JP7057427B2 - 寄生虫感染の処置のための新規化合物 - Google Patents

Description

本発明は、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、対応する組成物、並びに治療における、例えば、寄生虫感染、例えばマラリア、特に熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)による感染の処置における、方法及び/又は使用に関する。

寄生原虫感染は、ヒトにおけるマラリア、鳥類、魚類、及び哺乳類における様々なコクシジウム症を含めた、医学的及び獣医学的に重要な多種多様な疾患の原因である。疾患の多く、例えば、アイメリア(Eimeria)、タイレリア(Theileria)、バベシア(Babesia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、トキソプラズマ(Toxoplasma)(例えば、トキソプラズマ・ブルース(Toxoplasma brucei)、アフリカ睡眠症、及びトキソプラズマ・クルーズ(Toxoplasma cruzi)、シャーガス病)、並びにプラスモジウム(Plasmodium)(例えば、熱帯熱マラリア原虫)の種、並びに鞭毛虫類、例えばリーシュマニア(Leishmania)(例えば、リーシュマニア・ドノヴァニ(Leishmania donovani))の種による感染によって生じる疾患は、宿主の命に関わり、畜産においてかなりの経済損失を生じる。関心が増している別の寄生生物はニューモシスチス・カリニ(Pneumocytis carinii)であり、HIVに感染した宿主を含む、免疫不全又は免疫低下状態の宿主において、致命的な肺炎をしばしば生じ得る。

マラリアは、ヒトにおいては5種のプラスモジウム寄生虫によって生じ得る、蚊によって伝播される疾患であり、中でも熱帯熱マラリア原虫は最も悪性である。2016年には、全世界で2億1600万人がマラリアに感染したと推定され、マラリア疾患が推定445,000人の死の原因となり(死者の91%はサブサハラアフリカ)、幼い子供及び妊婦は最も被害が大きい群であった(世界保健機関、(2017. World malaria report. Geneva, Switzerland, World Health Organization)。

古典的な処置への耐性、及び現在の処置の選択肢(アルテミシニン系併用療法)に対して現れつつある耐性のため、新規な作用機序による新たな治療剤が、差し迫って必要となっていることは明らかである(世界保健機関、Joint assessment of the response to artemisinin resistance in the greater Mekong sub-region、2011年11月～2012年2月、概要報告)。

2010年にはGSKが、表現型スクリーニング手法において、熱帯熱マラリア原虫寄生虫の増殖を阻害することが既に示されている、13,500を超える化学化合物の詳細を公表した(Gamo, F.J. et al., Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification. Nature, 2010, 465, 305-310)。これらの化合物の分子構造及び説明は、TCAMS (Tres Cantos Antimalarial set) (http://www.ebi.ac.uk/chemblntd)の名称でアクセス可能なデータベースで、公に利用することができる。TCAMSに公開されているこのような化合物の1つは、

である。

ますます増加するマラリアの薬剤耐性株の出現、及びマラリアの発生率の継続的な高さのため、マラリアの処置のための更なる薬剤化合物を提供する差し迫った必要性が存在する。

本発明の第1の態様では、式(I)

[式中、
R¹は、水素、フルオロ、又はメチルであり、ここで、
R¹が水素である場合、R²はフルオロ、メチル、ヒドロキシル、又はアミノであり、
R¹がフルオロである場合、R²はフルオロであり、
R¹がメチルである場合、R²はメチル又はヒドロキシルであり、
R³は、水素又はフルオロであり、
R⁴は、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり、
nは、1又は2であり、
Hetは、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はテトラゾールであり、ここで、各Hetは任意選択で、C₁～C₄アルキル、シアノ、又は-C(O)NH₂によって置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の第2の態様では、(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第3の態様では、治療における使用のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の第4の態様では、マラリアの処置における使用のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の第5の態様では、寄生原虫感染の処置方法であって、薬学的有効量の、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法を提供する。

本発明の第6の態様では、寄生原虫感染の処置に用いる医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の第7の態様では、(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)少なくとも1種の他の抗マラリア剤の組み合わせを提供する。

上述のように、本発明の一態様では、式(I)

[式中、
R¹は、水素、フルオロ、又はメチルであり、ここで、
R¹が水素である場合、R²はフルオロ、メチル、ヒドロキシル、又はアミノであり、
R¹がフルオロである場合、R²はフルオロであり、
R¹がメチルである場合、R²はメチル又はヒドロキシルであり、
R³は、水素又はフルオロであり、
R⁴は、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり、
nは、1又は2であり、
Hetは、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はテトラゾールであり、ここで、各Hetは任意選択で、C₁～C₄アルキル、シアノ、又は-C(O)NH₂によって置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、nが1である場合、式(Ia)にも示されるように、R⁴はパラ位にある。

言い換えれば、nが1である場合、R⁴は、式(I)においてR⁴が結合しているフェニル環のパラ位にある。

一実施形態では、R⁴は、フルオロ又はクロロである。特定の実施形態では、R⁴はフルオロである。

一実施形態では、R¹は水素であり、R²はフルオロ、メチル、ヒドロキシル、又はアミノである。特定の実施形態では、R¹は水素であり、R²はヒドロキシル又はアミノであり、特に、R²はヒドロキシルである。

一実施形態では、本発明の化合物は、以下のいずれか1つによって定義される(特に、R¹が水素である場合)。

したがって、このような実施形態では、本発明の化合物のキラル中心は、R¹が水素である場合、両方のキラル中心(すなわち、炭素R²中心及びフェニルピロリジン中心)が、ともにS配置ではない。

一実施形態では、本発明の化合物は、式(Ib)

によって定義される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、式(Ic)

によって定義される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、式(Id)

によって定義される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、式(Ie)

によって定義される。

言い換えれば、ある実施形態(式(Id)又は(Ie)による)では、分子の両方のキラル中心(すなわち、炭素R²中心及びフェニルピロリジン中心)が、R配置を有する。

ある実施形態では、R¹が水素である場合、図示される分子の右手側のキラル中心は、R配置を有する(例えば、式(Ie)に示されるように)。言い換えれば、ピロリジン上のキラル中心は、R配置を有する。

ある実施形態では、R¹が水素である場合、図示される分子の左手側のキラル中心は、R配置を有する。

一実施形態では、本発明は、上述の式(I)、又は(Ia)～(Ie)、又は(Ix)若しくは(Iy)の化合物に関する。式(I)の化合物への言及はいずれも、式(Ia)～(Ie)、(Ix)、又は(Iy)のいずれか1つへの言及でもあることに留意するべきである。

一実施形態では、R³は水素である。

一実施形態では、nは1である。

一実施形態では、Hetは、窒素原子を介して結合している。

一実施形態では、Hetは、C₁～C₄アルキル、シアノ、又は-C(O)NH₂によって任意選択で置換されている、テトラゾール又はトリアゾールである。

一実施形態では、Hetは、下に示した基のうちの1つから選択され、ここで、^*は結合の点を表す。

一実施形態では、Hetは、下に示した基のうちの1つから選択され、ここで、^*は結合の点を表す。

一実施形態では、Hetは、下に示した基のうちの1つから選択され、ここで、^*は結合の点を表す。

別の実施形態では、Hetは、非置換のテトラゾール又はトリアゾールである。特定の実施形態では、Hetは非置換テトラゾールである。

一実施形態では、Hetは

からは選択されず、ここで、^*は結合の点を表す。

それゆえ、一実施形態では、Hetは、下に示した基のうちの1つから選択されるトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、^*は結合の点を表す。

特に、Hetは、下に示した基のうちの1つから選択されるテトラゾールであり、ここで、^*は結合の点を表す。

一実施形態では、式(I)の化合物は、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例1a及び1b)、
(R)-(4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例2)、
(4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例3a及び3b)、
(R)-(4-(2,2-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例4)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例5)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例6)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例7)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例8)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例9)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例10)、
(4-((R)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)(実施例11)、
(4-((S)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)(実施例12)、
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例13)、
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例14)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例15)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例16)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例17)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例18)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例19)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例20)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例21)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例22)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例23)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例24)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例25)、
(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例26)、
(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例27)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例28)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例29)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例30)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例31)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例32)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例33)、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例34)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例35)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例36)、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例37)、
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド(実施例38)、
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボニトリル(実施例39)、
(3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例40)、
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例41)、
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例42)、
4-(1-(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾイル)ピロリジン-3-イル)ベンゾニトリル(実施例43)、
(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例44)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例45)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例46)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例47)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(実施例48)、
(4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例49)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例50)、
(4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例52)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例53)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例54)、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例55)、及び
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロフェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例56)、
又はその薬学的に許容される塩
からなるリストから選択される。

用語及び定義
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語は、飽和した、直鎖状又は分岐状の炭化水素部分を表す。「C₁～C₄アルキル」という用語は、1～4個の炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例示的なアルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、及びt-ブチルが挙げられる。

本明細書において用いる場合、「シアノ」という用語は、-CNを表す。

「本発明の化合物」という用語は、上に定義した本発明の化合物の任意の1つを意味する。特に、本明細書において用いる「本発明の化合物」という用語は、限定するものではないが、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、本明細書に記載の式、例えば式(Ia)～(Ie)の任意の1つへの言及でもある。

本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物は、異なる互変異性形態で存在する場合があることが、更に認識されよう。すべての可能な互変異性体は、本発明の範囲内であるものと企図される。

更に、「式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩」、又は「本発明の化合物」などの語句は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はこれらの薬学的に許容される任意の組み合わせを包含することが意図されることを理解されよう。したがって、説明の目的でここに用いる非限定例として、「式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩」は、溶媒和物として存在する式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を包含し、この語句はまた、式(I)の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の混合物を包含する。

本明細書における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩への言及は、遊離塩基として、又はその薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を含むことを理解されたい。したがって、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。したがって、この段落の前述の定義は、本発明の化合物が、本明細書において定義する式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)、又は任意の他の対応する式の化合物のそれぞれを包含するものと理解される、という事実にも当てはまることを理解されたい。

「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して用いるのに好適な、妥当な利益/リスク比に見合う、化合物(塩を含む)、材料、組成物、及び投与形態を指す。

薬学的に許容される塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、又はP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照されたい)に列挙されているものが挙げられる。

化合物の官能性が許容する場合、酸付加塩又は塩基付加塩を含む、式(I)の化合物の薬学的に許容される好適な塩を形成することができる。酸付加塩は、任意選択で好適な溶媒中、例えば有機溶媒中で、適当な酸と反応させて、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を生成することによって、形成され得る。塩基付加塩は、任意選択で好適な溶媒中、例えば有機溶媒中で、適当な塩基と反応させて、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を生成することによって、形成され得る。

代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、限定するものではないが、4-アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩(エストル酸塩)、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸)、エストル酸塩(ラウリル硫酸塩)、エタン-1,2-ジスルホネート(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、馬尿酸塩、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミン)、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン-2-スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-アミノサリチル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8-クロロテオフィリネート)、チオシアン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。

一実施形態では、式(I)の化合物は、式(I)の化合物の塩酸塩である。

代表的な薬学的に許容される塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(TRIS、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンゾイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L-ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t-ブチルアミン、及び亜鉛が挙げられる。

本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的、及び非化学量論的形態の式(I)の化合物の塩を含む。

本明細書において用いる場合、「治療有効量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用からの改善した処置、治癒、予防、若しくは回復、又は疾患若しくは障害の進行の速度の減少をもたらす任意の量を意味する。

適当な「治療有効量」は、例えば、対象の年齢及び体重、処置を要する正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与の経路を含めた複数の要素に依存するであろうし、究極的には主治医の裁量によるであろう。

式(I)による化合物は、1つ以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含有し得るが、それゆえ、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性形態として、又はこれらの混合物として存在し得る。キラル中心、例えばキラル炭素原子は、置換基、例えばアルキル基に存在する場合もある。式(I)又は本明細書に示す任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の立体異性体及びこれらのすべての混合物を包含することを意図する。したがって、1つ以上のキラル中心を含有する式(I)による化合物は、ラセミ混合物及びラセミ化合物(racemate)、一方の鏡像異性体が豊富な混合物を含む（エナンチオマー的に富化された）ラセミ体(racemic modofication)として、又は鏡像異性体として純粋な（エナンチオマー的に純粋な）個々の立体異性体として用いられ得る。

