, J= 17.7 Hz, IH), 5.22 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.60 (bs, IH), 3.54 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
1 -((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物1.038:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
2 -(3-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.039:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(1 -(3-(メチルスルホニルメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.041:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.83 (dd, J= 2.1, 9.3 Hz, IH), 6.79 (d, J= 1.5 Hz, IH), 4.20 (s, 2H), 3.63 (m, IH) 3.55 (dd, J= 13.5, 34.2 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.67 (s, 3H), 2.41 (bs, 2H), 2.29 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
3-(4-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)プロプ-2-イン-1-オール、化合物1.042:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (bs, IH) 3.48 (dd, J= 13.2, 19.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J= 9.0 Hz, IH), 2.42 (bs, 2H), 2.27 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
4-(4-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ブト-3-イン-1-オール、化合物1.043:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, IH) 3.47 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 6.0 Hz, IH), 2.66 (m, IH), 2.41 (bs, 2H), 2.26 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(4-(シクロプロピルエチニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.044:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.58 (bs, IH)3.48 (dd, J= 13.5, 19.5 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H), 1.44 (m, IH), 0.93-0.76 (m, 4H)。
N-(1 -(3-ブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.045:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH) 7.87 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.38-7.14 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 3.90 (bs, IH), 3.59 (m, IH) 3.47 (dd, J= 13.5, 15.3 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.9 Hz, IH), 2.41 (bs, 2H), 2.29 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
3-((3-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェノール、化合物1.046:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.26 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.15 (t, J= 7.8 Hz, IH), 6.83 (m, 4H), 6.71 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH), 3.59 (m, IH) 3.47 (dd, J= 12.9, 20.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.42 (bs, 2H), 2.36 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(1 -(3-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.047:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 3.08 (s, IH), 2.76 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.40 (bs, 2H), 2.30 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(1 -(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.048:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.62 (d, J =7.5 Hz, IH), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.28 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 3.60 (m, IH) 3.56(dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (bs, 2H), 2.32 (bs,IH), 1.77 (m, 2H) 1.61 (m, 3H)。
N-(3 -((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-lH-メタンスルホンアミド、化合物1.051:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61(m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
N-(1 -(ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-3-イル) -lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.052:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.84 (s, IH), 7.56 (d, J= 21.0 Hz, IH), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.29 (m, 4H) 6.81 (m, 3H), 3.60 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
N-(1 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン-6-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.053:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.75 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.29 (m, IH) 6.81 (m, 5H), 4.25 (s, 4H), 3.60 (bs, IH), 3.40 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
N-(1 -(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.054:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.80 (m, IH), 7.44-7.26 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンズアミド、化合物1.055:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 6.15 (bs, IH), 5.80 (bs, IH), 3.60 (m, IH) 3.56 (dd, J= 13.5, 23.1 Hz, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、化合物1.056:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.49 (d, J= 7.8 Hz,IH), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 6.10 (bs, IH), 5.7 (bs, IH), 3.60 (m, IH) 3.56 (dd, J= 13.5, 23.1 Hz, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m,3H)。
tert-ブチル3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート、化合物1.057:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 7H), 6.82 (m, 2H), 4.80 (bs, IH), 4.30 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.68-3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.45- 2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-メチルフェノキシ)エタノール, 化合物1.058:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.83 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.60 (m, IH) 3.47 (dd, J= 14.1, 27.3 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-メチルフェノール, 化合物1.059:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.97 (d, J= 7.5 Hz,IH), 6.90 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.74 (d, J= 1.2 Hz, IH), 6.66 (dd, J= 1.2, 7.5Hz, IH), 3.48 (m, IH), 3.44 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 2.70 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.13 (m, IH),1.97 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.3 (m, IH)。
エチル 2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセテート、化合物1.060:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 3H)。
N-(1 -(3 -(アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.061:
例4の方法を用いて化合物1.057の保護解除により調製した。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.79 (s, IH), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.09 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.05 (m, 3H) 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, IH) 3.70 (m, 3H), 3.50 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.43-2.13 (m, 3H), 1.80-1.3 (m, 3H)。
N-(1 -(3 -(オリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.063:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.85 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.76 (d, J= 10.8 Hz, IH), 2.43 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(1 -(3 -エトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.065:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 5H), 4.03 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 3.60 (m, IH) 3.44 (dd, J= 13.2, 17.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 10.8 Hz, IH), 2.43 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
N-(1 -(3 -メチルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.066:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.30-7.05 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (m, IH) 3.43 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(1 -(2-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.067:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.25 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.37 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH),7.24 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.80 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (bs, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。
