CN118201935A - 稠合酰亚胺类衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种式I所示稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗相关疾病(例如癌症)中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是分别于2021年11月18日、2021年12月31日、2022年07月13日、2022年10月14日、2022年11月4日和2022年11月11日提交的中国专利申请号202111371514.4、202111667477.1、202210824373.5、202211261799.0、202211378992.2和202211413934.9的国际申请，并要求所述中国专利申请的优先权和权益。在此将所述申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
本申请涉及稠合酰亚胺类衍生物及蛋白降解剂、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗相关疾病(例如癌症)中的用途。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT、TXK和BMX，在结构上具有高度同源性。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
Protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在Protac分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使Protac技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
发明详述
一方面，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
环A不存在，或者选自C
5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；
或者，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；
环B选自苯环基；
环C选自异噁唑基或呋喃基；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、或卤代C
1-4烷基；
n选自0、1、2或3；
Cy
1选自键、C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基任选被一个或多个R
a取代；
LNK选自键、C
1-12亚烷基或C
1-12杂亚烷基；
Cy
2不存在，或者选自C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代；
每个R
a和R
b各自独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、C
1-4烷基氨基、或二C
1-4烷基氨基；
PTM选自结合于靶向蛋白的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；
环B选自苯环基；
环C选自异噁唑基或呋喃基；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、或卤代C
1-4烷基；
n选自0、1、2或3；
Cy
1选自键、C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基任选被一个或多个R
a取代；
LNK选自键、C
1-12亚烷基或C
1-12杂亚烷基；
Cy
2不存在，或者选自C
3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代；
每个R
a和R
b各自独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、C
1-4烷基氨基、或二C
1-4烷基氨基；
PTM选自结合于靶向蛋白的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，在所述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，结构部分
选自
且PTM不选自以下结构部分：
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的4-12元杂环烷基。
在本申请的一些实施方案中，当环A存在时，Cy
2或LNK(Cy
2不存在时)可直接共价连接至环B；同样地，
也可直接共价连接至环B。
在一些实施方案中，本申请所述的PTM选自作用于AR、ER、激酶、磷酸酯酶、MDM2、人BET布罗莫结构域的蛋白质、Hsp90、HDAC、人赖氨酸甲基转移酶、RAF受体、FKBP、血管生长因子、免疫抑制相关的受体或蛋白、芳烃受体、甲状腺激素受体、HIV蛋白酶、HIV整合酶、HCV蛋白酶、HBV蛋白酶或酰基蛋白质硫酯酶1和/或酰基蛋白质硫酯酶2的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，本申请所述的PTM选自作用于ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3及c-Myc的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，本申请所述的PTM选自作用于ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEEl、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、ER、PDEδ、JAK、MDM2或RAF的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，本申请所述的PTM选自作用于BTK或WEE1的药物或其衍生物。
在一些实施方案中，本申请所述的PTM选自作用于BTK的药物或其衍生物。
另一方面，本申请涉及式II-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CH或N；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代；
环E选自苯基、苯并环烯基(例如苯并4至12元环烯基、或苯并4至10元环烯基、或苯并4至8元环烯基)或苯并杂环烯基(例如苯并4至12元杂环烯基或苯并5至11元杂环烯基)；
X
2选自CH或N；
L选自连接基团；
环A、环B、环C、R
1和n的定义如本申请所述。
另一方面，本申请涉及式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CH或N；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代；
环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基；
X
2选自CH或N；
L选自连接基团；
环A、环B、环C、R
1和n的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，L选自-Cy
1-LNK-Cy
2-LNK-、-Cy
1-LNK-Cy
2-或-Cy
1-Cy
2-LNK-，其中Cy
1、LNK、Cy
2如本申请所述。在一些实施方案中，L选自-Cy
1-LNK-Cy
2-，其中Cy
1、LNK、Cy
2如本申请所述。
另一方面，本申请涉及式I'a化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CH或N；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代；
环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基；
X
2选自CH或N；
环A、环B、环C、R
1、n、Cy
1、LNK及Cy
2的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，X
2选自CH；在一些实施方案中，X
2选自N。
在一些实施方案中，所述环E选自苯基、苯并C
5-12环烯基或苯并5-12元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述环E选自苯基、苯并C
5-6环烯基或苯并5-11元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述环E选自苯基、苯并5元杂环烯基、苯并6元杂环烯基、苯并10元杂环烯基或苯并11元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述环E选自苯基、
在一些具体实施方案中，所述环E选自苯基。在一些具体实施方案中，所述环E选自
另一方面，本申请所述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式I'化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CH或N；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-8环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-7环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5环烯基、C
6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基、氮杂螺环壬烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基。
在一些具体实施方案中，环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自C
5-8环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自C
5-7环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自5-8元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自5元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自6元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自7元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自8元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基(优选5-8元杂环烯基、或5-7元杂环烯基)或苯基。在一些优选的实施方案中，环A不存在，或者选自选自C
5-6环烯基、含有选自N、O或S的1-2个杂原子(优选含有1-2个、例如1个N原子)的5-7元杂环烯基或苯基。在一些具体实施方案中，环A不存在，或者选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或苯基。
在一些具体实施方案中，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些具体实施方案中，环A选自环戊烯基或双环己烯基。在一些具体实施方案中，环A选自二氢吡咯基、二氢噁嗪基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些具体实施方案中，环A选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-7环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5环烯基、5元、6元、7元或8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A不存在，或者选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A不存在。
在另外一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-8元杂环烯基。
在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基。在另外一些实施方案中，环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
在另外一些实施方案中，环A选自苯基或吡咯基。
在一些实施方案中，结构部分(moiety)
选自
者，在一些实施方案中，结构部分
选自
其中，与环A相接的键
中的*表示该键与环A上的原子连接；与环C相接的键
中的*表示该键与环C上的原子连接(下文类似位置的*表示意思相同或类似)。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
(例如
(例如
其中*的定义与上文相同或类似。
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、或卤代C
1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自氟、氯、溴、-OH、-NH
2或-CN。在一些实施方案中，每个R
1独立地选自氟、氯或溴。
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自氟。
在一些实施方案中，n选自0、1或2。在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，PTM为
其中，
T选自CH或N；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代；
环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基。
在一些具体的实施方案中，T选自CH。
在一些具体的实施方案中，R选自氢、咪唑啉酮基或C
1-4烷基取代的咪唑啉酮基；优选地，R选自氢、咪唑啉酮基、1-甲基-咪唑啉酮基、1-乙基-咪唑啉酮基或1-丙基-咪唑啉酮基。
在一些具体的实施方案中，环E选自苯基、苯并哌啶基、苯并二氢吡咯基、螺[苯并吡喃-哌啶]或苯并二氢噁嗪并哌嗪。在一些具体的实施方案中，环E选自苯基。
在一些具体实施方案中，环E选自苯基，L选自-Cy
1-LNK-Cy
2-，X
2选自CH，其中Cy
1、LNK、Cy
2如本申请所述。
在一些实施方案中，PTM为
环E如上文所定义。优选地，PTM为
更优选地，PTM为
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-、-Cy
1-LNK-、-Cy
1-Cy
2-、-Cy
1-LNK-Cy
2-、-Cy
2-、-LNK-Cy
2-。在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-、-Cy
1-Cy
2-或-Cy
2-。在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-LNK-、-Cy
1-LNK-Cy
2-或-LNK-Cy
2-。在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-LNK-。在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-LNK-Cy
2-。在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-LNK-Cy
2-。
在另外一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自-Cy
1-、-Cy
1-LNK、-Cy
1-Cy
2-或-Cy
1-LNK-Cy
2-。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
4-11环烷基或4-11元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
6-9环烷基或4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
6-9环烷基(例如C
6环烷基、C
9环烷基)、含有1-3个选自N、O或S的杂原子(例如1-3个、或1-2个选自N或O的杂原子)的5-11元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
6环烷基、C
9环烷基、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
6环烷基、C
9环烷基、4元、6元、或8-11元杂环烷基。
在一些具体实施方案中，Cy
1选自键。在一些具体实施方案中，Cy
1选自C
6环烷基或C
9环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个R
a取代。在一些具体实施方案中，Cy
1选自4元、6元、或8-11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个R
a取代。在一些具体实施方案中，Cy
1选自4元或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个R
a取代。在一些具体实施方案中，Cy
1选自8-11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个R
a取代。在一些具体实施方案中，Cy
1选自8元、9元、10元或11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个R
a取代。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：环己基、螺壬烷基、氮杂环丁烷基、八氢环戊基并吡咯基、哌啶基、一氮杂螺壬烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环壬烷基(例如一氮杂双环壬烷基)、一氮杂螺十一烷基或二氮杂螺十一烷基。
在一些具体实施方案中，Cy
1选自环己基或螺壬烷基。在一些具体实施方案中，Cy
1选自氮杂环丁基或哌啶基。在一些具体实施方案中，Cy
1选自八氢环戊基并吡咯基、一氮杂螺壬烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环壬烷基、一氮杂螺十一烷基或二氮杂螺十一烷基。在一些具体实施方案中，Cy
1选自键、哌啶基、环己基、螺壬烷基、一氮杂螺壬烷基、八氢环戊基并吡咯基、一氮杂螺十一烷基、一氧杂一氮杂螺十一烷基或氮杂双环壬烷基。
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选被一个或多个R
a取代的以下基团：
在一些实施方案中，Cy
1选自键，或任选被一个或多个R
a取代的以下基团：
在一些具体实施方案中，Cy
1选自
在一些具体实施方案中，Cy
1选自
在一些具体实施方案中，Cy
1选自
在一些具体实施方案中，Cy
1选自键、
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的4-11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的6元、或9-11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的6元、9元或11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的哌啶基、一氮杂螺壬烷、二氮杂螺壬烷或二氮杂螺十一烷。
在另外一些实施方案中，Cy
1选自任选被一个或多个R
a取代的
在一些实施方案中，LNK选自键、C
1-6亚烷基或C
1-6杂亚烷基。
在一些实施方案中，LNK选自键或C
1-4亚烷基。
在一些实施方案中，LNK选自键或C
1-3亚烷基。
在一些实施方案中，LNK选自键或-CH
2-。在一些具体实施方案中，LNK选自键。在一些具体实施方案中，LNK选自-CH
2-。 在一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自C
4-11环烷基或4-11元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代。在一些具体实施方案中，Cy
2不存在。在一些具体实施方案中，Cy
2选自C
4-11环烷基或4-11元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代。
在一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代。在一些具体实施方案中，Cy
2选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代。在一些实施方式中，Cy
2不存在，或者选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代，其中所述杂环烷基含有1-3个(例如1-2个)选自N、O或S(例如N或O)的杂原子。
在一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个R
b取代。
在一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自
在一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自
在另外一些实施方案中，Cy
2不存在，或者选自环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个R
b取代。
在另外一些实施方案中，Cy
2选自
在一些实施方案中，R
a和R
b各自独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、C
1-3烷基氨基、或二C
1-3烷基氨基。
在一些实施方案中，R
a和R
b各自独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN或C
1-3烷基。
在一些实施方案中，R
a和R
b各自独立地选自卤素、-OH、-NH
2或-CN。
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自键、-CH
2-、
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自
在另外一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-选自
在一些实施方案中，结构部分-LNK-Cy
2-选自键、-CH
2-、
在另外一些实施方案中，结构部分-LNK-Cy
2-选自键、-CH
2-、
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-Cy
2-选自
在另外一些实施方案中，结构部分-Cy
1-Cy
2-选自
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自键、-CH
2-、
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自
在一些具体实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自
在另外一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-Cy
2-选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，T选自CH。在一些实施方案中，T选自N。
在一些实施方案中，所述R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-3烷基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-3烷基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢或咪唑啉基，所述咪唑啉基任选地被＝O或甲基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢或
在一些实施方案中，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
环A不存在，或者选自C
5-8环烯基、5-9元杂环烯基(优选5-8元杂环烯基、或5-7元杂环烯基)或苯基；或者，环A不存在，或者选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基(优选5-8元杂环烯基、或5-7元杂环烯基)或苯基；优选地，环A不存在，或者选自选自C
5-6环烯基、含有选自N、O或S的1-2个杂原子(优选含有1-2个、例如1个N原子)的5-7元杂环烯基或苯基；或者优选地，环A选自选自C
5-6环烯基、含有选自N、O或S的1-2个杂原子(优选含有1-2个、例如1个N原子)的5-7元杂环烯基；
环B选自苯环基；
环C选自异噁唑基或呋喃基；
每个R
1独立地选自氟、氯或溴；n选自0、1或2，优选0或1；
优选地，
选自
PTM为
优选地，PTM为
其中，
T选自CH或N，优选选自CH；
R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C
1-6烷基取代；优选地，R选自氢、咪唑啉酮基或C
1-4烷基取代的咪唑啉酮基；更优选地，R选自氢、咪唑啉酮基、1-甲基-咪唑啉酮基、1-乙基-咪唑啉酮基或1-丙基-咪唑啉酮基；
环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基；优选地，环E选自苯基、苯并哌啶基、苯并二氢吡咯基、螺[苯并吡喃-哌啶]或苯并二氢噁嗪并哌嗪；
Cy
1选自键，或任选地被一个或多个R
a取代的以下基团：C
6-9环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子(例如1-3个、或1-2个选自N或O的杂原子)的5-11元杂环烷基；
LNK选自键或C
1-4亚烷基；优选地，LNK选自键或C
1-3亚烷基；
Cy
2不存在，或者选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
b取代；优选地，Cy
2不存在，或者选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基其中所述杂环烷基含有1-2个选自N或O的杂原子。
在一些具体的实施方案中，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
环A不存在，或者选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或苯基；优选地，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基，更优选地，环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基；
优选地，结构部分
选自
PTM为
优选地，PTM为
Cy
1选自键、哌啶基、环己基、螺壬烷基、一氮杂螺壬烷基、八氢环戊基并吡咯基、一氮杂螺十一烷 基、一氧杂一氮杂螺十一烷基或氮杂双环壬烷基；优选地，Cy
1选自键、
LNK选自键或C
1-3亚烷基；优选地，LNK选自键或-CH
2-；
Cy
2不存在，或者选自环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个R
b取代；优选地，Cy
2不存在，或者选自
在一些实施方案中，所述杂环烯基或杂环烷基，其中杂原子选自N、NH、O或S。在一些实施方案中，所述杂环烯基或杂环烷基，其中杂原子选自N、O或S。在一些实施方案中，所述杂芳基，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方案中，所述杂亚烷基，其中杂原子选自N、NH、O、S、S(O)或S(O)
2。
在一些实施方案中，所述杂环烯基、杂环烷基、杂亚烷基或杂芳基，其中杂原子个数选自1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，所述杂环烯基、杂环烷基、杂亚烷基或杂芳基，其中杂原子个数选自1、2、3或4。在一些实施方案中，所述杂环烯基、杂环烷基、杂亚烷基或杂芳基，其中杂原子个数选自1、2或3。
本申请还涉及式I'-1A、式I'-2A、式I'-1A-1、式I'-2A-1、式I'-3A-1、式I'-3A-2、式I'-4A-1、式I'-4A-2化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A、环C、Cy
1、Cy
2、LNK、R
1、n、T和X
2定义如本申请所述；
X选自CH或者N。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-LNK-、-LNK-Cy
2-、-Cy
1-Cy
2-或-Cy
1-LNK-Cy
2-如本申请所述。
本申请还涉及以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请涉及式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
选自
环A选自C
5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-8环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-7环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基；
PTM选自结合于靶向蛋白的药物或其衍生物；
L选自连接基团；
R
1及n定义如本申请所述。
另一方面，本申请涉及式I”-1化合物、部分、其立体异构体、衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐，
其中，
选自
环A选自C
5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-8环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-7环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基；
L选自连接基团；
R
1及n定义如本申请所述。
本申请的一些实施方案中，式I”-1化合物、部分、其立体异构体、衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐选自式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，环A选自C
5-8环烯基(或C
5-7环烯基)、5-9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基。
在一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基。
在一些实施方案中，环A选自C
5环烯基、C
6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基、苯基、 吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基。
在一些实施方案中，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯基、二氢噁嗪基、氮杂螺环壬烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基。
在一些具体实施方案中，环A选自C
5-8环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自C
5-7环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自5-8元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自6-8元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自5元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自6元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自7元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自8元杂环烯基。在一些具体实施方案中，环A选自9元杂环烯基。
在一些具体实施方案中，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢噁嗪基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些具体实施方案中，其中环A选自环戊烯基或双环己烯基。在一些实施方案中，其中环A选自二氢吡咯基、二氢噁嗪基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些实施方案中，环A选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基。
在另外一些实施方案中，环A选自C
5-7环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A选自C
5环烯基、5元、6元、7元或8元杂环烯基、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、氮杂螺环辛烯、苯基或吡咯基。
在另外一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-8元杂环烯基。
在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
在另外一些实施方案中，其中环A选自环戊烯基。在一些实施方案中，其中环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
在另外一些实施方案中，环A选自苯基或吡咯基。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，L选自-Cy
1-LNK-Cy
2-LNK-、-Cy
1-LNK-Cy
2-或-Cy
1-Cy
2-LNK-；在一些实施方案中，L选自-Cy
1-LNK-Cy
2-；在一些实施方案中，其中Cy
1、LNK、Cy
2、-Cy
1-LNK-、-LNK-Cy
2-、-Cy
1-Cy
2-或-Cy
1-LNK-Cy
2-如本申请所述；进一步，在一些实施方案中，部分
选自
或者，部分
选 自
进一步，在另外一些实施方案中，部分
选自
或者部分
选自
在一些实施方案中，所述PTM如本申请所述。
在一些实施方案中，PTM选自
其中R、T或环E如本申请所述。
在一些实施方案中，PTM选自
其中R或T如本申请所述。
在另一方面，本申请涉及以下式III所示的化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
其中，环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基，
环B选自苯环基；
环C选自异噁唑基或呋喃基；
n的定义如本申请所述；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-4烷氧基、-CHO、C
3-6环烷基、3-10元杂环烷基或C
1-4烷基，所述C
3-6环烷基、3-10元杂环烷基或C
1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-4烷基-OH取代。
在一些实施方案中，式III所示的化合物不选自以下化合物：
在一些实施方案中，所述杂环烯基至少含有一个N原子。
在一些实施方案中，所述环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；
或者，环A选自C
5-7环烯基或5-10元杂环烯基；
或者，环A选自C
5-6环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些方案中，结构部分
选自
在一些方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选 自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另一方面，本申请涉及以下式III-1所示的化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
其中，R
3选自氧代、羟基、-(CH
2)
m-CHO、羟基C
1-5亚烷基，m为0、1、2、3、4或5，优选为0；Cy
2、环A、环B、环C、R
1及n的定义如本申请所述。
在另一方面，本申请涉及以下式I”'-1a或I”'-2a所示的化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
其中，
环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-7环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-10元杂环烯基；
n的定义如本申请所述；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-4烷氧基、-CHO、C
3-6环烷基、3-10杂环烷基或C
1-4烷基，所述C
3-6环烷基、3-10杂环烷基或C
1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-4烷基-OH取代；或者，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-4烷氧基、-CHO、C
3-6环烷基或C
1-4烷基，所述C
3-6环烷基或C
1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-4烷基-OH取代；
X
2选自CH或N。
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-3烷氧基、-CHO、C
3-4环烷基或C
1-3烷基，所述C
3-4环烷基或C
1-3烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-3烷基-OH取代。
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、甲氧基、-CHO、环丁烷基或 甲基，所述环丁烷基或甲基任选地被卤素、-OH、-NH
2或CH
2OH取代。
在一些实施方案中，每个R
1独立地选自F、-OH、-NH
2、-CH
2OH、＝O、-CHO、-CH
2NH
2或
在一些具体实施方案中，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、甲氧基、-CHO或C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选地被卤素、-OH或-NH
2取代。
在一些具体实施方案中，每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、甲氧基、-CHO或甲基，所述甲基任选地被-OH或-NH
2取代。
在一些具体实施方案中，每个R
1独立地选自F、-OH、-NH
2、-CH
2OH、＝O、-CHO或-CH
2NH
2。
在一些实施方案中，所述部分
选自
优选地，所述部分选自
在另一方面，本申请涉及以下式I”'-1或I”'-2所示的化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
其中，
环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-7环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-10元杂环烯基；R
1及n的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-9元杂环烯基。在一些实施方案中，环A选自C
5环烯基、C
6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基。
在一些实施方案中，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些实施方案中，其中环A选自环戊烯基或双环己烯基。在一些实施方案中，其中环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
在一些实施方案中，其中环A选自
在一些实施方案中，其中环A选自
在另外一些实施方案中，环A选自C
5-8环烯基或5-8元杂环烯基。在另外一些实施方案中，环A选自C
5-6环烯基或5-8元杂环烯基。在一些实施方案中，环A选自C
5环烯基、5元、6元、7元或8元杂环烯基。
在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
在另外一些实施方案中，环A选自环戊烯基。在一些实施方案中，环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
在另外一些实施方案中，环A选自
本申请涉及以下化合物、部分、其立体异构体、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
在另一方面，本申请涉及以下式I”'-1c或I”'-2d所示的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐：
其中，
环A、n及R
1的定义如本申请所述；
X
2选自CH或N；
L
1选自C
0-3亚烷基；
Cy
3选自C
3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
R
2选自-CHO、OH、SH、NH
2、COOH，或者被一个或多个SH、OH或NH
2取代的C
1-6烷基；
p选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述环A选自C
5-9环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C
5-7环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C
5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自5-6元杂环烯基、苯基或5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢噁嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基或 呋喃基。
在一些实施方案中，所述部分
选自
在一些实施方案中，L
1选自键或-CH
2-。
在一些实施方案中，Cy
3选自C
3-6环烷基或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
3选自C
4-6环烷基、4元杂环烷基或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
3选自环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
在一些实施方案中，R
2选自-CHO、OH或被一个或多个OH或NH
2取代的C
1-3烷基。
在一些实施方案中，R
2选自-CHO、OH或被一个或多个OH取代的甲基。
在一些实施方案中，R
2选自-CHO、OH或-CH
2OH。
在一些实施方案中，X
2选自CH。
在一些实施方案中，p选自0、1或2。
在一些实施方案中，p选自0或1。在一些实施方案中，p选自0。在一些实施方案中，p选自1。
在一些实施方案中，结构部分
选自
本申请涉及以下化合物、部分、其立体异构体、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐，
本申请涉及以下化合物、部分、其立体异构体、其衍生物(具体如Protac分子)或其药学上可接受的盐，
另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物在Protac分子中的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如 立体异构体)、其衍生物用于构成Protac分子一部分的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式存在。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物用于降解蛋白的用途，例如所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述蛋白。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式用于降解蛋白的用途。本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(例如作为制备中间体)在制备Protac分子中的应用。本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(例如作为制备中间体)在制备蛋白降解剂中的应用。任选地，所述Protac分子可以不包括涉及AR的Protac分子。
具体的例如，在一些实施方案中，本申请涉及如下化合物、其部分、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备Protac分子中的应用：
其中，
环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-7环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-10元杂环烯基，优选地，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基；
n选自0、1、2或3，优选地，n选自0、1或2；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-4烷氧基、-CHO、C
3-6环烷基或C
1-4烷基，所述C
3-6环烷基或C
1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-4烷基-OH取代；优选地，每个R
1独立地选自氟、氯或溴；
X
2选自CH或N，优选地，X
2为CH；
所述化合物的部分可为
优选地，所述部分选自
在一些实施方案中，本申请涉及一种制备Protac分子的方法，包括：
使如下化合物、其部分、其立体异构体或其药学上可接受的盐进行反应来制备所述Protac分子：
其中，
环A选自C
5-10环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-7环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C
5-6环烯基或5-10元杂环烯基，优选地，环A选自环戊烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基；
n选自0、1、2或3，优选地，n选自0、1或2；
每个R
1独立地选自卤素、-OH、-NH
2、-CN、＝O、C
1-4烷氧基、-CHO、C
3-6环烷基或C
1-4烷基，所述C
3-6元环烷基或C
1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH
2或C
1-4烷基-OH取代；优选地，每个R
1独立地选自氟、氯或溴；
X
2选自CH或N，优选地，X
2为CH；
所述化合物的部分可为
优选地，所述部分选自
本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物用于降解BTK蛋白的用途，例如所述化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述BTK蛋白。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III、III-1、I”'-1a、I”'-2a、I”'-1、I”'-2、I”'-1c、I”'-2d或具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式用于降解BTK蛋白的用途。
在一些方案中，所述Protac分子或蛋白降解剂选自BTK蛋白降解剂/分子。
另一方面，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本申请上述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
本申请涉及治疗或预防哺乳动物通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的上述化合物、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本申请涉及治疗或预防通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的上述化合物、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的上述化合物、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗与BTK相关疾病的上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症中的用途。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症中的用途。
另一方面，本申请涉及上述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自通过降解与BTK靶蛋白配体结合的蛋白而治疗的病症；在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症；在一些实施方案中，上述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
在一些具体实施方案中，上述通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症和/或通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症选自与BTK相关疾病；在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案、以及它们的任意组合。
技术效果
本申请的化合物对OCI-LY10细胞BTK具有降解作用；体外可以抑制细胞(OCI-LY10细胞、TMD8-BTK
C481S细胞或OCI-LY10-BTK
C481S细胞)的增殖；相较于EGFR及TEC激酶，针对BTK和/或BTK
C481S激酶具有选择性；体外代谢稳定，具有良好的体内药代动力学性质；体内对小鼠TMD-8移植瘤具有抑制作用；具有CRBN蛋白结合活性，并可表现出期望的IKZF1、IKZF3、GSPT1蛋白降解活性。
本申请提供的化合物可以与CRL4
CRBN E3泛素连接酶的cereblon受体结合，从而对作为人类疾病介质的蛋白质新底物产生新的结合位点，由此导致新底物的蛋白质降解。这些化合物产生的新形态表面可以直接与靶蛋白或靶蛋白复合物相互作用，从而直接或间接降低蛋白质水平。在不同的实施方案中，本申请所述的化合物可通过靶蛋白的直接泛素化产生新底物靶蛋白水平的降低；或泛素化新底物靶蛋白辅因子或靶蛋白复合物或其他负责控制靶蛋白稳态的蛋白质。这些化合物可能导致直接结合配体结合的大脑的新底物靶蛋白的降解；作为结合配体结合大脑的辅因子的新底物的降解；复合辅因子和靶蛋白界面结合配体结合的大脑的降解；结合配体结合的CRBN的新底物靶蛋白复合物的降解；或通过降解不在复合物中的蛋白质或新底物蛋白质的辅因子来降低靶蛋白质水平。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。某一基团“任选地被取代”表示该基团被取代或未被取代。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH
2CH
3)、单取代的(如CH
2CH
2F)、多取代的(如CHFCH
2F、CH
2CHF
2等)或完全被取代的(CF
2CF
3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C
m-n是该部分具有给定范围(m-n)中的整数个碳原子。例如“C
1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团含2个R，则每个R都有独立的选项。
当一个键交叉连接到一个环(包括单环、并环或螺环)的两个原子时，这种键可以与环(包括单环、并环或螺环)上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示两边的键可与环A、环B或环C上的任意两个不同的原子发生连接；再例如
表示两边的键可与环A、中间的苯环或环C上的任意两个不同的原子发生连接；进一步例如
表示两边的键可以与该体系中四个环的任意两个不同的原子发生连接。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH
2基团。
术语“烷基”是指通式为C
nH
2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C
1-
6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“亚烷基”是失去一个氢的烷基。
术语“杂亚烷基”是指亚烷基中一个或多个C原子被杂原子取代，且至少含有一个C原子。具体的杂原子可以选自N、NH、O、S、S(O)或S(O)
2。杂原子个数选自1、2、3、4、5或6。例如，C
1-12杂亚烷基表示该杂亚烷基含有1至12个C原子和一个或多个杂原子(例如1-6个、1-3个、1个、2个或3个杂原子)。例如，C
1-6杂亚烷基表示该杂亚烷基含有1至6个C原子和一个或多个杂原子。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以呈单环、(例如双环形式的)桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为4至12元环、4至10元环或4至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
“苯并环烯基”非限制性实施例包括苯并4至12元环烯基、苯并4至10元环烯基或苯并4至8元(例如4元、5元、6元、7元或8元)环烯基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如5至8元环)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元环、3至10元环、3至8元环、3至7元环、3至6元环或3至5元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环烯基”包括一个或多个碳原子被杂原子取代的环烯基，具体例如其中至多3个碳原子、在一个实施方案中至多2个碳原子、在另一个实施方案中1个碳原子各自独立地被O、S(O)、NH或N代替的环烯基，条件是保留至少一个环烯基碳-碳双键。可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团，可以是3至12元环(例如5至8元环)。杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
“苯并杂环烯基”非限制性实施例包括苯并4至12元杂环烯基(例如5元、6元、10元或11元)、苯并5至11元杂环烯基或苯并5至8元(例如4元、5元、6元、7元或8元)杂环烯基。具体例如
除非另有指示，该碳环通常为4至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环、尤其是5至8元环，或包含6至14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本申请中，用波浪线
表示一个立体中心的绝对构型之一(例如
之一，具体
表示
)或相对构型之一(例如
表示
)。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构体形式均包括在本申请的范围之内。
本申请中的基团或结构部分如LNK、Cy
1、Cy
2、-Cy
1-LNK-Cy
2-、-Cy
1-LNK-或-LNK-Cy
2-及其具体选项，任选地可以采用从左至右的阅读顺序，对应的分别与通式中该基团或者部分左侧基团及右侧基团连接， 例如当Cy
1选自
按照从左至右的阅读顺序，Cy
1左侧与通式中对应左侧的部分
连接，右侧与右侧部分
连接，形成的部分为
任选地，本申请中的基团或结构部分如LNK、Cy
1、Cy
2、-Cy
1-LNK-Cy
2-、-Cy
1-LNK-或-LNK-Cy
2-及其具体选项，可以采用从右至左的阅读顺序，对应的分别与通式中该基团或者部分左侧基团及右侧基团连接，例如当Cy
1选自
按照从右至左的阅读顺序，Cy
1右侧与通式中对应左侧的部分
连接，左侧与通式中对应右侧的部分
连接形成的部分为
其他基团同上所述。
术语“Protac(proteolysis targeting chimera)分子”是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。
术语“衍生物”是母体化合物的基本结构中的一个或多个氢原子被取代或替换成其他基团或结构部分，从而产生的一种或一群新化合物，本申请的衍生物是指保留了母体结构的衍生化合物。如母体化合物衍生成Protac分子，具体是指PTM-linker-ULM分子，其中PTM是与靶蛋白、靶多肽结合的蛋白靶标部分；linker是连接基团，ULM是指与泛素连接酶结合部分。
术语“靶向蛋白的药物或其衍生物”或PTM用以描述如下小分子，其结合到标靶蛋白质或其它所关注蛋白质或多肽；并且使所述蛋白质或多肽的定位/存在接近于泛素连接酶以便可以发生蛋白质或多肽由泛素连接酶进行的降解。小分子标靶蛋白质结合部分的非限制性实例包括靶向AR、ER、激酶、磷酸酯酶、MDM2、人BET布罗莫结构域的蛋白质、Hsp90、HDAC、人赖氨酸甲基转移酶、RAF受体、FKBP、血管生长因子、免疫抑制相关的受体或蛋白、芳烃受体、甲状腺激素受体、HIV蛋白酶、HIV整合酶、HCV蛋白酶、HBV蛋白酶或酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的药物或其衍生物以及众多其它者；或者包括靶向ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3及c-Myc的药物或其衍生物以及众多其它者；或者，包括靶向ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEEl、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、ER、PDEδ、JAK、MDM2或RAF的药物或其衍生物以及众多其它者。
术语“PTM基团”是结合到标靶蛋白质的药物或其衍生物。PTM基团的标靶种类众多，并且选自表达于细胞中以便至少一部分序列见于细胞中的蛋白质，并且所述蛋白质可以结合到PTM基团。术语“蛋白质”包括可以结合到根据本申请的PTM基团的具有充足长度的寡肽和多肽序列。如本文另外描述的真核系统或微生物系统(包括病毒、细菌或真菌)中的任何蛋白质是用于由根据本申请的化合物介导的泛素化的标靶。标靶蛋白质优选是真核蛋白质。
“靶向蛋白”用以在下面描述为结合到根据本申请的化合物并且由泛素连接酶降解的标靶的蛋白质或多肽。此类小分子标靶蛋白质结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。这些结合部分通过接头基团L与基团
连接。
除非另有规定，
用于表示
内的基团任意位点的氢原子可被“—”连接的基团取代。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
123I、
125I和
36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用
3H及
14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即
3H)和碳-14(即
14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素诸如
15O、
13N、
11C和
18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即
2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式给予。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂需适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.
在一些实施方案中，本申请的式I化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线来制备：
其中X
1选自卤素。
通式(I-1)化合物通过偶联反应得到通式(I-2)化合物，通式(I-2)化合物通过水解反应得到通式(I-3)化合物，然后通过脱除保护基得到通式(I-4)化合物。
通式(I-5)化合物通过和羟基取代的Cy
2偶联反应得到通式(I-6)化合物，通式(I-6)化合物通过和丙烯酰胺发生加成、胺酯交换反应得到通式(I-7)化合物。通式(I-7)化合物通过氧化反应得到通式(I-8)化合物。通式(I-4)化合物和通式(I-8)化合物通过还原胺化反应得到通式I化合物。
通式(I-5)化合物通过和羟甲基取代的Cy
2偶联反应得到通式(I-9)化合物，通式(I-9)化合物通过和丙烯酰胺发生加成、胺酯交换反应得到通式(I-10)化合物。通式(I-10)化合物通过氧化反应得到通式(I-11)化合物。通式(I-4)化合物和通式(I-11)化合物通过还原胺化反应得到通式I化合物。
本申请采用下述缩略词：
Boc代表叔丁氧羰基；Et代表乙基；EA代表乙酸乙酯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；BINAP代表1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；DCM代表二氯甲烷；Pd
2(dba)
3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；THF代表四氢呋喃；MeOH代表甲醇；PE代表石油醚；IBX代表2-碘酰基苯甲酸；DIPEA代表N,N'-二异丙基乙胺；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；Tf代表-OSO
2CF
3；H
2O
2代表过氧化氢；Pd(OAc)
2代表醋酸靶；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；TBSCl 代表叔丁基二甲基氯硅烷；TFA代表三氟乙酸；PdCl
2(dppf)代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Ruphos代表2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1化合物1的合成
步骤1：中间体1b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1a(25g)、三乙胺(25.3g,34.8mL)及二氯甲烷(250mL)，缓慢滴加1-氯-2-异氰酸酯(15.81g)，20min滴加完毕，室温反应4h。向反应体系中加入500mL水，分离有机相，水相用二氯甲烷200mL萃取2次，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸馏除去溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：EA)得到目标中间体1b(40.8g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.11(q,J＝7.1,6.5Hz,2H),3.56(s,1H),3.43(dq,J＝8.6,4.5Hz,1H),3.33–3.27(m,2H),3.14–2.84(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.60(ddq,J＝12.2,6.0,3.5,3.0Hz,1H),1.38(s,9H),1.37–1.24(m,2H).