結晶形態である本発明の化合物、又はその塩の溶媒和物について、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた、薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを、当業者は理解するであろう。溶媒和物には、結晶格子に組み込まれる溶媒として、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルを含み得るか、又は水を含み得る。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物、及び可変量の水を含有する組成物を含む。本発明は、すべてのこのような溶媒和物を含む。

本発明はまた、本明細書に定義する式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)、若しくは任意の他の対応する式の化合物のそれぞれ、又はその薬学的に許容される塩の、様々な重水素化形態を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して重水素原子によって置き換えられ得る。当業者は、本発明の式(I)～(VI)の化合物のそれぞれ、又はその薬学的に許容される塩の重水素化形態を合成する方法を知っているであろう。例えば、重水素化材料、例えば、重水素化アルキル基は、従来の技法(例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)から入手可能なメチル-d₃-アミン、Cat. No.489,689-2を参照されたい)によって調製され得る。

対象の発明は、1つ以上の原子が、自然界に最も一般的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、本明細書に定義する式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)、若しくは任意の他の対応する式に列挙したものとそれぞれ同一である、同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素、例えば、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I、又は¹²⁵Iが挙げられる。

前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば³H又は¹⁴Cが組み込まれた同位体標識化合物は、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化、すなわち³H、及び炭素14、すなわち¹⁴C同位体は、調製の容易さ及び検出能のため、特に好ましい。¹¹C及び¹⁸F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。

本発明の化合物は、医薬組成物としての使用を意図しているため、これらはそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純度、より好適には少なくとも75%純度、及び好ましくは少なくとも85%純度、特に少なくとも98%純度(%は重量対重量基準)において提供されることが、容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられる、より純粋な形態を調製するために用いることができる。

本明細書において用いる場合、「任意選択で」という用語は、続いて記載される事象が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事象及び起こらない事象の両方を含むことを意味する。例えば、「置換されている」という用語と関連して用いる場合、すなわち、「任意選択で置換されている」は、続いて記載される置換基が、存在してもよく、存在しなくてもよいことを意味する。

化合物の調製
本発明の化合物は、様々な方法によって作製され得るが、すなわち、これらの方法は、化学の分野において従来公知の方法を含む。以前に定義した可変要素はいずれも、別段の指示がない限り、以前に定義した意味を有し続けるものとする。説明のための一般的合成法を以下のスキームに述べるが、これらのスキームは、本発明の他の化合物を調製するために、容易に適合させることができる。本発明の特定の化合物は、実施例のセクションに開示する実験手順によって調製することができる。

式(I)の化合物を合成するために用いる一般的な手順を、下の反応スキーム1～13に記載し、実施例に示す。

XがF又はClである中間体3a～cは、スキーム1に示す手順によって調製され得る。

安息香酸及び対応するR-又はS-ジフェニルプロリノールシリルエーテルの存在下で、4-置換シンナムアルデヒドとニトロメタンの触媒的不斉マイケル反応によって、優れた鏡像選択性で、ニトロ中間体1a～cを得る。次いで、ニトロ基を、例えば亜鉛及び酢酸によって還元する。続く還元的アミノ化、及び同時に起こるBoc-アミン保護により、中間体2a～cを得る。酸性条件下(例えば、HCl/ジオキサン)でのBoc脱保護によって、中間体3a～cを得る。中間体3a～cは、(R)又は(S)鏡像異性体であり得る。

N-1置換テトラゾール中間体17～18、及び実施例4は、例えば、スキーム2に示した経路A又は経路Bによって調製される。

スキーム2に示すように、保護アミノアルコール、例えば、保護基(PG)がBn₂又はBocである5、11、12と、ベンジル4-ヒドロキシベンゾエートの光延反応によって、対応するエーテル中間体6、13、及び14を得る。R₁及びR₂はいずれもフルオロ若しくはメチルであり、又はR₁が水素であり、R₂がメチルである。

ジフルオロ置換アルキル鎖を含有する実施例4は、経路Aによって調製される。塩基性条件下でのベンジルエステル6の加水分解によって、カルボン酸中間体7を得る。カップリング試薬として、例えばCOMUの存在下で、カルボン酸7、及びキラルR-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン3bの間の酸-アミンカップリングにより、アミド中間体8を得る。水素化、それに続くオルトギ酸エステル(orthoformiate)及びアジ化ナトリウムとの縮合によって、実施例4を得る。

あるいは、メチル置換又はジメチル置換アルキル鎖を含有する中間体17及び18は、経路Bによって調製することができる。酸条件下で、ベンジルエステル13、14のBoc脱保護、及びそれに続くオルトギ酸エステル(orthoformiate)及びアジ化ナトリウムとの縮合によって、N-1置換テトラゾール中間体17、18を得る。

ラセミのメチル置換又はヒドロキシ置換アルキル鎖を含有する中間体25a～b及び28a～bは、スキーム3に示す手順によって調製され得る。

塩基の存在下で、ベンジル4-ヒドロキシベンゾエートを、エピクロロヒドリン又は2-置換エピクロロヒドリン、例えば2-メチルエピクロロヒドリンによってO-アルキル化して、対応するアリールグリシジルエーテル誘導体19、22を得る。複素環、例えばテトラゾールによる、中間体19、22のエポキシド開環によって、N-1及びN-2テトラゾール中間体25a～b及び28a～bを得る。

キラルヒドロキシ置換アルキル鎖を含有する中間体、例えば、26、27、29～35、54、55、82、及び83は、経路A又は経路Bのいずれかによって調製することができる(スキーム4)。

スキーム4に示すように、キラルオキシラン中(経路A)、又はキラルジメチル-1,3-ジオキソラン中(経路B)、塩基の存在下で、4-ヒドロキシベンゾエート誘導体による、脱離基、例えばトシレートの求核置換により、それぞれキラル中間体20、21、80、81、又は23を得る。

中間体20、21、80、81はその後、一般に塩基性条件下又は高温で行われるエポキシド開環反応によって、対応するキラルアルコール26、27、29～35、54、55、82、及び83に変換することができる。塩基の存在下で、5員複素環、例えば、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、又はイミダゾールを、エポキシドの開環における求核試薬として用いる。

あるいは、中間体23を、酸性条件におけるジオール脱保護、及びそれに続く光延条件下での5員複素環、例えばテトラゾールとの反応により、対応するキラルアルコール26に変換してもよい。

5員複素環が複素環部分の炭素原子を介してアルキル鎖と連結している、メトキシ置換アルキル鎖を含有する中間体49～51は、スキーム5に示す手順によって調製され得る。

クロロメチル-5員複素環、例えばピラゾール又はチアゾールによる2-メトキシマロン酸ジメチルのアルキル化、及びそれに続く加水分解及び脱炭酸反応によって、ラセミカルボン酸中間体43～45を得る。これらの中間体をその後、LAHによる還元によって対応するアルコール46～48に変換し、次いで、光延条件(PPh₃/DIAD)に供することによって、ラセミ中間体49～51を得ることができる。

あるいは、5員複素環が複素環の炭素原子を介して鎖に連結するとともに、キラルヒドロキシ置換アルキル鎖を含有する中間体53a～bを、スキーム6に示す手順によって調製してもよい。

スキーム6に記載する中間体53a～bは、例えば、NaCNによる中間体20(固定されたR配置を有するキラルオキシラン)の開環、及びそれに続く、対応するニトリル52とアジ化ナトリウムの反応によって合成される。塩基として、例えばトリエチルアミン(TEA)の存在下における、形成された1H-テトラゾールのヨウ化メチルによるメチル化は、1N-及び2N-メチル置換テトラゾール53a及び53bの両方をもたらす。

置換アルキル鎖が存在する実施例1～3、5、6、9、10、35～37は、スキーム7に示す手順によって調製され得る。R₁は典型的には、フルオロ、水素、メチル、又はメトキシであり、R₂は典型的には、メチル、ヒドロキシ、又は水素である。複素環(Het)は、複素環部分の炭素原子又は窒素原子を介して鎖に連結した、5員複素環である。

ラセミベンジルエステル中間体、例えば17、18、25、28、36、49～51の水素化によって、対応するラセミカルボン酸56、58、59、63、64、70～72、78を得る。例えばCOMU/DIPEAの存在下での、キラルR-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン3bによるラセミカルボン酸中間体の酸-アミンカップリングによって、実施例1～3、5、6、9～10、及び中間体88～90を得る。

実施例35～37は、TMSCl/NaI/MeCN試薬を用いる中間体89～90のO-脱メチル化、及びそれに続くキラル分離により調製される。

キラルヒドロキシ置換アルキル鎖が存在する実施例5～8、13～34、及び中間体86、87、91は、スキーム8に記載する手順によって調製することができる。Hetは5員複素環であり、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾールであり得るが、これらのそれぞれは置換されてもよい。R₃は水素又はフルオロであり、Xはフルオロ又はクロロである。

Rがベンジルである場合の水素化、又は塩基性条件における、Rがメチルである場合の加水分解によって、キラルカルボン酸中間体57、60～62、65～69、73～77、84、85を得る。例えばCOMU/DIPEAの存在下での、キラル3-(4-ハロ-フェニル)ピロリジン3a～cによる、対応するキラルカルボン酸中間体の酸-アミンカップリングによって、実施例5～8、13～34、及び中間体86、87、91を得る。

中間体38及び39は、スキーム9に示す手順によって調製され得る。

スキーム8に示した手順に従って調製したキラルメチルエステル中間体91の、MeOH中、NH₃を用いたアミノ分解によって、第一級アミド誘導体(実施例38)を得る。第一級アミドを、穏和な条件下、DIPEA中で、トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)を用いて、対応するニトリル(実施例39)に変換する。

実施例40～44a及び44bは、スキーム10に記載する手順を用いて調製することができる。例えばCOMU/DIPEAの存在下での、対応するR-キラルカルボン酸中間体57と、ラセミ官能化3-アリールピロリジン誘導体の酸-アミンカップリングによって、対応するアミド(実施例40～44a及び44b)を得る。キラルクロマトグラフィーによって、立体異性体を単離する。ラセミ官能化3-アリールピロリジン誘導体は、フェニル環のオルト、メタ、及び/又はパラ位が置換されていてもよく、R₄及びR₄'置換は、フルオロ、メトキシ、又はシアノなどの基であり得る。

キラルフルオロ置換アルキル鎖を含有する実施例11及び12は、フッ素化反応によって調製され得る。フッ素によるヒドロキシルのSN2置換がDASTによって起こり、配置の反転が完了する(スキーム11)。実施例7、8、11、及び12におけるアルコール及びフルオロの配置は、(R)又は(S)であり得る。

キラルアミノ置換アルキル鎖が存在する実施例45～56は、スキーム12及び13に記載する手順を用いて調製することができる。Xはフェニル環の4位で置換されており、フルオロ又はクロロである。R₃は、水素又はフルオロである。

スキーム8に示した手順に従って調製した対応するキラル第二級アルコール誘導体(実施例6、8、及び中間体86、87)を、ピリジン中でメタンスルホニルクロリドと注意深く反応させることによるメシル化によって、所望のメシル酸エステル中間体92～95を得る。テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の存在下での、アジ化物源としてのアジドトリメチルシラン(TMSN₃)の使用によって、単純かつ効率的なアジド中間体102～105の合成が可能となる。最終的にアジド中間体は、水素化(H₂、Pd/C又はH₂、PtO₂)によって、対応するキラルアミン誘導体(実施例45～48)に変換される。

あるいは、実施例45、49～56は、スキーム13に示す手順によっても調製され得る。

Rがベンジル又はメチルであり、R₁が水素又はフルオロであるキラルエステル26a、27a、30、32a～b、34のヒドロキシル基を、メタンスルホニルクロリドによって活性化させ、対応するメシル酸エステル中間体95～101、118を得る。TMSN₃又はNaN₃によるメシレート基の求核置換反応によって、アジド中間体106～111、119を得る。このアジドは、Rがベンジル基であれば、水素化及びBoc保護によって、又はRがメチル基であれば、水素化、Boc保護、及び加水分解によって、対応するキラルN-Boc保護カルボン酸112～117、121に変換される。

例えばCOMU/DIPEAの存在下での、キラルN-Boc保護カルボン酸中間体と、(R)-3-(4-ハロフェニル)ピロリジン3a～bの酸-アミンカップリングによって、アミド中間体122～130を得る。最終的に、酸条件(例えばHCl/ジオキサン)を用いたキラルN-Boc保護アミドの脱保護によって、所望のキラルアミン化合物(実施例45、49～56)を得る。