5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-ヨードフェノール、化合物1.068:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.26 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 3H), 6.50 (m, IH), 3.62 (m, IH) 3.43 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.4 (m, IH), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(3-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.069:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.93 (dd, J= 2.1, 6.6 Hz, IH), 6.87 (dd, J= 2.1, 6.6 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 3.6 (m, IH) 3.48 (dd, J= 13.5, 18.9 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.070:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, IH), 6.93 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 3.6 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
N-(1 -(2,5-ジブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.071:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.4 (m, IH), 7.2-7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.65 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.5-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
標記化合物を、例3の方法を用いての、1−(5−アミノ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンと、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレートとの反応、例4の方法を用いての保護解除、例8の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応、及び例9の方法を用いての最終的保護解除により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.4-7.18 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (s, IH), 3.6 (m, IH), 3.45 (s, 2H), 2.74 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
例8の方法を用いての、tert−ブチル3,5−ジアミン−1H−インダゾール−1−カルボキシレートと、1−ベンジルピペリジン−3−オンとの反応、シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが溶媒として使用される変法を伴って、続いての例4の方法を用いての保護解除により、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.55 (bs, IH), 7.3 (m, 5H), 7.10 (m, IH), 6.80 (m, IH), 6.60 (s, IH), 3.90 (s, 2H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.47 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
例8の方法を用いての、2,2−ジメチル−1−(5−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オンと、適切なアルデヒドとの反応、続いての例9の方法を用いての保護解除により、例84−89における化合物を得た。
N-(1- (4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.004:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.88 (m, 3H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.82 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.72 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.75 (m, IH)。
3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物1.005:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.7 (bs, IH), 7.9 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, IH) 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 1), 3.65 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (m, IH) 2.45-2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物1.006:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.18 (bs, IH), 6.77 (m, 2H), 4.01 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (m, IH)。
N-(l-(4-(3- (ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.007:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.45 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.23 (m, 3H), 6.85-6.73 (m, 4H), 3.99 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, IH) 2.45 (t, J= 7.5 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, IH)。
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.062:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.84 (m, 3H), 4.05 (bs, 1), 3.60 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.60 (m, IH) 2.45-2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
N-(l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.064:
例90−92:
例8の方法及び反応溶媒としてTHFを用いての、(R)−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例90−92における化合物を得た。
(R)-N-(l-(3,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.073:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.29 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
(R)-N- (l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.074:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6- 3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
(R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.076:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
例8の方法及び反応溶媒としてTHFを用いての、(S)−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例93−98における化合物を得た。
(S)-N-(l-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.072:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.29 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
(S)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.077:
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
(S)-N-(1 -(4-メチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.078:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.40 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.2, 21.0 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
(S)-N-(1 -(4-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.079:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.91-6.80 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.8 0(s, IH), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.80-1.40 (m, 5H)。
(S)-N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.080:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.0 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.15 (dd, J= 2.1, 8.1 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 3.45 (dd, J= 13.8, 18 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
(S)-N-(1 -(4-クロロベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.081:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.40 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
標記化合物を、例3の方法を用いての、アソキノリン−5−アミンと、tert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレートとの反応、例4の方法を用いての続く保護解除、例8の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.46-7.25 (m, 7H), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.0 (m, IH), 3.71 (m, 2H), 2.92 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 7H)。
例8の方法を用いての、N−(ピペリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例100−109における化合物を得た。
N-(1 -(4-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.001:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (m, IH), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.30 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, J= 6.6 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.002:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.73 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.63 (dd, J= 10.8, 22.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (m, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物2.003:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.10 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.55 (m,3H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.78 (s, 2H), 3.78 (bs,IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 22.5 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (m, 3H), 1.85-1.60 (m,4H)。