步骤2：中间体1c的制备
0℃下，将氢化钠(10.31g)缓慢加入中间体1b(40g)的四氢呋喃(300mL)搅拌液中，加入完毕后，室温下反应过夜。反应结束，向反应液中加入75mL水淬灭反应，剧烈搅拌10分钟后，分液。水相用二氯甲烷200mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，浓缩物加入300mL乙腈和300mL石油醚萃取、分液。乙腈相旋蒸得到中间体1c(32.2g)。
步骤3：中间体1d的制备
0℃下，将氢化钠(5.71g)缓慢加入中间体1c(20g)的四氢呋喃(200mL)搅拌液中，搅拌5min后撤去冰浴，室温搅拌1h后，加冰浴，将碘甲烷(15.21g,6.70mL)缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温反应过夜。反应结束，向反应液中加入75mL水淬灭反应，剧烈搅拌10分钟后，分液。水相用二氯甲烷200mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，浓缩物加入300mL乙腈和300mL石油醚萃取、分液。乙腈相旋蒸得到中间体1d(22.5g)。
步骤4：中间体1e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1d(20g)、4M盐酸二氧六环溶液(25.7g,176mL,705mmol)，室温下反应。反应结束，通过减压蒸除溶剂，得到中间体1e(15.5g)。
步骤5：中间体1f的制备
0℃下，将3,5-二氯吡嗪-2-腈(11.82g)加入中间体1e(15g)和N,N-二异丙基乙胺(35.1g,47.5mL)的DMF(300mL)搅拌液中，15分钟后撤去冰浴，混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯300mL和水300mL。有机相分离，有机相用乙酸乙酯100mL萃取2次，再用饱和食盐水200mL洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤。通过减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100：1，体积比)得到目标中间体1f(14.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：321.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.94(s,1H),3.30(dtd,J＝14.7,7.5,6.8,4.9Hz,2H),3.25–3.22(m,1H),2.89(s,4H),2.73(s,3H),2.65(s,2H),1.92–1.69(m,3H),1.62–1.48(m,1H).
步骤6：中间体1g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1f(13g)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.61g)、碳酸铯(34.0g)、BINAP(2.166g)、醋酸钯(0.781g)、1,4-二氧六环(200mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，过滤，滤饼用150mL二氯甲烷冲洗。滤液通过减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100：1，体积比)得到目标中间体1g(14.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：561.5
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.97(s,1H),7.82(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.16–7.10(m,2H),4.37–4.19(m,2H),4.07(d,J＝13.1Hz,2H),3.64–3.59(m,2H),3.42(dq,J＝11.6,3.0Hz,3H),3.34–3.29(m,1H),3.26–3.23(m,2H),2.94(d,J＝12.9Hz,1H),2.71(s,3H),2.62(ddt,J＝15.5,12.0,3.3Hz,1H),1.82–1.71(m,5H),1.58–1.43(m,3H),1.42(s,9H).
步骤7：中间体1h的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1g(8g)、DMSO(25mL)及碳酸铯(4.08g)，冰浴下，加入过氧化氢(21.32g,19.21mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100：1，体积比)得到目标中间体1h(7.22g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：579.51。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.19(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),4.06(d,J＝12.8Hz,2H),3.61(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.25(dd,J＝9.5,7.2Hz,2H),3.06–2.91(m,2H),2.70(s,3H),2.62(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.54(s,4H),1.82(dt,J＝14.8,3.5Hz,2H),1.79–1.70(m,3H),1.54(s,1H),1.45(dq,J＝12.9,4.2Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤8：中间体1i的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1h(3g)、二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(17.06g,11.53mL)，室温反应。 反应结束，减压蒸除溶剂，得到三氟乙酸盐的产物，加入50mL二氯甲烷溶解粗产物，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系调成弱碱性后，分液。有机相通过减压蒸除溶剂得到中间体1i(2.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：479.44
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.25(s,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),4.32(dd,J＝33.8,12.7Hz,2H),3.62(tt,J＝11.0,4.0Hz,2H),3.39–3.31(m,3H),3.30–3.23(m,3H),3.05(t,J＝11.7Hz,1H),3.00–2.88(m,3H),2.72(s,3H),1.95–1.86(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.79–1.64(m,3H),1.57(dtd,J＝16.9,8.4,3.7Hz,1H).
步骤9：中间体1k的制备
0℃下，将中间体1j(30g)的甲苯(100mL)溶液缓慢滴加至钠氢(27.9g)的甲苯(50mL)溶液中，滴完保持在0℃温度下搅拌15min。碳酸二甲酯(126g)滴加至反应液中，滴完保持在0℃温度下搅拌15min后，将混合物加热至100℃反应2小时。反应液用水(500mL)洗一次。弃去有机层，水层在低温下用稀盐酸(3mol/L)调pH＝2～3，有大量固体析出。抽滤干燥得到30.63g中间体1k。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：239.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.74(s,1H),7.77–7.65(m,2H),7.54(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.63(s,1H).
步骤10：中间体1l的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1k(29.5g)、盐酸羟胺(15.85g)、乙醇钠(15.52g)及乙醇(150ml)，N
2保护下，加热至85℃2小时。反应液旋蒸干，残余物加饱和碳酸钠溶液500mL，用DCM萃取(300mL*2)，弃去有机层，水层用稀盐酸(3mol/L)调至pH＜3，有大量固体析出，抽滤，所得滤饼用水洗，滤饼常压烘干得26.53g中间体1l。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：254.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.95(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.12(s,2H).
步骤11：中间体1m的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1l(26.5g)、乙醇(530ml)、缓慢滴加浓硫酸(49.9g,27.1ml,508mmol)后，将混合物加热至85℃反应4小时。反应液旋蒸干，残余物加入冰水后低温下滴加NaOH溶液，调至pH≈9，再用乙酸乙酯300mL萃取2次，有机层合并，用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸干得24.87g中间体1m。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：282.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.23(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤12：中间体1n的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1m(2g)、(S)-吡咯烷-3-甲醇(2.087g)，再加入Pd
2(dba)
3(1.260g)、磷酸钾(5.84g)，最后加入甲苯(60mL)，N
2保护下，80℃加热4小时。反应液用水100mL洗两遍，有机层用无水硫酸钠干燥后，抽滤所得滤液浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体1n(0.35g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：305.20。
步骤13：中间体1o的制备
向反应瓶中，先加入中间体1n(360mg)和THF(30mL)，0℃下加入丙烯酰胺(101mg)和叔丁醇钾(199mg)，N
2保护下，混合物缓慢升温到10℃搅拌，反应完全后，反应液低温下加入饱和氯化铵溶液100mL，用EA(50mL)萃取两次，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤的滤液旋蒸干，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH＝95:5，体积比)，得245mg中间体1o。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：330.1
步骤14：中间体1p的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1o(330mg)、DCM(30mL)、搅拌下加入戴斯马丁试剂(1.224g)，N
2保护下，将混合物室温反应。反应完全后，反应液低温下加入Na
2S
2O
3水溶液(30mL)淬灭后，用NaHCO
3水溶液(30mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤得滤液旋蒸干，得290mg中间体1p，直接投下一 步反应。
步骤15：化合物1的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1i(150mg)、中间体1p(103mg)、DCM(10mL)及冰乙酸(31.4mg,0.030mL)，室温搅拌20min后加入氰基硼氢化钠(59.1mg)，继续室温搅拌。反应结束后，反应液中加饱和NaHCO
3溶液20mL，用DCM-MeOH(10:1)20mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤，所得滤液旋蒸干，过C
18反相柱(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝50％:50％，体积比)纯化，得55mg化合物1。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：790.4146
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),11.02(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(dd,J＝13.9,8.4Hz,3H),7.35–7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.45–4.34(m,2H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.62(dt,J＝11.1,7.0Hz,1H),3.48(t,J＝8.5Hz,1H),3.41(d,J＝4.7Hz,1H),3.26(dd,J＝10.3,7.0Hz,3H),3.12–2.92(m,5H),2.73(s,4H),2.60(ddd,J＝21.9,12.8,5.5Hz,2H),2.41(ddd,J＝25.0,11.8,4.7Hz,4H),2.20–2.10(m,2H),1.87–1.51(m,10H).
实施例2化合物2的合成
步骤1：中间体2b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体14d(2g)和(S)-吡咯烷-3-甲醇(1.424g)，再加入Pd
2(dba)
3(1.289g)、磷酸钾(5.98g)，最后加入甲苯(50mL)，N
2保护下，80℃反应。反应完全后，反应液用水50mL洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后，抽滤的滤液旋蒸干，硅胶柱(PE-EA＝95:5，体积比，1500mL)纯化，再进一步采用C
18反相柱(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝50％:50％，体积比)纯化得480mg中间体2b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：305.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),6.58(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),4.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.17–4.09(m,4H),3.67(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),3.60(ddd,J＝9.5,8.1,5.0Hz,1H),3.56–3.35(m,4H),2.45(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),1.76(dq,J＝12.2,7.5Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体2c的制备
向反应瓶中，先加入中间体2b(450mg)和THF(40mL)，0℃下加入丙烯酰胺(126mg)和叔丁醇钾(249mg)，N
2保护下，混合物缓慢升温到10℃搅拌，反应完全后，反应液低温下加入饱和氯化铵溶液100mL，用EA(50mL)萃取两次，有机层用无水硫酸钠干燥后，抽滤的滤液旋蒸干，经硅胶柱(DCM:MeOH＝95:5，体积比)纯化，得450mg中间体2c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：330.1。
步骤3：中间体2d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体2c(440mg)、DCM(30mL)、搅拌下加入戴斯马丁试剂(1.7g)，N
2保护下，将混合物室温反应。反应完全后，反应低温下加入Na
2S
2O
3水溶液(30mL)淬灭后，萃取分出的有机层用NaHCO
3水溶液(30mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤得滤液旋蒸干，得342mg中间体2d，直接投下一步反应
步骤4：化合物2的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1i(250mg)、中间体2d(171mg)、DCM(10mL)及冰乙酸(31.4mg,0.030mL)，室温搅拌20min后加入氰基硼氢化钠(197mg)，继续室温搅拌。反应结束后，反应液中加饱和NaHCO
3溶液20mL，用DCM-MeOH(10:1)20mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤得滤液旋蒸干，过C
18反相柱(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝50％:50％，体积比)，得60mg化合物2。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：790.4157。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.17(s,1H),11.07(s,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.52–7.47(m,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.20–7.12(m,3H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),4.53(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.74(ddd,J＝9.9,7.2,2.6Hz,1H),3.67–3.59(m,2H),3.55(qd,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.40–3.32(m,3H),3.30–3.23(m,3H),3.07(d,J＝10.9Hz,1H),3.04–2.90(m,3H),2.77(td,J＝11.8,6.0Hz,1H),2.67–2.55(m,2H),2.48–2.34(m,4H),2.21–1.97(m,4H),1.85–1.52(m,9H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.58,171.99,169.70,160.77,157.13,154.01,153.30,150.98,140.44,137.77,134.30,127.46,125.70,122.03,120.33,118.64,114.69,111.16,108.46,62.25,55.11,54.25,54.10,49.11,48.88,47.20,45.46,44.86,41.79,36.13,33.90,31.55,31.41,29.70,28.25,24.50,23.23.
实施例3化合物3的合成
步骤1：中间体3b的制备
在单口瓶中，将中间体3a(20g)溶于二氯甲烷(200mL)，0℃下，加入三乙胺(15.89g,21.89mL)，缓慢滴加乙酰氯(12.33g)，加入完毕后，将混合物室温反应1h。反应结束，向体系中加入二氯甲烷300mL稀释，再加入3M盐酸水溶液将体系pH调节为弱酸性，萃取分液，收集有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为弱碱性，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体3b(28.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.60(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.44(t,J＝8.7Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.9,4.1,2.8Hz,1H),2.26(s,3H).
步骤2：中间体3c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3b(8.61g)和三氯化铝(8.92g)，将混合物加热至170℃反应2h。反应液冷至室温，加入50mL二氯甲烷，缓慢加入3M盐酸约500mL。分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷250mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体3c(11.8g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：231.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.64(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),2.62(s,3H).
步骤3：中间体3d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3c(10g)、碳酸二乙酯(25.3g)、甲苯(100mL)，将反应液降至0℃，分批加入氢化钠(8.58g)，先将混合物加热至90℃，后加热调至120℃反应5h。反应结束，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入1L搅拌的冰水中，用500mL乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝3，用300mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体3d(9.8g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：256.95。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.86(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.65(s,1H).
步骤4：中间体3e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3d(9g)、盐酸羟胺(7.95g)、乙醇钠(2.224g)及乙醇(50mL)，将混合物加热至85℃反应过夜。反应液冷至室温，加入3N盐酸调节pH＝5，减压蒸除溶剂，加入100L水，冷却，同时用3N盐酸调节pH＝3。混合物搅拌30min，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体3e(8.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：273.86。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.97(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),4.12(s,2H).
步骤5：中间体3f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3e(6g)、乙醇(40mL)、硫酸(9.27g,5.04mL)，将混合物加热至90℃反应2h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯100mL和水100mL稀释。加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯100mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体3f(5.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：302.21。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤6：中间体3g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3f(4g)、(S)-吡咯烷-3-甲醇(2.68g)、醋酸钯(0.595g)、磷酸钾(8.43g)及1,4-二氧六环(20mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应过夜。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)得到目标中间体3g(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：323.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.45(d,J＝13.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.52(ddd,J＝10.5,7.4,3.2Hz,1H),3.49–3.38(m,4H),3.27(ddd,J＝10.0,6.7,3.1Hz,1H),2.41(td,J＝14.9,14.1,7.9Hz,1H),2.01(dtd,J＝12.2,7.9,7.5,5.3Hz,1H),1.72(dq,J＝12.2,7.7Hz,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体3h的制备
向三口瓶中，依次加入中间体3g(500mg)、丙烯酰胺(98mg)和无水四氢呋喃(5mL)，-15℃下，缓慢加入叔丁醇钾(233mg)，-15℃下反应2h。向反应液滴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯50mL萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体3h(120mg)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：345.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.52(d,J＝13.3Hz,1H),6.82(d,J＝6.9Hz,1H),4.72(t,J ＝5.3Hz,1H),4.41(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),3.45(td,J＝11.7,6.2Hz,5H),2.72(ddd,J＝17.8,12.3,5.7Hz,1H),2.57(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.39(tq,J＝13.0,7.7,6.9Hz,2H),2.14(dt,J＝13.5,4.6Hz,1H),2.00(tq,J＝13.4,8.3,7.1Hz,2H),1.77–1.67(m,1H).
步骤8：中间体3i的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3h(80mg)、乙腈(5mL)及IBX(129mg)，将混合物加热至85℃反应1h。反应液冷至室温，过滤反应液，收集滤液，得到的溶液(含有中间体3i)直接用于下一步反应。
步骤9：化合物3的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3i(上一步反应得到的中间体3i的溶液)、中间体1i(60mg)、甲醇(1mL)，滴加1滴乙酸，常温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(23.63mg)，室温反应2h。减压蒸除溶剂，经制备液相纯化。得到化合物3(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：808.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),11.03(s,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.51(dd,J＝18.1,10.6Hz,3H),7.33(s,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),4.51–4.33(m,2H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.60(dd,J＝25.9,10.7Hz,2H),3.47(d,J＝9.5Hz,2H),3.26(t,J＝8.1Hz,3H),2.98(dt,J＝32.9,12.0Hz,4H),2.73(s,4H),2.57(dt,J＝17.3,4.1Hz,2H),2.42–2.30(m,2H),2.21–1.96(m,4H),1.91–1.45(m,10H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.59,172.00,169.71,161.59,160.79,156.67,154.02,152.29,150.98,148.61,127.45,120.32,118.68,114.69,109.76,109.50,106.13,93.49,54.85,54.21,49.77,49.10,47.19,45.46,44.85,39.00,35.05,34.96,33.69,31.76,31.62,31.55,31.45,30.86,30.30,29.71,29.46,28.24,24.50,23.01.
实施例4化合物4的合成
步骤1：中间体4b的制备
向反应瓶中，依次加入4a(25g)、碳酸二乙酯(68.7g)、甲苯(200mL)，将反应液降至0℃，分批加入氢化钠(23.25g)，将混合物加热至120℃反应5h。反应停止，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入1.5L搅拌的冰水中，用400mL乙酸乙酯萃取。水相用3N盐酸调节pH＝3，用400mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到25g中间体4b。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：239.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.78(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.62(s,1H).
步骤2：中间体4c的制备
向反应瓶中依次加入4b(13g)、盐酸羟胺(7.50g)、甲醇钠(5.83g)及乙醇(100mL)，N
2保护下，将反应液加热至85℃反应15.5h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入200mL水后，加入3M盐酸。过滤，滤饼经过硅胶柱层析纯化，洗脱剂(DCM:CH
3OH＝9:1，体积比)，得到5.5g中间体4c。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：254.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.96(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(s,2H).
步骤3：中间体4d的制备
向反应瓶中依次加入4c(5.5g)、乙醇(50mL)、浓硫酸(12.64g,6.87mL)，将混合物加热至90℃反应15h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯250mL和水250mL。加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯280mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到5.65g中间体4d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：282.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.16(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,0.6Hz,1H),4.23(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体4e的制备
向反应瓶中加入(S)-吡咯烷-3-甲醇(3.52g)和中间体4d(3.3g)，再加入Pd
2(dba)
3(2.127g)、磷酸钾(9.86g)，最后加入甲苯(100mL)，N
2保护下，将混合物加热至80℃3.5h。反应液在搅拌下冷却至室温，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:2，体积比)，得到0.8g中间体4e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：305.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.51–3.37(m,2H),3.31–3.21(m,2H),3.06(dd,J＝9.3,6.2Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.06(dtd,J＝12.3,7.3,4.9Hz,1H),1.76(dq,J＝12.3,7.5Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体4f的制备
向反应瓶中加入中间体4e(800mg)和THF(20mL)，0℃下依次再加入丙烯酰胺(185mg)、叔丁醇钾(292mg)，N
2保护下，将混合物冰水浴下反应3h。将反应液滴加进入氯化铵水溶液、中和反应，加入100mL乙酸乙酯后萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA)，得到0.4g中间体4f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：330.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.10–10.97(m,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.68(t,J＝2.5Hz,1H),4.72(td,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.52(ddd,J＝11.4,5.0,1.2Hz,1H),3.51–3.39(m,2H),3.31–3.18(m,2H),3.05(ddd,J＝17.5,9.5,6.2Hz,1H),2.75(ddd,J＝16.9,11.5,5.4Hz,1H),2.62–2.51(m,2H),2.45(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.19–2.01(m,2H),1.76(ddt,J＝12.0,7.6,3.4Hz,1H),1.19(dt,J＝11.6,7.1Hz,1H).
步骤6：化合物4的合成
向反应瓶中加入中间体4f(200mg)、DCM(2mL)、0℃反应下加入戴斯-马丁氧化剂(515mg)，室温反应1h。过滤反应液，滤液通过减压蒸发除去部分溶剂后，直接加入甲醇(5mL)、氰基硼氢化钠(76mg)和中间体1i(291mg)，室温下反应2h。反应液通过硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH＝10：1，体积比)，再通过C18反相柱纯化(H
2O(1vol％乙酸铵)：CH
3CN＝40％：60％，体积比),得到0.44g化合物4。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:790.46。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.05(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.54(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝36.1,11.7Hz,2H),3.62(tt,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.44–3.35(m,2H),3.26(ddd,J＝16.0,13.1,7.5Hz,4H),3.09–2.90(m,5H),2.80–2.74(m,1H),2.72(s,3H),2.67–2.51(m,3H),2.47–2.28(m,3H),2.23–2.09(m,2H),2.07–1.92(m,2H),1.87–1.46(m,10H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.67,172.08,169.70,160.78,156.52,156.26,154.02,150.97,145.56,137.82,127.44,122.01,121.98,120.28,118.66,117.61,114.70,110.26,100.53,62.34,55.38,54.42,53.24,49.11,48.14,47.21,45.45,44.85,39.01,36.21,33.75,31.57,31.47,29.98,28.22,24.47,22.96.
实施例5化合物5的合成
步骤1：中间体5b的制备
向反应瓶中，依次加入1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮(9.5g)、碳酸二乙酯(26.1g)及甲苯(200mL)，将反应液降至0℃，分批加入钠氢(8.83g,60％，221mmol)，将混合物加热至120℃反应过夜，冷至室温，将反应液缓慢倒入1.5L搅拌的冰水中，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用3N盐酸调节pH＝3，用400mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体5b(12.4g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：285.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,2H),1.20–1.14(m,3H).
步骤2：中间体5c的制备
向反应瓶中依次加入中间体5b(11.2g)、MeOH(200mL)、盐酸羟胺(9.49g)及乙酸钠(11.20g)，将混合物加热至80℃反应3h。反应液冷至室温，加入3N盐酸调节pH＝5，减压蒸除溶剂，加入1L水，将反应瓶放在冰水浴冷却，同时用3N盐酸调节pH＝3。混合物搅拌30min，过滤。收集滤饼，干燥，得中间体5c(8.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),7.81(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),4.15(s,2H).
步骤3：中间体5d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体5c(8g)、乙醇(100mL)、浓硫酸(6.13g,3.33mL)，将混合物加热至90℃反应过夜。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯250mL和水250mL稀释，加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯250mL萃取2次，得中间体5d(8.64g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.69–7.56(m,2H),4.25(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体5e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体5d(500mg)、(S)-吡咯烷-3-基甲醇(267mg)、酸酸钯(39.5mg)及磷酸钾(747mg)，加入溶剂1,4-二氧六环(30mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应过夜。以上反应操作重复4次。反应完毕后，冷却至室温，合并，抽滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体5e(240mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：305.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.68(t,J＝5.2Hz,1H),4.18(s,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.37(m,2H),3.30–3.20(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.69–1.58(m,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体5f的制备
向反应瓶中，依次加入中间体5e(120mg)、丙烯酰胺(32.2mg)、THF(5mL)。内温降至-10℃后，缓慢加入叔丁醇钾溶液(88mg,0.784mL,0.784mmol)，-10℃反应。反应完毕后，饱和氯化铵淬灭反应，EA 20mL萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体5f(46mg).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：330.0。
步骤6：化合物5的制备
向反应瓶中，依次加入中间体5f(57mg)、乙腈(5mL)、IBX(145mg)，85℃反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，抽滤，将滤液直接用于下一步反应(滤液含有中间体5g)。滤液中加入MeOH(5mL)，再依次加入中间体1i(68.7mg)，醋酸(4.31mg)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(27.1mg)，常温继续反应3h。反应完毕，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相硅胶柱层析、C18反相柱层析纯化，得到化合物5(28mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：790.6.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),11.08(d,J＝17.4Hz,1H),7.83–7.73(m,1H),7.66(s,1H),7.58–7.47(m,3H),7.39–7.27(m,2H),7.19–7.13(m,2H),7.04(s,1H),4.63–4.56(m,1H),4.42–4.25(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.31–3.14(m,6H),3.12–2.88(m,5H),2.81–2.73(m,1H),2.69(s,3H),2.63–2.54(m,1H),2.48–2.22(m,5H),2.16–1.90(m,3H),1.89–1.43(m,9H).
实施例6化合物6的制备
步骤1：中间体6b的制备
向反应瓶中加入中间体6a(3.0g)、DIPEA(5.73g)和DCM(30mL)，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(11.31g)，然后缓慢升至室温反应2h。反应液加入水100mL和DCM 100mL。有机相分离，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到混合物中间体6b(5.2g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.59(p,J＝2.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.29(ddt,J＝10.1,8.6,7.0Hz,1H),2.98(ddq,J＝16.3,6.7,2.7Hz,1H),2.76–2.70(m,2H),2.37–2.26(m,1H).
步骤2：中间体6c的制备
向反应瓶中依次加入中间体6b(2.6g)、联硼酸频那醇酯(2.89g)、乙酸钾(0.694g)和1,4-二氧六环(30mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.265g)，N
2置换3次，然后混合物加热至85℃反应2h，停止加热。向反应液中加入200mL水，再用100mL EA萃取2次。合并有机层用饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到混合物中间体6c(2.1g)。
步骤3：中间体6d的制备
向反应瓶中依次加入中间体6c(1.22g)、中间体1m(1.0g)、碳酸钾(1.34g)和H
2O(3mL)、1,4-二氧六环(15mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.355g)，N
2置换3次，然后混合物加热至70℃反应2h，停止加热。向反应液中加入200mL水，再用100mL DCM萃取2次。合并有机层用饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到混合物中间体6d(0.328g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：353.2.
步骤4：中间体6e的制备
向反应瓶中依次加入中间体6d(0.32g)、钯碳催化剂(0.032g)及MeOH(10mL)，H
2保护下，将混合物室温反应16h。反应完全，反应液过滤，滤液浓缩后得中间体6e(0.17g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：355.2.
步骤5：中间体6f-1和6f-2的制备
中间体6e(0.9g)经SFC制备拆分，拆得S构型的中间体6f-1(0.17g)；拆得R构型的中间体6f-2(0.1g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：355.2.
步骤6：中间体6g的制备
反应瓶中加入中间体6f-1(0.17g)和THF(10mL)，冰浴下缓慢加入四氢铝锂(0.02g)，然后缓慢升至室温反应1h。反应完毕后，冰浴下向反应液中加入少量冰水淬灭反应，然后加入DCM 100mL和水100mL，过滤，分离滤液有机相，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体6g(0.093g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：327.1.
步骤7：中间体6h的制备
向反应瓶中加入中间体6g(0.09g)和二氯甲烷(5mL)，加入戴斯马丁氧化剂(0.233g)，室温反应1小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50)mL和水(50)mL。有机相分离，水相用二氯甲烷50mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体6h(0.08g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：325.1.
步骤8：化合物6的制备
向反应瓶中加入中间体6h(0.09g)、中间体1i(0.12g)和甲醇(5mL)，加入1滴醋酸，再加入氰基硼氢化钠(0.032g)，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷50mL和水50mL。有机相分离，水相用二氯甲烷50mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物6(0.08g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：789.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝17.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.39–4.33(m,1H),4.31–4.24(m,1H),3.64–3.58(m,1H),3.27–3.22(m,4H),3.05–2.91(m,4H),2.78(td,J＝11.9,6.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.64–2.59(m,1H),2.46(s,2H),2.39–2.31(m,2H),2.21(ddt,J＝13.7,9.5,5.7Hz,3H),2.12–2.01(m,3H),1.90(s,3H),1.84–1.74(m,8H),1.55(d,J＝12.6Hz,2H).
实施例7化合物7的制备
步骤1：化合物7的制备
参照实施例6中第一步至第八步的操作步骤合成实施例7，但用中间体7a代替中间体6a作为原料。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：789.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.64(d,J＝16.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.36–7.29(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.2Hz,1H),4.28(d,J＝13.1Hz,1H),3.60(ddt,J＝12.0,5.3,2.9Hz,1H),3.30(s,2H),3.27–3.19(m,3H),2.99(dt,J＝37.1,11.7Hz,4H),2.78(ddd,J＝17.2,12.0,5.3Hz,1H),2.70(d,J＝2.4Hz,3H),2.61(dt,J＝17.3,4.3Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.19(dq,J＝13.8,5.0Hz,2H),2.08(d,J＝8.6Hz,2H),2.00(d,J＝7.5Hz,1H),1.91(s,1H),1.86–1.62(m,8H),1.56(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例8：化合物8的制备
步骤1：中间体8c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8b(27g)、苄溴(36.8g)、碳酸钾(29.8g)、乙腈700mL，将混合物加热至80℃反应5h。反应液减压蒸除溶剂后，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂EA)得到目标产物2.06g中间体8c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：331.03。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.76–7.70(m,2H),7.54(dt,J＝7.8,1.8Hz,3H),7.49–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,1H),6.09(s,1H),5.35(s,2H).
步骤2：中间体8d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8c(4g)、4-羟甲基哌啶(2.77g)、碳酸铯(7.82g)及氯化钯(0.213g)、1,4-二氧六环(150mL)，N
2保护下，80℃反应16h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EA＝1:1,体积比)纯化得到4.82g中间体8d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.47(m,3H),7.46–7.42(m,2H),7.40(dd,J＝3.8,2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),5.70(s,1H),5.30(s,2H),4.49(t,J＝5.3Hz,1H),3.93(dt,J＝13.3,3.5Hz,2H),3.27(t,J＝5.8Hz,2H),2.84(td,J＝12.7,2.7Hz,2H),1.76–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.21–1.15(m,2H).
步骤3：中间体8e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8d(4.00g)、钯碳(2.0g)、甲醇(300mL)，H
2置换多次后，常温反应16h。抽滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(PE:EA＝2:1,体积比)，得到1.70g中间体8e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：276.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.01(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.46(s,1H),3.93(dt,J＝13.2,3.2Hz,2H),3.27(d,J＝6.2Hz,2H),2.84(td,J＝12.7,2.7Hz,2H),1.76–1.69(m,2H),1.66–1.57(m,1H),1.18(qd,J＝12.4,4.1Hz,2H).
步骤4：中间体8f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8e(1.9g)、盐酸羟胺(1.555g)、乙醇钠(1.523g)及乙醇(150mL)，85℃反应22h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品中加入二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液，萃取分层，丢弃有机相，水相用6M HCl调节pH＝6，二氯甲烷萃取多次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到1.32g中间体8f。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：289.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.74(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(t,J＝5.4Hz,1H),3.94–3.87(m,4H),3.34(s,2H),2.80(td,J＝12.5,2.6Hz,2H),1.77–1.71(m,2H),1.63–1.57(m,1H),1.22(dd,J＝12.4,3.7Hz,2H).
步骤5：中间体8g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8f(1.3g)、乙醇(100mL)、硫酸(1.471g,15.00mmol)，85℃反应5h。反应液冷至室温，向反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析(PE:EA＝1:4，体积比)纯化得到1.01g中间体8g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.16.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),4.49(t,J＝5.3Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),3.89(dt,J＝12.2,3.4Hz,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.81(td,J＝12.6,2.7Hz,2H),1.74(dd,J＝13.7,3.7Hz,2H),1.26–1.17(m,5H).
步骤6：中间体8h的制备
0℃下，N
2保护下，将丙烯酰胺(48.7mg)缓慢滴入中间体8g(200mg)的THF(50mL)搅拌液中，1分钟后滴加完毕，再滴加叔丁醇钾的THF溶液(1M)(0.935ml)，约1min滴加完毕，混合物在0℃温度下搅拌反应3h。反应液倒入氯化铵水溶液中，剧烈搅拌1分钟后，加入EA萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(PE:EA＝1:4，体积比)，得到0.06g中间体8h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：344.20。
步骤7：中间体8i的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8h(45mg)、IBX氧化剂(108mg)，乙腈(10mL)，85℃反应0.5h。反应液冷至室温，过滤，滤液(含有中间体8i)直接用于下一步反应。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：342.16。
步骤8：化合物8的制备
向单口瓶中加入中间体8i反应液(上一步反应得到的中间体8i的溶液)及MeOH(10.00mL)，常温搅拌下，依次加入中间体1i(68.7mg)、乙酸(3.85mg)，常温搅拌30min后，加入氰基硼氢化钠(16.11mg)，常温反应21h。反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，饱和碳酸氢钠调节pH＝8。有机相分离，水相用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品用DMSO溶解，采用C
18反相柱纯化，Biotage中低压色谱过柱(1mM乙酸铵水溶液：乙腈＝1：1，体积比)纯化得到27.6mg化合物8。
HR-MS(ESI,[M+H]
+)m/z：804.43146。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.21(s,1H),11.05(s,1H),7.79–7.73(m,1H),7.66(s,1H),7.53(dd,J＝22.1,8.4Hz,3H),7.36–7.32(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.09–7.04(m,2H),4.45(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.39–4.32(m,1H),4.29(d,J＝13.1Hz,1H),3.90(d,J＝12.3Hz,2H),3.62(dq,J＝11.2,6.6,5.5Hz,1H),3.26(dd,J＝11.5,5.1Hz,4H),3.06–2.81(m,6H),2.61–2.56(m,1H),2.54–2.36(m,5H),2.18(dt,J＝13.2,5.0Hz,2H),1.99–1.68(m,11H),1.64–1.51(m,2H),1.24(q,J＝11.4,9.3Hz,4H).
实施例9化合物9的合成
步骤1：中间体9d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体10f(10g)、吖丁啶-3-基甲醇(3.51g)、L-脯氨酸(1.547g)、碘化亚铜(1.280g)、DMF(100mL)及碳酸钠(8.55g)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应4h。反应停止，反应液冷至室温，加入有机溶剂DCM(200mL)和水(500mL)萃取三次。有机相分离，分别用500mL水洗涤后，再用500mL和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液硅胶柱层析纯化，洗脱液为EA，得到2.16g中间体9d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：291.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.45–7.38(m,1H),7.36(ddt,J＝6.6,4.9,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.73(t,J＝5.3Hz,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,1H),3.83(t,J＝7.9Hz,1H),3.55(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),3.52–3.46(m,2H),2.71(ttd,J＝12.4,8.6,7.2,4.3Hz,1H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体9e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体9d(200mg)、THF(10mL)，降至0℃左右，加入丙烯酰胺(53.9mg)、叔丁醇钾(116mg)，N
2保护下，将混合物0℃反应3.5h。反应停止，反应液滴加进入饱和氯化铵水溶液中， 加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，分别用50mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA)，得到0.035g中间体9e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：316.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.46(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),4.42(dd,J＝11.3,5.0Hz,1H),3.94(t,J＝7.8Hz,2H),3.65(dd,J＝7.7,5.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(tdd,J＝8.2,6.8,6.0,3.6Hz,1H),2.73(ddd,J＝17.0,11.5,5.3Hz,1H),2.58(dt,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.41(dtd,J＝13.1,11.4,4.6Hz,1H),2.16(dq,J＝13.3,5.0Hz,1H).
步骤3：实施例9的制备
向反应瓶中依次加入中间体9e(200mg)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化剂(533mg)，80℃反应下反应1h。反应液过滤，蒸发除去少量溶剂后(含有中间体9f)，加入MeOH(10mL)、中间体1i(304mg)、冰醋酸(19.04mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(80mg)，室温反应3h。硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH＝10：1，体积比)。再通过120g C
18反相柱纯化(10mM乙酸铵水溶液:CH
3CN＝40％:60％)，得到0.09g化合物9。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：776.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.04(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(dd,J＝22.5,8.4Hz,3H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.53–6.45(m,2H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.35(d,J＝12.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.4Hz,1H),4.04(t,J＝7.7Hz,2H),3.60(ddd,J＝13.0,8.6,5.4Hz,3H),3.32–3.23(m,4H),3.04(d,J＝11.8Hz,1H),3.01–2.91(m,4H),2.72(s,4H),2.64–2.52(m,3H),2.48–2.36(m,2H),2.17(dq,J＝13.2,5.0Hz,1H),2.05(t,J＝11.6Hz,2H),1.87–1.80(m,2H),1.80–1.70(m,3H),1.67–1.52(m,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.60,172.48,172.09,169.70,165.08,160.79,156.41,154.04,154.02,150.98,140.26,137.83,127.44,122.90,120.26,118.66,114.71,111.21,110.23,89.41,56.68,55.38,54.31,49.12,47.24,45.46,44.85,41.51,39.03,33.59,31.56,31.40,28.21,27.80,24.45,23.29,21.54.
实施例10化合物10的合成
步骤1：中间体10b的制备：
向单口瓶中，依次加入中间体10a(100g)、三乙胺(92g)及DCM(1L)，0℃加入乙酰氯(39.2g)，室温反应，反应2.5h，体系浓缩除去DCM，向体系中加石油醚300ml*3，然后加入饱和食盐水1000ml萃取， 分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到123g中间体10b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：263.0.
步骤2：中间体10c的制备：
向单口瓶中，依次加入中间体10b(123g)、无水三氯化铝(94g)，将混合物加热至170℃反应3h。反应液冷至室温，缓慢加入6M约500mL盐酸淬灭反应，碾碎其中出现的固体后，加入DCM萃取，过滤。分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷250mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到112g中间体10c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：263.1.
步骤3：中间体10d的制备：
向三口瓶中，依次加入中间体10c(107g)、碳酸二乙酯(174g)、甲苯(1000ml)，溶解后降至0℃左右，分批加氢化钠(58.8g)，升温至100℃，待体系稳定后，然后升温至120℃反应1.5h左右，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入2L搅拌的冰水中，用500mL乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝1-2，过滤，得到90g中间体10d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：289.1.