使用の方法
一態様では、本発明は、治療における使用のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特定の寄生虫感染、例えば、マラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫、アイメリア、ニューモシスチス・カリニ、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)、又はリーシュマニア・ドノヴァニの種による寄生原虫感染の処置において有用であり得る。

特に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、熱帯熱マラリア原虫による感染の処置に有用であり得る。したがって、本発明は、このような感染を処置する方法を対象とする。あるいは、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒトマラリアを生じる熱帯熱マラリア原虫以外のプラスモジウム種による感染の処置に有用であり得る。例えば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、三日熱マラリア原虫(Plasmodium Vivax)による感染、すなわち、三日熱マラリア原虫による感染によって生じるマラリアの処置に有用であり得る。

一実施形態では、本発明は、原虫感染の処置における使用のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、この原虫感染はマラリア、又は熱帯熱マラリア原虫による感染である。一実施形態では、本発明は、熱帯熱マラリア原虫による感染がもたらすマラリアの処置における使用のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の別の態様では、薬学的有効量の、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与することを含む、寄生原虫感染の処置方法を提供する。一実施形態では、この原虫感染はマラリア、又は熱帯熱マラリア原虫による感染である。

一実施形態では、対象はヒトである。

本発明の別の態様では、原虫感染の処置のための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、この原虫感染はマラリア、又は熱帯熱マラリア原虫による感染である。

したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、マラリアの処置に用いられ得る。それゆえ、本発明はまた、薬学的有効量の、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与することを含む、マラリアの処置方法に関する。加えて、本発明は、マラリアの処置のための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

当業者は、本明細書における処置への言及が、既定の状態、例えばマラリアの処置を指すことを理解するであろう。しかしながら、本発明の化合物は、そのような疾患の予防においても、例えばマラリアの予防においても有用であり得る。したがって、一実施形態では、疾患、例えばマラリアの、処置又は予防を提供する。別の実施形態では、疾患、例えばマラリアの、処置を提供する。更なる実施形態では、疾患、例えばマラリアの、予防を提供する。

一実施形態では、マラリアは、多剤耐性マラリアである。それゆえ、一実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、感受性及び/又は多剤耐性マラリアの処置に有用であり得る。

製剤
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必須ではないが、通常は、患者への投与の前に、医薬製剤に製剤されるであろう。したがって、別の態様では、(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。

好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤:結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、粒状化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、香り遮蔽剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤がどれほどの量で製剤中に存在するか、及びいずれの他の成分が製剤中に存在するか次第で、その特定の薬学的に許容される賦形剤が2つ以上の機能を果たし得ること、及び代替的な機能を果たし得ることを理解するであろう。担体賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容者に有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。

当業者は、本発明に使用するための適当な量で、好適な薬学的に許容される賦形剤を選択できるだけの、当技術分野における知識及び技能を有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤を記載しており、好適な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が利用可能な複数の資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技法及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物及び担体を含む、固体又は液体の口腔投与形態、例えば液体、錠剤、舐剤、又はカプセル剤を対象とする。担体は、希釈剤又は充填剤の形態であってもよい。好適な希釈剤及び充填剤としては、一般に、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、及びα化デンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、並びに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。液体投与形態は、一般に、液体担体中、例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース(シロップ)、又は水中の、(例えば、添加された香料、懸濁化剤、又は着色剤を有する、)化合物又は薬学的に許容される塩の懸濁液又は溶液からなるであろう。組成物が錠剤又は舐剤の形態である場合、固体製剤を調製するためにルーチン的に用いられる、任意の医薬担体を用いてよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、乳糖、及びショ糖が挙げられる。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、前述の担体又は半固体、例えばカプリン酸のモノ-、ジ-グリセリド、Gelucire及びLabrasol、若しくは硬質カプセルシェル、例えばゼラチンを用いる、任意のルーチン的カプセル化が好適である。組成物が軟質シェルカプセル、例えばゼラチンの形態である場合、分散液又は懸濁液を調製するためにルーチン的に用いる任意の医薬担体、例えば水性のガム又は油状物を検討してよく、軟質カプセルシェルに組み込んでもよい。

医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口(口腔又は舌下を含む)、吸入、鼻腔内、局所(口腔、舌下、又は経皮を含む)、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む)経路によって投与され得る。特に、医薬組成物は、口腔経路の投与によって投与される。

医薬組成物は、単位投与量当たり所定量の活性成分を含有する、単位投与量形態で提供され得る。好ましい単位投与量組成物は、1日若しくはそれ未満の投与量、又はその適当な分数の活性成分を含有するものである。それゆえ、このような単位投与量は、1日に1回より多く投与してもよい。好ましい単位投与量組成物は、本明細書において上に列挙したように、1日若しくはそれ未満の投与量(1日1回より多くの投与のため)、又はその適当な分数の活性成分を含有するものである。

口腔用固体投与形態は、結合剤の形態の賦形剤を更に含み得る。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、及びα化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体(例えば微結晶性セルロース)が挙げられる。口腔用固体投与形態は、崩壊剤の形態の賦形剤を更に含み得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース(croscarmelose)、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。口腔用固体投与形態は、滑沢剤の形態で賦形剤を更に含み得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、マラリア又は熱帯熱マラリア原虫の処置に用いる場合、単独で、又は少なくとも1種の他の治療剤、例えば少なくとも1種の他の抗寄生虫剤、例えば抗マラリア剤と組み合わせて使用してもよい。

例えば、本発明は、(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)少なくとも1種の他の抗マラリア剤の組み合わせに関する。ある実施形態では、組み合わせは、1種、又は2種、又は3種の追加の抗マラリア剤を含む。疑義を回避するため、この少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、式(I)の化合物ではない。

少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、開発中の、認可済の、マラリアの処置のために推奨されている薬剤である。

少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、クロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニーネ、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、アモジアキン、アトバコン、タフェノキンダプソン(tafenoquinedapsone)、プログアニル、スルファドキシン、シクログアニル、ファンシダール、ピペラキン、ルメファントリン(lumenfantrine)、アルテスネイト、ジヒドロアルテミシニン、アルテメテル、ホスミドマイシン、及びアジスロマイシンから選択され得る。

少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、タフェノキンであってもよい。

ある実施形態では、追加の抗マラリア剤は、アトバコン及びプログアニルである。

少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、フェロキン(ferroquine)、KAF156、シパルガミン(cipargamin)、DSM265、アルテミソン(artemisone)、アルテミシノン(artemisinone)、アルテフェノメル(artefenomel)、MMV048、SJ733、P218、MMV253、PA92、DDD498、AN13762、DSM421、UCT947、及びACT451840からも選択され得る。

少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、OZ609、OZ277、及びSAR97276からも選択され得る。

熱帯熱マラリア原虫感染の処置では、少なくとも1種、又は2種、又は3種の追加の抗マラリア剤は、次のように選択され、抗マラリア剤のうちの少なくとも1種は、アルテミシニン系薬剤である。
・アルテメテル+ルメファントリン
・アルテスネイト+アモジアキン
・アルテスネイト+メフロキン
・ジヒドロアルテミシニン+ピペラキン
・アルテスネイト+スルファドキシン-ピリメタミン(SP)

上の組み合わせの処置は、アルテミシニン系併用療法(ACT)として既知である。ACTの選択は、通常、熱帯熱マラリア原虫マラリアの現地の株に対する治療効果の研究の結果に基づく。

三日熱マラリア原虫感染の処置においては、上記のようにACTが用いられ得る。あるいは、少なくとも1種の他の抗マラリア剤は、特にクロロキン耐性三日熱マラリア原虫がいない地域においては、クロロキンであってもよい。耐性三日熱マラリア原虫が確認されている地域においては、感染は、上記のようにACTによって処置され得る。

組み合わせは、医薬組成物又は製剤の形態で用いるために提供されることが便利であり得る。それゆえ、(a)本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩とともに、(b)少なくとも1種の他の抗マラリア剤、及び(c)本明細書に記載の1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書において企図される。

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の他の治療剤は、一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合、(同じ又は異なる投与の経路によって、)任意の順序で、別々に又は続けて投与を行ってよい。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び更なる治療活性剤の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択することとなる。

以下の非限定例によって、本発明をここに説明する。本発明の特定の実施例を後述するが、様々な変更及び修正がなされ得ることを、当業者は理解するであろう。他の調製と同様の方法、又は一般的方法によって行われる調製への言及は、ルーチンパラメーター、例えば、時間、温度、後処理（workup）条件の変更、試薬の量の軽微な変化、などを包含し得る。

以下の中間体及び実施例のいくつかでは、他の中間体又は実施例番号を参照することによって、出発材料を特定する。これは、任意の特定の中間体又は実施例からの実際の材料を、本明細書に例示する後続のステップにおいて、必ずしも用いたことを表すのではなく、関連する化合物名を指す短縮表現の手段として用いる。

材料が市販されていた場合、化合物名の後の小括弧内に大文字で示す。市販の試薬及び溶媒は、受け取ったまま用いた。反応に用いたすべての溶媒は、高純度グレード又は無水グレードであった。プロトン核磁気共鳴(¹H NMR)スペクトルを記録し、内部標準テトラメチルシラン(TMS)からの百万分率(δ)低磁場における化学シフトを報告した。NMRデータについての省略形は、次の通りである。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=明瞭、br=ブロード。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化法を用いて得た。すべての温度は、摂氏度において報告する。

ジアステレオマーが表され、絶対立体化学が既知である場合、立体中心、すなわちキラル炭素原子には、R又はSを表示する。特定の立体中心における立体化学が未知であるが、両方の異性体が単離されている場合、用いた術語は、「異性体1/Isom 1」及び「異性体2/Isom 2」である。

省略形
次のリストは、本明細書において用いるいくつかの省略形及び記号の定義を提供する。リストは網羅的なものではなく、本明細書において下に定義していないこれらの省略形及び記号の意味が、当業者には容易に明らかとなるであろうことが理解されよう。本発明の記載において、化学元素は、元素の周期律表に準拠して特定する。

AcOH 酢酸
Anh. 無水
aq. 水性
Boc₂O ジ-tert-ブチルジカーボネート
℃ 摂氏度
CDCl₃ 重水素化クロロホルム
セライト 酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤
CyHex シクロヘキサン
CO₂ 二酸化炭素
COMU (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
Cs₂CO₃ 炭酸セシウム
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピル(proyl)エチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO-d₆ 重水素化ジメチルスルホキシド
ee 鏡像異性体過剰率
eq 当量
ES MS エレクトロスプレー質量スペクトル分析法
Et₂O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex 実施例
g グラム
h 時間
Hex ヘキサン
¹H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Int. 中間体
iPrOH 2-プロパノール
K₂CO₃ 炭酸カリウム
L リットル
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LiOH.H₂O 水酸化リチウム一水和物
M モル濃度
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min(s). 分
MgSO₄ 硫酸マグネシウム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
N 規定度
NaHCO₃ 重炭酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaCN シアン化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaN₃ アジ化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na₂SO₄ 硫酸ナトリウム
NH₄Cl 塩化アンモニウム
OPPh₃ トリフェニルホスフィンオキシド
Pf 熱帯熱マラリア原虫
PPh₃ トリフェニルホスフィン
quant. 量
Rt 保持時間
rt 室温
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFAA 2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物
TEA トリエチルアミン
TMSN₃ トリメチルシリルアジド
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
δppm 百万分率での化学シフト

化合物の調製
中間体
中間体1a (R)-3-(4-クロロフェニル)-4-ニトロブタナール

(R)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(SIGMA-ALDRICH、293mg、0.9mmol)、及び4-クロロシンナムアルデヒド(SIGMA-ALDRICH、1.5g、9mmol)のMeOH溶液(20mL)に、室温において、アルゴン雰囲気下、安息香酸(MERCK CHEMICALS、220mg、1.8mmol)を加えた。15分間撹拌した後、ニトロメタン(SIGMA-ALDRICH、1.5mL、27.8mmol)を滴加し、室温において23時間、混合物を撹拌した。反応が完了した時点で、飽和NaHCO₃水溶液(100mL)によって反応混合物をクエンチし、EtOAcによって2回(100mL及び50mL)、有機材料を抽出した。有機相同士を合わせ、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CyHex:EtOAc 10%～25%によって溶出)によって残留物を精製して、標題化合物(1.23g、60%収率、帯黄色の油状物)、及び235mgのより不純な材料を得た。この材料は、更に精製することなく用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.75 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 4.75-4.59 (m, 2 H), 4.16-4.05 (m, 1 H), 2.98 (d, J= 7.1 Hz, 2 H).