N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物2.004:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH),5.05 (bs, 1), 3.78 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.009:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.49 (d, J= 6 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, 5H), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.00 (bs, IH), 3.78 (bs, IH), 3.51, (dd, J= 12, 30 Hz, 2H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 1.80-1.50 (m, 4H)。
N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.010:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.56 (d, J= 4.8 Hz, IH), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, 4H) 7.05 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.73 (d, J= 6 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.78 (bs, IH), 3.54, (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.35 (m, IH), 1.94-1.50 (m, 6H), 1.27 (m, 3H), 1.00-0.80 (m, 3H), 0.90 (m, IH), 0.69 (m, 2H)。
N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.011:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.27-7.10 (m, 5H) 6.99 (m, IH), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.54, (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.40 (m, IH), 1.94-1.50 (m, 6H), 1.27 (m, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.90 (m, IH), 0.72 (m, 2H)。
N- (l-(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.012:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.46-7.25 (m, 7H), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.71 (m, IH), 3.55, (dd, J= 12, 30 Hz, 2H), 2.7-2.5 (m, 3H), 2.40 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.07 (d, J= 6 Hz, 2H), 0.70 (s, 2H)。
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル) イソキノリン-5-アミン、化合物1.014:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.51 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H),7.17 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.95 (bs, 1), 3.78 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.5, 32.4 Hz, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
N- (l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.015:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.24 (dd, J= 6.0 Hz, IH), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.0 (bs, 1), 3.80 (bs, IH), 3.60 (dd, J= 13.5, 29.7 Hz, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
例8の方法を用いての、N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例110−116における化合物を得た。
N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.005:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.58 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.76 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
N-(l-ベンジルピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.006:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.30 (m, 7H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.65 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物2.007:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.55 (m,3H), 7.43 (dd, J= 7.5, 10.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.70 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.57 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60- 2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物2.008:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (m, IH), 4.14 (bs, IH), 3.63 (s, 2H), 3.47 (bs, IH), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, IH)。
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-3-イル) イソキノリン-5-アミン、化合物1.016:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 3.6, 8.1 Hz, IH), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.60 (bs, IH), 4.18 (m, IH), 3.62 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
N-(l-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.017:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.24 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.63 (bs, 1), 4.20 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
N-(l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.018:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.70 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.62 (d, J= 6.9 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 3.71 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
例8の方法を用いての、(R)−N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例117−122における化合物を得た。
(R)-N-(l-(3- シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.020:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.69 (d, J= 6.3 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.18 (m,IH), 1.85 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
(R)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.021:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.44 (t, J= 8.1, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.10, (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
(R)-N-(1- (4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.022:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.21 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
(R)-N-(1- (4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.025:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.59 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14, (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
(R)-N-(1- (4-クロロベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.027:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.80 (bs, IH), 4.20 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
(R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.031:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH), 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.70 (bs, IH), 4.17 (m, IH), 3.67 (s, 2H), 3.06 (s, IH), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.9 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
例8の方法を用いての、(S)−N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例123−128における化合物を得た。
(S)-N-(1 -(4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.019:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.21 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
(S)-N- (l-(3-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.023:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.69 (d, J= 6.3 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
(S)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.024:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.44 (t, J= 8.1, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.10, (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
(S)-N-(1 -(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.028:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.59 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14, (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
(S)-N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5- アミン、化合物2.029:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.64 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
(S)-N-(l-(4-クロロベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5- アミン、化合物2.030:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.80 (bs, IH), 4.20 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