步骤4：中间体10e的制备：
向单口瓶中，0℃下，依次加入中间体10d(90g)、盐酸羟胺(43.4g)、无水乙醇(1000ml)，溶解后分批加入乙醇钠(42.5g)，N
2保护下，将混合物加热至90℃反应4.5h。反应液冷至室温，加入3N盐酸调pH＝1-3，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水500mL，室温搅拌30min后过滤，滤饼用200mL水洗涤后转移至减压烘箱干燥，得到91.6g中间体10e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：304.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.00(s,2H).
步骤5：中间体10f的制备：
向单口瓶中，依次加入中间体10e(91.6g)、无水乙醇(1000ml)，0℃下滴加浓硫酸(148g,1511mmol))，用时约3min(体系50℃左右)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应3.5h。反应液搅拌下冷却至室温。反应液除去溶剂，残余物加冰水1500mL和1000ml乙酸乙酯，在冰水浴中滴加10％NaOH水溶液，调pH至9左右(内温＜5℃)，通过分液漏斗萃取分离三次，有机相合并通过饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得102.6g中间体10f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：332.0。
步骤6：中间体10g的制备：
向单口瓶中，依次加入中间体10f(30g)、氮杂环丁烷-3-醇(7.29g)、L-脯氨酸(5.22g)、碘化亚铜(4.31g)、无水碳酸钠(28.8g)以及DMF(300ml)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应2.5h。反应液冷至室温，加入有机溶剂乙酸乙酯200mL*3和水1000mL萃取三次。有机相分离合并后，分别用500mL水洗涤后，再用500ml饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析纯化得到12g中间体10g。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：275.1.
步骤7：中间体10h的制备：
向三口瓶中，依次加入中间体10g(10g)及无水四氢呋喃(200ml)，溶解后加入丙烯酰胺(1.976g)，N
2保护下，降至-15℃左右，滴加叔丁醇钾(3.894g)，保持体系-15℃下反应1.5h左右，将反应液滴加至饱和氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯100mL*3萃取，有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂经硅胶柱层析得到6.3g中间体10h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：302.1.
步骤8：中间体10i的制备：
室温下，将2-碘酰基苯甲酸(IBX,9.32g)加入到中间体10h的无水乙腈(50ml)搅拌液中，90℃反应3.5h左右，过滤，滤饼用乙腈洗涤两次后，合并滤液，减压蒸除溶剂经硅胶柱层析得到4.6g中间体10i。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：300.1.
步骤9：化合物10的制备
在反应瓶中先加入中间体1i(150mg)、中间体10i(133mg)、二氯甲烷(10mL)及冰乙酸(50.4mg,0.048mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(70.3mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加饱和NaHCO
3水溶液20mL，用DCM-MeOH(10:1)20mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤得滤液旋蒸干，过C
18反相柱(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝50％:50％，体积比)，得59mg化合物10。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：762.3847。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.04(s,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.56–6.47(m,2H),4.44(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.34(d,J＝12.6Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,1H),4.04(t,J＝7.3Hz,2H),3.72(dd,J＝8.0,5.3Hz,2H),3.61(td,J＝11.8,10.6,5.1Hz,1H),3.32–3.20(m,4H),3.03(t,J＝11.8Hz,1H),2.99–2.90(m,3H),2.70(s,4H),2.59(dt,J＝17.4,4.5Hz,1H),2.49–2.37(m,2H),2.17(dq,J＝14.1,4.9Hz,1H),1.96(t,J＝11.2Hz,2H),1.85–1.69(m,5H),1.59(dq,J＝15.5,12.0Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.61,172.09,169.70,165.06,160.78,156.44,154.04,153.82,150.97,140.19,137.84,127.43,122.97,120.26,118.67,114.71,111.34,110.33,89.58,56.40,54.97,50.51,49.13,47.25,45.44,44.85,41.48,33.25,31.55,31.41,28.19,24.44,23.29.
实施例11化合物11的合成
步骤1：中间体11b的制备
-78℃N
2保护下，将双三甲基硅基胺基锂(9.44g)缓慢滴入中间体11a(9g)的THF(150mL)搅拌液中，5分钟后滴加完毕，混合物在-78℃搅拌反应0.5h。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(17.47g)的THF(150mL)溶液缓慢加入反应液中，控制温度低于-60℃。加毕，在-78℃下反应3.5h。反应结束，将反应液倒入饱和氯化铵碎冰溶液中，200mL EA萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:2,体积比)得13g中间体11b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ5.87–5.77(m,1H),3.57(d,J＝51.4Hz,4H),2.40(d,J＝4.3Hz,4H),1.90(t,J＝6.3Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤2：中间体11c的制备
向单口瓶中，依次加入4-硝基苯硼酸频哪醇酯(10.06g)、中间体11b(10g)、碳酸钾(11.16g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.40g)及1,4-二氧六环(300mL)、及水(50mL)，N
2置换多次后，将混合物加热至90℃反应5h。反应结束后将反应液过滤，滤饼用EA多次洗涤后，向滤液中加入500mL EA和200mL水。有机相分离，分别用500mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层 析纯化(PE：EA＝4:1，体积比)。得到5.58g中间体11c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：345.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.26–8.15(m,2H),7.75–7.61(m,2H),6.43–6.33(m,1H),3.60(d,J＝49.0Hz,4H),2.52(d,J＝3.8Hz,2H),2.46(dt,J＝4.5,2.4Hz,2H),1.89(t,J＝6.2Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤3：中间体11d的制备
将Pd/C(10％,0.015g)加入中间体11c(1g)的MeOH(50mL)溶液中，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，室温搅拌反应90分钟。反应结束过滤，用50mL DCM溶剂淋洗滤饼。滤液减压蒸除溶剂，得到1.013g中间体11d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：317.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.87–6.79(m,2H),6.51–6.42(m,2H),4.79(s,2H),3.58(d,J＝13.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.24(tt,J＝11.9,3.4Hz,1H),1.87(dd,J＝12.9,3.8Hz,2H),1.66–1.57(m,2H),1.48(td,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.38(s,9H),1.35–1.27(m,2H).
步骤4：中间体11e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1f(1.1g)、中间体11d(1.053g)、BINAP(0.207g)、Cs
2CO
3(3.25g)，Pd(OAc)
2(0.075g)、1,4-二氧六环(50mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应1.5h。反应停止，反应液冷至室温，过滤，滤饼用150mL二氯甲烷冲洗。滤液减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH＝10：1)。得到1.2g中间体11e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：601.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.93(s,1H),7.81(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),3.66–3.43(m,6H),3.25(s,4H),3.00–2.86(m,2H),2.71(d,J＝2.2Hz,3H),2.37(d,J＝12.2Hz,1H),1.91(d,J＝12.7Hz,2H),1.82–1.65(m,6H),1.53(td,J＝12.9,3.5Hz,4H),1.38(s,9H).
步骤5：中间体11f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体11e(1.2g)、DMSO(100mL)、MeOH(50mL)及Cs
2CO
3(0.532g)，冰浴下，加入H
2O
2(0.926g)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应1.5h。反应停止，向反应液加入100mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到1.2g中间体11f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：619.41。
步骤6：中间体11g的制备
向反应瓶中，依次加入中间体11f(1g)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.53g,3.74mL)，室温反应3h。减压蒸除溶剂，得到三氟乙酸盐的产物，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系调成弱碱性后，搅拌1h。过滤，滤饼用少量水冲洗，将滤饼放入真空干燥箱干燥，得到0.8g中间体11g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：519.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.22(s,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.15–7.10(m,2H),4.41–4.26(m,2H),3.77(s,2H),3.65(s,2H),3.60(dt,J＝10.9,4.0Hz,1H),3.40–3.33(m,2H),3.30–3.23(m,2H),3.05(t,J＝11.8Hz,1H),2.95(t,J＝12.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.39(tt,J＝11.8,3.0Hz,1H),2.08(d,J＝12.8Hz,2H),1.86–1.69(m,5H),1.54(td,J＝13.3,3.6Hz,3H),1.38(qd,J＝13.1,3.1Hz,2H).
步骤11：化合物11的制备
向反应瓶中，依次加入中间体9f(50mg)、中间体11g(82mg)、MeOH(5mL)和乙酸(4.76mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(19.93mg)，室温搅拌3.5h。反应液以硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH＝10：1)，得到0.07g实施例11.
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：816.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.04(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.52–6.43(m,2H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.2Hz,1H),4.28(d,J＝12.7Hz,1H),3.99(t,J＝7.5Hz,2H),3.67–3.55(m,3H),3.36–3.30(m,6H),3.26(dd,J＝9.2,7.2Hz,2H),2.98(dt,J＝35.3,11.6Hz,4H),2.75(dd,J＝ 11.8,5.5Hz,2H),2.72(s,3H),2.58(dt,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.45–2.33(m,2H),2.16(dq,J＝13.0,5.0Hz,1H),1.96(d,J＝11.0Hz,2H),1.85–1.73(m,3H),1.69(d,J＝12.4Hz,2H),1.59–1.45(m,3H),1.37(q,J＝11.1,9.5Hz,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.60,172.08,169.70,165.05,160.78,156.42,154.03,154.01,150.97,140.88,137.73,127.40,122.90,120.14,118.61,114.69,111.25,110.24,89.45,65.83,56.17,55.39,49.12,47.19,45.45,44.85,42.69,39.02,35.91,31.54,31.40,30.98,28.22,24.47,23.29.
实施例12：化合物12的合成
步骤1：化合物12的制备
向单口瓶中，依次加入中间体11g(200mg)、DCM(30mL)、中间体10i(115mg)、乙酸3滴，室温反应1h，冰浴降温，加入NaBH
4(36.5mg)，室温反应20h。反应液倒入DCM/MeOH＝10/1溶液和水的混合溶剂中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。有机相分离，水相用DCM/MeOH＝10/1多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1，体积比)纯化，所得纯化产物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，Biotage中低压色谱过柱(1M乙酸铵水溶液：乙腈＝1：1，体积比)得到61mg化合物12。
HRMS(ESI)m/z[M+H]
+:802.41917。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.04(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.52(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.94(t,J＝7.6Hz,2H),3.77–3.68(m,2H),3.61(ddt,J＝15.4,11.2,4.6Hz,2H),3.32–3.20(m,4H),3.08–2.92(m,5H),2.74(td,J＝11.5,5.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.58(dt,J＝17.3,4.5Hz,1H),2.41(dddt,J＝20.9,14.7,9.7,3.9Hz,2H),2.17(dq,J＝13.3,5.0Hz,1H),1.97(d,J＝12.3Hz,2H),1.84–1.66(m,5H),1.59–1.47(m,3H),1.42–1.33(m,2H),1.23(s,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d
6)δ173.62,172.10,169.71,165.08,160.78,156.44,154.04,153.66,150.98,140.92,137.72,127.42,122.93,120.16,118.62,114.69,111.25,110.34,89.52,61.21,59.19,55.12,53.85,49.11,47.18,45.44,44.85,42.71,39.01,36.60,35.11,31.51,31.40,31.01,28.22,24.47,23.29.
实施例13化合物13的制备
步骤1：中间体13b的制备
-78℃下，N
2保护下，将DIBAL-H(0.311g)缓慢滴入中间体7c(0.5g)的DCM(10mL)搅拌液中，3分钟后滴加完毕，混合物在-78℃温搅拌反应1h。反应液在-78℃下，缓慢加入2mL甲醇淬灭反应，将反应液置于室温，加入20mL石油醚稀释，搅拌5min，过滤，浓缩滤液得到混合物中间体13b(0.4g)。
步骤2：中间体13c的制备
向反应瓶中依次加入中间体13b(0.4g)、原甲酸三甲酯(0.261g)、对甲苯磺酸(0.028g)及甲醇(10mL)，将混合物室温反应过夜。向体系中加入约100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到混合物中间体13c(0.32g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.33–6.28(m,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.23(d,J＝1.3Hz,6H),2.50–2.47(m,1H),2.40(dddt,J＝18.3,15.5,8.8,2.4Hz,2H),2.27–2.14(m,2H),1.19(s,12H).
步骤3：中间体13d的制备
向反应瓶中依次加入中间体1m(57g)、硫酸(200mL)，冰浴下缓慢加入硝酸(25.28g,401.25mmol)和硫酸(20mL)的混合溶液，滴加完毕，缓慢升至室温反应1h。将反应液缓慢倒入2L冰水中，加入500mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相用500m乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13d(53.3g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：326.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.75(s,1H),8.51(s,1H),4.29(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体13e的制备
向反应瓶中依次加入中间体13d(40g)、乙醇(400mL)、氯化亚锡二水化合物(115g)，混合物室温搅拌4h。反应液浓缩，向残留物中加入二氯甲烷2L和水2L。冰浴下缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液，将pH调节为9-10。过滤，滤液有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13e(35.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：299.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.93(s,1H),7.04(s,1H),5.35(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(s,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体13f的制备
向反应瓶中依次加入硫酸银(29.46g)、碘单质(23.98g)和乙腈(300mL)，然后加入中间体13e(35g)，将混合物室温反应1h。反应液过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯500mL和水500mL。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13f(27.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：423.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,1H),5.27(s,2H),4.15(d,J＝6.6Hz,4H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤6：中间体13g的制备
向反应瓶中依次加入中间体13f(26.8g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(14.99g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.61g)、碳酸钾(26.14g)、1,4-二氧六环(200mL)及水(30.00mL)，N
2保护下，将混合物加热至70℃反应6h。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯500mL和水500mL。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13g(17g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：369.1。
步骤7：中间体13h的制备
向反应瓶中依次加入中间体13g(17g)、DCM(200mL)、盐酸(57.55mL,4mol/L,230.22mmol)，将混合物室温反应5h。向体系中加入DCM 200mL和饱和碳酸氢钠溶液200mL。有机相分离，水相再用二氯甲烷50mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13h(7.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：323.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.89(s,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(t,J＝2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝2.9,1.6Hz,1H),4.29(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.19–1.16(m,3H).
步骤8：中间体13i的制备
向反应瓶中依次加入中间体13h(3g)、丙烯酰胺(0.792g)和无水四氢呋喃(50mL)，0℃下，缓慢加入叔丁醇钾(1.56g)，反应2h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液200mL淬灭反应，再用DCM 200mL萃取，有机相分离，水相用DCM 50mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体13i(1.34g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：345.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.91(s,1H),11.19(s,1H),7.86(s,1H),7.63(t,J＝2.9Hz,1H),6.71(dd,J＝3.0,1.8Hz,1H),4.72(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.5,12.2,5.4Hz,1H),2.64(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.24(dtd,J＝13.7,5.2,3.6Hz,1H).
步骤9：中间体13j的制备
向反应瓶中依次加入中间体13i(0.2g)、中间体13c(0.185g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.042g)、碳酸钾(0.183g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2.00mL)，N
2保护下，将混合物加热至120℃反应3h。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯500mL和水500mL。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到混合物中间体13j(0.205g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：408.2。
步骤10：中间体13k的制备
向反应瓶中依次加入中间体13j(0.39g)、钯碳催化剂(0.039g)及MeOH(20mL)，H
2保护下，将混合物室温反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩后得中间体13k(0.36g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：410.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.61(s,1H),11.17(s,1H),7.52(t,J＝2.8Hz,1H),7.33(d,J＝9.7Hz,1H),6.57–6.52(m,1H),4.64(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.61(ddd,J＝24.3,10.6,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝7.6,5.4Hz,6H),2.84(ddd,J＝17.2,12.0,5.4Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.43(tt,J＝12.1,7.0Hz,2H),2.22(dq,J＝13.8,7.7,5.9Hz,2H),2.16–2.09(m,1H),1.87–1.67(m,3H),1.60–1.51(m,1H).
步骤11：中间体13l的制备
向反应瓶中依次加入中间体13k(0.1g)、丙酮(5mL)及对甲苯磺酸(0.021g)，将混合物室温反应2h。向体系中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL DCM，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体13l(0.085g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：364.2.
步骤12：化合物13的制备
向反应瓶中加入中间体13l(0.08g)、中间体1i(0.104g)和二氯乙烷(5mL)，加入1滴醋酸，再加入氰基硼氢化钠(0.026g)，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物13(0.042g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：828.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.73(d,J＝27.7Hz,1H),11.28(s,1H),11.17(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,3H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(s,1H),4.66(dd,J＝11.7,5.2Hz,1H),4.39–4.27(m,2H),3.71(s,1H),3.62(s,3H),3.26(s,3H),3.07(d,J＝11.6Hz,2H),2.97(t,J＝12.5Hz,1H),2.84(d,J＝14.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.63(d,J＝16.9Hz,2H),2.43(s,1H),2.23(s,2H),2.00(s,3H),1.82(d,J＝12.9Hz,4H),1.62(d,J＝45.5Hz,4H).
实施例14化合物14的合成
步骤1：中间体14b的制备
向单口瓶中，依次加入14a(50g)、碳酸二乙酯(137g)、甲苯(200mL)，将反应液降至0℃，分批加入氢化钠(46.5g)，先将温度升至80℃反应10分钟左右。将混合物加热至120℃反应5h。反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入2L搅拌的冰水中，用1L乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝3，用500mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体14b(52g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：239.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.77(s,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),5.64(s,1H).
步骤2：中间体14c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14b(52g)、甲醇(300mL)、盐酸羟胺(52.5g)及乙醇钠(61.9g)，将混合物加热至80℃反应过夜。反应液冷至室温，加入3N盐酸调节pH＝5，减压蒸除溶剂，加入2L水，将反应瓶放在冰水浴冷却，同时用3N盐酸调节pH＝3。混合物搅拌30min，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体14c(46g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：254.0。
步骤3：中间体14d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14c(46g)、乙醇(400mL)、硫酸(106g,57.5mL,1078mmol)，将混合物加热至90℃反应2h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯1L和水1L稀释。加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯500mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体14d(51g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：283.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.93(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),4.26(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体14e的制备
向单口瓶中，冰浴条件下，依次加入中间体14d(51g)、硫酸(176g,96mL,1795mmol)、硝酸钾(27.2g)，加料完成，将混合室温反应1h。将反应液缓慢倒入2L冰水中，加入500mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶 柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)得到目标中间体14e(40g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),4.38(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体14f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14e(40g)、乙醇(400mL)、氯化亚锡二水化合物(115g)，混合物室温搅拌4h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷2L和水2L。冰浴下缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液，将pH调节为弱碱性。将混合物过滤，滤饼用500mL二氯甲烷冲洗2次，收集滤液。分液后收集有机相，水相再用500mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，体积比)得到目标中间体14f(23g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：299.0。
步骤6：中间体14g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14f(6g)、DMF(50mL)、NIS(4.51g)，将混合物室温反应1h。向体系中加入乙酸乙酯100mL和水200mL。有机相分离，水相再用乙酸乙酯50mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)得到目标中间体14g(8g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：423.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.36(s,1H),5.54(s,2H),4.21–4.10(m,4H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体14h的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14g(4g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(2.237g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.377g)、碳酸钾(3.90g)、1,4-二氧六环(40mL)及水(10.00mL)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应过夜。反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。有机相分离，再用乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)得到目标中间体14h(2.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：369.1。
步骤8：中间体14i的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14h(1g)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(1.544g,1.043mL)，将混合物室温反应过夜。向体系中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)。有机相分离，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)得到目标中间体14i(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：323.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.78(s,1H),7.96(s,1H),7.61(t,J＝2.9Hz,1H),6.66(t,J＝2.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤9：中间体14j的制备
向三口瓶中，依次加入中间体14i(300mg)、丙烯酰胺(66mg)和无水四氢呋喃(5mL)，0℃下，缓慢加入叔丁醇钾(208mg)，0℃下反应2h。将反应液滴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯50mL萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3：2，体积比)得到目标中间体14j(0.18g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：345.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.80(s,1H),11.20(s,1H),7.97(d,J＝0.8Hz,1H),7.61(t,J＝2.8Hz,1H),6.60(t,J＝2.3Hz,1H),4.73(dd,J＝12.2,5.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.5,12.3,5.4Hz,1H),2.65(dt,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.45(qd,J＝12.5,4.4Hz,1H),2.25(dtd,J＝13.6,5.2,3.4Hz,1H).
步骤10：中间体14k的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14j(480mg)、中间体13c(370mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(202mg)、碳酸钾(572mg)、1,4-二氧六环(5mL)及水(0.5mL)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应2h。反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)萃取。有机相分离，再用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(二 氯甲烷/甲醇＝60：1，体积比)得到混合物中间体14k(0.35g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：408.19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.63(d,J＝30.9Hz,1H),11.18(s,1H),7.57(dt,J＝9.7,3.5Hz,2H),6.64(d,J＝6.3Hz,1H),6.62–6.48(m,1H),4.71(dt,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.38–4.21(m,1H),3.33–3.25(m,6H),3.00–2.79(m,2H),2.79–2.58(m,3H),2.44(tt,J＝12.2,6.3Hz,1H),2.25(dp,J＝13.1,5.2Hz,1H),2.16–1.96(m,1H),1.88–1.72(m,1H).
步骤11：中间体14l的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14k(50mg)、甲醇(3mL)及Pd/C(10mg)，氢气置换3次，将混合物室温反应3h。将反应液过滤除去钯碳，用二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯各5mL冲洗滤饼，滤液通过减压蒸馏除去溶剂得到中间体14l(40mg)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：410.21。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.52(d,J＝2.3Hz,1H),11.18(s,1H),7.54(s,1H),7.47(t,J＝2.8Hz,1H),6.49(q,J＝2.3Hz,1H),4.68(ddd,J＝11.9,9.1,5.2Hz,1H),4.28(d,J＝7.5Hz,1H),3.55–3.41(m,1H),3.29(dd,J＝7.2,2.3Hz,6H),2.86(ddd,J＝17.3,12.1,5.4Hz,1H),2.64(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.49–2.38(m,2H),2.29–2.09(m,3H),1.89–1.75(m,2H),1.74–1.61(m,2H).
步骤12：中间体14m的制备
向单口瓶中，依次加入中间体14l(100mg)、双乙腈二氯化钯(31.5mg)及丙酮(10mL)，将混合物室温反应1h。向体系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体14m(70mg)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：364.11
步骤13：化合物14的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1i(90mg)、中间体14m(68.7mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)，滴加1滴醋酸，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(35.5mg)，将混合物室温反应。向体系中加入二氯甲烷(20mL)和水(50mL)萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH＝10:1(30mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到化合物14(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：828.52。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.62(d,J＝27.7Hz,1H),11.28(s,1H),11.19(s,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,3H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(s,1H),4.68(dd,J＝11.7,5.2Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),3.76(s,1H),3.61(s,3H),3.31(s,3H),3.13(d,J＝11.6Hz,2H),2.91(t,J＝12.5Hz,1H),2.79(d,J＝14.6Hz,1H),2.79(s,3H),2.59(d,J＝16.9Hz,2H),2.49(s,1H),2.26(s,2H),2.05(s,3H),1.83(d,J＝12.9Hz,4H),1.66(d,J＝45.5Hz,4H).
实施例15化合物15的制备
步骤1：中间体15b的制备
向反应瓶中依次加入15a(50g)、碳酸二乙酯(216.9g)、甲苯(500mL)，将反应液降至0℃，分批加入氢化钠(44.06g)，先将温度升至70℃反应10分钟左右。将混合物加热至120℃反应5h。反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入2L搅拌的冰水中，用1L乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝3，用500mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体15b(55g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.52(s,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),5.61(s,1H).
步骤2：中间体15c的制备
向反应瓶中依次加入中间体15b(55g)、甲醇(500mL)、盐酸羟胺(63.5g)及乙醇钠(80.8g)，将混合物加热至80℃反应过夜。反应液冷至室温，加入3N盐酸调节pH＝5，浓缩，加入2L水，将反应瓶放在冰水浴冷却，同时用3N盐酸调节pH＝3。混合物搅拌30min，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体15c(54.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.90(s,1H),7.86(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.40(td,J＝7.4,7.0,0.9Hz,1H),4.11(s,2H).
步骤3：中间体15d的制备
向反应瓶中依次加入中间体15c(54g)、乙醇(400mL)、硫酸(106g)，将混合物加热至90℃反应2h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯1L和水1L稀释。加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯500mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体15d(62g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：206.1.
步骤4：中间体15e的制备
向反应瓶中依次加入中间体15d(30g)、硫酸(200mL)，冰浴下缓慢加入硝酸(11.05g)和硫酸(4mL)的混合溶液，滴加完毕缓慢升至室温反应1h。将反应液缓慢倒入2L冰水中，加入300mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相用100m乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15e(29.3g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：251.1.
步骤5：中间体15f的制备
向反应瓶中依次加入中间体15e(29g)、乙醇(300mL)、氯化亚锡二水化合物(130.76g)，混合物室温搅拌4h。反应液浓缩，向残留物中加入二氯甲烷1L和水0.5L。冰浴下缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液，将pH调节为9-10。过滤，分离滤液有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15f(24.3g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：219.1。
步骤6：中间体15g的制备
向反应瓶中依次加入中间体15f(24g)和DCM(200mL)，0℃下加入NBS(21.34g)，将混合物室温反应1h。反应液加入DCM 500mL和水500mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15g(22.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：299.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),4.87(s,2H),4.19–4.11(m,4H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体15h的制备
向反应瓶中依次加入中间体7a(5g)、原甲酸三甲酯(11.2g)、对甲苯磺酸(0.606g)及乙醇(50mL)，将混合物室温反应过夜。向体系中加入约100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15h(4.5g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(d,J＝10.6Hz,6H),2.92–2.81(m,1H),2.14–2.03(m,2H),2.01–1.91(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8：中间体15i的制备
向反应瓶中加入中间体15h(4.5g)和THF(50mL)，冰浴下缓慢加入四氢铝锂(0.998g)，然后缓慢升至室温反应1h。反应完毕后，冰浴下向反应液中加入少量冰水淬灭反应，然后加入DCM 200mL和水200mL，过滤，分离滤液有机相，用200mL饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩得到中间体15i(3.9g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ3.55(dhept,J＝15.8,5.4,4.9Hz,2H),3.21(d,J＝3.0Hz,6H),2.28(dddd,J＝15.1,8.8,7.6,3.9Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.90(dddd,J＝10.2,8.8,3.7,1.5Hz,2H),1.85–1.81(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.58(ddd,J＝13.4,7.3,1.3Hz,1H),1.51–1.40(m,1H).
步骤9：中间体15j的制备
向反应瓶中加入中间体15g(2.2g)、中间体15i(1.3g)、三乙基硅烷(1.71g)和乙腈(20mL)，然后加入碘单质(1.87g)，升温至90℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩后加入200mL DCM和200mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15j(1.9g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.2.
步骤10：中间体15k的制备
向反应瓶中依次加入中间体15j(1.9g)和DCM(30mL)，然后加入NBS(1.06g)，将混合物室温反应1h。反应液加入DCM 100mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15k(0.75g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：397.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.63(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),4.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.19–4.12(m,4H),3.92(hept,J＝6.3Hz,1H),3.40–3.36(m,1H),2.18(ddd,J＝12.4,8.4,6.6Hz,1H),2.14–2.02(m,1H),1.94–1.76(m,1H),1.75–1.61(m,1H),1.51(dddd,J＝20.0,15.4,10.7,6.6Hz,2H),1.35–1.23(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤11：中间体15l的制备
向微波管中依次加入中间体15k(0.7g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(0.419g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.129g)、碳酸钾(0.731g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)，N
2鼓泡，微波120℃反应2h。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯100mL和水100mL。有机相分离，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15l(0.51g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：389.2。
步骤12：中间体15m的制备
向反应瓶中依次加入中间体15l(0.5g)、DCM(20mL)、盐酸(0.644mL,4mol/L,2.57mmol)，将混合物室温反应5h。向体系中加入DCM 100mL和饱和碳酸氢钠溶液100mL。有机相分离，水相再用DCM(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15m(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.1
步骤13：中间体15n的制备
向反应瓶中依次加入中间体15m(0.18g)、丙烯酰胺(0.041g)和无水四氢呋喃(10mL)，0℃下，缓慢加入叔丁醇钾(0.071g)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液50mL淬灭反应，再用DCM 50mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体15n(0.095g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
步骤14：中间体15o的制备
向反应瓶中加入中间体15n(0.09g)和二氯甲烷(5mL)，加入戴斯马丁氧化剂(0.233g)，室温反应1小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体15o(0.08g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：364.1.
步骤15：化合物15的制备
向反应瓶中加入中间体15o(0.08g)、中间体1i(0.104g)和二氯乙烷(5mL)，加入1滴醋酸，再加入氰基硼氢化钠(0.026g)，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物15(0.042g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：828.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,2H),7.91(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.80–7.69(m,2H),7.66(s,1H),7.56–7.42(m,3H),7.37–7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),6.58(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),5.09(d,J＝38.6Hz,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝38.9,12.7Hz,2H),3.60(dq,J＝10.9,5.8,4.5Hz,1H),3.30(d,J＝7.9Hz,2H),3.23(d,J＝8.1Hz,2H),3.05–2.92(m,3H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.5Hz,1H),2.68(s,3H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.47–2.33(m,4H),2.28–2.19(m,2H),1.99(s,4H),1.85–1.70(m,5H),1.58(d,J＝36.0Hz,3H).
实施例16化合物16的合成
步骤1：中间体16b的制备
10℃下，反应瓶中依次加入16a(81g)、2,4-二甲氧基苯甲胺(83g)和乙酸(500mL)，升温到80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入水，固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥得(95.78g)中间体16b。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：312.02
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.62(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H).
步骤2：中间体16c的制备
10℃下，2.5M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(227mL)缓慢滴加到16b(96.00g)的四氢呋喃(1000mL)溶液中，80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入15wt％氢氧化钠水溶液、水，抽滤，滤饼用二氯甲烷:MeOH＝1:1溶液洗涤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化得(55.87g)中间体16c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.01
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.28(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),3.81–3.71(m,12H).
步骤3：中间体16d的制备
反应瓶中依次加入16c(48.00g)、甲醇(350mL)、氢氧化钯(4.8g)和二碳酸二叔丁酯(41.4g)，氢气保护下，25℃反应。TLC确认反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩，加入水、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化得34.43g中间体16d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(ddd,J＝18.9,7.8,2.7Hz,2H),4.56–4.50(m,2H),4.48–4.42(m,2H),1.45(s,9H).
步骤4：中间体16e的制备
反应瓶中依次加入16d(35.00g)、甲醇(250mL)、4M盐酸二氧六环溶液(123mL)，25℃反应。TLC确认反应完全后，反应液浓缩，加入吡啶(200mL)和三氟乙酸酐(25.20g)，25℃搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入3M盐酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得32.48g中间体16e。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：229.99
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.82(d,J＝24.4Hz,1H),7.16(td,J＝7.7,3.7Hz,1H),6.81(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.89(s,1H),4.80(s,1H),4.70(s,1H).
步骤5：中间体16f的制备
反应瓶中依次加入16e(32.48g)、二氯甲烷(300mL)、三乙胺(28.40g)、4-二甲氨基吡啶(1.72g)和乙酸酐(15.78g)，25℃反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化净得33.82g中间体16f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.41(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),5.09(s,1H),4.90(d,J＝12.3Hz,2H),4.72(s,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,3H).
步骤6：中间体16g的制备
反应瓶中依次加入16f(30.00g)、三氯化铝(29.30g)、邻二氯苯(200mL)，150℃反应，TLC确认反应完全后，反应液倒入柠檬酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化净得(18.19g)中间体16g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.38(s,1H),7.94(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.01(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.94(s,1H),4.86(s,1H),4.74(d,J＝1.6Hz,1H),2.66(d,J＝1.0Hz,3H).
步骤7：中间体16h的制备
反应瓶中依次加入16g(18.19g)、氢氧化钠(7.56g)、甲醇(150mL)、水(150mL)，25℃反应2.5h，反应液浓缩除去甲醇，残留物加入1,4-二氧六环(150mL)和二碳酸二叔丁酯(15.14g)，25℃搅拌反应2h。反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩， 粗品经过硅胶柱层析分离，纯化得(14.10g)中间体16h。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：276.07
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.36(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),4.62(dt,J＝13.4,2.2Hz,2H),4.51(dt,J＝13.9,2.3Hz,2H),2.65(s,3H),1.46(s,9H).
步骤8：中间体16i的制备
反应瓶中依次加入16h(14.10g)、碳酸二乙酯(27.00g)、甲苯(200mL)，降温至0℃，加入60wt％氢化钠(9.16g)后，升温至120℃搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入3M盐酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化净得(14.96g)中间体16i。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：250.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),4.63(dt,J＝12.4,2.1Hz,2H),4.53(dt,J＝13.7,2.1Hz,2H),4.22(d,J＝2.5Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(d,J＝1.9Hz,9H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤9：中间体16j的制备
反应瓶中依次加入16i(14.96g)、50％羟胺水溶液(6.36g)、乙醇(150mL)，85℃搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液浓缩后加入水和乙酸乙酯，萃取分层，有机相饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得中间体16j粗品(10.13g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：317.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.59(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(dt,J＝13.5,2.5Hz,2H),4.75(dt,J＝12.2,2.4Hz,2H),4.11(s,2H),1.49(d,J＝2.1Hz,9H).
步骤10：中间体16k的制备
反应瓶中依次加入16j(10.13g)、碳酸钾(12.55g)、N,N-二甲基乙酰胺(150mL)和碘乙烷(7.08g)，80℃搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化净得(11.22g)中间体16k。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：247.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.89–4.82(m,2H),4.75(dd,J＝11.8,2.8Hz,2H),4.22(d,J＝4.3Hz,2H),4.13(p,J＝7.2Hz,2H),1.48(d,J＝2.1Hz,9H),1.21–1.17(m,3H).
步骤11：中间体16l的制备
0℃，N
2保护下，丙烯酰胺(1.32g)缓慢加入16k(10.72g)的四氢呋喃(50mL)搅拌液中，再滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(18.63mL)，混合物在0℃搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入氯化铵水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化净得(7.52g)中间体16l。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：272.02
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),4.85(dd,J＝12.2,2.6Hz,2H),4.75(dt,J＝12.0,2.3Hz,2H),4.63(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.78(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.67–2.51(m,2H),2.20(dq,J＝13.5,4.7Hz,1H),1.49(d,J＝2.6Hz,9H).
步骤12：化合物16的制备
反应瓶中依次加入16l(1.00g)、4M盐酸二氧六环溶液(10mL)、乙酸乙酯(50mL)，25℃反应，TLC确认反应完全后，反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，干燥，得0.83g化合物16。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：272.11
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.13(s,1H),10.36(s,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.70–4.63(m,3H),2.79(ddd,J＝17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.21(ddt,J＝13.2,5.1,2.5Hz,1H).
实施例17化合物17的制备
步骤1：中间体17b的制备
向反应瓶中依次加入17a(18g)、AIBN(0.738g)、四氯化碳(500mL)、NBS(47.8g)，将温度升至60℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷。用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体17b(18.7g)。
步骤2：中间体17c的制备
向反应瓶中依次加入17b(18.7g)、苄氨(1.78mL)、N,N-二异丙基乙胺(7.13mL)、甲苯(50mL)，将温度升至50℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，反应结束，停止搅拌，共在室温反应了2h。向反应液中加入乙酸乙酯和1M的HCl冰水溶液萃取，收集水相，然后用碳酸氢钠固体调节pH至9左右，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体17c(9.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：240.1.
步骤3：中间体17d的制备
向反应瓶中依次加入17c(9.6g)、甲醇(200mL)、10％钯碳(5g)、甲苯(50mL)，氢气置换3次，将混合物氢气氛围下室温反应。室温反应。TLC确认反应完全后，过滤钯碳，滤饼用甲醇冲洗2次，收集滤液，减压蒸除溶剂得到17d(4.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：149.9.
步骤4：中间体17e的制备
反应瓶中依次加入17d(4g)、四氢呋喃(50mL)、三氟乙酸酐(5.63g)，室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到17e(4.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.29(t,J＝9.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),4.97(d,J＝21.7Hz,2H),4.77(dd,J＝21.4,5.2Hz,2H),3.76(dd,J＝3.6,1.6Hz,3H).