中間体1b (R)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロブタナール

MeOH(2L)中の(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアルデヒド(COMBI-BLOCKS、200g、1.33mmol)の撹拌溶液に、(R)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(SIGMA-ALDRICH、8.6g、0.026mmol)、ニトロメタン(AVRA、243g、3.99mmol)、及び安息香酸(SPECTROCHEM、6.4g、0.053mol)を、27℃においてN₂雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を16時間、27℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をEtOAc(3L)によって希釈し、飽和NaHCO₃溶液(2×750mL)及び水(3×500mL)によって洗浄した。合わせた有機層をブライン溶液(2×500mL)によって洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(生成物は20%石油エーテル:EtOAcで溶出した)によって残留物を精製して、標題化合物(165g、56%収率、褐色ガム状液体として)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.77-9.67 (m, 1 H), 7.29-7.17 (m, 2 H), 7.10-6.98 (m, 2 H), 4.70-4.55 (m, 2 H), 4.13-4.01 (m, 1 H), 2.97-2.90 (m, 2 H).

中間体1c (S)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロブタナール

MeOH(4mL)中の(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアルデヒド(COMBIBLOCKS、1.0g、6.662mmol)、及び(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(ARK PHARMA、43mg、0.133mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、27℃において、安息香酸(AVRA、32.2mg、0.266mmol)、ニトロメタン(SPECTROCHEM、1.2g、19.98mmol)を加えた。得られた反応混合物を48時間、27℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物を水(30mL)によって希釈し、EtOAc(2×50mL)によって抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中9%EtOAc)による精製によって、標題化合物(500mg、33%収率、褐色液体として)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.71-4.56 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 2H).

中間体2a (R)-tert-ブチル3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート

亜鉛粉末(SIGMA-ALDRICH、6.7g、103mmol)を、1:1 AcOH/H₂O混合物(110mL)中の中間体1a(1.2g、5.27mmol)の低温(氷水浴)溶液に、ゆっくりと加えた。冷浴を除去し、得られた混合物を、2.5時間、室温において激しく撹拌した。固体を濾別し、THF(200mL)によって洗浄した。

NaOHの溶液(34gのNaOHを、300mLのH₂Oに溶解させることによって調製した)を、0℃に冷却した先に得た溶液に、ゆっくりと加えた。次いで、NaHCO₃(120mL)の飽和溶液を加え、続いてBoc₂O(SIGMA-ALDRICH、2.3g、10.54mmol)を加えた。冷浴を除去し、得られた混合物を、1時間、室温において撹拌した。反応混合物を、EtOAc(2×75mL)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)によって洗浄し、乾燥させた(Na₂SO₄)。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CyHex:EtOAc 0%～10%によって溶出)によって粗材料を精製して、標題化合物を得た(605mg、40.7%収率、100%ee、冷蔵庫中で凝固する無色油状物)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
キラルSFC Chiral Pak IC、150×3mmカラム、CO₂/MeOH-EtOH(0.2%DEA)97:3(v/v)、1.0mL/分、R_t=8.55分(R鏡像異性体の収率100%)。

中間体2b (R)-tert-ブチル3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート

AcOH(ADVENT、4.95L)及びH₂O(4.95L)中の中間体1b(165g、0.781mol)の撹拌溶液に、0℃において、亜鉛粉末(AVRA、1022g、15.63mol)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を2時間、26℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物をセライト床を通して濾過し、THF(8.25L)によって洗浄した。反応混合物を、溶液形態(18.6L)で、直接次のステップに利用した。

0℃に冷却した先に得た溶液(18.6L)を、NaOH 24N溶液(14.5L)及び飽和NaHCO₃溶液(966mL)によって、pH約8まで塩基性化した。pHが到達した時点で、26℃において、Boc₂O(AVRA、18.2g)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を5時間、26℃において撹拌した。反応が完了した時点で、有機層を分離し、水層をEtOAc(4×1.5L)によって抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(3×1L)によって洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(生成物は10%石油エーテル:EtOAcで溶出した)によって粗材料を精製して、標題化合物(149.98g、65%収率、淡黄色液体として)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.22-7.12 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 266.2 (MH⁺).

中間体2c (S)-tert-ブチル3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート

AcOH(ADVENT、23.6mL)及びH₂O(23.6mL)中の中間体1c(500mg、2.367mmol)の撹拌溶液に、0℃において、亜鉛粉末(AVRA、3.0g、47.35mmol)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を1時間、26℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物をセライト床を通して濾過し、THF(100mL)によって洗浄し、粗反応混合物とともに次のステップへ送った。

0℃に冷却した先に得たTHF中の反応混合物溶液を、NaOHの溶液(143mLの水中、15.5g)及び飽和NaHCO₃溶液(54mL)によって塩基性化し、続いて0℃において(Boc)₂O(AVRA、1.08mL)を加えた。得られた反応混合物を1時間、26℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物を水(50mL)によって希釈し、EtOAc(2×150mL)によって抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(400mg、黄色液体として)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.19 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.88-3.20 (m, 5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.48-1.38 (s, 9H).

中間体3a (R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン塩酸塩

中間体2a(590mg、2.1mmol)を、0℃において、窒素雰囲気下、1,4-ジオキサン(SIGMA-ALDRICH、7.5mL、30mmol)中の4M HClに溶解させた。室温において、窒素雰囲気下、溶液を2時間撹拌した。トルエン(3×10mL)を加え、真空下で溶媒を除去して、標題化合物(456mg収量、オフホワイト固体)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.35 (br.s, 2H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H).

中間体3b (R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩

DCM(224mL)中の中間体2b(149g、0.562mmol)の撹拌溶液に、0℃において、EtOAc(HYCHEM、492mL)中の4M HClをゆっくりと加えた。反応混合物を、26℃において3時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、桃色固体を得て、これをEt₂O(5×500mL)を用いてすりつぶした。沈殿した固体を濾別し、高真空で乾燥させ、粗材料(100g、96%純度、淡桃色固体)を得た。高温CH₃CN(5×400mL)及び低温Et₂O(5×400mL)を用いてすりつぶすことによって、固体を更に精製して、80gの材料(98.9%純度、オフホワイト固体)を得た。iPrOH中で再結晶化することによって、化合物を更に精製した。得られた固体を高真空で乾燥させ、オフホワイト固体として標題化合物を得た(67.75g、60%収率、99%ee)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.38-9.27 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 166.1 (MH⁺).
キラルHPLC Lux Amylose-2、4.6×250mmカラム、CO₂/EtOH(0.5%DEA)、3.0mL/分、R_t=7.49分(R鏡像異性体の収率99.5%)。キラルHPLCは、99.5:0.5のR:S鏡像異性体比(99%ee)を示した。

中間体3c (S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩

EtOAc(4mL)中の中間体2cの撹拌溶液に、0℃において、EtOAc(4.0mL)中の4M HClをゆっくりと加えた。得られた反応混合物を2時間、26℃において撹拌した。完了時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を得て、これをEt₂Oを用いてすりつぶして、標題化合物(330mg、80%収率、オフホワイト固体として)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.42 (br.s, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 3.64 (br.s, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H).

中間体4 エチル3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパノエート

MeOH(18mL)中の1H-ベンゾトリアゾール(SIGMA-ALDRICH、3.0g、25.2mmol)の溶液に、ジベンジルアミン(SIGMA-ALDRICH、5.16mL、27.7mmol)、及びホルムアルデヒド(H₂O中約37重量%、SIGMA-ALDRICH、2.62mL、35.3mmol)を加え、混合物を室温において、10分間撹拌した。Et₂O(9.00mL)を加え、溶液を、この温度で一晩加熱還流させた。真空中で溶媒を除去した。粗材料をEtOAcに溶解させ、飽和NH₄Cl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、異性体の混合物(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N-ジベンジルメタンアミン及び2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル-N,N-ジベンジルメタンアミン)(1:0.2の比、8.08g、98%収率)を得て、これを更に精製することなく、次のステップで用いた。

THF(96mL)中の亜鉛粉末(SIGMA-ALDRICH、3.22g、49.2mmol)の懸濁液に、室温において、TMSCl(SIGMA-ALDRICH、3.14mL、24.60mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで、ブロモジフルオロ酢酸エチル(FLUOROCHEM、3.48mL、27.1mmol)を加えた。室温において10分間撹拌した後、THF(27.3mL)中の1H-及び2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N-ジベンジルメタンアミン(8.08g、24.60mmol)の混合物の溶液を加え、反応混合物を、室温において3時間撹拌した。飽和NaHCO₃の飽和溶液を加え、混合物を15分間撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、EtOAcによって洗浄した。層同士を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、エチル3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパノエート(8.11g、99%収率)を得た。この材料は、更に精製することなく用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.39-7.26 (m, 10H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.16 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

中間体5 3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール

THF(122mL)中のLAH(SIGMA-ALDRICH、1.849g、48.7mmol)の混合物に、0℃において、窒素雰囲気下、THF(122mL)中の中間体4(8.12g、24.36mmol)の溶液を加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。反応が完了した時点で、セライトのプラグを通して混合物を濾別した(EtOAcによって洗浄)。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(CyHex中、最大20%EtOAcの勾配を適用)によって精製して、標題化合物(3.56g、50%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 10H), 3.69 (s, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.96 (t, J= 12.7 Hz, 2H).

中間体6 ベンジル4-(3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾエート

THF(44.8mL)中のベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、1.636g、7.17mmol)、中間体5(1.74g、5.97mmol)、及びPPh₃(SIGMA-ALDRICH、1.723g、6.57mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。THF(14.93mL)中のDIAD(ALFA-AESAR、1.889mL、8.96mmol)を滴加し、溶液を、一晩加熱還流させた。反応が完了した時点で、真空中で溶媒を除去して粗材料を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(CyHex中、最大30%EtOAcの勾配を適用)によって精製した。所望の画分を蒸発させ、標題化合物(2.34g、78%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 10H), 6.77 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.16 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.10 (t, J= 13.1 Hz, 2H).

中間体7 4-(3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸

THF(39.9mL)中の中間体6(2.6g、5.18mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、水(11.96mL)中のLiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、1.305g、31.1mmol)の撹拌溶液に加え、混合物を60℃において一晩加熱した。この時間の後、LiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、0.218g、5.18mmol)の第2の添加が必要であり、60℃において更に18時間、混合物を撹拌した。混合物をEtOAc及び水によって希釈し、2つの相を分離した。水層に、pH=3まで2N HCl水溶液を加えた。EtOAcを加え、EtOAcによって水相を数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、褐色固体を得て、これを水によって数回洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(2.13g収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 8H), 7.24-7.91 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.29 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.07 (t, J= 14.1 Hz, 2H).

中間体8 (R)-(4-(3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)メタノン

DMF(38.9mL)中の中間体7(1.6g、3.89mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(3b)(0.941g、4.67mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、2.038mL、11.67mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、2.165g、5.06mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって、混合物をクエンチした。次いで、得られた混合物を、EtOAc及び飽和NaHCO₃水溶液の間で分配した。各相を分離し、水相をEtOAcによって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NaHCO₃、1N NH₄Cl水溶液、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(CyHex中、0～50%EtOAcの勾配を適用)によって、粗材料を精製した。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(2.13g、98%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.58-7.47 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 12H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.95-3.28 (m, 9H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.45-2.24 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 1H).

中間体9 (R)-(4-(3-アミノ-2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン

EtOH(76mL)中の中間体8(2.13g、3.81mmol)及び3.0M HCl(0.381mL、1.144mmol)の溶液に、炭素上の水酸化パラジウム(Pd(OH)₂/C)(SIGMA-ALDRICH、0.803g、1.144mmol、20重量%)を加え、溶液をN₂によってパージした。得られた懸濁液を、室温において、水素雰囲気下、一晩撹拌した。MeOH(SIGMA-ALDRICH、20mL)中の4M NH₃を混合物に加え、反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOHですすぎ、合わせた有機相を濃縮して、標題化合物(1.3g、90%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.64-7.52 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 2H), 7.11-6.93 (m, 4H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.98-3.58 (m, 3H), 3.56-3.22 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 1H).