例3の方法を用いてのtert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート及び4−アミノピリジンの反応、例4の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
例8の方法を用いてのN−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−4−アミン及びベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
例3の方法を用いてtert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート及び4−アミンピリジンの反応、例4の方法を用いて続く保護解除により、中間体ピロリジンを得、これを、例8の方法に従ってベンズアルデヒドと反応せしめ、標記化合物を得た。
例12の方法に従っての4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンと、4−メトキシベンジルクロリドとの反応により、標記化合物を得た。
例13の方法に従っての4−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンと、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートとの反応により、標記化合物を得た。
例14の方法に従ってのtert−ブチル3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
例8の方法に従ってのN−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミンと、ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートが、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートにより置換される変法を伴っての例133−136に記載される反応順序の適用により、標記化合物を得る。
丸底フラスコ中に、2−(4−ニトロフェニル)アセトニトリル(5.00g、30.8mモル)及びエタノール(25ml)を添加した。その懸濁液を0℃に冷却し、そしてエタノール中、ナトリウムエトキシド(12.0ml、3.08M、27.0mモル)を滴下した。その反応はすぐに、薄いピンク色に変わった。10分後、亜硝酸アルミ(5.42g、46.2mモル)を滴下した。反応は暗緑色に変化した。20分後、反応は固化し、そして固形物を粉砕し、そして追加の25mlのエタノールを添加した。1時間後、NMRは、反応の完結を示した。反応を酢酸エチルにより希釈し、そして1MのHCl、飽和炭酸にナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。20%EtOAc/ヘプタンにより溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物を黄色の油状物(5.40g、92%)として得た。
4−(4−ニトロフェイル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(0.500g、2.42mモル)、二塩化錫(1.61g、8.49mモル)及び水(0.306ml、17.0mモル)を、丸底フラスコにおいて、酢酸エチル(20ml)と共に組合し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、そして塩化メチレンを添加し、そしてその混合物を水性NaOHにより3度、洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標記化合物を、黄色の固形物(400mg、94%)として得た。
例3の方法を用いてのtert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート及び4−(4−アミノフェニル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの反応により、標記化合物を得た。
例4の方法を用いてのtert−ブチル3−(4−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
例8の方法に従っての4−(4−(ピペリジン−3−イルアミノ)フェニル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンと、ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.50 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.5 (bs, IH), 4.23 (s, 2H), 3.63 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 17.7 Hz, 2H), 2.67 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)。
tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレートが、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレートにより置換される変法を伴っての例139−141に記載される反応順序の適用により、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.50 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.23 (s, 2H), 4.05 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.6, 9.9 Hz, IH), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.95 (bs, IH), 1.70 (m, IH)。
撹拌棒を備えた250mlの丸底フラスコを、5−ブロモ−1H−インダゾール(25.00g、0.127モル、1.0当量)及びジクロロメタン(100ml)により充填した。その懸濁液に、ジヒドロピラン(32.0g、0.381モル、3.0当量)及び触媒量のピリジニウムパラ−トルエンスルホネート(3.19g、0.0127モル、0.10当量)を添加した。その混合物を一晩、撹拌し、そして朝には透明な溶液になった。塩化メチレンを、飽和炭酸水素ナトリウム、10%クエン酸及びブラインにより連続的に洗浄し、そして次に蒸発した。EtOAc/ヘプタンにより溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物を無色の液体(28.00g、79%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.11 (s, IH), 7.82 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.33 (dd, J= 1.8, 9.0, IH), 5.66 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, IH), 4.11 (m, IH), 3.78 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, IH), 1.75 (m, 3H)。
撹拌棒を備えた500mlの丸底フラスコを、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(28.0g、0.0996モル、1.00当量)、(S)−3−アミノ−Boc−ピペリジン(21.75g、0.109モル、1.09当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.75g、5.18mモル、0.052当量)、ラセミBINAP(7.44g、12.0mモル、0.12当量)及びナトリウムtert−ブトキシド(28.7g、0.299モル、3.00当量)により充填した。次に、固形物を含むフラスコを排気し、そして窒素により3度、再充填し、ガス抜きした。次に、ピリジン(200ml)を添加し、そしてフラスコを再び窒素により3度、パージした。
(3R)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート:
例144の方法を用いての(R)−3−アミノ−Boc−ピペリジンによる5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
(3S)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート:
例144の方法を用いての(S)−3−アミノ−Boc−ピロリジンによる5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
(3R)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート:
例144の方法を用いての(R)−3−アミノ−Boc−ピロリジンによる5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
1Lの丸底フラスコを、(3S)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32.4g、0.0809モル、1.00当量)及びエタノール(500ml)により充填した。前記エタノール溶液に、ジオキサン中、4NのHCl(40.0ml、0.160モル、2.0当量)を添加し、そしてその溶液を室温で2時間、撹拌し、不均質の暗褐色溶液を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.28 (s, IH), 7.70 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 3.36 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.04 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)。
(R)−N−(ピペラジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩:
例148の方法を用いての(3R)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
(S)−N−(ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩:
例148の方法を用いての(3S)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
(R)−N−(ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩:
例148の方法を用いての(3R)−tert−ブチル3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
例8の方法を用いての2,2−ジメチル−1−(5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−1−オンと、適切なアルデヒドとの反応により、例152−175における化合物を得た。
N−(1−((1H−インドール−6−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン、化合物1.082:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.08 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.55 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.10 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)-2-エチニルフェノール、化合物1.083:
3-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l-オール、化合物1.084:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H),6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.61 (bs, IH) 3.48 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
N-(l-(3-(2-アミノエトキシ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.085:
BOC-保護されたアミノアルデヒドによるカップリング、例9の方法を用いての続く保護解除により調製した。
2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物1.086:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.00 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (bs, 2H), 4.32 (dd, J= 12.9, 30.0 Hz, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.40 (bs, IH), 3.30 (s, 2H), 3.00 (bs, IH), 2.13 (bs, 2H), 1.90 (m, IH), 1.60 (bs, IH)。
N-(l-(3-アミノ-4-クロロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.089:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 6.61 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 3.52 (m, 4H), 3.07 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド、化合物1.098:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 2H),6.83 (m, 3H), 6.58 (bs, IH), 5.65 (bs, IH), 4.50 (s, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.50 (dd, J= 13.5, 23.7Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
2-(6-((3 -( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)- 1 H-インドール- 1 -イル)アセトアミド、化合物1.099:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (s,IH), 5.30 (bs, IH), 5.24 (bs, IH), 4.78 (bs, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35(m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