步骤5：中间体17f的制备
反应瓶中依次加入17e(4.6g)、二氯甲烷(200mL)、三溴化硼(1M,18.76mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，冰浴下向反应液中加入水淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得到17f(4.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝8.8Hz,1H),6.87–6.59(m,2H),4.92(d,J＝20.8Hz,2H),4.72(d,J＝19.9Hz,2H).
步骤6：中间体17g的制备
反应瓶中依次加入17f(6.5g)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(7.8mL)、乙酸酐(2.94mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入二氯甲烷和水。有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到17g(7g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝10.0,8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝14.0,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.03(d,J＝6.6Hz,2H),4.83(d,J＝6.9Hz,2H),2.27(s,3H).
步骤7：中间体17h的制备
反应瓶中依次加入17g(6g)、三氯化铝(4.39g)，将混合物由室温逐渐加热至150℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入水和3M盐酸水溶液。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压除溶剂，硅胶柱层析纯化得到17h(3.78g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：271.9.
步骤7：中间体17j的制备
反应瓶中依次加入17h(550mg)、MeOH(5.00mL)、氢氧化钠(242mg)的水溶液(5.00mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，浓缩反应液，除去甲醇，保留水相。得到17i。向体系中加入1,4-二氧六环(5mL)、Boc酸酐(439mg,0.462mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到17j(200mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.11(d,J＝19.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.5Hz,1H),6.74–6.56(m,1H),4.60–4.50(m,4H),2.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(s,9H).
步骤8：中间体17k的制备
反应瓶中依次加入17j(3.5g)、THF(300mL)，加入碳酸二乙酯(14.91g,15.29mL)降至0℃左右，分批加60wt％钠氢(5.05g,126mmol)，反应加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3M盐酸调节pH＝1-2，然后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到17k(7.0g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：348.3.
步骤9：中间体17l的制备
反应瓶中依次加入17k(4.4g)、羟胺水溶液(4.16g,63.0mmol)、乙醇(50mL)，85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液萃取，丢弃有机相。水相用1M HCl水溶液调节pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到17l(3.25g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.83(s,1H),7.74(d,J＝13.0Hz,1H),7.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(d,J＝13.6Hz,2H),4.66(d,J＝11.4Hz,2H),4.07(s,2H),1.47(s,9H).
步骤10：中间体17m的制备
反应瓶中依次加入17l(3.14g)、碳酸钾(1.500g)、DMA(5mL)、碘乙烷(2.308g,1.183mL)，将混合物加热至80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，倒入乙酸乙酯和水的混合溶液。分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到17m(2.47g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.73(d,J＝15.9Hz,1H),7.69(d,J＝3.5Hz,1H),4.69(dd,J＝23.8,12.4Hz,4H),4.19–4.11(m,4H),1.47(s,9H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤11：中间体17n的制备
反应瓶中依次加入17m(1.5g)、THF(75mL)，加入丙烯酰胺(0.215g)，降温至-15℃左右，加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.60mL)，体系升温至0℃反应。TLC确认反应完全后，滴加至氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后硅胶柱层析纯化得到17n(0.88g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(d,J＝3.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.4Hz,1H),7.70(s,1H),4.68(dd,J＝29.4,13.3Hz,4H),4.58(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),2.79(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),2.31–2.14(m,1H),1.47(d,J＝1.5Hz,9H).
步骤12：化合物17的制备
反应瓶中依次加入17n(0.428g)、二氯甲烷(10.00mL)，然后加入三氟乙酸(3.29g,2.211mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8，再加入二氯甲烷萃取，无水 硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到17(0.439g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：272.24.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.77(m,1H),7.74(s,1H),4.59(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.79(ddd,J＝17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.47(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.20(ddt,J＝13.3,5.2,2.6Hz,1H).
实施例18化合物18的合成
步骤1：中间体18b的制备
中间体18a(25g)用甲醇(1000mL)和乙酸(103g,99mL)溶清后，加入高压反应釜中，设置氢气压力3Mpa、温度110℃。TLC确认反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，向残留物中加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L,100mL,400mmol)，减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体18b(28.97g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(t,J＝4.9Hz,2H),3.33–3.25(m,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H).
步骤2：中间体18c的制备
反应瓶中依次加入中间体18b(28.97g)和四氢呋喃(300mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸酐(27.0mL)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，过滤收集滤饼，得到目标中间体18c(22.67g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：244.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.03(q,J＝7.9Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),6.64(t,J＝6.9Hz,1H),4.61(d,J＝23.5Hz,2H),3.78(td,J＝6.0,3.7Hz,2H),2.84(dt,J＝16.8,5.9Hz,2H).
步骤3：中间体18d的制备
反应瓶中依次加入中间体18c(22.67g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(28.1g,38.6mL)、DMAP(0.282g,2.311mmol)，冰浴条件下加入乙酸酐(10.38g,9.68mL)，混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体18d(21.94g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.30(dt,J＝11.1,7.8Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.05(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.81(q,J＝6.1Hz,2H),2.95(dt,J＝10.1,6.0Hz,2H),2.33(d,J＝9.5Hz,3H).
步骤4：中间体18e的制备
反应瓶中依次加入中间体18d(21g)及三氯化铝(14.62g)，N
2保护下，将混合物加热至170℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，有机相分离，用500mL和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体18e(10.16g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,5.7 Hz,1H),4.67(d,J＝25.1Hz,2H),3.86–3.78(m,2H),2.94(dt,J＝13.3,5.9Hz,2H),2.64(d,J＝1.2Hz,3H).步骤5：中间体18f的制备
反应瓶中依次加入中间体18e(10.16g)及MeOH(100mL)，冰浴条件下滴加氢氧化钠(4.24g)的水(100mL)溶液，混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，反应液减压蒸除甲醇，加入1,4-二氧六环(100mL)和二碳酸二叔丁酯(8.49g,9.03mL)，混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用1000mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体18f(8.96g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：192.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.43(s,9H).
步骤6：中间体18g的制备
反应瓶中依次加中间体18f(8.76g)、碳酸二乙酯(17.76g,18.21mL)及甲苯(90mL)，冰浴条件下分批加入60wt％钠氢(6.01g,150mmol)，将混合物加热至120℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液倒入冰水中淬灭，加入1M盐酸溶液调pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用600mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物加入石油醚打浆，过滤，收率滤饼，得到目标中间体18g(12.03g)。
步骤7：中间体18h的制备
反应瓶中依次加入中间体18g(9.54g)、EtOH(100mL)及羟胺水溶液(9.93g,9.21mL,150mmol)，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液加入饱和碳酸钠溶液调pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，有机相用水萃取两次后合并，然后用1M盐酸调pH至3，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体18h(9.01g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：331.0。
步骤8：中间体18i的制备
反应瓶中依次加入中间体18h(9.01g)、碳酸钾(11.24g)、DMA(90mL)及碘乙烷(5.07g,2.63mL,32.5mmol)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体18i(7.33g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.18(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤9：中间体18j的制备
反应瓶中依次加入中间体18i(7.3g)、四氢呋喃(80mL)及丙烯酰胺(0.864g,12.15mmol)，N
2保护下降温至-15℃，滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1mol/L,11.14mL,11.14mmol)，滴加完毕后升温到0℃反应。TLC确认反应完全后，将体系加入到饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体18j(4.54g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：384.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.58(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,1H),2.18(dtd,J＝13.5,5.2,3.6Hz,1H),1.45(s,9H).
步骤10：化合物18的制备
反应瓶中依次加入中间体18j(300mg)和乙酸乙酯(5mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4moL/L,3.89mL,15.58mmol)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液浓缩后得到化合物18(235mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(dd, J＝11.9,5.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.78–2.71(m,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),2.18(dq,J＝13.6,4.9Hz,1H).
实施例19化合物19的合成
步骤1：中间体19b的制备
中间体19a以甲醇(1680mL)和乙酸(166mL)溶清后，加入高压反应釜中，设置氢气压力3Mpa，温度110℃。TLC确认反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，向残留物中加入盐酸二氧六环溶液(4moL/L,200mL,798mmol)，减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体19b(46.96g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.35(s,2H),2.79(s,2H).
步骤2：中间体19c的制备
反应瓶中依次加入中间体19b(40g)、四氢呋喃(400mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸酐(61.9g,41.0mL,295mmol)，将混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用1000mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体19c(81g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：244.04。
步骤3：中间体19d的制备
反应瓶依次加入中间体19c(65.3g)、二氯甲烷(650mL)、三乙胺(81g,111mL,799mmol)、DMAP(0.813g)，冰浴条件下加入乙酸酐(29.9g,27.9mL,293mmol)，将混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到目标中间体19d(55.6g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–7.02(m,1H),7.02–6.95(m,1H),4.79(d,J＝27.0Hz,2H),3.92–3.78(m,2H),2.82–2.72(m,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H).
步骤4：中间体19e的制备
反应瓶依次加入中间体19d(30.73g)及三氯化铝(21.40g)，N
2保护下，将混合物加热至170℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入水淬灭，再加入二氯甲烷萃取，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体19e(16.21g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝14.9,8.3Hz,1H),4.80(d,J＝9.9Hz,2H),3.86(dt,J＝8.2,5.9Hz,2H),2.77(dt,J＝17.7,6.1Hz,2H),2.64(s,3H).步骤5：中间体19f的制备
反应瓶中依次加入中间体19e(15.7g)、MeOH(160mL)，冰浴条件下滴加氢氧化钠(6.56g)的水(160mL)溶液，混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，反应液减压蒸除甲醇，加入1,4-二氧六环(160mL) 和二碳酸二叔丁酯(13.12g,13.96mL)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体19f(19.83g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：192.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.57(d,J＝1.8Hz,2H),2.64(d,J＝6.1Hz,5H),1.43(s,9H).
步骤6：中间体19g的制备
反应瓶依次加入中间体19f(15.92g,54.6mmol)、碳酸二乙酯(32.3g,33.1mL)及甲苯(200mL)，冰浴条件下分批加入60wt％钠氢(10.93g,273mmol)，将混合物加热至120℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液倒入冰水中淬灭，加入1M盐酸溶液调pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物加入石油醚打浆，过滤，收率滤饼，得到目标中间体19g(12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.60(s,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤7：中间体19h的制备
反应瓶依次加入中间体19g(12g)、EtOH(120mL)及羟胺水溶液(12.49g,11.59mL,189mmol)，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用1M盐酸调pH至3，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体19h(10.44g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：331.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.07(s,2H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤8：中间体19i的制备
反应瓶依次加入中间体19h(10.44g)、碳酸钾(13.02g)、DMA(110mL)及碘乙烷(5.88g,3.05mL,37.7mmol)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用800mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体19i(8.31g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.2。
步骤9：中间体19j的制备
反应瓶中依次加入中间体19i(5.5g)、四氢呋喃(50mL)及丙烯酰胺(0.759g,10.68mmol)，N
2保护下降温至-15℃，滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1mol/L,9.92mL,9.92mmol)，滴加完毕后升温到0℃反应。TLC确认反应完全后，将体系加入到饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体19j(2.81g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：384.34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.57(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,1H),2.18(dtd,J＝13.5,5.2,3.7Hz,1H),1.44(s,9H).
步骤10：化合物19的制备
反应瓶中依次加入中间体19j(850mg)和乙酸乙酯(20mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4moL/L,11.03mL,44.1mmol)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液浓缩后得到化合物19(760mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.76(td,J＝12.0,5.9Hz,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.18(dq,J＝13.5,4.8Hz,1H).
实施例20化合物20的合成
步骤1：中间体20b的制备
15℃下，液溴(55.5g)滴入20a(50g)的乙酸(180mL)溶液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中滴加甲基叔丁基醚，搅拌，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体20b(95g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：231.9.
步骤2：中间体20c的制备
向反应瓶中依次加入20b(80g)、乙二醛二甲基缩醛(66.9g)、三乙胺(27.3g)、无水硫酸钠(80g)、甲醇(600mL)，室温反应过夜。反应液降温至-15℃，分批加入硼氢化钠(14.6g)，加完移室温反应。TLC确认反应完全后，浓缩除去约一半甲醇，向反应液中加入二氯甲烷和水。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20c(60g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.9.
步骤3：中间体20d的制备
0℃下，氮气保护下，20c(47g)滴入到三氟乙酸酐(148g)，滴加完毕移至室温反应1h。滴加三氟乙酸(87g)，升温至40℃反应1h。滴加三乙基硅烷(68g)，升温至60℃反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯400mL和水600mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20d(20.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.77(d,J＝2.8Hz,3H),3.67(ddt,J＝14.4,5.7,3.4Hz,4H),3.22(ddd,J＝11.9,6.4,4.6Hz,2H),3.16–3.06(m,2H).
步骤4：中间体20e的制备
0℃下，氮气保护下，三溴化硼二氯甲烷溶液(146mL,1M)缓慢滴入20d(20.5g)的二氯乙烷(200)mL搅拌液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到20e(18.5g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：337.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),3.73–3.61(m,4H),3.23–3.13(m,2H),3.12–3.02(m,2H).
步骤5：中间体20f的制备
0℃下，氮气保护下，乙酸酐(5.65g)缓慢滴入20e(17.0g)和三乙胺(7.63g)的二氯乙烷(200)mL搅拌液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液缓慢倒入水中，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到20f(19.8g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：381.7.
步骤6：中间体20g的制备
向反应瓶中依次加入20f(19.5g)、三氯化铝(18.7g)、邻二氯苯(80mL)，升温至150℃反应。TLC确认反应完全后，反应液降温至室温，加入3N稀盐酸250mL，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20g(11.2g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：300.0.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,3.5Hz,1H),6.83(t,J＝8.3Hz,1H),3.69(ddd,J＝12.9,9.6,5.9Hz,4H),3.11–3.00(m,4H),2.64(s,3H).
步骤7：中间体20h的制备
向反应瓶中依次加入20g(9.5g)、甲醇(100mL)、水(20mL)、氢氧化钠(1.9g)，室温反应1h。加入二碳酸二叔丁酯(8.2g)，室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20h(8.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.80(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.45(dt,J＝11.6,5.0Hz,4H),2.92(q,J＝5.0Hz,4H),2.63(s,3H),1.38(s,9H).
步骤8：中间体20i的制备
向反应瓶中依次加入20h(8.5g)、碳酸二乙酯(16.4)g、甲苯(100mL)，分批加入60wt％钠氢(5.57g)，将反应液升温至115℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20i(9.0g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：330.1.
步骤9：中间体20j的制备
向反应瓶中依次加入20i(9.0g)、羟胺水溶液(8.7)g、乙醇(100mL)，将反应液升温至80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20j(8.5g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：345.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(q,J＝13.9,11.5Hz,2H),3.59–3.54(m,2H),3.52–3.47(m,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.07–2.98(m,2H),1.40(s,9H).
步骤10：中间体20k的制备
向反应瓶中依次加入20j(8.5g)、碳酸钾(3.3)g、碘乙烷(5.1g)、DMA(70mL)，将反应液升温至80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20k(6.5g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：373.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(dd,J＝13.7,6.6Hz,4H),3.55(dt,J＝28.2,5.0Hz,4H),3.17(s,2H),3.05(t,J＝5.2Hz,2H),1.38(dd,J＝9.3,4.4Hz,9H),1.19(t,J＝6.5Hz,3H).
步骤11：中间体20l的制备
-10℃下，氮气保护下，叔丁醇钠四氢呋喃溶液(14mL,1M)缓慢滴入20k(5.6g)的四氢呋喃70mL搅拌液中，滴加完毕，保温反应30min。称取丙烯酰胺(0.71g)溶于5mL四氢呋喃中，滴入反应液中，反应。TLC确认反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵中，加入乙酸乙酯，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体20l(2.5g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：397.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.55(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.55(dt,J＝31.4,5.0Hz,4H),3.22–3.00(m,4H),2.77(ddd,J＝17.3,12.0,5.3Hz,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.20–2.12(m,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,9H).
步骤12：化合物20的制备
向反应瓶中依次加入20l(2.5g)、乙酸乙酯(30mL)、盐酸二氧六环(15mL,4M)，室温反应。TLC确认反应完全后，过滤，收集滤饼，干燥得到化合物20(18.5g)
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：300.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.53(s,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.59(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.43(dd,J＝7.0,3.3Hz,2H),3.37–3.19(m,6H),2.78(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.17(dtd,J＝13.4,5.2,3.6Hz,1H).
实施例21化合物21的合成
步骤1：化合物21b的制备
冰浴下反应瓶中依次加入21a(33.3g)、MeOH(500mL)、碘苯二乙酸(82g,246mmol)、氢氧化钾(127g)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残余物溶于THF(500mL)，然后加入盐酸(6M,68.4mL)，室温反应0.5小时，然后将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，然后加入乙酸乙酯200mL萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析纯化得到21b(16g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：178.9.
步骤2：化合物21c的制备
反应瓶中依次加入21b(80g)、MeOH(1000mL)，溶清后加硼氢化钠(17.83g,471mmol)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到21c(82g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(d,J＝6.3Hz,1H),5.13(d,J＝5.0Hz,1H),4.67(t,J＝5.8Hz,1H),4.06(ddd,J＝12.0,6.8,5.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.03(dd,J＝15.8,7.1Hz,1H),2.43(dd,J＝15.8,6.5Hz,1H).
步骤3：化合物21d的制备
反应瓶中依次加入21c(35g)、甲苯(300mL)、对甲苯磺酸(66.9g)，将混合物加热至120℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入有机溶剂乙酸乙酯和水淬灭反应，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到21d(35.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.22(m,1H),6.93–6.87(m,2H),3.79(s,3H),3.53(s,2H),3.37(s,2H).
步骤4：化合物21e的制备
反应瓶中依次加入21d(35g)、MeOH(400mL)、硼氢化钠(5.83g)，室温下反应。TLC确认反应完全后，反应液中滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到21e(18g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.13–7.07(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.81(d,J＝3.8Hz,1H),4.49(tq,J＝6.5,3.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.04(dd,J＝16.1,6.1Hz,1H),2.94(dd,J＝16.3,6.2Hz,1H),2.79–2.61(m,2H).
步骤5：化合物21f的制备
反应瓶中依次加入21e(60g)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(111g,152mL)、乙酸酐(41.0g,38.2mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到21f(37.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22–7.06(m,1H),6.82(dd,J＝27.3,8.3Hz,2H),5.41(s,1H),3.78(d,J＝13.2Hz,3H),3.32–3.20(m,1H),3.18–3.09(m,1H),2.85(dd,J＝34.6,17.1Hz,2H),1.97(d,J＝15.3Hz,3H).
步骤6：化合物21g的制备
冰浴下，三氯化硼(19.22g,164mL)缓慢滴入21f(17g)的二氯甲烷(500mL)搅拌液中，滴加完毕后，混合物自然升至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入160mL的1M HCl和200mL水溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂后得到21g(15g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：190.9.
步骤7：化合物21h的制备
反应瓶中依次加入21g(16g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(9.50g,13.01mL)、乙酸酐(5.27g,4.91mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到21h(14.8g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：233.01.
步骤8：化合物21i的制备
反应瓶中依次加入21h(11.6g)、二氯甲烷(300mL)、四氯化锆(46.2g,198mmol)，50℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入3M盐酸水溶液，水和二氯甲烷。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到21i(11.4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(tt,J＝6.3,2.2Hz,1H),3.37–3.33(m,1H),3.19(dd,J＝17.3,6.3Hz,1H),2.95(dd,J＝17.9,2.2Hz,1H),2.86(dd,J＝17.3,2.1Hz,1H),2.63(s,3H),1.97(s,3H).
步骤9：化合物21k的制备
反应瓶中依次加入21i(15.4g)、乙醇(200mL)、氢氧化钠(2.63g)水溶液(10.00mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入2M HCl水溶液调节pH至2-3，然后加入乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到中间体粗品21j，加入二氯乙烷(200mL)、咪唑(17.90g)、TBSCl(39.6g)，回流反应过夜。反应液冷至室温，加入二氯甲烷100mL和水300mL萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到21k(15.4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(dq,J＝6.2,3.2Hz,1H),3.05(ddd,J＝56.3,16.6,6.2Hz,2H),2.71(dd,J＝17.0,3.6Hz,1H),2.61(dd,J＝16.3,3.5Hz,1H),2.51(s,3H),0.78(s,9H),0.00(s,6H).
步骤10：化合物21l的制备
反应瓶中依次加入21k(8.4g)、THF(300mL)，加入碳酸二乙酯(16.19g,16.52mL)降至0℃左右，分批加60wt％钠氢(5.48g,137mmol)，反应加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3M盐酸调节pH＝1-2，然后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到21l(10g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：331.2.
步骤11：中间体21m的制备
反应瓶中依次加入21l(10g)、羟胺水溶液(9.93g,9.93mL,150mmol)、乙醇(100mL)，85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液萃取，丢弃有机相。水相用1M HCl水溶液调节pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到21m(11g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：346.2.
步骤12：中间体21n的制备
反应瓶中依次加入21m(10g)、乙醇(150mL)、硫酸(14.40g,7.83mL,144mmol)，85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水调pH＝7。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到21n(5.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：261.97.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(d,J＝4.0Hz,1H),4.71(dt,J＝6.4,3.1Hz,1H),4.26–4.12(m,4H),3.30(ddd,J＝31.0,16.5,6.0Hz,2H),2.98(ddd,J＝31.6,16.5,3.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤13：中间体21的制备
反应瓶中依次加入化合物21n(300mg)、二氯甲烷(10mL)及戴斯马丁氧化剂(974mg,)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液中淬灭后加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，分别用200mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤和200mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物21(320mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：260.0.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),4.21(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.72(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例22、23化合物22、23的合成
步骤1：中间体22b的制备
反应瓶中，依次加入CCl
4(6750mL)、22a(450g)、2,2-偶氮二异丁腈(18.45g)、N-溴代丁二酰亚胺(1194g)。将混合物加热至80℃回流反应。TLC确认反应完全后，反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集滤饼得到中间体22b(833g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝17.8,8.1,1.1Hz,2H),4.77(d,J＝9.5Hz,4H),3.87(s,3H).
步骤2：中间体22c的制备
反应瓶中，依次加入60wt％NaH(187g)、THF(2000mL)，冰浴下加入丙二酸二乙酯(300g,284mL),室温下搅拌30min后加入22b(606g)，室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液缓慢滴入氯化铵饱和溶液淬灭，加入2000mL石油醚和2000mL水萃取，水相用1000mL石油醚萃取两次，合并有机相，500mL饱和氯化铵溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，硅胶柱层 析纯化得到262g中间体22c。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：293.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,4H),3.77(s,3H),3.48(s,2H),3.38(s,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3：中间体22d的制备
反应瓶中加入22c(130g)、DMSO(1000mL)、H
2O(300mL)、氯化锂(42.6g)中，180℃搅拌。TLC确认反应完全后，反应液倒入1000mL冰水中淬灭，加入1M盐酸调pH＝2-3，1L乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到191g中间体22d.
MS(ESI,[M+H]+)m/z：193.05
步骤4：中间体22e的制备
反应瓶中，依次加入22d(85g)、乙醇(1000mL)、浓硫酸(44g)，将混合物加热至70℃反应。TLC确认反应完全后，反应完毕，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，将残留物倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。中和后加入1000mL石油醚提取3次，有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到99g中间体22e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：221.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.36–3.31(m,1H),3.20–3.10(m,2H),3.10–2.96(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体22f的制备
反应瓶中，N
2保护下，将三溴化硼(415g,1657mL)滴入22e(150g)的二氯甲烷(750mL)搅拌液中，控制温度不高于0℃反应。0℃下加入MeOH(500mL)反应30min后，逐渐恢复室温搅拌2h，反应结束，将反应液倒入1000mL冰水和1000mL二氯甲烷混合溶剂中搅拌，通过分液漏斗分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压除去溶剂，得到122g中间体22f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),6.70–6.60(m,1H),6.62–6.52(m,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.33–3.27(m,1H),3.13–3.01(m,3H),2.96(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤6：中间体22g的合成
反应瓶中，0℃，N
2保护下依次加入22f(130g)、四氢呋喃(2000mL)、缓慢滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液(1M,438mL)，将混合物冰水浴下反应。TLC确认反应完全后，缓慢滴加3L水淬灭反应，浓盐酸调pH＝1-2，2L乙酸乙酯萃取3次，有机层合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压除去溶剂,得到129g中间体22g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),3.38–3.32(m,2H),2.84(ddd,J＝33.5,16.2,8.3Hz,2H),2.60(dq,J＝13.9,8.1,6.6Hz,1H),2.55–2.49(m,3H).
步骤7：中间体22h的制备
反应瓶中，依次加入22g(120g)、4-二甲氨基吡啶(7.14g)、二氯甲烷(2000mL)、三乙胺(177g,244mL)，0℃下缓慢滴加乙酰氯(101g,91mL)，滴毕室温反应。TLC确认反应完全后，反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶剂中，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到127g中间体22h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：249.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.07–3.96(m,2H),3.11–3.00(m,1H),2.87(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),2.81–2.69(m,2H),2.56–2.50(m,1H),2.27(s,3H),2.02(s,3H).
步骤8：中间体22i的制备
反应瓶中，依次加入22h(91g)、二氯甲烷(2000mL)、四氯化锆(342g)，N
2保护下50℃搅拌反应过夜。反应完毕，反应液冷至室温，将反应液倒入1000mL冰水和1000mL二氯甲烷混合溶剂中。有机相分离， 水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化得到90g中间体22i。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：247.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(t,J＝5.3Hz,1H),3.36(ddd,J＝7.1,5.3,2.0Hz,2H),3.03–2.94(m,1H),2.92–2.82(m,1H),2.76–2.68(m,1H),2.61(s,3H).
步骤9：中间体22j的制备
反应瓶中依次加入22i(95g)、乙醇(900mL)，冰浴下滴加氢氧化钠(77g)的H
2O(800mL)溶液，N
2保护下，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液用2L乙酸乙酯和1L水稀释，缓慢加入3M盐酸调pH＝3，分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到86g中间体22j。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：205.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(t,J＝5.3Hz,1H),3.36(ddd,J＝7.0,5.2,2.0Hz,2H),2.98(dd,J＝17.0,8.2Hz,1H),2.92–2.82(m,1H),2.72(dd,J＝16.9,5.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.61–2.53(m,2H).
步骤10：中间体22k的制备
反应瓶中，依次加入22j(37g)、1,2-二氯乙烷(700mL)、咪唑(36.6g)、叔丁基二甲基氯硅烷(29.7g)，75℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，加入二氯甲烷和水。有机相分离，用饱和食盐水涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到60g中间体22k。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),2.97(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),2.85(dd,J＝15.4,7.5Hz,1H),2.69(dd,J＝16.9,5.6Hz,1H),2.64–2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.55(d,J＝5.6Hz,1H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
步骤11：中间体22l制备
反应瓶中，依次加入22k(55g)、碳酸二乙酯(101g,103mL)、甲苯(1000mL)，将反应液降至0℃，分批加入60wt％氢化钠(34.3g,858mmol)，加毕缓慢加热至120℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。水相用3N盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸除溶剂，得到53.6g中间体22l。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：345.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.49(s,1H),3.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.04(ddd,J＝16.0,13.3,8.1Hz,2H),2.75(td,J＝14.8,13.3,4.4Hz,2H),2.71–2.63(m,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步骤12：中间体22m制备
反应瓶中，依次加入22l(51g)、盐酸羟胺(61.4g)、乙醇钠(61.1g)及乙醇(2000mL)，N
2保护下，加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液通过减压除去溶剂，加入2L水，饱和碳酸钠溶液调pH＝8-9，加入乙酸乙酯萃取，收集水相，水相加1M盐酸调pH＝6-7，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压除去溶剂，得到47g中间体22m。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：360.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.57(d,J＝6.6Hz,2H),3.16–3.07(m,2H),2.88–2.72(m,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步骤13中间体22n的制备
反应瓶中，依次加入22m(47g)、乙醇(1500mL)和浓硫酸(65.1g,35.4mL)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，经旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到43g中间体22n。
MS(ESI,[M-H]+)m/z：276.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(q,J＝4.9Hz,1H),4.16(s,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.43(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),3.15(ddd,J＝29.7,16.4,8.3Hz,2H),2.93–2.81(m,2H),2.79–2.70(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤14中间体22o-1、22o-2和的制备
进行制备拆分，将43g中间体22n溶于430mL的二氯甲烷-乙醇溶液中，浓度约为100.0mg/mL，用0.45μm有机滤膜过滤取滤液。仪器：YMC高压制备色谱仪，色谱柱：CHIRALPAK IG(30*250mm，S-10um)，流动相A：乙醇B：正己烷。前峰得到9.057g中间体22o-1，后峰得到8.833g中间体22o-2。
22o-1:MS(ESI,[M-H]+)m/z：276.1.
22o-2:MS(ESI,[M-H]+)m/z：276.1.
步骤15化合物22的制备
反应瓶中，N
2保护下依次加入22o-1(11.93g)、THF(200mL)、丙烯酰胺(3.39g,)，降至0℃后加入叔丁醇钾(3.89g,34.7mL)，混合物在0℃反应。TLC确认反应完全后，反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，过滤，收集滤饼得到6.77g化合物22。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.74(td,J＝5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),3.22–3.09(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.76(dq,J＝16.9,6.3Hz,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.50–2.44(m,1H),2.23–2.13(m,1H).步骤16实施例23化合物的制备
反应瓶中，依次加入22o-2(12.83g)、THF(200mL)、丙烯酰胺(3.64g)，降至0℃后加入叔丁醇钾(4.18g,37.3mL)，N
2保护下，混合物在0℃反应。TLC确认反应完全后，反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，过滤，收集滤饼得到7.454g实施例23化合物.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.74(td,J＝5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,5.2Hz,2H),3.21–3.09(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.80–2.71(m,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),2.23–2.15(m,1H).
实施例24化合物24的合成
步骤1：中间体24b的制备
向反应瓶中依次加入24a(7.00g)、4-哌啶甲醇(6.86g)、N,N-二异丙基乙胺(9.62g)、二甲亚砜(70mL)，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入水，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体24b(13.7g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：237.1.
步骤2：中间体24c的制备
向反应瓶中依次加入中间体24b(13.5g)、10％钯碳(2.70g)、甲醇(200mL)，氢气置换三次，反应过夜。抽滤除去钯碳，浓缩得到中间体24c(9.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：207.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.68(d,J＝8.2Hz,2H),6.47(d,J＝8.2Hz,2H),4.59(s,2H),4.45(t,J＝5.3Hz,1H),3.34(s,2H),3.28(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),2.44(t,J＝11.7Hz,2H),1.71(d,J＝12.5Hz,2H),1.40(ddt,J＝11.5,8.6,4.1Hz,1H),1.23(qd,J＝12.2,4.0Hz,2H).
步骤3：中间体24d的制备
向反应瓶中依次加入中间体1f(6.0g)、24c(3.86g)、BINAP(1.16g)、碳酸铯(18.28g)、醋酸钯(0.42g)、1,4-二氧六环(80mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体24d(7.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：491.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.79(s,1H),7.75(s,1H),7.42–7.31(m,2H),6.92–6.79(m,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),4.39–4.17(m,2H),3.66–3.52(m,3H),3.31–3.21(m,5H),2.99–2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.61–2.53(m,2H),1.81–1.69(m,5H),1.57–1.43(m,2H),1.29–1.16(m,3H).
步骤4：中间体24e的制备
向反应瓶中依次加入中间体24d(6.9g)、碳酸铯(4.58g)、水(20mL)、DMSO(20mL)、甲醇(70mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(4.78)g，滴加完毕移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水和饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体24e(6.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：509.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.97(s,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),4.31(dd,J＝49.3,12.9Hz,2H),3.66–3.54(m,3H),3.32–3.21(m,6H),3.03–2.88(m,2H),2.70(s,3H),2.57(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),1.84–1.72(m,5H),1.59–1.44(m,2H),1.25(tt,J＝12.1,2.7Hz,2H).
步骤5：中间体24f的制备
向反应瓶中依次加入中间体24e(2.0g)、二氯甲烷(30mL)、N,N-二异丙基乙胺(1.36g)，降温至0℃。三氧化硫吡啶(1.88g)溶于DMSO(6mL)，滴入反应液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体24f(1.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：507.4.
步骤6：化合物24的制备
向反应瓶中依次加入中间体24f(165mg)、16(100mg)、乙酸钠(26.7mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(40.8mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物24(100mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：761.6.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.98(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.47–7.37(m,2H),7.35–7.21(m,2H),6.93–6.85(m,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝50.6,12.8Hz,2H),4.15(s,2H),4.04(t,J＝2.4Hz,2H),3.69–3.55(m,3H),3.35(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.32–3.19(m,3H),2.96(dt,J＝28.7,11.7Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.2,12.0,5.3Hz,1H),2.70(s,3H),2.68–2.54(m,5H),2.53(s,1H),2.20(dq,J＝13.5,4.3Hz,1H),1.96–1.64(m,6H),1.61–1.48(m,1H),1.36–1.27(m,2H).
实施例25化合物25的合成
步骤1：中间体25b的制备
反应瓶中依次加入25a(5.0g)、四氢吡啶(3.49g)、DMF(40mL)及N,N-二异丙基乙胺(18.57g,25.10mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应结束后加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到25b(6.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：223.23.
步骤2：中间体25c的制备
向反应瓶中依次加入25b(2.00g)、24c(6.86g)、BINAP(0.51g)、碳酸铯(8.12g)、醋酸钯(0.18g)、1,4-二氧六环(50mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体25c(2.3g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：393.4.
步骤3：中间体25d的制备
向反应瓶中依次加入中间体25c(2.1g)、碳酸铯(1.74g)、水(10mL)、DMSO(15mL)、甲醇(30mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(1.82)g，滴加完毕移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水和饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体25d(2.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：411.3.
步骤4：中间体25e的制备
向反应瓶中依次加入中间体25d(0.75g)、二氯甲烷(20mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.63g)，降温至0℃。三氧化硫吡啶(0.87g)溶于DMSO(2mL)，滴入反应液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体25e(0.45g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：409.3.
步骤5：化合物25的制备
向反应瓶中依次加入中间体25e(80mg)、16(50mg)、乙酸钠(13.3mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(20.4mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物25(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：644.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),11.06(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0 Hz,1H),4.16(s,2H),4.05(s,2H),3.73–3.55(m,6H),2.77(ddd,J＝17.3,12.0,5.4Hz,1H),2.63(ddd,J＝24.4,12.5,5.4Hz,5H),2.55(d,J＝4.9Hz,1H),2.21(dt,J＝13.3,4.6Hz,1H),1.93–1.85(m,2H),1.74–1.62(m,3H),1.57(p,J＝5.5,5.1Hz,4H),1.31(td,J＝11.7,3.3Hz,2H).
实施例26化合物26的合成
反应瓶中，依次加化合物18(107mg)、中间体24f(60mg)、乙酸(6.31mg,6.02μL)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(2mL)，混合物在室温搅拌反应0.5h后加入氰基硼氢化钠(39.6mg)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物26(124mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：776.58。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.97(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.6Hz,1H),4.26(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.64–3.56(m,3H),3.27(ddd,J＝29.3,13.9,6.4Hz,4H),3.02–2.89(m,4H),2.81–2.72(m,3H),2.70(s,3H),2.62(ddd,J＝21.5,10.8,7.6Hz,3H),2.53(d,J＝4.9Hz,1H),2.45(d,J＝6.5Hz,2H),2.18(dq,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.90–1.69(m,6H),1.59–1.49(m,1H),1.27(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例27化合物27的合成
步骤1：化合物27的制备
向反应瓶中依次加入中间体24f(113mg)、20(75mg)、乙酸钠(18.3mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)，室温搅拌30min后，加入氰基硼氢化钠(28.1mg)，室温反应1h。反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物27(90mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：790.6.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝47.1,12.9Hz,2H),3.61(dd,J＝9.7,5.8Hz,3H),3.35(dd,J＝7.4, 2.1Hz,1H),3.31–3.22(m,3H),3.16(dd,J＝6.9,2.9Hz,2H),3.05(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),2.97(dt,J＝32.0,12.3Hz,2H),2.71(s,4H),2.70–2.55(m,7H),2.47(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.36(d,J＝7.1Hz,2H),2.18(dt,J＝9.1,3.1Hz,1H),1.88–1.63(m,6H),1.61–1.50(m,1H),1.32–1.24(m,2H).