中間体10 3-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール塩酸塩

ボラン-THF複合体(SIGMA-ALDRICH、1M、49mL、49.0mmol)を、THF(50mL)中のDL-3-アミノイソ酪酸(SIGMA-ALDRICH、2.0g、19.39mmol)の室温撹拌溶液に加えた。反応物を、室温において2.5時間撹拌し、加熱して18時間還流させた。室温に冷却した後、MeOHを注意深く添加することによって反応物をクエンチし、15分間撹拌し、次いで、減圧下(275mbar、4℃)で溶媒を除去した。残留物をEt₂O(50mL)に溶解させ、ジオキサン中の4M HCl溶液(SIGMA-ALDRICH、10mL、40.0mmol)によって処理した。20分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAc及びヘキサンを用いてすりつぶした。減圧下で溶媒を除去して、ガム状固体として標題化合物(2.77g収量)を得た。これを、次のステップでそのまま用いた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.30 (br.s, 2H), 3.34-3.22 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 1H), 0.87 (d, J= 7.1 Hz, 3H).

中間体11 tert-ブチル(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバメート

CH₃CN(45mL)中のBoc₂O(SIGMA-ALDRICH、4.73g、21.69mmol)を、CH₃CN(45mL)中の中間体10(2.27g、18.07mmol)及びTEA(SIGMA-ALDRICH、3.27mL、23.50mmol)の室温溶液に加えた。次いで、反応物を40℃において18時間撹拌した。反応が完了した時点で、減圧下で溶媒を除去した。残留物をDCMによって希釈し、溶液を水及びブラインによって洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(3.02g、88%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.37 (br.s, 1H), 4.39 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1 H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

中間体12 tert-ブチル(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート

DCM(50mL)中の3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(LANCASTER、710mg、6.88mmol)、DMAP(SIGMA-ALDRICH、84mg、0.688mmol)、及びTEA(SIGMA-ALDRICH、1.92mL、13.76mmol)の溶液に、0℃において、Boc₂O(SIGMA-ALDRICH、1.80g、8.26mmol)を加え、混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO₃溶液(30mL)及びブライン(30mL)によって洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.15g、82%収率)を得て、これを、更に精製することなく、次のステップで用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.94-4.82 (m, 1H), 3.71 (br.s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.97 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (s, 6H).

中間体13 ベンジル4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロポキシ)ベンゾエート

DIAD(ALFA-AESAR、1.24mL、6.34mmol)を、1,4-ジオキサン(50mL)中のベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、1.20g、5.28mmol)、中間体11(1.00g、5.28mmol)、及びPPh₃(SIGMA-ALDRICH、1.66g、6.34mmol)の室温撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を還流下で19時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CyHexからEtOAcへの勾配を使用)によって残留物を精製して、標題化合物(1.27g、52%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.78 (br.s, 1H), 3.94 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.47 (d, J= 3.5 Hz, 9H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

中間体14 tert-ブチル(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート

THF(18.00mL)中のベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、846mg、3.71mmol)、中間体12(628mg、3.09mmol)、及びPPh₃(SIGMA-ALDRICH、891mg、3.40mmol)の溶液を、0℃に冷却した。THF(9mL)中のDIAD(ALFA-AESAR、0.912mL、4.63mmol)を滴加し、溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をMTBEに溶解させ、NaOH 2N(×3)によって洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。CyHex:EtOAc(100:0から80:20)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物(517mg、40.5%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H) 5.35 (s, 2H), 4.75 (br.s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 6H).

中間体15 ベンジル4-(3-アミノ-2-メチルプロポキシ)ベンゾエート塩酸塩

ジオキサン(SIGMA-ALDRICH、1.6mL、6.40mmol)中の4M HClの溶液を、Et₂O(10mL)中の中間体13(625mg、1.565mmol)の室温溶液に加えた。混合物を4時間撹拌し、次いで、新たなジオキサン(3.2mL)中の4M HClの添加を行い、撹拌を18時間継続した。反応の完了までに、更に2回のジオキサン(3.2mL)中の4M HClの添加が必要であった。真空中で溶媒を除去し、EtOAcを加え、真空中で部分的に除去し、撹拌溶液にヘキサンを加えた。固体を濾過によって収集して、標題化合物(406mg、77%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.92 (br.s, 3H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.06 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.00 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

中間体16 ベンジル4-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾエート

ジオキサン(SIGMA-ALDRICH、5.0mL、20.00mmol)中の4M HClの溶液を、中間体14(477mg、1.154mmol)に加えた。混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、0.5MのNa₂CO₃水溶液及びDCMの間で分配した。各層を分離し、水相をDCMによって抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(360mg収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.02 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).

中間体17 ベンジル4-(2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

アジ化ナトリウム(SIGMA-ALDRICH、118mg、1.813mmol)及びオルトギ酸トリエチル(SIGMA-ALDRICH、0.805mL、4.84mmol)を、AcOH(1mL)中の中間体15(406mg、1.209mmol)の室温溶液に加えた。反応物を還流下、20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMによって希釈し、飽和NaHCO₃水溶液及びブラインによって順次洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させて、粗材料を得た。CyHex:EtOAc(100～0%から0～100%)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物(250mg、59%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.65 (dd, J= 13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

中間体18 ベンジル4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

AcOH(0.6mL)を、中間体16(454mg、1.449mmol)、アジ化ナトリウム(SIGMA-ALDRICH、141mg、2.173mmol)、及びオルトギ酸トリエチル(SIGMA-ALDRICH、0.875mL、5.79mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を、還流下で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料をDCMに溶解させ、飽和NaHCO₃溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出液としてCyHex:EtOAc(100:0から30:70)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物(194mg、36.5%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).

中間体19 ベンジル4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート

エピクロロヒドリン(SIGMA-ALDRICH、1.237mL、15.77mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(16.43mL)中のCs₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、4.28g、13.14mmol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、1.5g、6.57mmol)の懸濁液に加えた。混合物を50℃に一晩加熱した。新たなエピクロロヒドリン(1.237mL、15.77mmol)の添加を行い、溶液を70℃に、更に5時間加熱した。反応が完了した時点で、真空下で溶媒を除去した。粗材料をEtOAcに溶解させ、ブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から70:30)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(1.14g、61%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.07 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.98 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.34 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 5.1, 2.8 Hz, 1H).

中間体20 (R)-ベンジル4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート

Cs₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、114g、0.350mol)を、窒素雰囲気下、DMF(0.876L)中の(R)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート(CHEM-IMPEX、40.0g、0.175mol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、40g、0.175mol)の懸濁液に加えた。溶液を室温において一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、次いで、粗混合物をEtOAcに溶解させ、水(2×)及びブライン(2×)によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(51.8g収量、e.e97.5%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.10-7.97 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 4.9, 2.7 Hz, 1H).
キラルSFC ChiralPak IC、150×3mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)95:5(v/v)、2.0mL/分、R_t=3.52分。キラルHPLCは、96.6:1.2のR:S鏡像異性体比(97.5%ee)を示した。

中間体21 (S)-ベンジル4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート

Cs₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、10.11g、31.0mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(40mL)中の(S)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート(SIGMA-ALDRICH、4.25g、18.61mmol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、3.54g、15.51mmol)の懸濁液に加えた。溶液を50℃に一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した後、粗材料をEtOAcに溶解させ、溶液を水及びブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から85:15)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(4.4g収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.07-8.02 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.31 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 4.8, 2.5 Hz, 1H).

中間体22 ベンジル4-((2-メチルオキシラン-2-イル)メトキシ)ベンゾエート

2-(クロロメチル)-2-メチルオキシラン(COMBI-BLOCKS、1.698mL、17.52mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(8.76mL)中のK₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、1.817g、13.14mmol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、2g、8.76mmol)の懸濁液に加えた。溶液を撹拌し、80℃において一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を、EtOAc及び水の間で分配した。各層を分離し、有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から70:30)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(1.77g、67.7%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.08-8.02 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.11 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).

中間体23 ベンジル(S)-4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)ベンゾエート

Cs₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、11.42g、35.0mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(175mL)中の(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(SIGMA-ALDRICH、5.02g、17.52mmol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、4g、17.52mmol)の懸濁液に加えた。溶液を50℃において一晩撹拌した。室温に冷却後、真空中で溶媒を除去した。粗混合物をEtOAc(20mL)に溶解させ、水(20mL)及びブライン(20mL)によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から70:30)によって溶出させ、標題化合物(5.16g、15.07mmol、86%収率、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.10-8.03 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.53 (五重線, J= 5.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 8.6, 5.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
キラルSFC ChiralPak IG、150×4.6mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、3.0mL/分、R_t=4.92分(100%ee)。

中間体24 ベンジル(R)-4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート

ベンジル(S)-4-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)ベンゾエート(中間体23、5.4g、15.77mmol)に、MeOH(SIGMA-ALDRICH、35mL、140mmol)中の4M HClを加えた。混合物を、室温において5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物(5.1g収量、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.97-7.91 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.00 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.45 (t, J= 6.1 Hz, 2H).
キラルSFC ChiralPak IG、150×4.6mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)80:20(v/v)、3.0mL/分、R_t=8.9分(100%ee)。

中間体25a及び25b ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(25a)及びベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(25b)

1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、10.30g、4.41mmol)を、窒素雰囲気下、CH₃CN中のベンジル4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体19、1.14g、4.01mmol)の溶液に加えた。真空中で溶媒を除去し、窒素雰囲気下で一晩、残留物を撹拌し、150℃に加熱した。室温に冷却後、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)、勾配100:0から70:30によって溶出)によって、残留物を精製した。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、次のものを得た。

中間体25a ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(396mg、27.9%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.03-4.89 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 2.92 (d, J= 5.8 Hz, 1H).

中間体25b ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(556mg、39.1%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd, J= 14.4, 3.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H).

中間体26a及び26b (R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(26a)及び(R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(26b)

手順A
ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、128.7g、0.453mol)を、窒素雰囲気下、DMF(2.3L)に溶解させ、K₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、125g、0.905mol)を加えた。1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、2L、0.905mol)を懸濁液に加え、混合物を80℃において一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を、EtOAc(2.5L)、水(1.5L)、及び飽和NaCl溶液(1L)の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAc(1L)によって2回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液(1L)によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から0:100)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、異性体26a(64g、39.9%収率)及び26b(70g、43.6%)を、およそ0.9/1.1の比で得た。

中間体26a ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.01-6.83 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 5.8, 1.3 Hz, 1H). [ES+ MS] m/z 355 (MH⁺).

中間体26b ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.81 (dd, J= 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.30 (br.s, 1H). [ES+ MS] m/z 355 (MH⁺).

手順B
2-MeTHF(33.1mL)中のベンジル(R)-4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート(中間体24、2.00g、6.62mmol)及び1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、38.6mL、13.23mmol)の溶液を、36℃に加熱した。2-MeTHF(17mL)中のDIAD(ALFA-AESAR、2.79mL、13.23mmol)、及び2-MeTHF(17mL)中のPPh₃(SIGMA-ALDRICH、3.47g、13.23mmol)を、窒素雰囲気下、シリンジによって30分かけて、ゆっくりと同時に加えた。混合物を36℃において2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、EtOAc(100mL)中に混合物を溶解させ、1M HCl(2×100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)、及び飽和NaCl(100mL)によって洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。粗材料をEt₂O(150mL)に再溶解させ、室温において30分間撹拌し、濾過してOPPh₃の大部分を除去した。母液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc混合物(100:0から0:100)によって溶出させ、ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(異性体26a、2.1g、4.15mmol、62.7%収率)を、付加的なおよそ30%のOPPh₃とともに得た。異性体26bを廃棄した。

中間体27a及び27b (S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(27a)及び(S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(27b)

ベンジル(S)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体21)(4.41g、15.51mmol)を、DMF(59.7mL)に溶解させ、1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、72.4g、31.0mmol)を加えた。CH₃CNを減圧下で蒸発させ、窒素雰囲気下、K₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、4.29g、31.0mmol)を混合物に加えた。混合物を80℃において一晩加熱した。冷却した後、混合物を、EtOAc及び水の間で分配した。各層を分離し、有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から70:30)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、異性体27a及び27bを1.1/0.9の比で得た。

中間体27a ベンジル(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(2.44g、44.4%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.96 (d, J= 5.8Hz, 1H), 1.58 (s, 3H).

中間体27b ベンジル(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(2.28g、41.5%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 5H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.84 (dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.15 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H).