N-(l-((1H -インドール-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.100:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.75 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.08 (m, IH), 6.90 (m, IH), 6.83 (s, IH), 6.40 (m, IH), 4.6 (bs, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, IH) 1.65 (m, IH), 1.35 (m, IH)。
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール、化合物1.101:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.72 (s, IH), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.27 (d, J= 3.0 Hz, IH), 7.05 (dd, J= 1.2, 8.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.44 (s, IH), 4.23 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J= 12.9, 28.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
N-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2- クロロフェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.102:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.58 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.41 (d, J= 9.6 Hz, IH), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.18 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, IH), 6.93 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 3.50 (m, 3H), 2.95 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.26 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール- l-イル)酢酸、化合物1.103:
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例4の方法を用いての続く保護解除により調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.55 (s, IH), 7.75 (s, IH), 7.48 (m, IH), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.93 (m, 2H), 6.39 (m, IH), 4.65 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)インドリン-l-イル)エタノール、化合物1.104:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.02 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド、化合物1.105:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J= 3.0Hz, IH), 6.79 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.55 (d, J= 3.0 Hz, IH), 5.96 (bs, IH),5.30 (bs, IH), 4.75 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H),1.60 (m, 2H)。
N-(2-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エチル)アセトアミド、化合物1.111:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.77 (s, IH), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, IH), 6.94 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.75, 2.20 (m, 2H),1.97 (m, 5H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
tert-ブチル 2-(5-((3-(1H- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセテート、化合物1.112:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J= 3.0 Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) 1.45 (s, 9H)。
2- (5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール、化合物1.114:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.74 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.49 (d, J= 3.0 Hz, IH), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.57 (bs, IH), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)酢酸、化合物1.119:
例4の方法を用いての化合物1.112の保護解除により調製した。
N-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.120:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.77 (s, IH), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 1.8, 9.0 Hz, IH), 6.83 (s, IH), 3.50 (m, 2H), 3.48 (m, IH), 2.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
N-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド、化合物1.121:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.35-7.23 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 3.50 (s, 2H), 3.48 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.80 (s, 3H), 2.72 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)ベンジル)アセトアミド、化合物1.122:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 5.70 (bs, IH), 4.40 (d, J= 5.7 Hz, IH), 3.60 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 27.0 Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
2-(3-((4-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.130:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (m, IH), 2.88 (d, J= 11.4 Hz, IH), 2.3-2.00 (m, 4H), 1.76-1.50 (m, 2H)。
N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.087:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
2-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.088:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例8の方法を用いての(R)−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例176−197における化合物を得た。
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.092:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
(R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.093:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.32 (bs, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H),2.91 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
(R)-2-(6- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド、化合物1.106:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J= 3.0 Hz, IH), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (d, J =3.0 Hz, IH), 5.23 (bs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
(R)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH- インドール-l-イル)エタノール、化合物1.108:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.59 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.15 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.75 (m, IH) 3.60 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
(R)-N-(1- ベンジルピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.110:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.58 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
(R)-3-(3-(((R)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール、化合物1.115:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 3.85 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
(R)-l-(3-(((R)-3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール、化合物1.116:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.20 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
(R)-3-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール、化合物1.117:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H),4.10 (m, 3H), 3.85 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
(R)-l-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール、化合物1.118:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H),4.20 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
(R)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.123:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.50 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.43 (dd, J= 13.5,38.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
(R)-2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物1.125:
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例4の方法を用いての続く保護解除により調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.00 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (bs, 2H), 4.32 (dd, J= 12.9, 30.0 Hz, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.40 (bs, IH), 3.30 (s, 2H), 3.00 (bs, IH), 2.13 (bs, 2H), 1.90 (m, IH), 1.60 (bs, IH)。
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-N-(ピリジン-3- イル)アセトアミド、化合物1.126:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.40 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, IH), 8.34 (s, IH), 8.22 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 5.40 (bs, IH), 4.64 (s, 2H), 3.65 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 21.0 Hz, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)-l-モルホリノエタノン、化合物1.127:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 5.40 (bs, IH), 4.69 (s, 2H), 3.62 (bs, 9H), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