实施例28化合物28的合成
反应瓶中，依次加化合物19(107mg)、中间体24f(60mg)、乙酸(6.31mg,6.02μL,0.105mmol)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(2mL)，混合物在室温搅拌反应0.5h后加入氰基硼氢化钠(39.6mg)，室温搅拌反应1h。反应完毕，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝10:1,体积比)，得到化合物28(96mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：776.40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.58(d,J＝14.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.65–3.55(m,3H),3.27(ddd,J＝28.5,15.0,7.7Hz,4H),3.05–2.88(m,4H),2.77(p,J＝6.4Hz,3H),2.69(s,3H),2.66–2.57(m,3H),2.49–2.44(m,1H),2.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.19(dt,J＝13.2,4.7Hz,1H),1.88–1.69(m,6H),1.61–1.49(m,1H),1.27(q,J＝8.8,5.1Hz,2H).
实施例29化合物29的合成
步骤1：化合物29的制备
向反应瓶中依次加入中间体24f(118mg)、17(100mg)、乙酸钠(21.2mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(32.6mg)，室温反应1h。反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化 合物29(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：762.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝2.9Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),6.94–6.83(m,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.45–4.20(m,2H),3.91(d,J＝25.4Hz,4H),3.60(dd,J＝9.9,5.9Hz,3H),3.32–3.21(m,4H),2.96(dt,J＝28.1,11.7Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.3,12.0,5.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.67–2.56(m,5H),2.53(d,J＝4.6Hz,1H),2.19(dq,J＝13.6,4.9Hz,1H),1.93–1.71(m,5H),1.70–1.49(m,2H),1.35–1.26(m,2H).
实施例30化合物30的合成
步骤1：中间体30b的制备
反应瓶中依次加入30a(6.5g)、DMSO(50mL)、哌啶-4-醇(5.13g,50.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(17.86g,138mmol)，将混合物加热至100℃反应。反应液倒入冰水溶液中，抽滤，滤饼烘干后得到30b(10.13g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：223.2.
步骤2：中间体30c的制备
反应瓶中依次加入30b(10g)、10％钯碳(0.3g,0.282mmol)、甲醇(100mL)，氢气置换3次后氢气氛围下室温反应。TLC确认反应完全后，抽滤除去钯碳，滤液浓缩后得到30c(8.45g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.70–6.62(m,2H),6.53–6.37(m,2H),4.59(d,J＝4.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.52(tq,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.20(ddd,J＝12.4,6.4,2.7Hz,2H),2.58(ddd,J＝12.6,10.4,2.9Hz,2H),1.84–1.70(m,2H),1.47(dtd,J＝13.0,9.7,3.8Hz,2H).
步骤3：中间体30d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1f(5g)、30c(3.00g)、碳酸铯(15.24g)、BINAP(0.971g)、醋酸钯(0.350g)、1,4-二氧六环(100mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到30d(6.6g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.75(s,1H),7.40–7.29(m,2H),7.00–6.78(m,2H),4.66(d,J＝4.2Hz,1H),4.41–4.13(m,2H),3.71–3.49(m,2H),3.44(dt,J＝12.3,4.3Hz,2H),3.31–3.19(m,4H),3.00–2.83(m,2H),2.77(ddd,J＝12.6,10.1,2.9Hz,2H),2.70(s,3H),1.84–1.68(m,5H),1.48(tdd,J＝12.8,9.3,5.9Hz,3H).
步骤4：中间体30e的制备
向单口瓶中依次加入中间体30d(6.6g)、DMSO(25mL)及碳酸铯(4.08g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(4.24mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析分离得到目标中间体30e(6.4g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：495.19
步骤5：中间体30f的制备
冰浴下N,N-二异丙基乙胺(8.49g,65.7mmol)加入到30e(6.5g)的二氯甲烷(60mL)搅拌液中，然后加入三氧化硫吡啶(6.27g)的DMSO溶液(5mL)，室温反应。反应结束后向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液300mL淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得到30f(5.9g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：492.47.
步骤6：化合物30的制备
反应瓶中依次加入30f(0.15g)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、16(0.141g)，再加入氰基硼氢化钠(0.057g)，室温反应。反应结束后，经硅胶柱层析纯化，得到30(15mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：748.35.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.98(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.22(s,2H),4.11(s,2H),3.58(d,J＝12.1Hz,3H),3.27(dq,J＝15.0,8.1,7.2Hz,3H),2.97(dt,J＝32.4,12.1Hz,2H),2.77(t,J＝11.8Hz,3H),2.71(m,4H),2.61(dt,J＝17.3,4.5Hz,2H),2.57–2.52(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.04(d,J＝12.3Hz,2H),1.86–1.71(m,3H),1.70–1.50(m,3H).
实施例31化合物31的合成
步骤1：中间体31a的制备
向单口瓶中，依次加入中间体25b(1g)、30c(0.859g)、碳酸铯(4.39g)、BINAP(0.280g)、醋酸钯(0.101g)、1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到31a(0.85g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：378.43.
步骤2：中间体31b的制备
向单口瓶中依次加入中间体31a(2.8g)、DMSO(10mL)及碳酸铯(2.4g)，冰浴下，加入30wt％过氧化 氢(2.52mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析分离，得到目标中间体31b(2.85g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：396.37.
步骤3：中间体31c的制备
冰浴下N,N-二异丙基乙胺(2.54g)加入到31b(2.6g)的二氯甲烷(30mL)搅拌液中，然后加入三氧化硫吡啶(1.56g)的DMSO溶液(5mL)，室温反应。反应结束后向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液300mL淬灭反应，然后加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得到31c(1.85g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.70(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),3.66(t,J＝5.4Hz,4H),3.53(t,J＝6.0Hz,4H),2.42(t,J＝6.0Hz,4H),1.62(dq,J＝34.2,5.9Hz,6H).
步骤4：化合物31的制备
反应瓶中依次加入31c(0.1g)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、16(0.117g)，再加入氰基硼氢化钠(0.048g)，室温反应。反应结束后，经硅胶柱层析纯化，得到31(60mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.44.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝15.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.11(s,2H),3.66(t,J＝5.5Hz,4H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),2.83–2.72(m,3H),2.68–2.58(m,2H),2.54(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),2.26–2.15(m,1H),2.04(d,J＝12.2Hz,2H),1.73–1.50(m,8H).
实施例32、33化合物32、33的合成
步骤1：中间体32b的制备
反应瓶中依次加入32a(10g)、二氯甲烷(100mL)、硫酸(11.26g,6.15mL,115mmol)冰浴条件下加入硝酸(4.70g,3.11mL,74.6mmol)，室温反应。反应结束后将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品加入少量的甲基叔丁基醚打浆， 抽滤得到32b(7.43g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.14(m,2H),7.64–7.57(m,2H),3.25(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.61(td,J＝14.2,6.0Hz,2H),2.29(ddt,J＝14.6,4.3,2.1Hz,2H),2.09(ddd,J＝12.8,6.1,3.1Hz,2H),1.94(qd,J＝13.0,4.2Hz,2H).
步骤2：中间体32c的制备
反应瓶中依次加入30b(7.4g)、MeOH(70mL)、硼氢化钠(1.277g)冰浴投料，室温反应。反应结束后将反应液加入到饱和氯化铵溶液中淬灭，加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得32c(6.05g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.11(m,2H),7.52(dd,J＝8.8,1.9Hz,2H),4.61(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),3.48(ddt,J＝10.9,6.6,4.5Hz,1H),2.63(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),1.99–1.89(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.51(qd,J＝13.0,11.0,3.4Hz,2H),1.37–1.25(m,2H).
步骤3：中间体32d的制备
反应瓶中依次加入32c(6g)、铁粉(4.54g)、氯化铵(6g)，MeOH(60mL)及水20mL，升温到80℃反应。反应结束后抽滤除去固体，滤液加入200mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸钠溶液200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到32d(2.35g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.93–6.80(m,2H),6.54–6.41(m,2H),4.77(s,2H),4.50(d,J＝4.4Hz,1H),3.40(ddt,J＝15.0,10.7,4.3Hz,1H),2.24(tt,J＝12.0,3.5Hz,1H),1.92–1.81(m,2H),1.68(dt,J＝12.8,2.9Hz,2H),1.43–1.30(m,2H),1.30–1.19(m,2H).
步骤4：中间体32e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1f(1g)、32d(0.775g)、碳酸铯(3.05g)、BINAP(0.194g)、醋酸钯(0.070g)、1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到32e(1.31g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：476.50.
步骤5：中间体32f的制备
向单口瓶中依次加入中间体32e(1.3g)、DMSO(5mL)及碳酸铯(0.891g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(0.930mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体32f(1.21g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：494.47.
步骤6：中间体32g的制备
反应瓶中依次加入32f(1.5g)、IBX(1.702g)及DMSO(15mL)，室温反应。反应结束后加入200mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到32g(1.02g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：492.40.
步骤7：化合物32、33的制备
反应瓶中依次加入32g(200mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)，16(188mg)，再加入氰基硼氢化钠(77mg)，室温反应。反应结束后，经硅胶柱层析纯化，展开剂极性MeOH:DCM(0:100→1:25)，依次得到32(21mg)、33(26mg)。
32:MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.39.-
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.10(s,1H),7.78–7.69(m,2H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.39–7.28(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),4.61(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),4.44–4.33(m,1H),4.24(d,J＝13.5Hz,1H),4.17(s,2H),4.06(s,2H),3.56(dq,J＝11.0,5.6,4.3Hz,1H),3.26(dd,J＝9.3,6.9Hz,2H),3.05(t,J＝7.7Hz,2H),2.94(q,J＝13.3Hz,2H),2.78(dq,J＝17.1,5.7,5.2Hz,2H),2.66–2.60(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.45(s,3H),2.27–2.15(m,1H),2.06(d,J＝13.3Hz,2H),1.82(dt,J＝37.4,12.5Hz,4H),1.68(dt,J＝26.8,12.6Hz,3H),1.54(t,J＝14.8Hz,3H).
33:MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.55.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.10(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.29(m,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝33.0,12.7Hz,2H),4.23(s,2H),4.12(s,2H),3.62(ddt,J＝11.2,8.6,4.2Hz,1H),3.38–3.33(m,2H),3.30–3.22(m,2H),3.00(dt,J＝40.8,11.5Hz,2H),2.82–2.68(m,4H),2.66–2.59(m,1H),2.58–2.51(m,2H),2.47(d,J＝11.2Hz,1H),2.26–2.11(m,3H),1.93–1.72(m,5H),1.48(dp,J＝49.1,12.0Hz,5H).
实施例34化合物34的合成
反应瓶中，依次加化合物18(116mg)、中间体30f(200mg)、乙酸(12.21mg,0.012mL,0.203mmol)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(3mL)，混合物在室温搅拌反应0.5h后加入氰基硼氢化钠(77mg,1.220mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用100mL和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物34(84mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：761.55。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.99(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝14.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.27(d,J＝13.3Hz,1H),3.98(s,2H),3.68(d,J＝11.7Hz,2H),3.60(dq,J＝8.1,5.3,4.1Hz,1H),3.32–3.20(m,4H),3.02–2.85(m,6H),2.80–2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.70–2.65(m,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.3Hz,2H),2.47(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),2.19(dq,J＝13.7,4.8Hz,1H),1.97(d,J＝11.9Hz,2H),1.81(d,J＝11.4Hz,2H),1.78–1.63(m,3H),1.59–1.50(m,1H).
实施例35化合物35的合成
反应瓶中，依次加化合物19(113mg)、中间体30f(195mg)、乙酸(71.4mg,0.068mL,1.188mmol)、1,2- 二氯乙烷(10mL)及异丙醇(3mL)，混合物在室温搅拌反应0.5h后加入氰基硼氢化钠(74.7mg,1.188mmol)，混合物在室温搅拌反应1h。反应完毕，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物35(80mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：761.44。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.99(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(d,J＝21.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.27(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.67(d,J＝11.7Hz,2H),3.61(dq,J＝8.0,5.3,4.1Hz,1H),3.32–3.20(m,4H),3.03–2.87(m,6H),2.80–2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.69–2.57(m,4H),2.50–2.43(m,1H),2.19(dq,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.99–1.90(m,2H),1.81(d,J＝10.9Hz,2H),1.75(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),1.69(t,J＝12.3Hz,2H),1.59–1.51(m,1H).
实施例36化合物36的合成
步骤1：化合物36的制备
反应瓶中依次加入30f(150m g)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、20(102mg)，再加入氰基硼氢化钠(57mg)，80℃反应。反应结束后，经硅胶柱层析纯化，得到36(15mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：776.59.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝44.9,11.8Hz,2H),3.68–3.55(m,3H),3.27(dq,J＝20.6,8.1,7.7Hz,4H),3.19–3.10(m,2H),3.03(s,2H),3.00–2.87(m,2H),2.75(dq,J＝22.8,6.1,5.7Hz,5H),2.70(s,4H),2.66–2.55(m,3H),2.49(s,1H),2.18(dt,J＝13.4,4.6Hz,1H),1.86–1.68(m,5H),1.58(dd,J＝35.3,12.4Hz,3H).
实施例37化合物37的合成
步骤1：化合物37的制备
反应瓶中依次加入30f(150m g)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、17(140mg)，再加入氰基硼氢化钠(57mg)，80℃反应。反应结束后，经硅胶柱层析纯化，得到37(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：748.53.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.47–7.40(m,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝44.1,12.7Hz,2H),4.02(s,2H),3.96(s,2H),3.67–3.52(m,3H),3.34(d,J＝4.9Hz,1H),3.26(ddd,J＝13.9,11.1,6.9Hz,3H),2.97(dt,J＝33.5,12.0Hz,2H),2.77(td,J＝11.8,11.4,4.7Hz,3H),2.71(s,3H),2.65–2.52(m,3H),2.19(dq,J＝13.7,5.0Hz,1H),2.00(dd,J＝10.6,5.3Hz,2H),1.85–1.71(m,3H),1.59(p,J＝16.0,13.3Hz,3H).
实施例38/39化合物38、39的合成
步骤1：化合物38、39的制备
反应瓶中依次加入32g(130mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、17(122mg)，再加入氰基硼氢化钠(49.9mg)，室温反应。反应结束后，将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，MeOH:DCM(0:100→1:25)，依次得到38(17mg)、39(20mg)。
38：MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.54.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.09(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J＝4.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),4.61–4.53(m,1H),4.38(d,J＝12.5Hz,1H),4.24(d,J＝13.4Hz,1H),3.95(d,J＝27.6Hz,4H),3.62–3.52(m,1H),3.30–3.22(m,2H),3.07(t,J＝7.7Hz,2H),2.94(q,J＝12.8,12.3Hz,2H),2.84–2.69(m,2H),2.65–2.59(m,1H),2.59–2.53(m,2H),2.47(d,J＝3.1Hz,3H),2.25–2.17(m,1H),2.02(d,J＝13.6Hz,2H),1.78(tt,J＝26.4,12.2Hz,5H),1.63(t,J＝13.3Hz,2H),1.54(d,J＝11.7Hz,3H).
39：MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.53.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(d,J＝2.5Hz, 2H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝32.1,12.1Hz,2H),3.99(d,J＝26.3Hz,4H),3.61(tt,J＝10.0,3.9Hz,1H),3.38–3.33(m,2H),3.26(dd,J＝10.1,7.1Hz,2H),3.00(dt,J＝42.5,12.1Hz,2H),2.83–2.69(m,4H),2.61(dt,J＝17.3,4.4Hz,1H),2.46(d,J＝11.6Hz,2H),2.24–2.07(m,3H),1.94–1.73(m,5H),1.62–1.31(m,6H).
实施例40化合物40的合成
步骤1：中间体40b的制备
反应瓶依次加入中间体1f(1.5g)、中间体40a(1.161g)、BINAP(0.291g)、碳酸铯(4.57g)、醋酸钯(0.105g,0.468mmol)、1,4-二氧六环(20mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液用20mL二氯甲烷稀释后，经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体40b(2.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：533.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.38–4.19(m,2H),3.57(dt,J＝11.6,5.5Hz,1H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(td,J＝6.8,3.7Hz,3H),3.24–3.18(m,1H),2.99(s,1H),2.95–2.87(m,1H),2.68(s,5H),1.83–1.77(m,1H),1.77–1.68(m,2H),1.56–1.49(m,1H),1.43(s,9H).
步骤2：中间体40c的制备
反应瓶中依次加入中间体40b(2.2g)、DMSO(8mL)、甲醇(20mL)、碳酸铯(1.346g)及水(8mL)，冰浴条件下加入30wt％过氧化氢(1.405g,1.405mL,12.39mmol)，将混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液倒入冰的饱和亚硫酸钠溶液中淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体40c(2.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：551.40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),7.81–7.75(m,1H),7.70–7.60(m,2H),7.38(s,1H),7.23–7.16(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),4.44(s,2H),4.38(d,J＝12.5Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),3.63(dq,J＝11.4,5.9,5.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(s,1H),3.33–3.20(m,3H),3.01(t,J＝12.0Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),2.69(d,J＝3.9Hz,5H),1.77(dddd,J＝27.7,23.7,12.4,3.9Hz,3H),1.63–1.51(m,1H),1.43(s,9H).
步骤3：中间体40d的制备
反应瓶中，依次加入中间体40c(2.1g)及TFA(8.70g,5.88mL,76mmol)，混合物在室温下反应。TLC确认反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，加入20mL二氯甲烷旋蒸，重复2次，残留物用10mL二氯甲烷溶清后滴加至并100mL冰的1M氢氧化钠溶液中，加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得 到目标中间体40d(1.7g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：451.45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(d,J＝19.0Hz,1H),7.77(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.36(dq,J＝6.2,3.1Hz,1H),7.16(ddd,J＝34.2,8.2,2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝11.8,8.3Hz,1H),4.37(d,J＝12.5Hz,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.94(s,1H),3.61(tdd,J＝15.2,9.5,5.2Hz,2H),3.37–3.18(m,5H),3.10–3.04(m,2H),2.94(td,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.75(d,J＝8.0Hz,2H),2.68(s,2H),2.64(s,1H),2.51(s,1H),1.87–1.70(m,3H),1.64–1.50(m,1H).
步骤4：中间体40e的制备
反应瓶依次加入中间体22(50mg)、戴斯马丁氧化剂(141mg,0.333mmol)、二氯甲烷(5mL)及DMF(1mL)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入50mL水和20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机后用50mL饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到目标中间体40e(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：298.31。
步骤5：化合物40的制备
应瓶中依次加入中间体40e(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体40d(83mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物40(26mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：733.42。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.9,4.9,1.7Hz,1H),4.38(d,J＝12.5Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),3.66–3.53(m,3H),3.35(s,1H),3.31–3.13(m,5H),3.10–2.83(m,6H),2.76(dt,J＝17.2,5.8Hz,3H),2.67(s,5H),2.63(t,J＝3.6Hz,1H),2.59(s,1H),2.46(d,J＝5.8Hz,1H),2.18(dt,J＝13.1,4.5Hz,1H),1.78(dtd,J＝22.0,11.4,6.5Hz,3H),1.57(q,J＝12.3,11.5Hz,1H).
实施例41化合物41的合成
步骤1：中间体41a的制备
反应瓶依次加入中间体23(50mg)、戴斯马丁氧化剂(141mg,0.333mmol)、二氯甲烷(5mL)及DMF(1mL)，混合物在室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入50mL水和20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机后用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到目标中间体41a(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：298.29。
步骤2：化合物41的制备
反应瓶中依次加入中间体41a(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体40d(83mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后，加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物41(26mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：733.40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.09(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.67(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),4.38(d,J＝12.5Hz,1H),4.32–4.25(m,1H),3.67–3.52(m,3H),3.30–3.14(m,5H),3.12–2.84(m,6H),2.83–2.68(m,5H),2.67(s,3H),2.64–2.61(m,1H),2.59(s,1H),2.47(d,J＝14.4Hz,1H),2.18(dt,J＝13.4,4.6Hz,1H),1.86–1.72(m,3H),1.57(d,J＝12.7Hz,1H).
实施例42化合物42的合成
步骤1：中间体42b的制备
向反应瓶中依次加入42a(1.16g)、1f(1.50g)、BINAP(0.29g)、碳酸铯(4.57g)、醋酸钯(0.10g)、1,4-二氧六环(50mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯80L和水140mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体42b(2.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：533.5.
步骤2：中间体42c的制备
向反应瓶中依次加入中间体42b(2.2g)、碳酸铯(1.34g)、水(10mL)、DMSO(30mL)、甲醇(10mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(1.40)g，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水100mL，再用饱和亚硫酸钠水溶液中和双氧水，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体42c(1.9g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：551.4.
步骤3：中间体42d的制备
向反应瓶中依次加入中间体42c(0.30g)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(1mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水50mL，再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8左右，用DCM:MEOH＝10:1萃取产物，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体42d(0.20g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：451.2.
步骤4：化合物42的制备
向反应瓶中依次加入中间体42d(76mg)、40e(50mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)、冰乙酸(10mg)、氰基硼氢化钠(21mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物42(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：733.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.9,5.0,2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝31.6,12.6Hz,2H),3.63–3.48(m,3H),3.31–3.22(m,3H),3.19(dd,J＝9.0,6.6Hz,2H),3.12(d,J＝8.4Hz,1H),3.06(t,J＝11.8Hz,1H),2.99(d,J＝6.9Hz,1H),2.97–2.91(m,2H),2.88(dd,J＝16.5,4.7Hz,1H),2.81–2.72(m,4H),2.68(d,J＝5.1Hz,1H),2.65–2.61(m,1H),2.59(d,J＝1.2Hz,3H),2.18(dq,J＝8.7,4.2Hz,1H),1.83–1.73(m,3H),1.61–1.52(m,1H).
实施例43化合物43的合成
步骤1：化合物43的制备
向反应瓶中依次加入中间体42d(76mg)、41a(50mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)、冰乙酸(10mg)、氰基硼氢化钠(21mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷和水，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物43(24mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：733.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.08(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.9,5.0,2.6Hz,1H),4.30(dd,J＝31.1,12.8Hz,2H),3.64–3.55(m,2H),3.51(d,J＝15.2Hz,1H),3.31–3.25(m,2H),3.25–3.21(m,1H),3.21–3.14(m,2H),3.13–3.02(m,2H),2.99(d,J＝6.5Hz,1H),2.96(s,1H),2.94–2.85(m,2H),2.83–2.71(m,4H),2.67(t,J＝5.7Hz,1H),2.62(t,J＝3.8Hz,1H),2.59(d,J＝2.8Hz,3H),2.18(dq,J＝8.6,4.5Hz,1H),1.83–1.71(m,3H),1.56(d,J＝14.2Hz,2H).
实施例44化合物44的合成
步骤1：中间体44b的制备
反应瓶中依次加入中间体1f(1.5g)、中间体44a(1.315g)、BINAP(0.291g,0.468mmol)、碳酸铯(4.57g)、醋酸钯(0.105g,0.468mmol)、1,4-二氧六环(20mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液用20mL二氯甲烷稀释后经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体44b(1.99g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：519.34.
步骤2：中间体44c的制备
反应瓶中依次加入中间体44b(1.99g)、DMSO(8mL)、甲醇(20mL)、碳酸铯(1.250g)及水(8mL)，冰浴条件下加入30wt％过氧化氢(1.305g,1.305mL,11.51mmol)，将混合物恢复至室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液倒入200mL冰的饱和亚硫酸钠溶液中淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相再用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体44c(1.8g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：537.40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝12.2,2.6Hz,2H),7.23(q,J＝8.3Hz,2H),4.53(q,J＝11.5,10.6Hz,4H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H),4.25(t,J＝13.3Hz,1H),3.67–3.57(m,1H),3.34(d,J＝5.9Hz,1H),3.28(h,J＝5.7Hz,2H),3.04(td,J＝11.7,6.7Hz,1H),2.96(td,J＝12.9,2.5Hz,1H),2.70(d,J＝10.8Hz,3H),1.78(h,J＝12.7,11.1Hz,3H),1.57(dt,J＝15.8,4.9Hz,1H),1.46(d,J＝4.7Hz,9H).
步骤3：中间体44d的制备
反应瓶中依次加入中间体44c(1.8g)及TFA(7.65g,5.17mL,67.1mmol)，混合物在室温下反应。TLC确认反应完全后，反应液减压蒸除溶剂。残留物用10mL二氯甲烷溶清后滴加至100mL冰的1M氢氧化钠溶液中，加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体44d(1.36g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：437.30。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),4.02(s,4H),3.60(dtd,J＝14.9,10.6,5.2Hz,1H),3.30–3.20(m,3H),3.04(t,J＝11.8Hz,1H),2.94(td,J＝12.9,2.6Hz,1H),2.69(s,3H),1.83–1.73(m,3H),1.60–1.52(m,1H).
步骤4：化合物44的制备
反应瓶中依次加入中间体40e(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体44d(72.7mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液后，加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物44(40mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：719.50。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(d,J＝3.0Hz,1H),11.09(s,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.57(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),4.37(d,J＝12.7Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),3.87(s,4H),3.61(tt,J＝10.3,4.7Hz,1H),3.29(d,J＝9.6Hz,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,3H),3.05–2.86(m,5H),2.77(ddt,J＝18.5,12.1,5.9Hz,3H),2.64–2.58(m,4H),2.46(d,J＝4.3Hz,1H),2.23–2.15(m,1H),1.86–1.69(m,3H),1.61–1.51(m,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例45化合物45的合成
反应瓶中依次加入中间体41a(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体44d(72.7mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液后，加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物45(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：719.40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(d,J＝2.9Hz,1H),11.09(s,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),3.87(s,4H),3.61(dq,J＝11.0,5.5,5.0Hz,1H),3.31–3.25(m,2H),3.25–3.16(m,3H),3.12–2.82(m,6H),2.81–2.70(m,3H),2.65–2.58(m,4H),2.49–2.44(m,1H),2.19(dp,J＝12.9,4.5Hz,1H),1.85–1.71(m,3H),1.56(qd,J＝13.0,12.4,6.2Hz,1H).
实施例46化合物46的合成
步骤1：中间体46a的制备
反应瓶中依次加入中间体44d(700mg)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(549mg)、1,2-二氯乙烷(3mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(48.1mg,0.802mmol)及氰基硼氢化钠(202mg,3.21mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加20mL饱和碳酸氢钠溶液后，加入100mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体46a(601mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：592.51。
步骤2：中间体46b的制备
反应瓶中依次加入中间体46a(601mg)及TFA(2316mg,1565μL,20.31mmol)，混合物在室温下反应1h。反应完毕，反应液经减压蒸除溶剂，残留物用10mL二氯甲烷溶清后滴加至100mL冰的1M氢氧化钠溶液中，加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体46b(434mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：492.30。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(dd,J＝5.3,2.8Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),7.35(t,J＝2.9Hz,1H),7.29–7.18(m,1H),7.14(dd,J＝11.9,8.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.6Hz,1H),4.27(d,J＝11.8Hz,1H),3.87–3.69(m,8H),3.63–3.58(m,1H),3.36–3.29(m,3H),3.28–3.23(m,2H),3.03(qd,J＝10.2,8.9,5.7Hz,2H),2.99–2.92(m,1H),2.68(s,3H),1.84–1.74(m,3H),1.60–1.52(m,1H).
步骤3：化合物46的制备
反应瓶中依次加入中间体40e(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体46b(83mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物46(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：774.47。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.08(s,1H),7.80–7.74(m,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,1H),4.26(d,J＝13.4Hz,1H),3.83–3.73(m,4H),3.61(dt,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.49(d,J＝15.5Hz,3H),3.28–3.11(m,5H),2.99(dt,J＝42.1,11.7Hz,4H),2.90–2.72(m,4H),2.69(s,3H),2.62(q,J＝4.2Hz,2H),2.59(d,J＝4.0Hz,1H),2.49–2.43(m,1H),2.18(dq,J＝13.7,4.8Hz,1H),1.84–1.74(m,3H),1.56(d,J＝12.8Hz,1H).
实施例47化合物47的合成
反应瓶中依次加入中间体41a(50mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体46b(83mg)、乙酸(5.00mg,0.083mmol)及氰基硼氢化钠(20.93mg,0.333mmol)，混合物在室温搅拌反应。TLC确认反应完全后，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液后，加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到化合物47(30mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：774.49。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.08(s,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.23(dd,J＝19.6,8.1Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),4.26(d,J＝13.4Hz,1H),3.78(d,J＝11.1Hz,4H),3.60(dq,J＝10.1,5.4,4.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.35(s,1H),3.30–3.12(m,5H),2.99(dt,J＝41.9,11.7Hz,4H),2.91–2.71(m,4H),2.69(s,3H),2.61(q,J＝4.2Hz,2H),2.58(t,J＝4.1Hz,1H),2.49–2.42(m,1H),2.18(dq,J＝14.0,5.0Hz,1H),1.84–1.73(m,3H),1.57(t,J＝12.1Hz,1H).
实施例48化合物48的合成
步骤1：中间体48b的制备
-78℃下，双(三甲硅基)氨基锂(26.6mL)滴入48a(1.16g)的THF(30mL)搅拌液中，保温反应1h。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.50g)溶于THF(30mL)，滴入反应液中。滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液倒入100mL水中，用石油醚萃取两次，每次100mL，合并有机相，饱和氯化钠洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体48b(6.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ5.76(d,J＝2.0Hz,1H),3.51(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H),3.29(q,J＝7.4Hz,3H),3.00(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.35–2.28(m,1H),1.33(s,9H).
步骤2：中间体48c的制备
向反应瓶中依次加入中间体48b(5.0g)、4硝基苯硼酸(2.33g)、碳酸钾(3.87g)、PdCl
2(dppf)(0.51g)、水(10mL)、1,4-二氧六环(50mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯80L和水140mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体48c(4.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：330.21.
步骤3：中间体48d的制备
向反应瓶中依次加入中间体48c(0.30g)、10％钯碳(0.84g)、甲醇(60mL)、二氯甲烷(30mL)，氢气置换三次，室温反应。TLC确认反应完全后，抽滤除去钯碳，浓缩得到中间体48d(3.72g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：302.21.
步骤4：中间体48e的制备
向反应瓶中依次加入中间体48d(1.88g)、1f(2.0g)、BINAP(0.39g)、碳酸铯(6.09g)、醋酸钯(0.14g)、二氧六环(50mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯80L和水140mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体48e(3.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：587.3.
步骤5：中间体48f的制备
向反应瓶中依次加入中间体48e(3.0g)、碳酸铯(1.43g)、水(10mL)、DMSO(35mL)、甲醇(20mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(1.49g)，滴加完毕移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水100mL，再用饱和亚硫酸钠水溶液中和双氧水，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体48f(2.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：605.4.
步骤6：中间体48g的制备
向反应瓶中依次加入中间体48f(0.45g)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(3mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水(50mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8左右，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体48g(0.20g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：505.5.
步骤7：化合物48的制备
向反应瓶中依次加入中间体48g(85mg)、40e(50mgmg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)、冰乙酸(10mg)、氰基硼氢化钠(21mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物48(32mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：787.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.08(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.40(d,J＝12.4Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.68–3.58(m,1H),3.28–3.14(m,4H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),3.00–2.90(m,2H),2.90–2.74(m,4H),2.72(d,J＝3.0Hz,3H),2.66(d,J＝8.9Hz,2H),2.59(dd,J＝17.7,4.8Hz,3H),2.48–2.42(m,2H),2.30–2.13(m,5H),1.89–1.72(m,3H),1.65–1.53(m,1H),1.41(d,J＝8.1Hz,2H).
实施例49化合物49的合成
步骤1：化合物49的制备
向反应瓶中依次加入中间体48g(85mg)、41a(50mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，20mL)、冰乙酸(10mg)、氰基硼氢化钠(21mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物49(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：787.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.08(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),4.56(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),4.39(d,J＝12.6Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.63(t,J＝11.5Hz,1H),3.29–3.13(m,4H),3.04(t,J＝11.7Hz,1H),2.99–2.90(m,2H),2.89–2.74(m,4H),2.72(d,J＝3.0Hz,3H),2.66(d,J＝8.8Hz,2H),2.63–2.54(m,3H),2.46(d,J＝12.4Hz,2H),2.27–2.14(m,5H),1.90–1.72(m,3H),1.60–1.54(m,1H),1.47–1.32(m,3H).
实施例50化合物50的合成
步骤1：中间体50b的制备
-78℃氮气保护下，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.82g,16.85mL)缓慢滴入50a(3g)的THF溶液(30mL)中，滴加完毕后混合物在-78℃反应1小时。N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.81g)的THF溶液(30mL)缓慢加入反应液中，加完后升至室温反应。反应结束后向体系中加入石油醚200mL，加入饱和食盐水200mL，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到50b(4.51g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.64(td,J＝4.1,2.0Hz,1H),3.18(dd,J＝13.6,5.9Hz,2H),3.11(dd,J＝13.3,6.4Hz,2H),2.13(tq,J＝6.4,2.0Hz,2H),1.91(dt,J＝4.9,2.7Hz,2H),1.46(t,J＝6.5Hz,2H),1.22(s,9H),1.14(t,J＝5.9Hz,4H).
步骤2：中间体50c的制备
反应瓶中依次加入4-硝基苯基硼酸(1.6g)、50b(4.59g)、碳酸钾(3.97g)、Pd(dppf)
2Cl
2(0.783g)、1,4-二氧六环(30mL)、水(8mL)，氮气置换多次后，将混合物加热至90℃反应。反应结束后加入甲基叔丁基醚约200mL，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到粗品，加入石油醚打浆得到50c(3.83g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.94(m,2H),7.59–7.46(m,2H),6.24(td,J＝4.1,2.0Hz,1H),3.23(dt,J＝11.9,5.6Hz,2H),3.11(d,J＝7.4Hz,2H),2.29–2.18(m,2H),1.98(dt,J＝4.6,2.5Hz,2H),1.46(t,J＝6.4Hz,2H),1.23(s,9H),1.17(t,J＝5.8Hz,4H).
步骤3：中间体50d的制备
反应瓶中依次加入50c(3.83g)、10％钯碳(1g)、甲醇(50mL)，氢气置换3次后，氢气氛围下室温反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后得到50d(3.6g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.87(d,J＝8.1Hz,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),3.30(q,J＝5.9Hz,4H),2.26(tt,J＝10.2,4.8Hz,1H),1.73(d,J＝13.0Hz,2H),1.50(pd,J＝7.7,7.1,2.8Hz,6H),1.39(s,9H),1.24(dd,J＝7.0,4.5Hz,2H),1.16(td,J＝13.0,5.1Hz,2H).
步骤4：中间体50e的制备
向单口瓶中依次加入中间体1f(1.6g)、50d(2.84g)、碳酸铯(4.88g)、BINAP(0.311g)、醋酸钯(0.112g)、1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液经硅胶柱层析纯化得到50e(2.6g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.81(s,1H),7.48–7.41(m,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.41–4.16(m,2H),3.56(q,J＝6.0,4.9Hz,1H),3.23(ddd,J＝10.9,7.6,4.7Hz,8H),2.91(dd,J＝21.2,9.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.45–2.35(m,1H),1.83–1.70(m,5H),1.64–1.46(m,7H),1.39(s,9H),1.30–1.17(m,4H).
步骤5：中间体50f的制备
向单口瓶中依次加入中间体50e(2.5g)、DMSO(10mL)及碳酸铯(1.29g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(2.254mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体50f(2.41g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：647.47.