中間体28a及び28b ベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(28a)及びベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(28b)

1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、27.7g、11.87mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(19.78mL)中のベンジル4-((2-メチルオキシラン-2-イル)メトキシ)ベンゾエート(中間体22、1.77g、5.93mmol)の溶液に加えた。真空中で溶媒を除去し、窒素雰囲気下、粗材料をDMF(19.78mL)に再溶解させた。K₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、1.640g、11.87mmol)を加え、混合物を80℃において一晩加熱した。冷却した後、混合物を、EtOAc及び水の間で分配した。各層を分離し、有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から60:40)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、異性体28a及び28bを1/1の比で得た。

中間体28a ベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(1.04g、47.6%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).

中間体28b ベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(1.09g、49.9%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.058-8.01 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.69 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).

中間体29 ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

1,2,4-トリアゾール(SIGMA-ALDRICH、6.56g、95mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(158mL)中のK₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、13.12g、95mmol)及びベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、9g、31.7mmol)の撹拌懸濁液に加えた。混合物を80℃において一晩撹拌した。冷却後、混合物をEtOAcに溶解させ、水によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から0:100)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(8.7g、78%収率、ee99.5%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (dd, J= 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 4.8 Hz, 1H).
キラルSFC ChiralPak IA、150×3mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、3.0mL/分、R_t=3.9分。キラルHPLCは、96.3:0.2のR:S鏡像異性体比(99.5%ee)を示した。

中間体30 ベンジル(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体30は、中間体29について記載したものと類似の条件を用いて、ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエートを、ベンジル(S)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体21、800mg、2.81mmol)によって置き換えて調製した。クロマトグラフィー精製後、714mg(71.8%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56-4.36 (m, 3H), 4.10-3.96 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.51-3,43 (m, 1H).

中間体31a及び31b (R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(31a)及び(R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(31b)

1H-1,2,3-トリアゾール(SIGMA-ALDRICH、219mg、3.17mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(4mL)中、(R)-ベンジル4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、300mg、1.055mmol)及びK₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、438mg、3.17mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃において3時間加熱した。冷却した後、混合物を、EtOAc及び水の間で分配した。各層を分離し、有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から40:60)によって溶出させて、異性体31a及び31bを1/1の比で得た。

中間体31a (R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(187mg、50.2%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd, J= 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 5.1 Hz, 1H).

中間体31b (R)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(190mg、51.0%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.73 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.16 (br.s, 1H).

中間体32a及び32b (S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(32a)及び(S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(32b)

中間体32a～bは、中間体31a～bについて記載したものと類似の条件を用いて、ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエートを、ベンジル(S)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体21、1.5g、5.28mmol)によって置き換えて調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィーの後、異性体32a及び32bを、1/1の比で得た。

中間体32a (S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(885mg、47.5%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd, J= 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 5.1 Hz, 1H).

中間体32b (S)-ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(896mg、48.1%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.73 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.09 (d, J= 5.1 Hz, 1H).

中間体33 ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、0.200g、0.703mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(3.52mL)に溶解させ、K₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、0.194g、1.407mmol)を加えた。1H-ピラゾール(SIGMA-ALDRICH、0.048g、0.703mmol)を懸濁液に加え、混合物を80℃において一晩加熱した。冷却後、混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(0%から100%)によって溶出させ、標題化合物(110mg、44.4%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.97-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35-4.05 (m, 3H), 4.02-3.89 (m, 2H).

中間体34 ベンジル(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体34は、中間体33について記載したものと類似の条件を用いて、ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエートを、ベンジル(S)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体21、700mg、2.462mmol)によって置き換えて調製した。クロマトグラフィー精製後、660mg(76%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.03 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.38 (br.s, 1H), 6.28 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.49-4.32 (m, 3H), 4.07-3.76 (m, 2H).

中間体35 ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体35は、中間体33について記載したものと類似の条件を用いて、1H-ピラゾールを、1H-イミダゾール(SIGMA-ALDRICH、0.096g、1.407mmol)によって置き換えて調製した。クロマトグラフィー精製後、140mg(56.5%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.53 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18 (dd, J= 12.9, 2.8 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.91 (d, J= 4.8 Hz, 2H).

中間体36 ベンジル4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート

DAST(SIGMA-ALDRICH、0.138mL、1.044mmol)を、0℃において、DCM(10mL)中のベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体25b、185mg、0.522mmol)の溶液に加え、室温において混合物を撹拌した。一晩経った後、新たなDAST(SIGMA-ALDRICH、0.069mL、0.522mmol)の添加を行い、室温において更に6時間、混合物を撹拌した。飽和NaHCO₃溶液によって反応物をクエンチし、DCMによって希釈し、3回抽出した。合わせた有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。CyHex:EtOAc(100:0から50:50)で溶出させるシリカゲルによるクロマトグラフィーによって、標題化合物(114mg、61%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.31-5.11 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H).

中間体37 ジメチル2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)マロネート

DMF(37.4mL)中の3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩(ENAMINE、1g、5.99mmol)及びジメチル2-メトキシマロネート(TCI SHANGHAI、2.10mL、15.27mmol)の溶液に、0℃において、tBuOK(SIGMA-ALDRICH、2.01g、17.96mmol)を加えた。反応混合物を室温において撹拌した。一晩経った後、混合物を水によって希釈し、EtOAcによって抽出した。有機抽出物を飽和NH₄Cl及びブラインによって洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から0:100)によって溶出させ、無色油状物として標題化合物(892mg、58%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.46 (s, 6H).

中間体38 ジメチル2-メトキシ-2-(チアゾール-4-イルメチル)マロネート

中間体38は、中間体37について記載したものと類似の条件を用いて、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩を、4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(CHEMBRIDGE、3.0g、17.64mmol)によって置き換えて調製した。クロマトグラフィー精製後、2.22g(48.5%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (s, 6H).

中間体39 ジメチル2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)マロネート

中間体39は、中間体37について記載したものと類似の条件を用いて、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩を、4-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩(ENAMINE、1g、5.99mmol)によって置き換えて調製した。クロマトグラフィー精製後、400mg(26.1%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.23 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.24 (s, 2H).

中間体40 リチウム2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)マロネート

THF(15mL)中の中間体37(890mg、3.47mmol)の溶液に、水中(5mL)のLiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、364mg、8.68mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、白色固体が沈殿するまで、室温において2時間撹拌した。沈殿を濾過し、THFによって洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題化合物(850mg収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).

中間体41 リチウム2-メトキシ-2-(チアゾール-4-イルメチル)マロネート

中間体41は、出発材料として中間体38(2.2g、8.49mmol)を用い、中間体40について記載したものと類似の条件を用いて調製した。沈殿後、白色固体として、1.9g(92%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.27 (br.s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).

中間体42 リチウム2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)マロネート

中間体42は、出発材料として中間体39(1.86g、7.26mmol)を用い、中間体40について記載したものと類似の条件を用いて調製した。減圧下で濃縮した後、2.7gの標題中間体(不純物として塩を含む、60%純度)を得た。¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ ppm: 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 2H).

中間体43 2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸

水(30mL)中のリチウム2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)マロネート(中間体40、850mg、3.54mmol)の溶液に、H₂O中の6M HCl(SIGMA-ALDRICH、1.475mL、8.85mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波システムにおいて、120℃で1時間撹拌した。Diaion HP20樹脂のカラムを用いて、塩を除去するために最初に水で溶出させ、生成物を精製した。次いで、樹脂をMeOHで溶出させ、生成物を収集し、濃縮して、標題化合物(590mg、90%収率、黄色油状物として)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.61 (br.s, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 2H).

中間体44 2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸

中間体44は、出発材料としてリチウム2-メトキシ-2-(チアゾール-4-イルメチル)マロネート(中間体41、1.87g、7.69mmol)を用い、中間体43について記載したものと類似の条件を用いて調製した。白色固体として、1.15g(80%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.78 (br.s, 1H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H).

中間体45 2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸

中間体45は、出発材料としてリチウム2-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)マロネート(中間体42、2.70g、6.75mmol、60%純度)を用い、中間体43について記載したものと類似の条件を用いて調製した。550mg(42.2%収率)の標題中間体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.45 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.87-3.66 (br.s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.83-2.63 (m, 2H).

中間体46 2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オール

THF(32mL)中の2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸(中間体43、590mg、3.20mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、LAH(SIGMA-ALDRICH、250mg、6.59mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を0℃に冷却し、Et₂Oによって希釈し、水(0.25mL)をゆっくりと加えた。次いで、撹拌を継続しながらNaOH 15%(0.25mL)、続いて水(0.75mL)を加えた。懸濁液を室温に温め、15分間撹拌した。MgSO₄を加え、混合物を濾過して塩を除去した。真空中で溶媒を除去して、褐色油状物として標題化合物(578mg収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H).

中間体47 2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン-1-オール

中間体47は、2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸(中間体44、1.15g、6.14mmol)を用い、中間体46について記載したものと類似の条件を用いて調製した。抽出後、褐色油状物として、812mg(76%収率)の標題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.01 (m, 2H), 2.64 (br.s, 1H).

中間体48 2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール

中間体48は、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン酸(中間体45、376mg、2.041mmol)を用い、中間体46について記載したものと類似の条件を用いて調製した。抽出後、262mg(75%収率)の標題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.03 (br.s, 1H).

中間体49 ベンジル4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)ベンゾエート

THF(30mL)中のベンジル4-ヒドロキシベンゾエート(SIGMA-ALDRICH、925mg、4.05mmol)、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オール(中間体46、575mg、3.38mmol)、及びPPh₃(SIGMA-ALDRICH、975mg、3.72mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。DIAD(ALFA-AESAR、1.1mL、5.22mmol)を滴加し、溶液を80℃において一晩撹拌した。反応が完了した時点で、真空中で溶媒を除去し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(CyHex中、最大100%EtOAcの勾配を適用)によって、残留物を精製した。所望の画分を蒸発させ、Et₂Oを加え、白色固体が沈殿した。これを濾別し、真空中で溶媒を除去した。このプロセスを更に2回繰り返し、標題化合物(1g、66%収率、15%のOPPh₃が残留)を得た。これは、更に精製することなく、次のステップで用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.04-7.98 (m, 2H), 7.51-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.08 (d, d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (dd, J= 10.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H).

中間体50 ベンジル4-(2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体50は、2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン-1-オール(中間体47、810mg、4.68mmol)を用い、中間体49について記載したものと類似の条件を用いて調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィーの後、1.0g(27.9%収率、50%純度、不純物としてジイソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートを含む)の標題化合物を得た。化合物は、更に精製することなく用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.23-2.18 (m, 2H).

中間体51 ベンジル4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体51は、2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール(中間体48、209mg、1.227mmol)を用い、中間体49について記載したものと類似の条件を用いて調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィーの後、247mg(52.9%収率、不純物としてOPPh₃を含む)の標題化合物を得た。化合物は、更に精製することなく用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.59-7.31 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.98 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.91-2.71 (m, 2H).

中間体52 ベンジル(R)-4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート

ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、0.500g、1.759mmol)を、窒素雰囲気下、DMF/水(1.759mL/1.759mL)に溶解させ、NaCN(MERCK CHEMICALS、0.086g、1.759mmol)を加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から0:100)によって溶出させて、標題化合物(160mg、29.2%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.81 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17-4,09 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J= 16.9, 4.5Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 16.9, 6.8Hz, 1H).

中間体53a及び53b ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート(53a)及びベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート(53b)

ベンジル(R)-4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート(中間体52、0.160g、0.514mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(3.43mL)に溶解させた。NaN₃(PANREAC、0.334g、5.14mmol)及びNH₄Cl(SIGMA-ALDRICH、0.275g、5.14mmol)を加えた。混合物を120℃において16時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex/EtOAc(0%から100%)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート(110mg、60.4%収率)を得た。

ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート中間体(100mg、0.282mmol)を、窒素雰囲気下、アセトン(0.941mL)に溶解させ、TEA(SIGMA-ALDRICH、0.235mL、1.693mmol)及びMeI(0.105mL、1.693mmol)を加えた。混合物を室温において16時間撹拌した。混合物をDCM及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をDCMによって2回抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(0%から100%)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、53a及び53bを得た。

中間体53a ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート(20mg、19.24%収率)。[ES+ MS] m/z 369 (MH⁺).

中間体53b ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)ベンゾエート(20mg、19.24%収率)。[ES+ MS] m/z 369 (MH⁺).