(R)-2-(3-((3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)- 1 -(4-メチルピペラジン- 1 -イル)エタノン、化合物1.128:
(R)-ジエチル (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)メチルホスホネート、化合物1.129:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (m, 4H) 3.59 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H) 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
(R)-N-(1-(ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.131:
(R)-N-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.132:
(R)-N-(1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.133:
(R)-N-(1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.134:
(R)-N-(1-(4-エチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.136:
(R)-N-(1-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.137:
(R)-N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.138:
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例8の方法を用いての(S)−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例198−204における化合物を得た。
(S)- N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.075:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6- 3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
(S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.090:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.091:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.32 (bs, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H),2.91 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
(S)-2-(6-((3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセトアミド、化合物1.107:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J= 3.0 Hz, IH), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (d, J=3.0 Hz, IH), 5.23 (bs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
(S)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- l-イル)メチル)-l H-インドール- l-イル)エタノール、化合物1.109:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.59 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.15 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.75 (m, IH) 3.60 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
(S)-3-(3- (((R)-3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)プロパン- 1 ,2-ジオール、化合物1.113:
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.124:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.50 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.43 (dd, J= 13.5, 38.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例8の方法を用いての(R)−N−(ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例205−206における化合物を得た。
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.096:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH),2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
(R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.097:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例8の方法を用いての(S)−N−(ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例207−208における化合物を得た。
(S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.094:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.095:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
2−(3−((3−(イソキノリン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.042:
例8の方法を用いてのN−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、3−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
例8の方法を用いての(R)−N−(ピペリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例210−211における化合物を得た。
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.033:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.52 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.03 (m, IH), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 35.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH),1.85-1.60 (m, 4H)。
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.034:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 38.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.12 (bs, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
例8の方法を用いての(S)−N−(ピペリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例212−214における化合物を得た。
(S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.036:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 38.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.12 (bs, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
(S)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.037:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.52 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.03 (m, IH), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 35.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH),1.85-1.60 (m, 4H)。
例8の方法を用いての(R)−N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例214−220における化合物を得た。
(R)-N-(1 -(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.026:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.64 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.038:
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.039:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド、化合物2.040:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.05 (s, IH), 8.32 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.98 (d, J= 6 Hz, IH),7.48 (t, J= 8.1, IH), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.28 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.01 (m, 2H), 6.91 (m,IH), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.49 (s, 2H), 4.21 (m, IH), 3.70 (s, 2H), 3.01 (m, IH), 2.85 (m,IH), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 1.88 (m, IH)。
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物2.041:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (m,IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 3.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (m, IH),2.75 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-l- モルホリノエタノン、化合物2.043:
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物2.044:
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例4の方法を用いての続く保護解除により調製した。
例8の方法を用いての(S)−N−(ピロリジン−3−イル)イソキノリン−5−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例220−222における化合物を得た。
(S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.032:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m,IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m,2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m,IH)。
(S)-N-(3-((3- (イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.035:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz,IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.60-2.40(ra, 2H), 1.80 (m, IH)。
rhoキナーゼ阻害アッセイ:
ROCK2活性の阻害を、IMAPTM Screening Express Kit (Molecular Devices 製品番号 #8073)を用いて決定した。ROCK2 キナーゼ (UpstateChemicon #14-451)、及びフルオレセイン標識された基質ペプチドFl-AKRRRLSSLRA (Molecular Devices 製品番号R7184)を、試験化合物と共に、10mMのトリス−HCl(pH7.2)、10mMのMgCl2及び1.0%BSAを含む緩衝液において5分間プレインキュベーとした。このプレインキュベーションの後、10μMのATPを添加し、反応を開始せしめた。室温での60分後、Molecular Devices IMAPTM結合溶液を添加し、リン酸化された基質を結合した。TMAPTMビーズの存在下での30分のインキュベーションの後、蛍光偏光を読み取り、そしてその比率をmPとして報告した。IC50結果は、GraphpadからのPrismソフトフェアを用いて計算した。
NIH/3T3細胞形態学アッセイ:
NIH/3T3細胞を、グルタミン及び10% Coloradoウシ血清を含むDMEM-Hにおいて増殖した。細胞を、集密性に達する前、規則的に継代した。実験の18〜24時間前、細胞を、Poly-L-リシン−被覆された硝子底24ウェルプレート上にプレートした。実験の日、細胞培養培地を除き、そして10nM〜25μMの試験化合物を含む同じ培地により置換し、そして細胞を37℃で60分間インキュベートした。次に培養培地を除き、そして細胞を暖められたPBSにより洗浄し、そして温められた4%パラホルムアルデヒドにより10分間、固定した。
接眼レンズ薬物動力学アッセイ:
眼内流体(房水)を、New Zealand Whiteウサギから集め、化合物1.008、1.039及び1.051を含む配合物の角膜及び前眼房薬物動力学を決定した。個々の動物は、2×10μlの25mMの個々の試験化合物(10mMの酢酸緩衝溶液、0.01%塩化ベンズアルコニウム、0.05%EDTA、pH4.5における)、又はビークルにより相互的に投与された。点滴の間、上下の瞼を固定し、そして化合物を眼球の上方に適用し、接眼レンズ表面を通してのその流れを可能にした。
眼内圧薬力学的アッセイ:
両性別の成熟したカニクイザルを研究した。すべての実験は、眼及び視覚研究の使用のためのARVO報告に従って、及び国立衛生研究所に従って実験された。
研究の前、訓練された眼科医は、細隙灯検査法を実施し、角膜上皮及び内皮の統合性、ACにおける発赤拡張又は細胞の存在、及びレンズの透明度を決定した。すべての動物は、研究される場合、接眼レンズの異常性を有さなかった。
Claims (17)
- 下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9及びNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、不在であり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数の、ハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;
但し、Yが非環式であり、そして炭素原子によりArに結合される場合、Yは少なくとも1つの窒素又は硫黄原子を含み、そしてYが非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりArに結合される場合、Yは少なくとも1つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そしてYが-SO2-結合によりArに結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2-2ではない]
で表される化合物。 - QがCH2であり、そしてR3がHである請求項1記載の化合物。
- n1が1又は2であり、そしてn2が1である、請求項1記載の化合物。
- R4-R7がHである、請求項1記載の化合物。
- R8が、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は複素環である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、
化合物 2.039, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.001, N-(1 -(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.002, 3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル;
化合物 1.004, N-(1- (4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.005, 3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル;
化合物 1.038, 4- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル;
化合物 1.048, N- (l-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.055, 3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンズアミド;
化合物 1.056, 3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
化合物 2.002, N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.003, 3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル;
化合物 2.005, N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.007, 3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル;
化合物 1.003, N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
化合物 1.006, N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
化合物 1.007, N-(l-(4-(3- (ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.018, 2-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.039, 2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.051 , N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.058, 2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-メチルフェノキシ)エタノール;
化合物 1.060, エチル 2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセテート;
化合物 1.084, 3-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l-オール;
化合物 1.085, N-(l-(3-(2-アミノエトキシ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン;
化合物 1.086, 2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
化合物 1.087, N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.088, 2-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.090, (S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.091, (S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.092, (R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.093, (R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.094, (S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.095, (S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.096, (R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 1.097, (R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.098, 2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
化合物 1.102, N-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2- クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 1.111, N-(2-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エチル)アセトアミド;
化合物 1.113, (S)-3-(3- (((R)-3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)プロパン- 1 ,2-ジオール;
化合物 1.115, (R)-3-(3-(((R)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール;
化合物 1.1 16, (R)-l-(3-(((R)-3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
化合物1.117, (R)-3-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール;
化合物 1.118, (R)-l-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
化合物 1.120, N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
化合物 1.121, N-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物 1.123, (R)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
化合物 1.124, (S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
化合物 1.125, (R)-2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
化合物 1.126, (R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-N-(ピリジン-3- イル)アセトアミド;
化合物 1.127, (R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)-l-モルホリノエタノン;
化合物 1.128, (R)-2-(3-((3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)- 1 -(4-メチルピペラジン- 1 -イル)エタノン;
化合物 1.129, (R)-ジエチル (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)メチルホスホネート;
化合物 1.130, 2-(3-((4-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.004, N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
化合物 2.008, N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
化合物 2.032, (S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.033, (R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 2.034, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.035, (S)-N-(3-((3- (イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 2.036, (S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.037, (S)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 2.038, (R)-N-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物 2.039, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.040, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
化合物 2.041, (R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
化合物 2.042, 2-(3- ((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
化合物 2.043, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-l- モルホリノエタノン;
化合物 2.044, (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
化合物 1.008, N-(l-(4- (メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.017, N-(1 -(4- (エチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.026, N-(1 -(4- (シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.040, N-(1- (3-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.074, (R)-N- (l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.075, (S)- N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 2.009, N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.012, N- (l-(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.021, (R)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.024, (S)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.026, (R)-N-(1 -(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;及び
化合物 2.029, (S)-N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5- アミン;
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9及びNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 シクロアルキルアルキニル、 複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル及び(複素環)アルキニルであり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(O)NR14R15及びNR14C(O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;そして