步骤6：中间体50g的制备
向单口瓶中依次加入50f(2.4g)、二氯甲烷(10mL)、及TFA(8.46g,5.72mL,74.2mmol)，室温反应。反应结束后，将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液200mL中，再加入二氯甲烷200mL萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到50g(1.73g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：547.48.
步骤7：化合物50的制备
反应瓶中依次加入40e(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、50g(109mg)，再加入氰基硼氢化钠(25.1mg)，室温反应。反应结束后，反应液经硅胶柱层析纯化，得到50(56mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：829.57
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d, J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.63–4.51(m,1H),4.44–4.23(m,2H),3.61(dt,J＝11.1,6.6Hz,1H),3.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.27–3.13(m,5H),3.11–2.73(m,7H),2.71(s,3H),2.66–2.52(m,4H),2.49–2.33(m,4H),2.18(dt,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.90–1.71(m,5H),1.70–1.47(m,7H),1.41(s,2H),1.26–1.15(m,2H).
实施例51化合物51的合成
步骤1：化合物51的制备
反应瓶中依次加入41a(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、50g(109mg)，再加入氰基硼氢化钠(25.1mg)，室温反应。反应结束后，反应液经硅胶柱层析纯化，得到51(42mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：829.59.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.63–4.51(m,1H),4.44–4.23(m,2H),3.61(dt,J＝11.1,6.6Hz,1H),3.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.27–3.13(m,5H),3.11–2.73(m,7H),2.71(s,3H),2.66–2.52(m,4H),2.49–2.33(m,4H),2.18(dt,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.90–1.71(m,5H),1.70–1.47(m,7H),1.41(s,2H),1.26–1.15(m,2H).
实施例52化合物52的合成
步骤1：中间体52b的制备
-78℃氮气保护下，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，21.75mL)缓慢滴入52a(4g)的THF溶液30mL中，滴加完毕后混合物在-78℃反应1小时。N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(7.17g)的THF溶液30mL缓慢加入反应液中，加完后升至室温反应。反应结束后向体系中加入石油醚200mL，加入饱和食盐水200mL，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到52b(5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.88–5.77(m,1H),3.62(s,2H),3.52(d,J＝8.1Hz,2H),2.40(d,J＝4.2Hz,4H),1.90(t,J＝6.1Hz,2H),1.37(s,9H).
步骤2：中间体52c的制备
反应瓶中依次加入4-硝基苯基硼酸(5.03g)、52b(5g)、碳酸钾(5.58g)、Pd(dppf)
2Cl
2(2.199g)、1,4-二氧六环(50mL)、水(10mL)，氮气置换多次后，将混合物加热至90℃反应。反应液结束后加入甲基叔丁基醚约200mL，饱和食盐水200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到粗品，加入石油醚打浆，得到50c(4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23–8.12(m,2H),7.75–7.62(m,2H),6.37(td,J＝3.9,1.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.56(d,J＝6.8Hz,2H),2.52(t,J＝4.2Hz,2H),2.46(dt,J＝4.6,2.4Hz,2H),1.89(t,J＝6.3Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤3：中间体52d的制备
反应瓶中依次加入52c(2g)、10％钯碳(300mg)、甲醇(30mL)，氢气置换3次后，氢气氛围下室温反应过夜。反应结束后，抽滤除去钯碳，滤液浓缩后得到52d(1.92g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89–6.80(m,2H),6.52–6.41(m,2H),4.79(s,2H),3.59(s,2H),3.52–3.40(m,2H),2.24(ddd,J＝12.0,8.6,3.4Hz,1H),1.87(d,J＝12.7Hz,2H),1.67–1.56(m,2H),1.48(td,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.38(s,9H),1.31(qd,J＝12.9,3.0Hz,2H).
步骤4：中间体52e的制备
向单口瓶中依次加入中间体1f(2g)、52d(1.915g)、碳酸铯(5.91g)、BINAP(0.377g)、醋酸钯(0.136g)、1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束后反应液冷至室温，反应液经硅胶柱层析纯化得到52e(2.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),5.76(s,2H),4.23(d,J＝13.2Hz,2H),3.70–3.42(m,5H),3.28–3.19(m,4H),2.94(d,J＝14.8Hz,2H),2.71(s,3H),2.43–2.29(m,1H),1.91(d,J＝12.7Hz,2H),1.82–1.66(m,5H),1.59–1.47(m,3H),1.38(s,9H).
步骤5：中间体52f的制备
向单口瓶中依次加入中间体52e(2.5g)、DMSO(10mL)及碳酸铯(1.36g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(2.3mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体52f(1.86g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：619.44.
步骤6：中间体52g的制备
向单口瓶中依次加入52f(1.86g)、二氯甲烷(20mL)、及TFA(6.95mL)，室温反应。反应结束后将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液200mL中，再加入二氯甲烷200mL萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到52g(1.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：519.35.
步骤7：化合物52的制备
反应瓶中依次加入40e(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、52g(104mg)，再加入氰基硼氢化钠(25.1mg)，室温反应。反应结束后，反应液经硅胶柱层析纯化，得到52(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.66.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝41.6,13.0Hz,2H),3.61(ddt,J＝11.2,8.4,4.6Hz,1H),3.45–3.33(m,3H),3.30–3.09(m,5H),3.09–2.91(m,4H),2.91–2.82(m,2H),2.72(s,5H),2.60(dt,J＝17.1,4.3Hz,2H),2.55–2.51(m,1H),2.49–2.44(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.22–2.14(m,1H),1.99(s,2H),1.86–1.79(m,2H),1.79–1.73(m,1H),1.71(dd,J＝12.2,7.7Hz,2H),1.61–1.47(m,3H),1.39(d,J＝12.7Hz,2H).
实施例53化合物53的合成
步骤1：化合物53的制备
反应瓶中依次加入41a(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、52g(104mg)，再加入氰基硼氢化钠(25.1mg)，室温反应。反应结束后，反应液经硅胶柱层析纯化，得到53(45mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.53.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝41.6,13.0Hz,2H),3.61(ddt,J＝11.2,8.4,4.6Hz,1H),3.45–3.33(m,3H),3.30–3.09(m,5H),3.09–2.91(m,4H),2.91–2.82(m,2H),2.72(s,5H),2.60(dt,J＝17.1,4.3Hz,2H),2.55–2.51(m,1H),2.49–2.44(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.22–2.14(m,1H),1.99(s,2H),1.86–1.79(m,2H),1.79–1.73(m,1H),1.71(dd,J＝12.2,7.7Hz,2H),1.61–1.47(m,3H),1.39(d,J＝12.7Hz,2H).
实施例54化合物54的合成
步骤1：中间体54a-1和54a-2的制备
反应瓶中依次加入中间体21(300mg)、中间体52g(600mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(3mL)、氰基硼氢化钠(291mg)，混合物在室温反应过夜。反应完毕，反应液加5mL饱和碳酸氢钠溶液后，加入二氯甲烷和饱和食盐水萃取，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析纯化得到54a。54a通过高效液相色谱法分离依次制备得到中间体前峰54a-1(170mg)及后峰54a-2(160mg)。
制备条件如下：仪器及制备柱：采用YMC高压制备色谱仪，制备柱型号CHIRALART Cellulose-SC。流动相体系：乙醇-二氯甲烷(15:70)/正己烷-0.1％二乙胺，等梯度洗脱：乙醇-二氯甲烷(3:2)/正己烷-0.1％二乙胺＝85/15。
54a-1、54a-2:MS(ESI,[M+H]
+)m/z：762.59.
步骤2：化合物54的制备
反应瓶中，依次加入中间体54a-1(100mg)、丙烯酰胺(15mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物54(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：787.36.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝40.5,12.7Hz,2H),3.65–3.56(m,1H),3.43–3.33(m,2H),3.26(dd,J＝9.0,7.3Hz,2H),3.18–2.89(m,9H),2.77(ddd,J＝17.1,11.9,5.2Hz,3H),2.71(s,3H),2.60(dq,J＝17.4,4.0Hz,1H),2.51-2.53(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.25–2.13(m,1H),1.99–1.86(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.76(dt,J＝7.0,3.1Hz,1H),1.67(d,J＝12.1Hz,2H),1.61–1.44(m,3H),1.44–1.32(m,2H).
实施例55化合物55的合成
步骤1：化合物55的制备
反应瓶中，依次加入中间体54a-2(100mg)、丙烯酰胺(15mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物55(33mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：787.46.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝40.5,12.7Hz,2H),3.65–3.56(m,1H),3.43–3.33(m,2H),3.26(dd,J＝9.0,7.3Hz,2H),3.18–2.89(m,9H),2.77(ddd,J＝17.1,11.9,5.2Hz,3H),2.71(s,3H),2.60(dq,J＝17.4,4.0Hz,1H),2.51-2.53(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.25–2.13(m,1H),1.99–1.86(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.76(dt,J＝7.0,3.1Hz,1H),1.67(d,J＝12.1Hz,2H),1.61–1.44(m,3H),1.44–1.32(m,2H).
实施例56化合物56的合成
步骤1：化合物56b的制备
0℃氮气保护下，二异丙基氨基锂(2M,21.52mL)缓慢滴入甲基三苯基溴化鏻(13.33g,37.3mmol)的 THF 50mL搅拌液中，混合物室温反应10分钟。向上述反应液中加入56a(5g,28.7mmol)，室温反应。反应结束后，反应液中加入石油醚200mL和水100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到56b(4.6g)。
步骤2：化合物56c的制备
反应瓶中依次加入56b(7.43g)、Cu-Zn(16.68g,129mmol)、100mL乙醚，氮气置换后，加入三氯乙酰氯(9.63mL)，冰浴反应。反应结束后，将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液约300mL中淬灭，加入乙酸乙酯200mL打浆，抽滤后除去固体，母液萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。浓缩物加入锌粉(8.46g,129mmol)，加入醋酸30mL、水15mL回流反应。反应结束后，反应液倒入300mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入200mL石油醚打浆，抽滤，母液分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到56c(4.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.31–7.25(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.20–7.14(m,1H),2.83(q,J＝2.7,2.0Hz,2H),2.80–2.74(m,2H),2.57–2.51(m,1H),1.83–1.74(m,4H),1.70(td,J＝13.6,12.6,3.6Hz,2H),1.52–1.40(m,2H).
步骤3：中间体56d的制备
反应瓶中依次加入56c(4.5g)、二氯甲烷(50mL)、硫酸(2.251mL)，冰浴条件下加入硝酸(1.62mL)，室温反应。反应结束后，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，浓缩物加入少量的甲基叔丁基醚打浆，抽滤得到56d(1.68g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.21(m,2H),2.82(d,J＝2.8Hz,2H),2.78–2.75(m,2H),2.54(dt,J＝12.2,3.3Hz,1H),1.85–1.69(m,8H).
步骤4：中间体56e的制备
反应瓶中依次加入56d(1.68g)、MeOH(20mL)、硼氢化钠(0.245g)，冰浴投料，室温反应。反应结束后，将反应液加入到饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得56e(1.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.12(m,2H),7.55–7.47(m,2H),4.87(d,J＝6.3Hz,1H),4.11–4.07(m,1H),2.60(tt,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.27(td,J＝7.2,3.6Hz,1H),2.01(dq,J＝7.4,4.1,3.6Hz,1H),1.68–1.46(m,10H).
步骤5：中间体56f的制备
反应瓶中依次加入56e(3.2g)、铁粉(2.5g)、氯化铵(3g)、MeOH 30mL、水10mL，升温到80℃反应。反应结束后，抽滤除去固体，母液加入200mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸钠溶液200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到56f(2.09g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：232.05.
步骤6：中间体56g的制备
向单口瓶中依次加入中间体1f(1.4g)、56f(1.363g)、碳酸铯(4.27g)、BINAP(0.272g)、醋酸钯(0.098g)、1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到56g(1.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：516.48.
步骤7：中间体56h的制备
向单口瓶中依次加入中间体56g(1.5g)、DMSO(5mL)及碳酸铯(0.948g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(2mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体56h(1.35g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：534.50.
步骤8：中间体56i的制备
反应瓶中依次加入56h(1g)、IBX(1.574g)及DMSO(15mL)，室温反应。反应结束后加入200mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到56i(980mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：532.49.
步骤9：化合物56的制备
反应瓶中依次加入56i(70mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、16(60.9mg)，再加入氰基硼氢化钠(25mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到56(21mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：787.48.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.10(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.38–7.27(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝47.2,12.8Hz,2H),4.10(s,2H),4.07–3.91(m,2H),3.61(q,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.42–3.34(m,2H),3.27(d,J＝7.0Hz,2H),2.99(dt,J＝34.2,11.8Hz,2H),2.85–2.69(m,4H),2.61(dt,J＝17.4,4.2Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.39(t,J＝11.0Hz,1H),2.25–2.08(m,2H),1.97–1.32(m,16H).
实施例57化合物57的合成
步骤1：化合物57的制备
反应瓶中依次加入56i(70mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、18(50mg)，再加入氰基硼氢化钠(25mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到57(28mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.49.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(d,J＝2.3Hz,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,3.7Hz,3H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝44.6,13.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.61(t,J＝7.6Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),3.28(qd,J＝8.0,4.1Hz,2H),3.06–2.90(m,5H),2.82–2.70(m,4H),2.67–2.57(m,3H),2.44–2.35(m,1H),2.25–2.15(m,2H),2.01–1.94(m,1H),1.91–1.32(m,15H).
实施例58化合物58的合成
步骤1：化合物58的制备
反应瓶中依次加入56i(70mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、19(50mg)，再加入氰基硼氢化钠(25mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到58(15mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.47.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28–11.14(m,1H),11.09(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,3H),4.56(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,1H),3.68–3.51(m,3H),3.45–3.24(m,6H),3.15–2.84(m,5H),2.80–2.56(m,6H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),2.19(dq,J＝15.9,7.2,5.9Hz,2H),1.95(s,1H),1.87–1.33(m,14H).
实施例59化合物59的合成
步骤1：化合物59的制备
反应瓶中依次加入56i(70mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、20(53mg)，再加入氰基硼氢化钠(25mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得59(24mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：815.42.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(d,J＝2.4Hz,1H),11.08(s,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.47–4.23(m,2H),3.62(ddt,J＝11.3,8.6,4.0Hz,1H),3.37(d,J＝8.3Hz,2H),3.31–3.24(m,2H),3.19–3.11(m,2H),3.09–2.92(m,4H),2.84–2.71(m,5H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.49–2.33(m,5H),2.22–2.10(m,2H),1.93–1.38(m,16H).
实施例60化合物60的合成
步骤1：化合物60的制备
反应瓶中依次加入31c(100mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、18(82mg)，再加入氰基硼氢 化钠(31mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到60(45mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：664.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝6.4Hz,2H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.70(d,J＝11.7Hz,2H),3.65(t,J＝5.4Hz,4H),2.94(t,J＝5.4Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(td,J＝12.0,5.9Hz,1H),2.72–2.57(m,4H),2.48(d,J＝4.1Hz,1H),2.24–2.13(m,1H),1.97(d,J＝11.7Hz,2H),1.68(ddt,J＝22.6,11.1,4.6Hz,4H),1.58(h,J＝5.5,4.4Hz,4H).
实施例61化合物61的合成
步骤1：化合物61的制备
反应瓶中依次加入31c(100mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、19(82mg)，再加入氰基硼氢化钠(31mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到61(41mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：664.78.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝4.3Hz,2H),7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.70(d,J＝11.7Hz,2H),3.66(t,J＝5.3Hz,4H),2.97(d,J＝5.7Hz,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.2,11.9,5.3Hz,1H),2.71–2.56(m,4H),2.49–2.43(m,1H),2.19(dt,J＝13.4,4.6Hz,1H),1.97–1.88(m,2H),1.66(td,J＝12.0,4.5Hz,4H),1.58(q,J＝5.7,5.2Hz,4H).
实施例62化合物62的合成
步骤1：化合物62的制备
反应瓶中依次加入31c(100mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、20(85mg)，再加入氰基硼氢化钠(31mg)，80℃反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到62(23mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：678.81.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝13.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.66(q,J＝7.1,5.2Hz,6H),3.14(d,J＝5.2Hz,2H),3.08–2.97(m,2H),2.86–2.70(m,5H),2.68–2.56(m,5H),2.18(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.76(d,J＝11.9Hz,2H),1.69–1.48(m,8H).
实施例63、64化合物63、64的合成
步骤1：中间体63a的制备
向单口瓶中，依次加入中间体25b(2g)、32d(2.58g)、碳酸铯(5.85g)、BINAP(0.559g)、醋酸钯(0.202g)、1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束，反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到63a(3.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：378.25.
步骤2：中间体63b的制备
向单口瓶中依次加入中间体63a(3.2g)、DMSO(30mL)及碳酸铯(2.76g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(2.88mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体63b(3.3g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：396.18.
步骤3：中间体63c的制备
反应瓶中依次加入63b(3.3g)、IBX(7.01g)及DMSO(30mL)，室温反应。反应结束后加入200mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到63c(770mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：394.21.
步骤4：化合物63、64的制备
反应瓶中依次加入63c(0.22g)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、16(0.172g)，再加入氰基硼氢化钠(0.105g)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，展开剂比例MeOH:DCM(0:100→1:25)，依次得到63(32mg)、64(82mg)。
63:MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.55.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.10(s,1H),8.01–7.60(m,3H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.25(m,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.16(d,J＝53.1Hz,4H),3.68(t,J＝5.4Hz,4H),2.77(td,J＝12.0,5.9Hz,1H),2.67–2.51(m,4H),2.28–2.09(m,3H),1.88(d,J＝12.4Hz,2H),1.73–1.33(m,10H).
64:MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.53.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.10(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝4.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.38–7.22(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.61(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),4.18(s,2H),4.08(d,J＝5.2Hz,2H),3.73–3.56(m,4H),2.91–2.70(m,2H),2.60(ddd,J＝31.6,17.5,8.7Hz,3H),2.32–2.18(m,1H),2.06(d,J＝13.3Hz,2H),1.87(p,J＝12.2,9.0Hz,2H),1.76–1.43(m,10H).
实施例65、66化合物65、66的合成
步骤1：化合物65、66的制备
反应瓶中依次加入63c(150mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、18(123mg)，再加入氰基硼氢化钠(71.9mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，展开剂比例MeOH:DCM(0:100→1:25)，依次得到65(33mg)、66(29mg)。
65:MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.34.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),11.08(s,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,3H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.65(t,J＝5.4Hz,4H),2.97(s,2H),2.84(t,J＝5.5Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.2,12.0,5.3Hz,1H),2.70–2.60(m,2H),2.60–2.53(m,1H),2.49–2.44(m,1H),2.23–2.09(m,3H),1.87(q,J＝14.1,11.7Hz,2H),1.70–1.50(m,10H).
66:MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.56.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.09(s,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,4H),2.94(d,J＝5.7Hz,2H),2.88(t,J＝5.5Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.2,12.0,5.3Hz,1H),2.71–2.56(m,2H),2.53(s,1H),2.47(dd,J＝12.3,4.3Hz,1H),2.19(dq,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.00(s,2H),1.91(d,J＝7.3Hz,2H),1.72–1.48(m,10H).
实施例67、68化合物67、68的合成
步骤1：化合物67、68的制备
反应瓶中依次加入63c(200mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、20(171mg)，再加入氰基硼氢化钠(96mg)，80℃反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，展开剂比例MeOH:DCM(0:100→1:25)，依次得到67(18mg)、68(42mg)。
67:MS(ESI,[M+H]+)m/z：677.52.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.08(s,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(dd,J＝15.3,8.2Hz,3H),5.76(s,1H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.67(t,J＝5.4Hz,4H),3.19–3.10(m,2H),3.08–2.98(m,2H),2.76(dtd,J＝20.0,11.1,10.1,4.9Hz,4H),2.61(dt,J＝17.3,4.3Hz,2H),2.53(d,J＝4.6Hz,1H),2.40(d,J＝3.3Hz,1H),2.18(dq,J＝13.5,4.8Hz,1H),1.82(d,J＝11.5Hz,4H),1.62(dq,J＝33.7,5.9,5.4Hz,6H),1.46(q,J＝10.2Hz,4H).
68:MS(ESI,[M+H]+)m/z：677.49.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.08(s,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.0Hz,3H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.53(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.67(t,J＝5.4Hz,4H),3.21–3.10(m,2H),3.03(d,J＝8.1Hz,2H),2.94–2.68(m,7H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),2.18(dt,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.01–1.79(m,4H),1.60(ddt,J＝22.5,16.9,8.6Hz,10H).
实施例69化合物69的合成
步骤1：中间体69b的制备
反应瓶中依次加入中间体25b(4.77g)、中间体69a(5.92g)、碳酸铯(20.94g)、醋酸钯(0.481g，2.14mmol)、BINAP(1.334g)和1,4-二氧六环(100mL)，氮气保护下100℃加热，反应完全后，反应液中加水200mL，用乙酸乙酯200mL萃取2次，有机层合并后，饱和食盐水洗一次，萃取液用无水硫酸钠干燥过滤后，旋蒸制砂过硅胶柱层析得目标中间体69b(5.53g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.82(s,1H),7.50–7.44(m,2H),7.18–7.12(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,4H),2.79(s,2H),2.63(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),1.78–1.70(m,2H),1.63(q,J＝6.4Hz,2H),1.54(dt,J＝9.6,5.4Hz,4H),1.46(dd,J＝12.5,4.1Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤3：中间体69c的制备
反应瓶中依次加入中间体69b(5.40g)、碳酸铯(3.60g)、二甲亚砜(20mL)和甲醇(40mL)，冰浴条件下加入30wt％过氧化氢(1.305g,1.305mL,11.51mmol)，室温搅拌反应。反应完毕后，反应液中加入100mL硫代硫酸钠溶液，先旋蒸反应液，残余物加水(100mL)并用二氯甲烷200mL萃取2次，有机层合并后，饱和食盐水洗涤，萃取液用无水硫酸钠干燥过滤后，旋蒸干得目标中间体69c(5.60g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),7.78–7.71(m,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.04(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),2.79(s,2H),2.66–2.59(m,1H),1.74(d,J＝12.8Hz,2H),1.66(q,J＝5.6Hz,2H),1.62–1.55(m,4H),1.51–1.44(m,2H),1.42(s,9H).
步骤4：中间体69d的制备
反应瓶中加入中间体69c(5.55g)和二氯甲烷(30mL)，冰水浴下滴加三氟乙酸(35.87g，24.07mL，314.6mmol)，滴完室温搅拌。反应完毕后，反应液旋蒸除去大部分三氟乙酸，残余物加水100mL后，加入饱和碳酸钠溶液至无明显气泡，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(10:1，体积比)200mL萃取3～4次，有机层合并后，萃取液用无水硫酸钠干燥过滤，旋蒸干得目标中间体69d(4.30g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.77–7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.35–7.31(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,4H),3.36(s,2H),2.97(td,J＝12.8,2.9Hz,2H),2.78(dt,J＝24.5,3.6Hz,1H),1.92(d,J＝13.5Hz,2H),1.81–1.53(m,9H).
步骤5：中间体69e-1和69e-2的制备
反应瓶中依次加入中间体21(167mg)、中间体69d(245mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(3mL)、乙酸(38.7mg,0.644mmol)及氰基硼氢化钠(121mg,1.932mmol)，混合物在室温反应过夜。反应完毕，反应液加5mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入100mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：MeOH)，得到目标中间体69i(211mg)。中间体69i通过高效液相色谱法分离依次制备得到中间体69e-1(54mg)及69e-2(56mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用YMC K-prep Lab100g高压制备色谱仪，制备柱型号Whelk-O1(10μm,30*250mm)。流动相体系：乙醇-二氯甲烷(3:2)/正己烷-0.1％二乙胺，等梯度洗脱：乙醇-二氯甲烷(3:2)/正己烷-0.1％二乙胺＝50/50。
中间体69e-1：MS(ESI,[M+H]+)m/z：624.55。
中间体69e-2：MS(ESI,[M+H]+)m/z：624.54。
步骤7：化合物69的制备
反应瓶中，依次加入中间体69e-1(54mg)、丙烯酰胺(6.15mg,0.087mmol)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1moL/L,0.061mL,0.061mmol)，混合物在0℃反应1h。反应完毕，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用20mL乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：MeOH＝0-4％)，得到化合物69(14mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.62。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.09(s,1H),7.73(s,1H),7.69–7.59(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.24(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(d,J＝11.7Hz,1H),3.67(s,4H),3.46–3.38(m,1H),3.29(s,1H),3.21(d,J＝16.1Hz,1H),3.02(t,J＝11.8Hz,4H),2.76(d,J＝14.0Hz,1H),2.60(d,J＝19.9Hz,1H),2.16(dd,J＝24.4,12.4Hz,3H),1.70(dd,J＝76.6,23.6Hz,11H).
实施例70化合物70的合成
反应瓶中，依次加入中间体69e-2(56mg)、丙烯酰胺(6.38mg,0.090mmol)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1moL/L,0.063mL,0.063mmol)，混合物在0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用20mL乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：MeOH＝0-4％)，得到化合物70(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：649.56。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.09(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz, 2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),3.43(p,J＝7.6Hz,1H),3.29(d,J＝7.7Hz,1H),3.21(dd,J＝16.3,7.6Hz,1H),3.05–2.97(m,4H),2.77(ddd,J＝17.2,11.9,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.3Hz,1H),2.48–2.44(m,1H),2.22–2.10(m,3H),1.81–1.74(m,2H),1.72–1.53(m,9H).
实施例71化合物71的合成
步骤1：中间体71a的制备
向反应瓶中依次加入中间体25e(138mg)、17(80mg)、乙酸钠(24mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(21mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物71a(72mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：664.5.
步骤2：化合物71的制备
向反应瓶中依次加入中间体71a(72mg)、甲磺酸(11mg)、甲醇(20mL)，室温反应。TLC确认反应完全后，浓缩得到化合物71(83mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：664.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.49(s,1H),7.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝39.8Hz,2H),7.52(s,2H),7.36–7.24(m,1H),7.00(s,1H),5.12–4.88(m,2H),4.80–4.57(m,3H),3.75–3.61(m,6H),3.17(s,1H),2.87–2.59(m,3H),2.31(s,3H),2.27–2.17(m,1H),1.98(s,3H),1.73–1.53(m,6H),1.47(s,1H).
实施例72化合物72的合成
步骤1：化合物72的合成
向反应瓶中依次加入中间体25e(102mg)、20(84mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、乙酸钠(20mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(31mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物72(65mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：692.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝10.7Hz,2H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.97–6.87(m,2H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.69–3.58(m,6H),3.20–3.12(m,2H),3.10–2.98(m,2H),2.77(ddd,J＝17.2,12.0,5.3Hz,1H),2.69–2.58(m,6H),2.47(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),2.35(d,J＝7.1Hz,2H),2.18(dq,J＝13.7,5.0Hz,1H),1.88–1.80(m,2H),1.65(q,J＝6.2Hz,3H),1.58(q,J＝5.6,5.2Hz,4H),1.31–1.25(m,2H).
实施例73、74化合物73、74的合成
步骤1：中间体73b的制备
向反应瓶中依次加入中间体73a(2.0g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸乙酯(3.26g)、碳酸钾(3.21g)、PdCl
2(dppf)(0.85g)、水(5mL)、1,4-二氧六环(25mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯80L和水140mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体73b(2.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：246.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.11–7.05(m,2H),6.54–6.47(m,2H),5.89(td,J＝3.3,1.5Hz,1H),4.08(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),2.58–2.52(m,1H),2.45–2.23(m,4H),2.08–2.01(m,1H),1.66(dddd,J＝12.8,11.0,9.9,5.8Hz,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,2H).
步骤2：中间体73c的制备
0℃下，四氢铝锂四氢呋喃溶液(9.8mL，1M)滴入73b的四氢呋喃(20mL)搅拌液中，滴加完毕后0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液缓慢滴入冰水100mL中，加入乙酸乙酯60mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体73c(0.68g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：204.4.
步骤3：中间体73d的制备
向反应瓶中依次中间体73c(0.6g)、10％钯碳(0.3g)、冰乙酸(0.1g)、甲醇(30mL)，氢气置换三次，反应过夜。抽滤除去钯碳，浓缩得到中间体73d(0.62g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：206.1.
步骤4：中间体73e的制备
向反应瓶中依次加入25b(0.4g)、73d(0.62g)、BINAP(0.11g)、碳酸铯(1.75g)、醋酸钯(0.04g)、1,4-二氧六环(30mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯80L和水140mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体73e(0.63g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：392.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.82(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.18–7.09(m,2H),4.43 –4.29(m,1H),3.62(t,J＝5.5Hz,4H),3.45(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),3.25(t,J＝5.8Hz,1H),1.86–1.77(m,2H),1.76–1.66(m,2H),1.63(q,J＝6.5Hz,3H),1.58–1.49(m,6H),1.46–1.35(m,1H),1.02(qd,J＝13.1,3.7Hz,1H),0.90–0.79(m,1H).
步骤5：中间体73f的制备
向反应瓶中依次加入中间体73e(0.63g)、碳酸铯(0.52g)、水(5mL)、DMSO(20mL)、甲醇(5mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(0.54g)，滴加完毕移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入水50mL，再用饱和亚硫酸钠水溶液中和30wt％双氧水，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体73f(0.55g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：410.4.
步骤6：中间体73g的制备
向反应瓶中依次加入中间体73f(0.55g)、二氯甲烷(25mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.46g)，降温至0℃。称取三氧化硫吡啶(0.87g)，溶于DMSO(2mL)，滴入反应液中，滴加完毕，移至室温反应。TLC确认反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)和水(120mL)分离滤液有机相，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体73g(0.38g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：408.3.
步骤7：化合物73、74的制备
向反应瓶中依次加入中间体73g(250mg)、20(206mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、乙酸钠(50mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(77mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物73和74的混合物，制备拆分依次得到化合物73(15mg)、化合物74(20mg)。
制备条件如下：仪器及制备柱：采用YMC高压制备色谱仪，制备柱型号Ulitimate Polar RP。流动相体系：乙腈/10nM乙酸铵水溶液；等梯度洗脱：乙腈/10nM乙酸铵水溶液＝45/55。
化合物73：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：691.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.08(s,1H),7.69(d,J＝36.5Hz,2H),7.53(dd,J＝13.3,8.0Hz,3H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.68(t,J＝5.3Hz,4H),3.10(dt,J＝56.7,4.7Hz,4H),2.77(ddd,J＝17.1,12.2,5.4Hz,1H),2.63(dd,J＝18.8,7.7Hz,5H),2.43(d,J＝12.4Hz,2H),2.30(d,J＝6.8Hz,2H),2.22–2.12(m,1H),1.88(dd,J＝51.3,12.7Hz,4H),1.72–1.63(m,2H),1.65–1.52(m,5H),1.46(q,J＝12.6Hz,2H),1.03(q,J＝12.6Hz,2H).
化合物74：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：691.5.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),11.09(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(t,J＝8.5Hz,3H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(dd,J＝17.3,8.1Hz,3H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.68(t,J＝5.3Hz,4H),3.11(dt,J＝56.6,5.0Hz,4H),2.77(ddd,J＝17.1,12.0,5.3Hz,1H),2.72–2.56(m,5H),2.52(s,2H),2.47(dd,J＝12.2,4.3Hz,2H),2.18(dt,J＝13.0,4.9Hz,1H),1.96(s,1H),1.72(d,J＝7.4Hz,2H),1.66(dt,J＝11.1,5.6Hz,4H),1.63–1.54(m,8H).
实施例75化合物75的合成
反应瓶中依次加入中间体40e(80mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体69d(101mg)、乙酸(8.00mg,0.133mmol)及氰基硼氢化钠(33.5mg,0.533mmol)，混合物在室温搅拌反应。反应完毕，反应液加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：MeOH＝0-5％)，得到化合物75(40mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),11.09(s,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,4H),3.20(td,J＝17.8,15.2,7.4Hz,2H),3.02(s,2H),2.97–2.68(m,5H),2.60(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),2.46(d,J＝4.3Hz,1H),2.37(s,2H),2.19(dq,J＝13.5,4.5Hz,1H),2.13–1.94(m,2H),1.85–1.71(m,3H),1.66(q,J＝6.0Hz,3H),1.60(q,J＝5.5,5.1Hz,4H).
实施例76化合物76的合成
反应瓶中依次加入中间体41a(80mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)、中间体69d(101mg)、乙酸(8.00mg,0.133mmol)及氰基硼氢化钠(33.5mg,0.533mmol)，混合物在室温搅拌反应。反应完毕，反应液中加2mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入50mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用20mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：MeOH＝0-5％)，得到化合物76(62mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),11.09(s,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(ddd,J＝11.9,5.0,1.5Hz,1H),3.68(t,J＝5.4Hz,4H),3.21(dd,J＝26.7,12.2Hz,2H),3.05(s,2H),2.98–2.74(m,5H),2.64–2.59(m,1H),2.49–2.45(m,1H),2.19(dp,J＝13.3,4.4Hz,3H),2.14–1.88(m,2H),1.78(s,3H),1.66(q,J＝5.9,5.5Hz,3H),1.59(dq,J＝8.4,5.4,4.9Hz,4H).
实施例77化合物77的合成
步骤1：中间体77b的制备
反应瓶中依次加入77a(10g)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.00g)、吡咯烷(1.178g)、甲苯(180mL)，120℃反应。反应结束后反应液中倒入乙酸乙酯500mL和水300mL的混合溶剂。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得到77b(16.57g)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(d,J＝2.9Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(d,J＝13.4Hz,2H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),1.91(dq,J＝14.8,3.0Hz,2H),1.70(ddd,J＝13.9,11.6,4.7Hz,2H),1.40(s,9H).
步骤2：中间体77c的制备
氮气保护下，反应瓶中依次加入77b(16g)、THF(80mL)、硼氢化钠(3.34g,88mmol)，混合物室温反应。反应结束后将反应液倒入碎冰的水200mL和乙酸乙酯300mL的混合溶液中，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到77c(19.28g)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.34(dd,J＝3.0,0.9Hz,1H),8.05(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.83(d,J＝6.0Hz,1H),4.79(dt,J＝9.5,5.9Hz,1H),3.70(dd,J＝25.1,13.6Hz,2H),3.33(s,1H),3.08(s,1H),2.22(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),1.84–1.68(m,4H),1.61(ddd,J＝13.7,11.1,4.6Hz,1H),1.41(s,9H).
步骤3：中间体77d的制备
反应瓶中依次加入77c(5g)、三氟乙酸(40mL)、三乙基硅烷(18.46g,25.4mL,159mmol)，将混合物加热至70℃反应。反应结束，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷200mL和水200mL，氢氧化钠调节pH＝11-12。有机相分离无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得到77d(3.18g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：247.1.
步骤4：中间体77e的制备
反应瓶中加入77d(3g)、二氯甲烷100mL、加入三乙胺(5.71mL)、Boc酸酐(3.29g)，室温反应。反应结束后，反应液经硅胶制砂柱层析纯化得到77e(4.25g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：347.2.
步骤5：中间体77f的制备
反应瓶中依次加入77e(4.25g)、10％钯碳(500mg)、甲醇(20mL)，氢气置换后，室温反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后得到77f(3.02g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.3.
步骤6：中间体77g的制备
向单口瓶中依次加入中间体1f(1g)、77f(1.191g)、碳酸铯(3.05g)、BINAP(0.194g)、醋酸钯(0.070g)、1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束后反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到77g(1.6g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.77(s,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.36–4.16(m,2H),3.70(d,J＝12.8Hz,2H),3.60–3.50(m,1H),3.25(dddd,J＝23.3,21.0,11.5,6.5Hz,4H),3.17–2.79(m,4H),2.67(s,5H),1.82–1.63(m,7H),1.57–1.46(m,3H),1.41(s,9H).
步骤7：中间体77h的制备
向单口瓶中依次加入中间体77g(1.6g)、DMSO(20mL)及碳酸铯(1.03g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(0.9mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体77h(1.73g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:621.55.