中間体54 エチル(R)-2-(3-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート

ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、0.60g、2.110mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(10.55mL)に溶解させ、ナトリウム5-(エトキシカルボニル)テトラゾール-2-イド(ALFA AESAR、0.346g、2.110mmol)を加えた。混合物を80℃において一晩加熱した。冷却後、混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から0:100)によって溶出させて、標題化合物(90mg、10%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02-4.84 (m, 2H), 4.47-4,40 (m, 1H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

中間体55a及び55b ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(55a)及びベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(55b)

ベンジル(R)-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体20、0.250g、0.879mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(4.40mL)に溶解させ、K₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、0.243g、1.759mmol)を加えた。5-メチル-1H-テトラゾール(AK SCIENTIFIC、0.148g、1.759mmol)を懸濁液に加え、混合物を80℃において一晩加熱した。冷却後、混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から0:100)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、異性体55a及び55bを得た。

中間体55a ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(100mg、30.9%収率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.61 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82-4.67 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

中間体55b ベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(130mg、40.1%収率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.58 (dd, J= 14.4, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 14.4, 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).

中間体56 4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸

EtOH(6mL)中のベンジル4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体18、192mg、0.524mmol)の溶液に、活性炭上のパラジウム10%(SIGMA-ALDRICH、20mg、0.188mmol)を加え、溶液を窒素によってパージした。溶液を、H₂雰囲気下、室温において一晩撹拌した。セライトパッドを通して溶液を濾過し、更にMeOHによって溶出させ、溶媒を蒸発させ、標題化合物(137mg、95%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).

中間体57 (R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸

EtOH(2L)中のベンジル(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体26a、73g、0.206mol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃において、活性炭上のパラジウム10%(SIGMA-ALDRICH、3.29g、30.9mmol)を加えた。水素/真空サイクルによって懸濁液をパージし、水素雰囲気下、室温において一晩、混合物を撹拌した。ナイロン濾過膜を通じた濾過によって触媒を除去し、DCM:MeOH(10:1)によって洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、真空下、蒸発乾固し、標題化合物(50.4g、93%収率、ee＞95%)を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 12.66 (br.s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01-7.76 (m, 2H), 7.14-6.91 (m, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 4.97-4.71 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 263 (MH⁺).
キラルSFC ChiralPak IA、150×3mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、3.0mL/分、R_t=1.71分。キラルHPLCは、ee＞95%を示した。

中間体58～78は、中間体18を表1に示す中間体と置き換えたことを除き、中間体56について記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコルにおける修正も示す。

中間体78 4-(2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)安息香酸

THF(8.00mL)中のLiOH.H₂O(0.109g、2.61mmol)の溶液に、水(2mL)中のベンジル4-(2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体50、1g、1.304mmol)を加え、水素雰囲気下、混合物を室温において一晩撹拌した。再びLiOH.H₂O(0.109g、2.61mmol)を加え、混合物を50℃において一晩加熱した。反応を完了させるためには、新たなLiOH.H₂O(0.109g、2.61mmol)の添加が必要であった。冷却後、混合物をDCM及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をDCMによって洗浄した。水層を6N HCl水溶液によってpH2～3まで酸性化し、次いで、生成物をDCMによって抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(293mg、77%収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.60 (br.s, 1H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (d, J= 6.1 Hz, 2H).

中間体79 メチル2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾエート

2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(COMBI-BLOCKS、1g、6.41mmol)を含有する丸底に、MeOH(10mL、247mmol)及びH₂SO₄(SIGMA-ALDRICH、0.400mL、7.50mmol)の溶液を加えた。混合物を80℃に一晩加熱した。溶媒を除去し、混合物をEtOAcによって希釈した。有機相を飽和NaHCO₃水溶液及びブラインによって洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過後、真空中で有機溶媒を除去して、淡褐色固体として標題化合物(1g、92%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.88 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 11.6, 2.3 Hz, 1H), 5.52 (br.s, 1H), 3.91 (s, 3H).

中間体80 (R)-メチル2-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート

(R)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート(CHEM-IMPEX、1.610g、7.05mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(15mL)中のメチル2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾエート(中間体79、1g、5.88mmol)及びCs₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、5.75g、17.63mmol)の懸濁液に加えた。溶液を撹拌し、50℃において一晩加熱した。冷却後、真空下で溶媒を除去した。粗材料をEtOAcに溶解させ、ブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から80:20)によって溶出させ、不純物として(R)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを含む標題化合物(1.42g、89%収率)を得た。これは、追加の精製をすることなく用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.92 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 11.0, 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.94 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 4.8, 2.5 Hz, 1H).

中間体81 (S)-メチル2-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート

中間体81は、中間体80について記載したものと類似の条件を用いて、(R)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを、(S)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート(SIGMA-ALDRICH、2.82g、12.34mmol、1.0eq)によって置き換えて調製した。標題中間体を、無色油状物(2.7g、97%収率)として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.91 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.94 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 4.8, 2.5 Hz, 1H).

中間体82a及び82b (R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(82a)及び(R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(82b)

(R)-メチル2-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体80、400mg、1.768mmol)を、窒素雰囲気下、DMF(8mL)中の1H-テトラゾール(ACROS、CH₃CN中3重量%、310mg、4.42mmol)及びK₂CO₃(SIGMA-ALDRICH、611mg、4.42mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃に一晩加熱した。冷却後、混合物を水及びEtOAcの間で分配し、各層を分離し、有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、DCM:MeOH(100:0から95:5)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、異性体82a及び82bを得た。

中間体82a (R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(196mg、37.4%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (d, J= 5.8Hz, 1H).

中間体82b (R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(197mg、37.6%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 14.4, 7.3 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H).

中間体83a及び83b (S)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(83a)及び(S)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(83b)

中間体83a～bは、(S)-メチル2-フルオロ-4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ベンゾエート(中間体81、2.78g、12.29mmol)を用い、中間体82a～bについて記載したものと類似の条件を用いて調製した。クロマトグラフィー精製の後、標題中間体を得た。

中間体83a (S)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(982mg、27%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (d, J= 5.3 Hz, 1H).

中間体83b (S)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(900mg、24.7%収率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz , 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (d, J= 5.0 Hz, 1H).

中間体84 (R)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸

(R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体82a、126mg、0.425mmol)を、THF(3mL)に溶解させ、水(1.00mL)中のLiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、57mg、1.358mmol)を加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。6N HCl(0.226mL、1.357mmol)を混合物に加え、これを減圧下で濃縮した。粗材料を水を用いてすりつぶし、濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させ、白色固体として標題化合物(108mg、90%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.89 (br.s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.82 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.64 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H).

中間体85 (R)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸

(R)-メチル2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体82b、324mg、1.094mmol)を、THF(8mL)に溶解させ、水(2.67mL)中のLiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、184mg、4.37mmol)を加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。6N HCl(0.729mL、4.37mmol)を混合物に加え、これを減圧下で濃縮した。粗材料を水を用いてすりつぶし、濾過し、水ですすぎ、乾燥させ、白色固体として標題化合物(271mg、88%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.90 (br.s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.83 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 12.9, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H), 4.69 (dd, J= 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 13.9, 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H).

[実施例1a～b]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

DMF(2mL)中の4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体58、100mg、0.381mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、85mg、0.419mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.200mL、1.144mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、212mg、0.496mmol)を加えた。反応物を室温に温め、18時間撹拌した。0℃において、水によって反応物をクエンチし、次いで、これをEtOAc及び飽和NH₄Cl水溶液の間で分配した。層同士を分離し、水層をEtOAcによって2回抽出した。合わせた有機層を飽和NH₄Cl水溶液(×2)、飽和NaHCO₃水溶液、及びブラインによって洗浄し、次いで、無水MgSO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50、次いで0:100)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、ジアステレオ異性体の混合物(128mg、82%収率)を得て、これをキラルSFC分離(ChiralPak AD-H 250×20mmカラム、CO₂/EtOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=70.0mL/分)によって分離した。両方のジアステレオ異性体を収集し、EtOAcに溶解させ、次いで、水によって3回洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これをCH₃CN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥して、異性体1(実施例1a、36.8mg、ee100%)及び異性体2(実施例1b、31.5mg、ee100%)を得た。

異性体1(実施例1a)-SFCで1番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.43 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.98-6.98 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.02-3.36 (m, 7H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.33-1.89 (m, 2H), 0.99-0.92 (m,3H). [ES+ MS] m/z 410 (MH⁺).

異性体2(実施例1b)-SFCで2番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.43 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.98-6.98 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.02-3.36 (m, 7H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2,33-1.89 (m, 2H), 0.99-0.92 (m,3H). [ES+ MS] m/z 410 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=3.0mL/分、R_t異性体1=3.44分、R_t異性体2=4.38分)。

[実施例2]
(R)-(4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン

DMF(5mL)中の4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体56、88mg、0.319mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、70.7mg、0.350mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.167mL、0.956mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、177mg、0.414mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって混合物をクエンチし、次いで、EtOAc及び飽和NH₄Cl水溶液の間で分配した。各相を分離し、水相をEtOAcによって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NH₄Cl水溶液、飽和NaHCO₃、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から30:70)によって溶出させて、標題化合物(129mg、96%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 4.54-4.56 (m, 2H), 4.15-3.29 (m, 7H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 1H), 1.14 (s, 6H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).

[実施例3a～b]
(4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(異性体1及び異性体2)

無水DMF(10mL)中の4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体70、145mg、0.545mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、132mg、0.654mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.285mL、1.634mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、303mg、0.708mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって、混合物をクエンチした。次いで、得られた混合物を、EtOAc及び飽和NH₄Cl水溶液の間で分配した。各相を分離し、水相をEtOAcによって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NH₄Cl水溶液、飽和NaHCO₃、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から40:60)によって溶出させて、ジアステレオ異性体の混合物(235mg収量)を得て、これをキラルSFC分離(ChiralPak IC 250×20mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=70mL/分)によって分離した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残留物をCH₃CN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥して、異性体1(実施例3a、87mg、ee100%)及び異性体2(実施例3b、90mg、ee100%)を得た。

異性体1(実施例3a)-SFCで1番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (br.s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.12-6.90 (m, 3H), 5.35-5.14 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.39-4.07 (m, 3H), 3.98-3.30 (m, 5H), 2.50-2.27 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH⁺).

異性体2(実施例3b)-SFCで2番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (br.s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.12-6.90 (m, 3H), 5.35-5.14 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.39-4.07 (m, 3H), 3.98-3.30 (m, 5H), 2.50-2.27 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH⁺).
ChiralPak IC 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)80:20(v/v)、F=2.0mL/分、R_t異性体1=5.58分、R_t異性体2=6.32分)。

[実施例4]
(R)-(4-(2,2-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)メタノン

AcOH(SIGMA-ALDRICH、3.44mL)を、(R)-(4-(3-アミノ-2,2-ジフルオロプロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(中間体9、1.3g、3.44mmol)、NaN₃(SIGMA-ALDRICH、0.335g、5.15mmol)、及びオルトギ酸トリエチル(triethyl ortoformate)(SIGMA-ALDRICH、2.076mL、13.74mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を20時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をEtOAcに溶解させ、飽和NH₄Cl溶液によって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)によって溶出させて、標題化合物(287mg、19.4%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.77 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 7.08-6.88 (m, 4H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.15-3.32 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 432 (MH⁺).