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環である]で表される化合物。 - 前記化合物が、
化合物 1.009, N-(1-(ビフェニル-4-イルメチル)ピペリジン-3-イル)- 1H- インダゾール-5-アミン;
化合物 1.010, N-(l-(lH-イミダゾール-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5 -アミン;
化合物 1.011, N-(l-(4-(ピロリジン-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.012, N-(l-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.020, N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.021, N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.030, N-(l-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)ピペリジン- 3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.034, N-(l-(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.037, N-(l-(4-ビニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH- インダゾール-5-アミン;
化合物 1.044, N-(l-(4-(シクロプロピルエチニル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.047, N-(l-(3-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.076, (R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.077, (S)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.083, 5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)-2-エチニルフェノール;
化合物 2.010, N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.011, N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.019, (S)-N-(1 -(4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.020, (R)-N-(l-(3- シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.022, (R)-N-(1- (4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
化合物 2.023, (S)-N- (l-(3-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン; 及び
化合物 2.031, (R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン;
から成る群から選択される請求項7記載の化合物。 - 下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、独立して、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり;
Zは、アルキル、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 シクロアルキルアルキニル、 複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル又は(複素環)アルキニルであり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;
但し、Zがアルキル、アルケニル及びアルキニルから成る群から選択され、そしてYが炭素上に存在し、それによりZがArに結合される場合、Yは少なくとも1つの窒素又は硫黄原子を含む]
で表される化合物。 - 前記化合物が、
化合物 1.019, N-(l-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5 -アミン;
化合物 1.027, tert-ブチル 4-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート;
化合物 1.028, N-(1 -(4- (メチルチオメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.029, N- (l-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.035, N-(l-(4-(アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.041, N-(l-(3-(メチルスルホニルメチル)ベンジル)ピペリジン-3-y1)-lH-インダゾール-5-アミン;
化合物 1.042, 3-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)プロプ-2-イン-l-オール;
化合物 1.043, 4-(4-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)ブト-3-イン-l-オール;
化合物 1.057, tert-ブチル3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート;
化合物 1.061, N-(1 -(3 -(アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン;
化合物 1.099, 2-(6-((3 -( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)- 1 H-インドール- 1 -イル)アセトアミド;
化合物 1.101, 2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール;
化合物 1.103, 2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール- l-イル)酢酸;
化合物 1.104, 2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)インドリン-l-イル)エタノール;
化合物 1.105, 2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド;
化合物 1.106, (R)-2-(6- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド;
化合物 1.107, (S)-2-(6-((3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセトアミド;
化合物 1.108, (R)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH- インドール-l-イル)エタノール;
化合物 1.109, (S)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- l-イル)メチル)-l H-インドール- l-イル)エタノール;
化合物 1.112, tert-ブチル 2-(5-((3-(1H- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセテート;
化合物 1.114, 2- (5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール;
化合物 1.1 19, 2-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)酢酸; 及び
化合物 1.122, N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)ベンジル)アセトアミド;
から成る群から選択される請求項9記載の化合物。 - 下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2-5は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9及びNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、不在、アルキル、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 シクロアルキルアルキニル、 複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル及び(複素環)アルキニルから成る群から独立して選択され;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環である]
で表される化合物。 - 眼内圧を、その必要な対象において低めるための方法であて、
その必要な対象を同定し、そして
請求項1,7,9又は11記載の化合物を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに有効な量、前記対象に投与する段階を含んで成る方法。 - 前記方法が緑内障を処理する請求項12記載の方法。
- その必要な対象における、柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法、嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法、脈管形成の阻害方法、接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法、血管攣縮の制御方法、組織灌流を高めるための方法、神経保護方法、又はアテローム発生剤に対する血管保護方法であって、
その必要な対象を同定し、そして
請求項1,7,9又は11記載の化合物を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに有効な量、前記対象に投与する段階を含んで成る方法。 - その必要な対象において、眼内圧を低めるための方法、柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法、嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法、脈管形成の阻害方法、接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法、血管攣縮の制御方法、組織灌流を高めるための方法、神経保護方法、又はアテローム発生剤に対する血管保護方法であって、
その必要な対象を同定し、そして
下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル又は(複素環)アルキニルであり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環である]で表される化合物を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに効果的な量、前記対象に投与する段階を含んで成る方法。 - その必要な対象において、眼内圧を低めるための方法、柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法、嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法、脈管形成の阻害方法、接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法、血管攣縮の制御方法、組織灌流を高めるための方法、神経保護方法、又はアテローム発生剤に対する血管保護方法であって、
その必要な対象を同定し、そして
下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9及びNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、不在であり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;
但し、Yが非環式であり、そして炭素原子によりArに結合される場合、Yは少なくとも1つの窒素又は硫黄原子を含み、そしてYが非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりArに結合される場合、Yは少なくとも1つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そしてYが-SO2-結合によりArに結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2-2ではない]で表される化合物を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに効果的な量、前記対象に投与する段階を含んで成る方法。 - その必要な対象において、眼内圧を低めるための方法、柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法、嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法、脈管形成の阻害方法、接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法、血管攣縮の制御方法、組織灌流を高めるための方法、神経保護方法、又はアテローム発生剤に対する血管保護方法であって、
その必要な対象を同定し、そして
下記一般式II:
n1は、1,2又は3であり;
n2は、1又は2であり;
n3は、0,1,2又は3であり;
ここで下記式:
R2は、下記式:
Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の1〜3個の置換基であり、ここでZはArに結合され;
Yは、Z上の1又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され;
Zは、アルキル、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル又は(複素環)アルキニルであり;
R3-R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換され;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;任意には、1又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され;
ここで基R8、R9及びR10のいずれか2つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され;
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり;
但し、Zがアルキル、アルケニル及びアルキニルから成る群から選択され、そしてYが炭素上に存在し、それによりZがArに結合される場合、Yは少なくとも1つの窒素又は硫黄原子を含む]で表される化合物を、アクトミオシン相互作用を阻害するのに効果的な量、前記対象に投与する段階を含んで成る方法。
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