步骤8：中间体77i的制备
向单口瓶中依次加入77h(1.7g)、二氯甲烷(20mL)、及TFA(5mL)，室温反应。反应结束后将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液200mL中，再加入二氯甲烷200mL萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到77i(1.21g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：521.49.
步骤9：化合物77的制备
反应瓶中依次加入40e(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、77i(104mg)，再加入氰基硼氢化钠(37mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到77(23mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：803.64.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),11.04(s,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.37–7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝56.0,12.6Hz,2H),3.61(dt,J＝11.3,6.6Hz,1H),3.35(s,2H),3.30–3.13(m,4H),2.93(ddd,J＝53.2,41.3,14.0Hz,5H),2.79–2.55(m,9H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,4H),2.18(d,J＝13.8Hz,1H),1.90–1.53(m,10H).
实施例78化合物78的合成
步骤1：化合物78的制备
反应瓶中依次加入41a(60mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、77i(104mg)，再加入氰基硼氢化钠(37mg)，室温反应。反应结束后，将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到78(10mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：803.69.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),11.04(s,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.37–7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝56.0,12.6Hz,2H),3.61(dt,J＝11.3,6.6Hz,1H),3.35(s,2H),3.30–3.13(m,4H),2.93(ddd,J＝53.2,41.3,14.0Hz,5H),2.79–2.55(m,9H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,4H),2.18(d,J＝13.8Hz,1H),1.90–1.53(m,10H).
实施例79化合物79的合成
步骤1：中间体79b的制备
-78℃氮气保护下，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，16.3mL)缓慢滴入79a(3g)的THF溶液30mL中，滴加完毕后混合物在-78℃反应1小时。N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(5.37g)的THF溶液30mL缓慢加入反应液中，加完后升至室温反应。反应结束后向体系中加入石油醚200mL，加入饱和食盐水，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到79b(9g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.03(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(d,J＝26.5Hz,1H),4.41(d,J＝21.2Hz,1H),2.80–2.67(m,1H),2.23(d,J＝18.0Hz,1H),1.72–1.46(m,6H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体79c的制备
反应瓶中依次加入4-硝基苯基硼酸(2.82g)、79b(7g)、碳酸钾(3.91g)、Pd(dppf)
2Cl
2(0.7g)、1,4-二氧六环(50mL)、水(10mL)，氮气置换多次后，将混合物加热至90℃反应。反应液结束后加入甲基叔丁基醚约200mL、饱和食盐水200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到粗品，加入石油醚打浆抽滤后得到79c(4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29–8.09(m,2H),7.82–7.61(m,2H),6.50(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),4.84–4.59(m,1H),4.46(dd,J＝21.3,7.3Hz,1H),2.84(ddt,J＝17.8,7.5,1.7Hz,1H),2.42(d,J＝17.8Hz, 1H),1.77–1.54(m,5H),1.49(dd,J＝6.7,3.2Hz,1H),1.42(d,J＝1.6Hz,9H).
步骤3：中间体79d的制备
反应瓶中依次加入79c(4g)、10％钯碳(2g)、甲醇(30mL)，氢气置换后，室温反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后得到79d(2.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.96–6.87(m,2H),6.53–6.37(m,2H),5.05(s,2H),4.37–4.25(m,2H),2.16(tt,J＝13.1,5.3Hz,1H),2.01(dttt,J＝13.3,7.8,5.2,3.2Hz,3H),1.56–1.34(m,16H).
步骤4：中间体79e的制备
向单口瓶中依次加入中间体1f(2.3g)、79d(2.2g)、碳酸铯(6.8g)、BINAP(0.4g)、醋酸钯(0.15g)、1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。反应结束后反应液冷至室温，反应液加硅胶制砂柱层析纯化得到79e(2.58g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：601.5.
步骤5：中间体79f的制备
向单口瓶中依次加入中间体79e(3.2g)、DMSO(30mL)及碳酸铯(1.73g)，冰浴下，加入30wt％过氧化氢(2mL)，搅拌5min后撤去冰浴，室温下反应。反应结束，向残留物中加入300mL饱和亚硫酸钠溶液，淀粉碘化钾试剂检测不变色，再加入乙酸乙酯300mL萃取。再用乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到目标中间体79f(4.3g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：619.44.
步骤6：中间体79g的制备
向单口瓶中依次加入79f(3.5g)、二氯甲烷(20mL)、及TFA(5mL)，室温反应。反应结束后将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液200mL中，再加入二氯甲烷200mL萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到79g(2.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：519.39.
步骤7：化合物79h-1、79h-2的制备
反应瓶中依次加入中间体21(300mg)、中间体79g(600mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(3mL)、氰基硼氢化钠(291mg)，混合物在室温反应过夜。反应完毕，反应液加5mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入100mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析纯化得到79h。79h通过高效液相色谱法依次分离制备得到中间体79h-1(163mg)及79h-2(155mg)。
制备条件如下：仪器及制备柱：采用YMC高压制备色谱仪，制备柱型号REFLECTI-Cellulose-SC。流动相体系：乙醇-二氯甲烷(1:7)/正己烷-0.1％二乙胺，等梯度洗脱：乙醇-二氯甲烷(1:7)/正己烷-0.1％二乙胺＝50/50。
79h-1、79h-2:MS(ESI,[M+H]
+)m/z：762.64.
步骤8：化合物79的制备
反应瓶中，依次加入中间体79h-1(100mg)、丙烯酰胺(7.46mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应1小时。反应完毕，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物79(50mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：787.50.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.09(s,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.30(m,1H),7.26(t,J＝6.0Hz,3H),4.58(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.34(dd,J＝45.6,12.7Hz,2H),4.10(s,1H),3.62(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.48–3.33(m,4H),3.30–3.20(m,3H),3.15–2.89(m,3H),2.71(s,8H),2.61(dt,J＝17.4,4.2Hz,1H),2.31–1.90(m,6H),1.87–1.71(m,3H),1.63–1.43(m,4H),1.00(s,2H).
实施例80化合物80的合成
步骤1：化合物80的制备
反应瓶中，依次加入中间体79h-2(100mg)、丙烯酰胺(7.46mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应。反应完毕后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物80(45mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：787.49.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.09(s,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.30(m,1H),7.26(t,J＝6.0Hz,3H),4.58(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.34(dd,J＝45.6,12.7Hz,2H),4.10(s,1H),3.62(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.48–3.33(m,4H),3.30–3.20(m,3H),3.15–2.89(m,3H),2.71(s,8H),2.61(dt,J＝17.4,4.2Hz,1H),2.31–1.90(m,6H),1.87–1.71(m,3H),1.63–1.43(m,4H),1.00(s,2H).
实施例81化合物81的合成
步骤1：化合物81的制备
反应瓶中依次加入40e(100mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、79g(190mg)，再加入氰基硼氢化钠(63mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到81(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.63.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.09(s,1H),7.81–7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(s,1H),7.26(dd,J＝16.3,8.1Hz,3H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.35(dd,J＝61.3,12.9Hz,2H),3.63(td,J＝10.9,10.3,5.5Hz,1H),3.34(d,J＝7.2Hz,2H),3.27(dd,J＝10.6, 7.1Hz,2H),3.24–2.91(m,8H),2.91–2.56(m,10H),2.23–1.99(m,4H),1.80(dd,J＝33.4,12.5Hz,5H),1.63–1.42(m,4H),1.01(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例82化合物82的合成
步骤1：化合物82的制备
反应瓶中依次加入41a(100mg)、异丙醇(1mL)、1,2-二氯乙烷(5.00mL)、79g(190mg)，再加入氰基硼氢化钠(18mg)，室温反应。反应结束后将反应液加入硅胶制砂柱层析纯化，得到82(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：801.51.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.09(s,1H),7.81–7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(s,1H),7.26(dd,J＝16.3,8.1Hz,3H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.35(dd,J＝61.3,12.9Hz,2H),3.63(td,J＝10.9,10.3,5.5Hz,1H),3.34(d,J＝7.2Hz,2H),3.27(dd,J＝10.6,7.1Hz,2H),3.24–2.91(m,8H),2.91–2.56(m,10H),2.23–1.99(m,4H),1.80(dd,J＝33.4,12.5Hz,5H),1.63–1.42(m,4H),1.01(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例83化合物83的制备
步骤1：中间体83b的制备
向反应瓶中依次加入中间体83a(2.7g)、3,4-二氟硝基苯(2.0g)、氢氧化钾(2.1g)、二甲亚砜(25mL)，室温反应4h。向反应液中加入乙酸乙酯60mL和水100mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体83b(3.4g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：356.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),8.14–8.09(m,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝6.1Hz,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,1H),3.72(d,J＝12.6Hz,1H),3.00–2.79(m,3H),2.59(tt,J＝11.1,4.6Hz,2H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体83c的制备
向反应瓶中依次加入中间体83b(2.0g)、氢氧化钾(0.95g)、二甲亚砜(25mL)，将混合物加热至70℃反应16h。反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯50mL和水100mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体83c(2.1g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),4.05–3.92(m,4H),3.37(ddd,J＝14.9,7.4,3.5Hz,3H),2.91(td,J＝12.2,3.3Hz,1H),1.43(s,9H).
步骤3：中间体83d的制备
向反应瓶中依次中间体83c(2.1g)、10％钯碳(1.0g)、甲醇(30mL)，氢气置换，反应过夜。抽滤，滤液浓缩得到中间体83d(1.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：306.2.
步骤4：中间体83e的制备
向反应瓶中依次加入1f(1.50g)、83d(1.57g)、BINAP(0.29g)、碳酸铯(4.57g)、醋酸钯(0.11g)、1,4-二氧六环(40mL)，氮气置换三次，将混合物加热至100℃反应4h。反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯50L和水100mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体83e(1.67g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：590.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.76(s,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),4.28(dd,J＝10.8,2.7Hz,3H),4.05–3.82(m,3H),3.70(d,J＝11.9Hz,1H),3.52(td,J＝10.3,4.8Hz,1H),3.30–3.20(m,4H),3.07–2.85(m,4H),2.67(s,3H),2.62–2.52(m,1H),2.48(d,J＝3.4Hz,2H),1.82–1.70(m,3H),1.42(s,9H).
步骤5：中间体83f的制备
向反应瓶中依次加入中间体83e(0.90g)、碳酸铯(0.50g)、水(5mL)、DMSO(20mL)、甲醇(5mL)，将反应液降温至0℃，滴加30wt％双氧水(0.52)g，滴加完毕移至室温反应1h。向反应液中加入水50mL，再用饱和亚硫酸钠水溶液中和双氧水，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体83f(0.85g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：608.51.
步骤6：中间体83g的制备
向反应瓶中依次加入中间体83f(0.85g)、三氟乙酸(15mL)，室温反应2h。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8左右，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到中间体83g(0.70g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：508.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),4.30(d,J＝13.0Hz,2H),4.20(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),3.89(dd,J＝10.7,8.7Hz,1H),3.67(d,J＝11.9Hz,1H),3.56(tt,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.36–3.29(m,3H),3.25(dt,J＝8.3,2.9Hz,2H),3.19–2.98(m,5H),2.97–2.82(m,2H),2.67(s,3H),2.60(td,J＝12.0,3.1Hz,1H),1.79(q,J＝6.7,4.9Hz,3H),1.60–1.50(m,1H).
步骤6：中间体83h、83i的制备
向反应瓶中依次加入中间体83g(0.44g)、21(206mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、冰乙酸(10mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(0.11g)，室温反应2h。反应液中加入DCM 50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体83h和83i的混合物(0.32g)，制备色谱依次拆分得到前峰83h(0.13g)、后峰83i(0.14g)。
制备色谱条件如下：仪器及制备柱：采用YMC高压制备色谱仪，制备柱型号REGIS Cellulose-C。流动相体系：二氯甲烷/正己烷/乙醇；等梯度洗脱：二氯甲烷/正己烷/乙醇＝45/40/15。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：751.6.
步骤7：化合物83的制备
向反应瓶中依次加入中间体83i(120mg)、丙烯酰胺(22mg)，降温至0℃，滴入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.25mL，1M)，0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液倒入40mL冷的氯化铵水溶液中，用二氯乙烷萃取三次，每次40mL，合并有机相，水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物83(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：776.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),11.04(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.32–7.24(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.33–4.20(m,3H),3.91(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.68(d,J＝11.3Hz,1H),3.55(dq,J＝10.5,5.9Hz,1H),3.45(q,J＝7.7Hz,1H),3.28–3.15(m,4H),3.12–3.00(m,5H),3.01–2.86(m,3H),2.77(ddd,J＝17.2,11.9,5.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.61(ddd,J＝13.4,7.2,3.4Hz,2H),2.53(d,J＝5.6Hz,1H),2.47(d,J＝8.3Hz,1H),2.29(dd,J＝12.2,9.0Hz,1H),2.19(dt,J＝13.8,5.4Hz,1H),1.89(t,J＝10.5Hz,1H),1.78(dq,J＝10.8,5.8,3.2Hz,3H),1.55(d,J＝12.4Hz,1H).
实施例84化合物84的合成
步骤1：化合物84的制备
向反应瓶中依次加入中间体83h(130mg)、丙烯酰胺(22mg)，降温至0℃，滴入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.26mL，1M)，0℃反应。TLC确认反应完全后，将反应液倒入40mL冷的氯化铵水溶液中，用二氯乙烷萃取三次，每次40mL，合并有机相，水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物84(18mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：776.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),11.04(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.68–7.58(m,2H),7.33–7.24(m,2H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.34–4.21(m,3H),3.92(t,J＝9.7Hz,1H),3.68(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(td,J＝10.5,10.1,5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.7Hz,1H),3.36(d,J＝5.3Hz,2H),3.28–3.20(m,3H),3.05(dd,J＝19.7,11.7Hz,6H),2.93(t,J＝12.7Hz,1H),2.77(ddd,J＝17.2,11.9,5.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.62(td,J＝12.9,11.9,7.0Hz,2H),2.53(d,J＝6.9Hz,1H),2.47(d,J＝9.5Hz,1H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H),2.19(q,J＝8.0,6.6Hz,1H),1.89(t,J＝10.9Hz,1H),1.79(q,J＝13.5,10.7Hz,3H),1.55(d,J＝11.6Hz,1H).
实施例85化合物85的合成
步骤1：化合物85的制备
向反应瓶中依次加入中间体83g(102mg)、40e(60mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、冰乙酸(10mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(13mg)，室温反应2h。反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物85(42mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：790.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),11.03(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.8,4.9,1.5Hz,1H),4.29(s,2H),4.22(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.65(d,J＝11.5Hz,1H),3.59–3.52(m,1H),3.34(d,J＝8.1Hz,3H),3.24(dd,J＝9.1,7.2Hz,3H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H),3.08(t,J＝11.8Hz,1H),3.04–2.98(m,2H),2.98–2.88(m,4H),2.84(dd,J＝16.2,5.1Hz,1H),2.77(ddd,J＝17.1,11.9,5.3Hz,1H),2.67(s,3H),2.64–2.57(m,2H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.22–2.13(m,2H),1.78 (p,J＝10.7,9.8Hz,4H),1.55(d,J＝14.9Hz,1H).
实施例86化合物86的合成
步骤1：化合物86的制备
向反应瓶中依次加入中间体83g(102mg)、41a(60mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、冰乙酸(10mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(13mg)，室温反应2h。反应液加入二氯甲烷50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物86(38mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：790.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝1.6Hz,1H),11.03(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.32–7.24(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),4.57(ddd,J＝11.9,5.0,1.8Hz,1H),4.29(s,2H),4.21(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),3.90(dd,J＝10.7,9.0Hz,1H),3.65(d,J＝11.4Hz,1H),3.59–3.52(m,1H),3.34(d,J＝8.1Hz,3H),3.28–3.22(m,3H),3.20–3.15(m,1H),3.08(t,J＝11.8Hz,1H),3.01(d,J＝10.3Hz,2H),2.93(t,J＝15.0Hz,4H),2.84(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.77(ddd,J＝17.1,11.9,5.3Hz,1H),2.67(s,3H),2.65–2.57(m,2H),2.40(dd,J＝7.6,4.4Hz,2H),2.17(ddd,J＝14.7,10.1,3.5Hz,2H),1.77(q,J＝11.3,10.4Hz,4H),1.55(d,J＝11.3Hz,1H).
实施例87化合物87的合成
步骤1：化合物87a-1、87a-2的制备
反应瓶中依次加入中间体21(300mg)、中间体1i(600mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(3mL)、氰基硼氢化钠(291mg)，混合物在室温反应过夜。反应完毕，反应液加5mL饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸后加入100mL二氯甲烷和100mL水萃取，有机相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析纯化得到消旋体结构。消旋体通过高效液相色谱法依次分离制备得到中间体87a-1(150mg)及87a-2(130mg)。
制备条件如下：仪器及制备柱：采用YMC高压制备色谱仪，制备柱型号：(R,R)-Whelk-O1(4.6x250mm,5μm)。流动相体系：乙醇-二氯甲烷(3:2)/正己烷-0.1％二乙胺，等梯度洗脱：乙醇-二氯甲烷(3:2)/正己烷-0.1％二乙胺＝50/50。
87a-1、87a-2:MS(ESI,[M+H]+)m/z：722.70.
步骤2：化合物87的制备
反应瓶中，依次加入中间体87a-1(100mg)、丙烯酰胺(15mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应。反应完毕，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物87(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.61.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.38–7.31(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝31.0,12.8Hz,2H),3.61(dt,J＝11.0,6.1Hz,1H),3.50–3.39(m,1H),3.35(d,J＝6.9Hz,3H),3.25(ddt,J＝26.3,15.8,7.7Hz,4H),3.00(dq,J＝33.1,12.2,11.6Hz,6H),2.84–2.67(m,4H),2.61(dt,J＝17.4,4.3Hz,1H),2.46(s,1H),2.26–2.09(m,3H),1.88–1.49(m,8H).
实施例88化合物88的合成
步骤1：化合物88的制备
反应瓶中，依次加入中间体87a-2(100mg)、丙烯酰胺(15mg)、四氢呋喃(5mL)，N
2保护下将混合物降温至0℃，加入叔丁醇钾(1M,0.079mL)，混合物在0℃反应。反应完毕，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化得到化合物88(50mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：747.55.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.09(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.38–7.31(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),4.57(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝31.0,12.8Hz,2H),3.61(dt,J＝11.0,6.1Hz,1H),3.50–3.39(m,1H),3.35(d,J＝6.9Hz,3H),3.25(ddt,J＝26.3,15.8,7.7Hz,4H),3.00(dq,J＝33.1,12.2,11.6Hz,6H),2.84–2.67(m,4H),2.61(dt,J＝17.4,4.3Hz,1H),2.46(s,1H),2.26–2.09(m,3H),1.88–1.49(m,8H).
实施例89化合物89的制备
步骤1：化合物89的制备
向反应瓶中依次加入中间体1i(96mg)、40e(60mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、冰乙酸(10mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(25.3mg)，室温反应2h。反应液加入DCM 50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物89(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：761.6.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),11.08(s,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),4.56(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),4.37(d,J＝12.1Hz,1H),4.29(d,J＝12.9Hz,1H),3.62(d,J＝12.6Hz,1H),3.35(s,2H),3.26(d,J＝10.2Hz,4H),3.24–3.12(m,2H),3.05–2.97(m,3H),2.97–2.81(m,4H),2.74(s,3H),2.63(s,1H),2.44(s,1H),2.36(d,J＝7.1Hz,2H),2.24–2.14(m,1H),2.03(t,J＝11.4Hz,2H),1.87–1.72(m,5H),1.65(d,J＝13.4Hz,2H),1.57(s,1H).
实施例90化合物90的制备
步骤1：化合物90的制备
向反应瓶中依次加入中间体1i(110mg)、41a(65mg)、二氯乙烷/异丙醇(5:1，25mL)、冰乙酸(10mg)，室温搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(27.6mg)，室温反应2h。反应液加入DCM 50mL和水100mL，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物90(31mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：761.6.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),11.08(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(ddd,J＝11.8,5.0,1.5Hz,1H),4.37(d,J＝12.5Hz,1H),4.29(d,J＝13.3Hz,1H),3.62(dq,J＝8.2,5.5,4.1Hz,1H),3.38–3.32(m,2H),3.31–3.24(m,4H),3.24–3.14(m,2H),3.01(dd,J＝14.6,6.2Hz,3H),2.97–2.82(m,4H),2.75(s,3H),2.64–2.57(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.36(d,J＝7.3Hz,2H),2.19(dq,J＝8.6,4.4,3.8Hz,1H),2.03(t,J＝11.4Hz,2H),1.86–1.72(m,5H),1.66(dd,J＝16.9,7.3Hz,2H),1.57(q,J＝12.2Hz,1H).
实施例91化合物91的合成
步骤1：化合物91的制备
在反应瓶中加入中间体69d(150mg)、中间体10i(177mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(11.84mg,0.011mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(74.3mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得化合物91(50mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：664.3371
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.28(s,1H),11.04(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.56–6.47(m,2H),4.44(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.04(t,J＝7.4Hz,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,4H),2.93(d,J＝10.5Hz,2H),2.74(ddd,J＝17.1,11.5,5.3Hz,1H),2.58(dt,J＝17.4,4.5Hz,1H),2.43(ddt,J＝16.1,11.8,4.2Hz,2H),2.22–2.13(m,1H),1.96(t,J＝11.4Hz,2H),1.78(d,J＝12.4Hz,2H),1.68–1.62(m,3H),1.62–1.55(m,5H).
实施例92化合物92的合成
步骤1：中间体92b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92a(20g)、1,2-二氯乙烷(200mL)、乙酰氯(7.04g)和三氯化铝(17.93g)，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液缓慢加入到带冰的1M稀盐酸中，用200mL二氯甲烷萃取，有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离得到中间体92b(21.1g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：262.9
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.81(s,1H),8.10–8.04(m,1H),7.73(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(ddd,J＝8.4,6.7,1.4Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),2.61(s,3H).
步骤2：中间体92c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92b(21g)、碳酸二乙酯(46.4g)、甲苯(200mL)，将反应液降至0℃，分批加入氢化钠(9.43g)，加热调至120℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入1L搅拌的冰水中，用500mL乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝3，用500mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体92c(20.2g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：288.9
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.07(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.62–7.56(m,2H),7.50(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),4.08(s,2H).
步骤3：中间体92d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92c(20g)、羟胺水溶液(21.05mL)、乙醇(200mL)，85℃反应，TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯200mL和饱和碳酸钠水溶液200mL萃取。有机相分离，收集水相，水相用3M HCl水溶液调节pH至2～3，用乙酸乙酯300mL萃取水相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体92d(18.5g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：303.9
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ13.09(s,1H),8.51(s,1H),8.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.28–8.21(m,1H),7.87(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),4.43(s,2H).
步骤4：中间体92e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92d(18g)、乙醇(150mL)、硫酸(3.13mL)，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯300mL和水300mL稀释，加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，有机相分离，水相用乙酸乙酯500mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体92e(17.42g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：334.12
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.52(s,1H),8.38(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体92f的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92e(4g)、氮杂环丁烷-3-醇(1.050g)、醋酸钯(0.537g)、xantphos(2.77g)、磷酸钾(7.62g)及1,4-二氧六环(30mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯100mL和水200mL。有机相分离，水相再用乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到中间体92f(3.03g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：327.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.07(dd,J＝44.6,8.4Hz,2H),7.59(dt,J＝77.7,7.6Hz,2H),6.78(s,1H),5.74(d,J＝6.4Hz,1H),4.64(h,J＝5.9Hz,1H),4.52(t,J＝7.3Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(dd,J＝8.2,4.7Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：中间体92g的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92f(580mg)、丙烯酰胺(250mg)、四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，-15℃下，加入叔丁醇钾(299mg)，室温反应。TLC确认反应完全后，将反应液滴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯50mL萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离得到中间体92g(0.41g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：350.12
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.66(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.74(d,J＝6.4Hz,1H),4.91(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝11.4,6.5,4.9Hz,1H),4.52(dt,J＝9.8,7.5Hz,2H),3.92(dt,J＝8.0,5.2Hz,2H),2.81(ddd,J＝16.9,11.2,5.3Hz,1H),2.68–2.58(m,2H),2.41–2.27(m,2H).
步骤7：中间体92h的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92g(410mg)、乙腈(10mL)及IBX(980mg)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应。TLC确认反应完全后，反应液冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到中间体92h(0.39g)。
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：348.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),8.22–8.14(m,2H),7.70(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.21–5.08(m,4H),4.96(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),2.82(ddd,J＝17.0,11.5,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.36(dt,J＝13.1,4.7Hz,1H).
步骤8：化合物92的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92h(100mg)、中间体69d(110mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)，滴加醋酸(15.78mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(49.5mg)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，向体系中加入二氯甲烷20mL和水50mL萃取。有机相分离，再用二氯甲烷/MeOH＝10:1萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物92(40mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：714.3511
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.29(d,J＝5.0Hz,1H),11.10(s,1H),8.14(dd,J＝22.1,8.3Hz,2H),7.73(s,1H),7.71–7.60(m,2H),7.52(dd,J＝8.6,5.0Hz,3H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.92(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),4.41(q,J＝8.0Hz,2H),4.05(q,J＝6.5Hz,2H),3.76–3.62(m,4H),3.34(d,J＝3.3Hz,2H),2.99(d,J＝10.4Hz,2H),2.81(ddd,J＝16.9,11.1,5.1Hz,1H),2.60(dt,J＝17.1,4.1Hz,1H),2.47(s,1H),2.42–2.29(m,1H),1.99(t,J＝11.1Hz,2H),1.79(d,J＝12.4Hz,2H),1.62(dp,J＝26.5,5.3,4.6Hz,8H).
实施例93化合物93的合成
步骤1：化合物93的制备
向反应瓶中，依次加入中间体92h(100mg)、中间体1i(88mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(12.55mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(39.4mg)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，向体系中加入二氯甲烷20mL和水50mL萃取。有机相分离，再用二氯甲烷/MeOH＝10:1萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物93(40mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：812.3996
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.10(s,1H),8.14(dd,J＝21.3,8.0Hz,2H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,2H),7.51(dd,J＝15.8,8.1Hz,3H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),4.92(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),4.41(q,J＝8.0Hz,2H),4.31(dd,J＝30.8,12.8Hz,2H),4.10–4.00(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.32-3.29(m,2H),3.28–3.19(m,2H),3.10–2.90(m,4H),2.81(ddd,J＝16.9,11.2,5.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.60(dt,J＝17.3,4.5Hz,1H),2.55-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.34(dd,J＝11.9,7.4Hz,1H),2.06–1.94(m,2H),1.80(d,J＝11.4Hz,5H),1.70–1.50(m,3H).
实施例94化合物94的合成
步骤1：化合物94的制备
在反应液中加入中间体69d(80mg)、中间体9f(99mg)、二氯甲烷(5mL)、甲醇(1mL)，再加入冰乙酸(12.6mg，12uL)，搅拌10分钟后加入氰基硼氢化钠(26.4mg)。室温搅拌过夜，反应液加少量NaHCO
3溶液淬灭后，经过硅胶柱层析纯化，得化合物94(80mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：677.96
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.30(s,1H),11.04(s,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(t,J＝9.3Hz,3H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.54–6.46(m,2H),4.44(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.06(t,J＝7.8Hz,2H),3.72–3.59(m,6H),3.34(s,3H),2.74(ddd,J＝17.0,11.5,5.3Hz,2H),2.63–2.52(m,2H),2.42(qd,J＝12.0,4.6Hz,2H),2.17(dq,J＝14.1,5.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.62(dq,J＝32.7,5.6,5.2 Hz,8H).
实施例95化合物95的合成
步骤1：中间体95c的制备
在反应瓶中加入中间体92e(3.0g)、中间体95b(1.173g)、磷酸钾(5.72g)、醋酸钯(0.302g)、xantphos(1.558g)、1,4-二氧六环(50mL)，在氮气保护下100℃加热，反应完全，反应液中加水10mL，用乙酸乙酯30mL萃取，有机层合并后，饱和食盐水洗，萃取液用无水硫酸钠干燥过滤后，旋蒸制砂过硅胶柱得中间体95c(3.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：341.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.13(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.2,5.7,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),6.70(s,1H),4.83(t,J＝5.3Hz,1H),4.31(t,J＝8.0Hz,4H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H),3.68–3.60(m,1H),2.85(tt,J＝8.1,5.7Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体95d的制备
在反应瓶中，加入中间体95c(1.5g)、丙烯酰胺(0.5g)，密闭反应装置后加入无水四氢呋喃(30mL)，缓慢滴加叔丁醇钾THF溶液(控制内温在0℃)，滴完保持0℃反应30min后，室温反应。TLC确认反应完全后，反应液在搅拌下滴加至饱和氯化铵溶液-乙酸乙酯混合体系中，分出有机层后，用无水硫酸钠干燥过滤，制砂硅胶柱层析纯化，得中间体95d(581mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),8.16–8.11(m,1H),7.65(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),6.73(s,1H),4.90(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),4.82(t,J＝5.4Hz,1H),4.31(q,J＝7.9Hz,2H),4.01(td,J＝7.9,5.4Hz,2H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.89–2.75(m,2H),2.59(dt,J＝17.3,4.6Hz,1H),2.46(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),2.33(dq,J＝13.8,5.0Hz,1H).
步骤3：中间体95e的制备
在反应瓶中加入中间体95d(280mg)、戴斯-马丁氧化剂(584mg)、二氯甲烷(20mL)，室温搅拌，反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤后，滤液与洗液合并旋蒸干得中间体95e(300mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：364.2
步骤4：化合物95的制备
在反应液中加入69d(100mg)、中间体95e(150mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)，再加入冰乙酸(14.2mg，14uL)，搅拌10分钟后加入氰基硼氢化钠(29.7mg)，室温搅拌，反应完全，反应液加少量NaHCO
3溶液淬灭后，经过硅胶柱层析纯化得化合物95(32mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：728.40
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.29(s,1H),11.10(s,1H),8.12(dd,J＝18.8,8.4Hz,2H),7.74(s,1H), 7.66(q,J＝7.1,5.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,3H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(s,1H),4.91(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),4.42(q,J＝8.6Hz,2H),3.93(q,J＝6.7Hz,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,4H),3.00(t,J＝12.8Hz,3H),2.81(ddd,J＝17.1,11.0,5.2Hz,2H),2.59(dt,J＝17.4,4.6Hz,2H),2.47–2.43(m,1H),2.33(q,J＝6.4,5.8Hz,1H),2.09(s,2H),1.76(d,J＝11.0Hz,2H),1.66(q,J＝8.0Hz,4H),1.61–1.56(m,4H).
实施例96化合物96的合成
步骤1：化合物96的制备
在反应液中加入中间体1i(120mg)、中间体95e(150mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)，再加入冰乙酸(13.5mg，13uL)，搅拌10分钟后加入氰基硼氢化钠(28.4mg)，室温搅拌，反应完全，反应液加少量NaHCO
3溶液淬灭后，经过硅胶柱层析纯化，得化合物96(65mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：826.52
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(s,1H),11.10(s,1H),8.12(dd,J＝19.4,8.4Hz,2H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,2H),7.51(dd,J＝11.1,8.1Hz,3H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(s,1H),4.91(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),4.46–4.32(m,3H),4.29(d,J＝13.3Hz,1H),3.92(q,J＝6.6Hz,2H),3.62(ddt,J＝11.0,8.7,4.0Hz,1H),3.31–3.22(m,3H),3.08–2.91(m,4H),2.81(ddd,J＝16.8,11.2,5.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.63–2.51(m,2H),2.45(ddt,J＝24.5,12.0,2.9Hz,3H),2.37–2.29(m,1H),2.07(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),1.86–1.71(m,5H),1.68–1.52(m,3H).
实施例97化合物97的合成
步骤1：化合物97的制备
向反应瓶中，依次加入中间体69d(100mg)、中间体15o(144mg)、二氯甲烷(10mL)及MeOH(1.000mL)，滴加醋酸(15.78mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(49.5mg)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，向体系中加入二氯甲烷20mL和水50mL萃取。有机相分离，再用二氯甲烷/MeOH＝10:1萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离得到化合物97(40mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：730.3822
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.28(s,1H),11.18(s,1H),7.91(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.78–7.69(m, 2H),7.66(s,1H),7.50(dd,J＝10.9,8.6Hz,3H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.58(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),5.04(p,J＝8.0Hz,1H),4.69(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),3.01(s,2H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.48–2.39(m,3H),2.38(s,3H),2.23(ddt,J＝15.5,11.3,6.7Hz,2H),2.09–1.87(m,5H),1.74(d,J＝11.5Hz,2H),1.69–1.54(m,9H).
实施例98化合物98-1和98-2的合成
步骤1：中间体98b的制备
在反应瓶中加入中间体15g(30.0g)、乙氧基乙烯硼酸酯(24.83g)、碳酸铯(94.25g)、醋酸钯(2.16g)、Ruphos(9.00g)、1,4-二氧六环(500mL)，100℃搅拌，TLC确认反应完全后，反应液中加水1000mL，用乙酸乙酯500mL萃取两次，有机层合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得中间体98b(14.50g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：291.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝13.1Hz,1H),5.64(d,J＝13.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.11–4.04(m,2H),3.95–3.89(m,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体98c的制备
在反应瓶中加入中间体98b(5.0g)、3-(苄氧甲基)-1-环丁酮(4.42g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.465g,7.75mmol)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g,25.6mmol)，60℃加热。反应结束后，反应液中加水300mL、二氯甲烷300mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得中间体98c(4.73g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：465.30。
步骤3：中间体98d的制备
反应瓶中依次加入中间体98c(4.60g)、二氯甲烷(50mL)、盐酸(5.94mL,4mol/L,23.76mmol)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入200mL NaHCO
3水溶液和200mL二氯甲烷，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体98d(3.56g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：419.33
步骤4：中间体98e的制备
反应瓶中依次加入中间体98d(3.50g)、10％钯碳催化剂(1.75g)、MeOH(35mL)及盐酸(2.01mL,4mol/L)，H
2保护下，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得中间体98e(2.05g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：329.32
步骤5：中间体的98f制备
反应瓶中依次加入中间体98e(2.0g)、丙烯酰胺(0.9g)和无水四氢呋喃(30mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾THF溶液(1.03g,9.14mL，9.14mmol)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，再用二氯甲烷100mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体98f(1.40g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：354.35.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.89–7.70(m,2H),7.48(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),6.60(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),5.27–4.93(m,1H),4.76–4.62(m,2H),3.55(dt,J＝79.3,5.5Hz,2H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.67–2.51(m,3H),2.47–2.38(m,2H),2.22(ddd,J＝13.6,10.8,6.6Hz,2H).
步骤6：中间体98g的制备
反应瓶中依次加入中间体98f(1.2g)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化剂(1.43g)，80℃反应。TLC确认反应完全后，反应液过滤，滤液浓缩得到中间体98g(1.39g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：352.36.
步骤7：化合物98-1和化合物98-2的制备
在反应瓶中加入中间体1i(480mg)、中间体98g(500mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(35.6mg,0.034mL)，室温搅拌30min后加入三乙酰氧基氰基硼氢化钠(503mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得化合物98h(544mg)。化合物98h通过高效液相色谱法依次分离制备得到化合物98-1(248mg)和化合物98-2(165mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：814.66。
化合物98-1：
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(d,J＝19.5Hz,2H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(dd,J＝12.5,3.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.51(dd,J＝11.1,8.3Hz,3H),7.36–7.31(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.05–4.95(m,1H),4.70(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.32–4.25(m,1H),3.62(tt,J＝10.8,4.3Hz,1H),3.30–3.20(m,4H),3.04(t,J＝11.7Hz,2H),2.96(t,J＝12.5Hz,2H),2.86(ddd,J＝17.2,12.1,5.4Hz,2H),2.76(s,2H),2.71(s,3H),2.63(dt,J＝17.1,4.2Hz,2H),2.43(td,J＝12.6,4.6Hz,2H),2.23(dq,J＝13.6,4.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.87–1.65(m,7H),1.56(d,J＝12.1Hz,2H).
化合物98-2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.19(d,J＝4.6Hz,2H),7.89–7.83(m,2H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(dd,J＝8.7,5.8Hz,3H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.30(p,J＝7.6Hz,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(ddt,J＝11.1,8.5,4.2Hz,1H),3.29(d,J＝7.7Hz,2H),3.25(dd,J＝9.7,7.2Hz,2H),2.99(dt,J＝37.5,12.1Hz,4H),2.85(ddd,J＝17.3,12.2,5.4Hz,1H),2.71(s,3H),2.66–2.60(m,3H),2.59–2.54(m,2H),2.47–2.35(m,4H),2.23(dq,J＝13.7,4.9Hz,1H),2.05(d,J＝27.3Hz,2H),1.85–1.72(m,5H),1.70–1.50(m,4H).
实施例99化合物99-1和99-2的合成
步骤1：化合物99-1和化合物99-2的制备
在反应瓶中加入中间体69d(200mg)、中间体98g(200mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(14.2mg,0.013mL)，室温搅拌(30min)后加入氰基硼氢化钠(503mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得化合物99h(200mg)。化合物99h通过高效液相色谱法依次分离制备得到化合物99-1(95mg)和化合物99-2(37mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：716.44
化合物99-1：
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.29(s,1H),11.18(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(dd,J＝19.4,8.5Hz,3H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.99(p,J＝8.5Hz,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),2.98(s,2H),2.85(td,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.74(d,J＝9.5Hz,2H),2.63(dt,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.43(tt,J＝12.2,6.2Hz,3H),2.23(dq,J＝13.8,4.9Hz,1H),2.18–1.97(m,4H),1.76(s,2H),1.66(q,J＝6.0Hz,4H),1.59(q,J＝5.5Hz,4H),1.23(s,2H).
化合物99-2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.29(s,1H),11.19(s,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,2H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.51(dd,J＝18.6,8.4Hz,3H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),5.29(p,J＝7.5Hz,1H),4.70(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),3.68(d,J＝5.5Hz,4H),3.04(s,2H),2.86(ddd,J＝17.1,11.7,5.3Hz,1H),2.73–2.60(m,6H),2.42(dt,J＝19.5,11.1Hz,3H),2.28–2.20(m,1H),2.04(d,J＝52.3Hz,2H),1.78(d,J＝11.3Hz,2H),1.72–1.63(m,4H),1.59(s,4H).
实施例100化合物100的合成
步骤1：中间体100b的制备
在反应瓶中加入中间体98b(5.3g)、3-(苄氧基)-1-环丁酮(3.38g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.384g)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水300mL、二氯甲烷300mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得中间体100b(3.95g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：451.38。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.41–7.37(m,1H),7.35–7.32(m,4H),7.30–7.28(m,1H),6.91–6.76(m,1H),6.67(t,J＝13.3Hz,1H),5.65(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H),4.92(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),4.21–4.11(m,2H),4.10–4.04(m,4H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),2.73(dtdd,J＝9.2,6.7,4.8,2.9Hz,2H),2.37(tt,J＝10.7,4.9Hz,1H),1.85(qd,J＝8.5,2.8Hz,1H),1.30(td,J＝7.0,1.6Hz,3H),1.20–1.17(m,3H).步骤2：中间体100c的制备
反应瓶中依次加入中间体100b(3.95g)、二氯甲烷(40mL)、盐酸(6.58mL,4mol/L)，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液中加入200mL NaHCO
3水溶液和200mL二氯甲烷，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体100c(2.51g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：405.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.87–7.75(m,2H),7.47(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),7.41–7.27(m,6H),6.69(t,J＝3.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.42–4.33(m,1H),4.26(d,J＝1.4Hz,2H),4.14(qd,J＝7.1,2.3Hz,2H),4.05–3.96(m,1H),2.97(dtd,J＝9.1,6.7,2.9Hz,1H),2.69(dt,J＝8.5,5.4Hz,1H),2.34(ddd,J＝11.7,9.1,7.4Hz,1H),1.18(td,J＝7.1,3.0Hz,3H).
步骤3：中间体100d的制备
反应瓶中依次加入中间体100c(1.5g)、10％钯碳催化剂(0.75g)、MeOH(30mL)及盐酸(0.926mL,4mol/L)，H
2保护下，将混合物室温反应。TLC确认反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得中间体100d(0.765g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：315.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.83–7.77(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.46(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.8Hz,1H),5.25(tt,J＝8.2,5.8Hz,1H),4.61(tt,J＝9.3,7.2Hz,1H),4.31–4.24(m,2H),4.12(dq,J＝13.5,7.1Hz,2H),4.07–4.00(m,1H),2.93(dtd,J＝9.7,6.9,2.9Hz,1H),2.71–2.59(m,1H),2.53(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),2.29–2.22(m,1H),1.18(td,J＝7.1,1.5Hz,3H).
步骤4：中间体100e的制备
反应瓶中依次加入中间体100d(1.7g)、丙烯酰胺(0.461g)和无水四氢呋喃(30mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.91g)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，再用二氯甲烷100mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体100e(0.84g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：340.2.
步骤5：中间体100f的制备
反应瓶中依次加入中间体100e(400mg)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化剂(353mg)，80℃下反应。TLC确认反应完全后，反应液直接过滤除去固体后，滤液浓缩得到中间体100f(410mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：338.3.
步骤6：化合物100的制备
在反应瓶中加入中间体1i(200mg)、中间体100f(165mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(11.29mg,0.011mL)，室温搅拌15min后加入氰基硼氢化钠(47.27mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得混合物160mg。通过高效液相色谱法分离制备得到化合物100(62mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：800.43。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(d,J＝11.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(s,2H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,3H),7.34(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(s,1H),4.87(s,1H),4.70(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.7Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,1H),3.66–3.58(m,1H),3.26(p,J＝7.6,6.6Hz,2H),3.11–2.94(m,4H),2.93–2.75(m,4H),2.75–2.67(m,4H),2.64(dd,J＝17.3,3.9Hz,1H),2.44(dd,J＝12.6,4.6Hz,2H),2.30–2.16(m,3H),2.08(d,J＝1.8Hz,1H),1.92(s,2H),1.79(d,J＝14.8Hz,5H),1.68–1.53(m,3H).
实施例101化合物101的合成
步骤1：化合物101的制备
在反应瓶中加入中间体69d(150mg)、中间体100f(160mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(11.84mg,0.011mL)，室温搅拌(30min)后加入氰基硼氢化钠(74.3mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得混合物(120mg)。通过高效液相色谱法分离制备得到化合物101(49mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：702.38。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.29(s,1H),11.19(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(dd,J＝15.7,3.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.51(dd,J＝10.3,8.7Hz,3H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),4.85(p,J＝8.5Hz,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),2.98(d,J＝10.6Hz,2H),2.86(td,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.79(q,J＝9.8,8.1Hz,2H),2.65(ddd,J＝17.4,12.7,5.7Hz,2H),2.49 –2.38(m,2H),2.28–2.16(m,3H),1.91(t,J＝11.2Hz,2H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H),1.65(dd,J＝9.5,4.7Hz,3H),1.59(h,J＝5.0,4.5Hz,5H).
实施例102化合物102-1和102-2的合成
步骤1：中间体102b的制备
在反应瓶中加入中间体98b(1.0g)、4-羟基环己酮(0.662g)、甲醇(20mL)及冰乙酸(0.384g)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得到中间体102b(0.71g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：389.31。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.44–7.38(m,1H),7.05(d,J＝9.1Hz,1H),6.66(d,J＝13.1Hz,1H),5.63(d,J＝13.1Hz,1H),4.47–4.38(m,1H),4.27(d,J＝8.5Hz,1H),4.11–4.04(m,4H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(q,J＝4.0Hz,1H),3.38(d,J＝7.4Hz,1H),2.37(ddd,J＝14.0,8.2,5.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝15.8,8.5,5.8Hz,1H),1.95–1.86(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.62(q,J＝6.4,6.0Hz,2H),1.54(dt,J＝6.7,3.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤2：中间体102c的制备
反应瓶中依次加入中间体102b(0.45g)、二氯甲烷(10mL)、盐酸(0.87mL,4mol/L)，将混合物室温反应4h。反应液中加入50mL NaHCO
3水溶液和50mL二氯甲烷，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体102c(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H),4.56–4.48(m,2H),4.26(s,2H),4.14(d,J＝7.1Hz,2H),3.94(p,J＝3.1Hz,1H),2.16(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.82(dt,J＝9.5,3.1Hz,2H),1.78–1.70(m,4H),1.20–1.17(m,3H).
步骤3：中间体102d的制备
反应瓶中依次加入中间体102c(0.25g)、丙烯酰胺(0.057g)和无水四氢呋喃(10mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.09g)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液50mL淬灭反应，再用二氯甲烷50mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体102d(0.21g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.50–7.46(m,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.57–4.50(m,2H),3.94(q,J＝3.0Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.4,12.2,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.43(td,J＝12.7,4.6Hz,1H),2.27–2.09(m,4H),1.83(d,J＝13.0Hz,3H),1.78–1.69(m,2H).
步骤4：中间体102e的制备
反应瓶中依次加入中间体102d(2.3g)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化剂(2.104g,7.51mmol)，80℃反应下反应1h。反应液直接过滤除去固体后，滤液浓缩得到中间体102e(1.63g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),5.15(tt,J＝11.1,4.2Hz,1H),4.73–4.64(m,1H),3.17(d,J＝3.7Hz,1H),2.90–2.75(m,3H),2.63(dt,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.44(tt,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.38–2.29(m,3H),2.24(tt,J＝9.1,3.9Hz,3H).
步骤5：化合物102-1和102-2的制备
在反应瓶中加入中间体1i(200mg)、中间体102e(183mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(13mg,0.209mmol)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(53mg,0.836mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得到化合物102f(110mg)，然后经C
18反相柱层析(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝90％:10％→10％:90％)纯化依次得化合物102-1(34mg)和化合物102-2(35mg)。
化合物102-1：
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：828.4345
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.19(d,J＝12.7Hz,2H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,6.6Hz,3H),7.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.54(dq,J＝11.6,6.7,5.6Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,1H),3.62(tt,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.26(dd,J＝9.7,7.2Hz,2H),3.00(dt,J＝41.7,12.9Hz,4H),2.85(td,J＝12.2,6.1Hz,1H),2.73(d,J＝3.9Hz,3H),2.63(dt,J＝17.1,4.1Hz,2H),2.43(td,J＝12.6,4.5Hz,3H),2.22(dq,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.10–2.03(m,2H),2.02–1.85(m,5H),1.80(q,J＝12.2Hz,5H),1.73–1.51(m,6H).
化合物102-2：
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：828.4330
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.20(d,J＝11.9Hz,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(s,2H),7.51(dd,J＝18.0,8.5Hz,3H),7.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝3.0Hz,1H),4.70(dd,J＝11.8,5.2Hz,2H),4.38(s,1H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.39–3.33(m,2H),3.28–3.21(m,3H),3.00(dt,J＝34.4,12.0Hz,2H),2.86(ddd,J＝17.3,12.0,5.3Hz,1H),2.71(s,3H),2.63(dt,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.43(td,J＝12.2,11.7,3.7Hz,2H),2.30(s,1H),2.23(dt,J＝13.6,4.8Hz,2H),2.14(d,J＝14.1Hz,3H),2.04–1.91(m,3H),1.87–1.73(m,7H),1.68(s,3H),1.57(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例103化合物103-1和103-2的合成
步骤1：化合物103-1和103-2的制备
在反应瓶中加入中间体69d(220mg)、中间体102e(254mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)及冰乙酸(17mg,0.289mmol)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(73mg,1.156mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得到化合物103(180mg)，然后经C
18反相柱层析(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝＝90％:10％→10％:90％)纯化依次得化合物103-1(68mg)和化合物103-2(48mg)。
化合物103-1：
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：730.3833
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.30(s,1H),11.19(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.69(dt,J＝18.4,9.2Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,4H),3.20(d,J＝22.9Hz,2H),2.86(ddd,J＝17.2,12.0,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.44(tt,J＝12.4,6.4Hz,2H),2.30(s,1H),2.28–2.20(m,2H),2.15(dd,J＝29.5,11.9Hz,4H),1.95(s,2H),1.84–1.75(m,4H),1.67(q,J＝5.9Hz,5H),1.60(t,J＝5.5Hz,4H).
化合物103-2：
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：730.3840
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.30(s,1H),11.18(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.72–7.65(m,2H),7.52(dd,J＝19.2,8.6Hz,3H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.54(s,1H),3.68(t,J＝5.3Hz,4H),2.91(s,2H),2.85(ddd,J＝17.3,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.43(td,J＝12.5,4.4Hz,2H),2.22(dq,J＝13.8,4.9Hz,1H),2.06(s,2H),2.04–1.94(m,2H),1.90(d,J＝11.2Hz,5H),1.81(s,3H),1.71–1.63(m,4H),1.60(q,J＝5.6Hz,4H).
实施例104化合物104的合成
步骤1：中间体104b-1和104b-2的制备
中间体15m通过高效液相色谱法依次分离制备得到中间体104b-1(0.77g)及104b-2(1.51g)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用YMC K-prep Lab100g高压制备色谱仪，制备柱型号YMC Sil SLG12S11-2530(30x250mm,10μm)。流动相体系：乙醇/正己烷，等梯度洗脱：乙醇/正己烷＝60/40。
中间体104b-1：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.91–7.84(m,1H),7.68(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.05(p,J＝7.1Hz,1H),4.61(t,J＝5.3Hz,1H),4.26(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(ddd,J＝6.7,5.2,1.5Hz,2H),2.42–2.31(m,1H),2.22(tdd,J＝13.3,9.0,6.0Hz,1H),2.01–1.89(m,4H),1.46(tdd,J＝13.4,7.5,4.5Hz,1H),1.18(td,J＝7.1,3.8Hz,3H).
中间体104b-2：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.02(dq,J＝9.5,7.6Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.16–4.12(m,2H),3.44(ddd,J＝6.5,5.2,1.6Hz,2H),2.32(dt,J＝12.4,7.3Hz,1H),2.20(dddd,J＝25.0,12.5,8.0,6.0Hz,2H),1.97–1.75(m,2H),1.72–1.59(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体104c的制备
反应瓶中依次加入中间体104b-1(0.63g)、丙烯酰胺(0.128g)和无水四氢呋喃(20mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.203g,1.805mmol)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，再用二氯甲烷100mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体104c(0.45g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.1Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),5.05(p,J＝7.1Hz,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),3.40(ddd,J＝6.7,5.3,1.5Hz,2H),2.85(ddd,J＝17.3,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.44(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.35(dq,J＝13.4,6.8,6.3Hz,1H),2.27–2.18(m,2H),2.04–1.89(m,4H),1.47(tt,J＝11.9,3.8Hz,1H).
步骤3：中间体104d的制备
反应瓶中依次加入中间体104c(0.45g)、乙腈(20.00mL)、IBX氧化剂(0.514g)，80℃反应下反应1h。反应液直接过滤，滤液浓缩得到中间体104d(0.56g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.3.
步骤4：化合物104的制备
在反应瓶中加入中间体69d(400mg)、中间体104d(499mg)、二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(334mg,1.577mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化和C
18反相柱层析 纯化得化合物104(266mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：730.3839
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.28(s,1H),11.18(s,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(dd,J＝10.2,3.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,6.8Hz,3H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),5.12(p,J＝7.1Hz,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,4H),3.00(s,2H),2.85(ddd,J＝17.3,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.43(td,J＝12.5,4.5Hz,3H),2.34(s,2H),2.25(tp,J＝14.0,5.1,4.3Hz,2H),1.98(tdd,J＝22.0,13.4,6.9Hz,6H),1.73(s,2H),1.68–1.53(m,8H),1.44(dq,J＝11.9,8.0Hz,1H).
实施例105化合物105的合成
步骤1：中间体105b的制备
反应瓶中依次加入中间体104b-2(0.35g)、丙烯酰胺(0.078g)和无水四氢呋喃(20mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.123g,1.1mmol)，反应1h。将反应液加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，再用二氯甲烷100mL萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体105b(0.27g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),5.02(p,J＝8.1Hz,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),3.46–3.41(m,2H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.44(qd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.31(dt,J＝12.2,7.3Hz,1H),2.21(ddt,J＝26.5,12.5,5.5Hz,3H),1.94–1.79(m,2H),1.64(tdd,J＝12.4,5.9,3.3Hz,2H).
步骤2：中间体105c的制备
反应瓶中依次加入中间体105b(0.27g)、乙腈(20.00mL)、IBX氧化剂(0.309g)，80℃反应下反应1h。反应液直接过滤，滤液浓缩得到中间体105c(0.25g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.3.
步骤3：化合物105的制备
在反应瓶中加入中间体69d(270mg)、中间体105c(389mg)、二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(301mg,1.419mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加水100mL、二氯甲烷100mL萃取两次，萃取液合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化和C
18反相柱层析纯化得化合物105(181mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：730.3855
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.28(s,1H),11.18(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(t,J＝3.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.50(dd,J＝12.1,8.6Hz,3H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),5.04(q,J＝8.2Hz,1H),4.69(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,4H),3.01(s,2H),2.85(ddd,J＝17.4,12.0,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.49–2.29(m,6H),2.23(dq,J＝14.3,5.9,5.1Hz,2H),2.09–1.88(m,4H),1.75(s,2H),1.65(q,J＝6.0,5.6Hz,4H),1.58(h,J＝7.1,5.6Hz,6H).
试验例1：化合物对OCI-LY10细胞BTK降解的作用
采用Total-BTK Kits(cisbio，63ADK064PEH)试剂盒进行检测，用Blocking reagent stock solution(100×)和Lysis buffer stock solution(4×)配制4×Supplemented Lysis buffer。用Detection buffer、Total-BTK d2 antibody、Total-BTK Eu Cryptate antibody配制Premixed antibody solutions。
取处于生长状态良好的OCI-LY10细胞，收集至离心管，调整细胞密度至4.17×10
6个/mL，接种于384孔板上(12μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为100nM-0.098nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养24(或6)小时后，加入4μL/孔4×Supplemented Lysis buffer裂解细胞，室温振荡40分钟后，加入4μL/孔Premixed antibody solutions，室温静置过夜，Envision酶标仪665nm/620nm处检测其荧光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算DC
50(降解率达到50％时的药物浓度)和Dmax(最大降解率)。实验结果见表1。
表1
试验例2：体外细胞增殖抑制活性
2.1 OCI-LY10细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的OCI-LY10细胞，收集至离心管，调整细胞密度至1×105个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入10μL CCK-8(CK04，PP799)，细胞培养箱中孵育2.5小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
2.2 TMD8-BTK(C481S)细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的TMD8-BTK(C481S)细胞，收集至离心管，调整细胞密度至8×10
4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入10μL CCK-8(CK04，PP799)，细胞培养箱中孵育4小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
2.3 OCI-LY10-BTK(C481S)细胞增殖抑制活性测定
取处于指数生长期状态良好的OCI-LY10(C481S)细胞，收集至离心管，调整细胞密度至5*104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM， 2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育3小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。试验结果见表2。
表2
试验例3：体外激酶抑制与选择性
3.1 BTK(WT)抑制活性
配制Asssy Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl
2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Asssy Buffer配制BTK(WT)激酶(Life，PR5442A)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer(PE，CR97-100)配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的BTK(WT)激酶(终浓度为0.003ng/ul)，同时空白组加入6μL Asssy Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
3.2 BTK(C481S)抑制活性
配制Asssy Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl
2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Asssy Buffer配制BTK(C481S)激酶(Carna Biosciences，08-547)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的BTK(C481S)激酶(终浓度为0.005ng/ul)，同时空白组加入6μL Asssy Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
3.3 EGFR抑制活性
配制Asssy Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl
2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Asssy Buffer配制EGFR激酶(Carna，08-115)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的EGFR激酶(终浓度为0.006ng/ul)，同时空白组加入6μL Asssy Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为5μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
3.4 TEC抑制活性
配制Asssy Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl
2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Asssy Buffer配制TEC激酶(Carna，08-115)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的TEC激酶(终浓度为0.01ng/ul)， 同时空白组加入6μL Asssy Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。试验结果见表3。
表3
试验例4体外肝微位体稳定性
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(pH7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物及NADPH+MgCl
2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(pH7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。试验结果见表4。
表4相关化合物体外各种属肝微粒体代谢稳定性
试验例5小鼠药代动力学
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量灌胃受试化合物溶液。采血时间点15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。采用非房室模型拟合，药代参数见表5。
表5
试验例6：体内药效研究
TMD-8小鼠皮下移植瘤：TMD-8(WT)细胞，浓度1×10
8/mL，0.1mL/只，在无菌条件下，接种于NOD-SCID小鼠右侧腋窝下。皮下移植瘤接种后待肿瘤瘤体积长至188mm
3(或200mm
3)左右将动物分组，每组6只：
模型组：溶媒，6只小鼠；化合物给予组：30mg/kg，qd，i.g.，6只小鼠。
按4mL/kg的体积分别灌胃给予溶媒或待测化合物，每日1次，连续给药16天。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察动物表现。待全部给药结束后，第17天处死动物，剥瘤称重。试验结果见表6。
使用下面公式计算肿瘤体积和抑瘤率：
肿瘤体积(TV)＝(长×宽
2)/2。
抑瘤率(tumor growth inhibition,TGI)＝(1-治疗组瘤重量/模型组瘤重量)×100％。
表6化合物对小鼠TMD-8移植瘤的疗效
试验例7：CRBN蛋白结合活性
试剂：CEREBLON BINDING KITS，购自Cisbio
配制工作液：
1)按照试剂盒要求配制Human Cereblon WT GST-tagged蛋白工作液
将储液浓度为45X的Human Cereblon WT GST-tagged蛋白用PROTAC binding Buffer稀释成1/2X
2)按照试剂盒要求配制GST Eu Cryptate Antibody+Thalidomide-Red reagent工作液
a.配制1X的GST Eu Cryptate Antibody：将储液浓度为50X的GST Eu Cryptate Antibody用PROTAC binding Buffer稀释成1X；
b.配制1X的Thalidomide-Red reagent：将储液浓度为50X的Thalidomide-Red reagent用PROTAC binding Buffer稀释成1X；
c.将1X的GST Eu Cryptate Antibody和1X的Thalidomide-Red reagent按1:1的比例，混合均匀。
测试过程：整个实验过程均在室温条件下完成。用384白色低体积微孔板，实验组和阴性组每孔加入5μL 1/2X Human Cereblon WT GST-tagged蛋白工作液，同时，空白组每孔加入5μL PROTAC binding Buffer。继而使用超微量加样器向实验组加入起始浓度为10μM，以连续1:3稀释7个浓度梯度的化合物。最后，所有组加入10μL GST Eu Cryptate Antibody+Thalidomide-Red reagent工作液，室温孵育3h后使用PerkinElmer Envision HTS多标记读取器检测665nm/620nm信号值。计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)×100％。以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，使用四参数逻辑模型拟合曲线、计算IC
50值。
本申请测试化合物具备CRBN蛋白结合活性(IC
50＜5μM)。
试验例8：多发性骨髓瘤细胞内IKZF1/IKZF3/GSPT1降解水平的体外测试
用Western Blot的方法研究化合物对多发性骨髓瘤细胞MM.1S内IKZF1/IKZF3/GSPT1蛋白质水平的调控。
实验方案：将MM.1S细胞接种在6孔板中，然后用待测的受试化合物处理后，收集细胞并用含有复合蛋白酶抑制剂(Roche)的RIPA buffer冰上裂解。离心收集上清并进行蛋白定量(BCA蛋白测定试剂盒，Thermo)。等量的总蛋白20μg通过SDS-PAGE分离并转移到PVDF膜上，加入5％脱脂奶粉(0.1％TBS-T 配制)室温封闭。将一抗anti-IKZF1、anti-IKZF-3、anti-GSPT1和anti-Actin分别按比例在5％BSA(0.1％TBS-T配制)稀释，将PVDF膜在一抗中4℃孵育过夜。第二天用HRP标记的二抗室温孵育一段时间后，用ECL化学发光底物(Thermo)检测膜上条带，判定化合物是否具有降解IKZF1/IKZF3/GSPT1蛋白的能力。
本申请测试化合物具备IKZF1、IKZF3、GSPT1蛋白降解活性。
以上仅为本申请的优选实施例，并不用于限制本申请的保护范围。对于本领域的技术人员来说可以理解的是，在上述实施例的基础上，本领域技术人员可以进行各种更改和变化，凡在本申请的精神和构思之内所作的任何修改、替换、组合等，均应包含在本申请的保护范围内。
Claims (43)
- 式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A不存在，或者选自C 5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；环B选自苯环基；环C选自异噁唑基或呋喃基；每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或卤代C 1-4烷基；n选自0、1、2或3；Cy 1选自键、C 3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述C 3-12环烷基或4-12元杂环烷基任选被一个或多个R a取代；LNK选自键、C 1-12亚烷基或C 1-12杂亚烷基；Cy 2不存在，或者选自C 3-12环烷基或4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R b取代；每个R a和R b各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、或二C 1-4烷基氨基；PTM选自结合于靶向蛋白的药物或其衍生物。
- 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的PTM选自作用于AR、ER、激酶、磷酸酯酶、MDM2、人BET布罗莫结构域的蛋白质、Hsp90、HDAC、人赖氨酸甲基转移酶、RAF受体、FKBP、血管生长因子、免疫抑制相关的受体或蛋白、芳烃受体、甲状腺激素受体、HIV蛋白酶、HIV整合酶、HCV蛋白酶、HBV蛋白酶或酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的药物或其衍生物；任选地，所述的PTM选自作用于ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET,RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3及c-Myc的药物或其衍生物；或者，所述的PTM选自作用于ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-secretase、CBFβ-SMMHC、WEEl、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、ER、PDEδ、JAK、MDM2或RAF的药物或其衍生物；或者，所述的PTM选自作用于BTK或WEE1的药物或其衍生物；或者，所述的PTM选自作用于BTK的药物或其衍生物。
- 式II-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，T选自CH或N；R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C 1-6烷基取代；环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基；X 2选自CH或N；L选自连接基团，其中，环A、环B、环C、R 1或n如权利要求1所述。
- 如权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中L选自-Cy 1-LNK-Cy 2-LNK-、-Cy 1-LNK-Cy 2-或-Cy 1-Cy 2-LNK-，其中Cy 1、LNK、Cy 2如权利要求1所述。
- 如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式I'a化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，T选自CH或N；R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C 1-6烷基取代；环E选自苯基、苯并环烯基或苯并杂环烯基；X 2选自CH或N；环A、环B、环C、R 1、n、Cy 1、LNK及Cy 2的定义如权利要求1或3所述。
- 如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，X 2选自CH；或者，X 2选自N。
- 如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环E选自苯基、苯并C 5-12环烯基或苯并5-12元杂环烯基；或者，环E选自苯基、苯并C 5-6环烯基或苯并5-11元杂环烯基；或者，环E选自苯基、苯并5元杂环烯基、苯并6元杂环烯基、苯并10元杂环烯基或苯并11元杂环烯基。
- 如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式I'化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，T选自CH或N；R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C 1-6烷基取代。
- 如权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，环A不存在，或者选自C 5-8环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5元杂芳基；环A不存在，或者选自C 5-7环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5元杂芳基；环A不存在，或者选自C 5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5元杂芳基；或者，环A不存在，或者选自C 5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁 唑基；或者，环A不存在，或者选自C 5环烯基、C 6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基；或者，环A不存在，或者选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂 基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基、氮杂螺环壬烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基；或者，环A选自C 5-6环烯基或5-9元杂环烯基；或者，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂 基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
- 如权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，结构部分 选自或者，结构部分 选自或者，结构部分 选自或者，结构部分 选自
- 如权利要求1-10任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或卤代C 1-3烷基；或者，每个R 1独立地选自氟、氯、溴、-OH、-NH 2或-CN；或者，每个R 1独立地选自氟、氯或溴；或者，每个R 1独立地选自氟。
- 如权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，n选自0、1或2；或者，n选自0或1。
- 如权利要求1-12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，结构部分 选自
- 如权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，结构部分-Cy 1-LNK-Cy 2-选自-Cy 1-、-Cy 1-LNK、-Cy 1-Cy 2-、-Cy 1-LNK-Cy 2-、-Cy 2-或-LNK-Cy 2-；或者，结构部分-Cy 1-LNK-Cy 2-选自-Cy 1-、-Cy 1-Cy 2-或-Cy 2-。
- 如权利要求1-14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，Cy 1选自键，或任选地被一个或多个R a取代的以下基团：C 4-11环烷基或4-11元杂环烷基；或者，Cy 1选自键，或任选地被一个或多个R a取代的以下基团：C 6-9环烷基或4-11元杂环烷基；或者，Cy 1选自键，或任选地被一个或多个R a取代的以下基团：C 6环烷基、C 9环烷基，4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基；或者，Cy 1选自键，或任选地被一个或多个R a取代的以下基团：C 6环烷基、C 9环烷基，4元、6元、或8-11元杂环烷基；或者，Cy 1选自键；或者，Cy 1选自任选被一个或多个R a取代的C 6环烷基或C 9环烷基；或者，Cy 1选自任选被一个或多个R a取代的4元、6元、或8-11元杂环烷基；或者，Cy 1选自任选被一个或多个R a取代的8元、9元、10元或11元杂环烷基；或者，Cy 1选自键，或任选被一个或多个R a取代的环己基、螺壬烷基、氮杂环丁烷基、八氢环戊基并吡咯基、哌啶基、一氮杂螺壬烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环壬烷基、一氮杂螺十一烷基或二氮杂螺十一烷基。
- 如权利要求1-15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，LNK选自键、C 1-6亚烷基或C 1-6杂亚烷基；或者，LNK选自键或C 1-4亚烷基；或者，LNK选自键或C 1-3亚烷基；或者，LNK选自键或-CH 2-。
- 如权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Cy 2不存在，或者选自C 4-11环烷基或4-11元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R b取代；或者，Cy 2不存在，或者选自C 4-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R b取代；或者，Cy 2不存在，或者选自环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个R b取代；或者，Cy 2选自
- 如权利要求1-17任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R a和R b各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷基氨基、或二C 1-3烷基氨基；或者，R a和R b各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN或C 1-3烷基；或者，R a和R b各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2或-CN。
- 如权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述R选自氢、或5-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C 1-3烷基取代；或者，所述R选自氢或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O或C 1-3烷基取代；或者，所述R选自氢或咪唑啉基，所述咪唑啉基任选地被＝O或甲基取代；或者，所述R选自氢或
- 如权利要求1-19任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中式I、式II、式I'a或式I'化合物选自I'-1A、式I'-2A、式I'-1A-1、式I'-2A-1、式I'-3A-1、式I'-3A-2、式I'-4A-1、式I'-4A-2化合物，X选自CH或者N。
- 以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
- 式I”化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，选自环A选自C 5-10环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；PTM如权利要求1或2所述；L选自连接基团；R 1及n定义如权利要求1、9-10任一项所述。
- 如权利要求22所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，环A选自C 5-8环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C 5-7环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C 5-6环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自C 5-6环烯基、5-9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基；或者，环A选自C 5环烯基、C 6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、或噁唑基；或者，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂 基、氮杂螺环辛烯、二氢噁嗪基、氮杂螺环壬烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噁唑基；或者，环A选自C 5-6环烯基或5-9元杂环烯基；或者，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢噁嗪基、四氢氮杂 基、氮 杂螺环辛烯基或氮杂螺环壬烯基。
- 如权利要求1-23任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，PTM选自 或者，PTM选自
- 式I”'-1a或I”'-2a化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐：其中，环A选自C 5-10环烯基或5-10元杂环烯基；n的定义如权利要求1或12所述；每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、C 1-4烷氧基、-CHO、C 3-6环烷基、3-10杂环烷基或C 1-4烷基，所述C 3-6环烷基、3-10杂环烷基或C 1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2或C 1-4烷基-OH取代；或者，每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、C 1-4烷氧基、-CHO、C 3-6环烷基或C 1-4烷基，所述C 3-6环烷基或C 1-4烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2或C 1-4烷基-OH取代；X 2选自CH或N。
- 如权利要求25所述的化合物、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、C 1-3烷氧基、-CHO、C 3-4环烷基或C 1-3烷基，所述C 3-4环烷基或C 1-3烷基任选地被卤素、-OH或-NH 2或C 1-3烷基-OH取代；或者，每个R 1独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、甲氧基、-CHO、环丁烷基或甲基，所述环丁烷基或甲基任选地被卤素、-OH、-NH 2或CH 2OH取代；或者，每个R 1独立地选自F、-OH、-NH 2、-CH 2OH、＝O、-CHO、-CH 2NH 2或
- 如权利要求25所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中I”'-1a或I”'-2a化合物分别选自式I”'-1或I”'-2所示的化合物：其中，环A选自C 5-10环烯基或5-10元杂环烯基；任选地，R 1及n的定义如权利要求1、11-12任一项所述。
- 如权利要求27所述的化合物、部分、其异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，环A选自C 5-8环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C 5-7环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C 5-6环烯基或5-10元杂环烯基；或者，环A选自C 5-6环烯基或5-9元杂环烯基；或者，环A选自C 5环烯基、C 6环烯基、5元、6元、7元、8元或9元杂环烯基；或者，环A选自环戊烯基、双环己烯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂 基、二氢噁嗪基、氮杂螺环辛烯或氮杂螺环壬烯；或者，环A选自或者，环A选自
- 以下化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐：
- 式I”'-1c或I”'-2d所示的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐：其中，环A、n及R 1的定义如权利要求1-2、9、11-12、22-23、25、27-28任一项所述；X 2选自CH或N；L 1选自C 0-3亚烷基；Cy 3选自C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基；R 2选自-CHO、OH、SH、NH 2、COOH、被一个或多个SH、OH或NH 2取代的C 1-6烷基；p选自0、1、2或3。
- 如权利要求30所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C 5-9环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；环A选自C 5-7环烯基、5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；环A选自5-9元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；或者，环A选自5-6元杂环烯基、苯基或5元杂芳基；或者，环A选自二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢噁嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基或呋喃基。
- 如权利要求30或31所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述部分 选自
- 如权利要求30-32任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自键或-CH 2-。
- 如权利要求30-33任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Cy 3选自C 3-6环烷基或4-6元杂环烷基；或者，Cy 3选自C 4-6环烷基、4元杂环烷基或6元杂环烷基；或者，Cy 3选自环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
- 如权利要求30-34任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自-CHO、OH、或被一个或多个OH或NH 2取代的C 1-3烷基；或者，R 2选自-CHO、OH、或被一个或多个OH取代的甲基；或者，R 2选自-CHO、OH或-CH 2OH。
- 如权利要求30-35任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，p选自0、1或2；或者p选自0或1；或者p选自0；或者p选自1。
- 如权利要求30所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，其中，结构部分 选自
- 以下化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐，
- 权利要求25-38任一项所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物在Protac分子中的应用；任选地，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物用于构成Protac分子一部分的应用；任选地，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物以Protac分子的形式存在；任选地，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物用于降解蛋白的用途，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物以Protac分子的形式降解所述蛋白；任选地，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物以Protac分子的形式用于降解蛋白的用途；或者，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物在制备蛋白降解剂中的应用；或者，所述化合物、部分、其立体异构体、其衍生物在制备Protac分子中的应用。
- 一种药物组合物，其含有如权利要求1-38任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐。
- 权利要求1-38任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或权利要求40所述的药物组合物在制备预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
- 权利要求1-38任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或权利 要求40所述的药物组合物在制备预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。
- 权利要求1-38任一项所述的化合物、部分、其立体异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐、或权利要求40所述的药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途；任选地，上述BTK相关疾病选自通过降解与BTK靶蛋白配体结合的蛋白而治疗的病症；任选地，上述BTK相关疾病选自通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症；任选地，上述疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
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