[実施例5]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

無水DMF(37.8mL)中の(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体60、1g、3.78mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、0.916g、4.54mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、1.983mL、11.35mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、2.107g、4.92mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって混合物をクエンチし、次いで、EtOAc及び飽和NaHCO₃水溶液の間で分配した。各相を分離し、水相をEtOAcによって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NaHCO₃、1N NH₄Cl水溶液、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、暗赤色油状物として所望の生成物を得た。これをEtOAcに溶解させ、2N HClによって2回洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固して、無色油状物として所望の生成物を得た。これを凍結乾燥して、白色固体として標題化合物(1.38g、89%収率、キラルSFC分析によれば95%純度、ee90%)を得た。キラルSFC(ChiralPak IA 250×20mmカラム、CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=80mL/分)によって、標題化合物を精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させ、次いで、飽和NaHCO₃水溶液によって洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物(656mg、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 2H), 4.98 (br.s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.22 (br.s, 1H), 3.92-3.32 (m, 7H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/EtOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=3.0mL/分、R_t=2.70分)。

[実施例6]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

標題化合物は、(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体62、350mg、1.32mmol)を用い、実施例5における記載と類似の条件を用いて調製した。キラル精製後、白色固体として、256mg(ee100%)の標題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.34 (br.s, 1H), 4.19 (br.s, 1H), 3.92-3.32 (m, 7H), 2.48-2.27 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=3.0mL/分、R_t=6.72分)。

実施例5及び実施例6も、(4-(2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体59、85mg、0.322mmol)を用い、実施例1a～bにおける記載と類似の条件を用いて調製した。キラルSFCによってジアステレオマー混合物を分離して、異性体1(17mg、ee100%、実施例6のS異性体に相当)及び異性体2(11mg、ee100%、実施例5のR異性体に相当)を得た。
ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=3.0mL/分、R_t異性体1_(実施例6)=5.8分、R_t異性体2_(実施例5)=8.0分)。

[実施例7]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

無水DMF(1.9L)中の(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体57、50g、0.189mol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、45.8g、0.227mol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、99mL、0.568mol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、105g、0.246mol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水(1L)、1M HCl(0.5L)、及び飽和NaCl(0.5L)の滴加によって、混合物をクエンチした。次いで、得られた混合物をEtOAc(2L)によって分配し、各相を分離し、水相をEtOAc(1L)によって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NH₄Cl水溶液(1L)、飽和Na₂CO₃水溶液(1L)、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固して、125gの粗材料を得た。シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、不純物としてCOMUに由来する副生成物を含む標題化合物を得た。これらの不純物を除去するため、生成物をEtOAc(1L)に溶解させ、2M HCl(×3)、及び飽和Na₂CO₃水溶液(×1)、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固して、75gの((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノンを得た。

((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(75g)を、アセトン(0.250L)に溶解させ、Et₂O(1L)をゆっくりと加えた。24時間の結晶化の後、固体を濾過して、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(49g、0.119mol、ee＞97%で62.9%収率)を得た。母液を濃縮して、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(26g、63.2mmol、ee≒95%で33.4%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 5.60 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.95-4.74 (m, 2H), 4.40 (br.s., 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 1H), 3.71-3.34 (m, 4H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=3.0mL/分、R_t=3.54分)。

[実施例8]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

実施例8は、(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体61、0.600g、2.271mmol)、及び(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、0.550g、2.72mmol)を用い、実施例7における記載と類似の条件によって調製した。キラルSFC(ChiralPak IG、250×20mmカラム、CO₂/EtOH 60:40(v/v)、F=80.0mL/分)によって粗材料を精製して、黄色固体として標題化合物(684mg、72.5%収率、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.96 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.92-4.74 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.95-3.34 (m, 5H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).

[実施例9a～b]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

無水DMF(8.98mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体64、250mg、0.898mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、217mg、1.078mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.297mL、1.703mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、500mg、1.168mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって、混合物をクエンチした。次いで、得られた混合物を、EtOAc及び飽和NaHCO₃水溶液の間で分配した。各相を分離し、水相を酢酸エチルによって再抽出した。有機層同士を合わせ、飽和NaHCO₃、1N NH₄Cl水溶液、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、ジアステレオ異性体の混合物(415mg収量)を得て、これをキラルSFC分離(ChiralPak IA 250×20mmカラム、CO₂/EtOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=70.0mL/分)によって分離した。所望の画分を収集し、EtOAcに溶解させ、次いで、水によって3回洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これをCH₃CN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥して、異性体1(68mg)及び異性体2(45mg)を得た。

異性体1(実施例9a)-SFCで1番目に溶出(68mg、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 2H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.18-3.31 (m, 8H), 2.47-2.26 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.39 (s,3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH⁺).

異性体2(実施例9b)-SFCで2番目に溶出(45mg、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 2H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.18-3.31 (m, 8H), 2.47-2.26 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.39 (s,3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH⁺).
ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/EtOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=2.0mL/分、R_t異性体1=4.25分、R_t異性体2=6.40分)。

[実施例10a～b]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

実施例10a～bも、4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体63、250mg、0.898mmol)を用い、実施例9a～bにおける記載と類似の条件を用いて調製した。キラルSFCによってジアステレオマー混合物を分離して、異性体1(123mg、ee100%、実施例10a)及び異性体2(125mg、ee100%、実施例10b)を得た。

異性体1(実施例10a)-SFCで1番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.84 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.16-3.32 (m, 8H), 2.47-2.27 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH⁺).

異性体2(実施例10b)-SFCで2番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.84 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.16-3.32 (m, 8H), 2.47-2.27 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH 60:40(v/v)、F=2.0mL/分、R_t異性体1=3.26分、R_t異性体2=5.34分)。

[実施例11]
(4-((R)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)

ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST、SIGMA-ALDRICH、65μL、0.492mmol)を、0℃において、DCM(3mL)中の((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例8、100mg、0.243mmol)の溶液に加えた。混合物を室温において5時間撹拌した。次いで、新たなジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(SIGMA-ALDRICH、32.1μL、0.243mmol)の添加を行い、混合物を室温において一晩撹拌した。飽和NaHCO₃溶液(5mL)によって反応物をクエンチし、DCM(5mL)によって希釈し、DCM(10mL)によって3回抽出した。合わせた有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から65:35)によって溶出させて、白色固体として標題化合物(42mg、41.8%収率、ee98.5%)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-6.98 (m, 4H), 5.54-5.31 (m, 1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.54-4.23 (m, 2H), 3.99-3.34 (m, 5H), 2.37-2.15 (m, 1H), 2.10-1.87 (m,1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH⁺).Chiral Pak IC 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=2.0mL/分、R_t=5.06分)。

[実施例12]
(4-((S)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)

標題化合物は、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例7、100mg、0.243mmol)を用い、実施例11における記載と類似の条件を用いて調製した。白色固体として、40mg(39.8%収率、ee99.2%)の標題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-6.98 (m, 4H), 5.54-5.31 (m, 1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.54-4.23 (m, 2H), 3.99-3.34 (m, 5H), 2.37-2.15 (m, 1H), 2.10-1.87 (m,1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH⁺).Chiral Pak IC 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)70:30(v/v)、F=2.0mL/分、R_t=4.5分)。

[実施例13]
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

実施例13は、(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体57、0.100g、0.378mmol)、及び(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3c、0.092g、0.454mmol)を用い、実施例7における記載と類似の条件によって調製した。キラルSFC(ChiralPak IG、250×20mmカラム、CO₂/EtOH 60:40(v/v)、F=80.0mL/分)によって粗材料を精製して、白色泡として標題化合物(90mg、57.2%収率、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.95-3.34 (m, 5H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).

[実施例14]
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

実施例14は、(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体61、0.100g、0.378mmol)、及び(S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3c、0.092g、0.454mmol)を用い、実施例7における記載と類似の条件によって調製した。キラルSFC(ChiralPak IG、250×20mmカラム、CO₂/EtOH 60:40(v/v)、F=80.0mL/分)によって粗材料を精製して、白色泡として標題化合物(90mg、57.2%収率、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.96-3.34 (m, 5H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).

実施例15～34は、中間体を表2に示す中間体と置き換えたことを除き、実施例2について記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコルにおける修正も示す。

中間体86～91は、中間体を表3に示す中間体と置き換えたことを除き、実施例2について記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコルにおける修正も示す。

[実施例35a～b]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)。

TMSCl(SIGMA-ALDRICH、0.5mL、3.91mmol)を、0℃において、窒素雰囲気下、CH₃CN(8mL)中のNaI(ALFA AESAR、586mg、3.91mmol)及び((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(中間体89、330mg、0.749mmol)の溶液に加えた。反応混合物を50℃に5時間加熱した。新たなTMSCl(SIGMA-ALDRICH、0.50mL、3.91mmol)及びNaI(ALFA AESAR、586mg、3.91mmol)の添加が必要であり、混合物を100℃に一晩加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、MeOHを加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残った油状物をEtOAc(15mL)に溶解させた。飽和Na₂S₂O₃水溶液(10mL)、NaHCO₃(10mL)、及びブライン(10mL)によって有機層を洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、ジアステレオ異性体の混合物(304mg、95%収率)を得て、これをキラルHPLC(ChiralPak IA 250×20mmカラム、Hept:EtOH/MeOH 40:60(v/v)、F=18mL/分)によって分離した。所望の画分を減圧下で濃縮し、残留物をCH₃CN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥して、異性体1(実施例35a、123mg、100%ee)及び異性体2(実施例35b、126mg、100%ee)を得た。

異性体1(実施例35a)-SFCで1番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.02 (br.s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.99-6.89 (m,2H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.21 (br.s, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.81-3.34 (m, 5H), 3.10-2.08 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH⁺).

異性体2(実施例35b)-SFCで2番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.02 (br.s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.99-6.89 (m,2H), 5.13 (br.s, 1H), 4.21 (br.s, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.81-3.34 (m, 5H), 3.10-2.08 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH⁺).
ChiralPak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/MeOH(1%DEA)60:40(v/v)、F=3.0mL/分、R_t異性体1=4.68分、R_t異性体2=7.21分)。

[実施例36a～b]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

実施例36a～bは、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(中間体88、705mg、1.611mmol)を用い、実施例35a～bにおける記載と類似の条件を用いて調製した。キラルHPLCによってジアステレオマー混合物を分離して、異性体1(258mg、ee100%、実施例36a)及び異性体2(255mg、ee99.2%、実施例36b)を得た。

異性体1(実施例36a)-SFCで1番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00-6.89 (m,2H), 6.07 (br.s, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.12-3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 5H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).

異性体2(実施例36b)-SFCで2番目に溶出。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00-6.89 (m,2H), 6.07 (br.s, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.12-3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 5H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=4.56分、R_t異性体2=11.31分)。

[実施例37]
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン

実施例37は、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例90、100mg、0.229mmol)を用い、実施例35a～bにおける記載と類似の条件(この場合、混合物を100℃に加熱したが)を用いて調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィーの後、ジアステレオマー混合物として、19mg(19.6%収率)の標題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.63-7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.23-3.31 (m, 9H), 3.91 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2,46-2.25 (m, 1H), 2.20-1.94 (m,1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).

[実施例38]
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド

THF(0.103mL)中のエチル2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート(中間体91、0.010g、0.021mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、MeOH(SIGMA-ALDRICH、0.148mL、1.034mmol)中の7N NH₃を加えた。混合物を100℃において45分間撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させた。CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から0:100)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、標題化合物(5mg、52.1%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.61-7.52 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 4H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.90-3.36 (m, 5H), 2.43-1.96 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 455 (MH⁺).

[実施例39]
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボニトリル

DCM(0.367mL)中の2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド(実施例38、0.050g、0.110mmol)及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.384mL、2.200mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、-40℃において、TFAA(SIGMA-ALDRICH、0.077mL、0.550mmol)(1/2)を滴加した。混合物を-78℃において1時間撹拌した。反応を完了させるため、追加量のDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.384mL、2.200mmol)及びTFAA(SIGMA-ALDRICH、0.077mL、0.550mmol)を、室温において加えた。30分後、EtOAcによって反応混合物を希釈し、NH₄Cl水溶液に注ぎ入れ、EtOAcによって抽出し、ブラインによって洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗生成物を精製して、黄色固体として標題化合物(38mg、78%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.57-7.47 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.89-6.77 (m, 2H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.12-3.30 (m, 8H), 2.48-1.94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 437 (MH⁺).

[実施例40a及び40b]
(3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)。

DMF(7.57mL)中の(R)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体57、0.200g、0.757mmol)、3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(ENAMINE、0.229g、1.135mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、0.397mL、2.271mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、0.421g、0.984mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。飽和Na₂CO₃の滴加によって、混合物をクエンチした。次いで、得られた混合物を、EtOAc及び水によって分配した。各相を分離し、水相をEtOAcによって再抽出した。有機層同士を合わせ、1M HCl、飽和Na₂CO₃、及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。CyHex:EtOAc(100:0から0:100)の勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ジアステレオ異性体の混合物として320mgを得た。

CHIRALPAK AD 20×250mmカラム、F=18mL/分、254nmで、Hept:MeOH-EtOH 10:90の定組成混合物を用いるキラルHPLC精製によって、ジアステレオマー混合物を分離した。分離を達成し、適当な画分を収集し、次のものを得た。

異性体1(実施例40a)-HPLCで1番目に溶出(120mg、38.1%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.45-6.95 (m, 6H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.97-3.44 (m, 5H), 2.34-1.95 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).

異性体2(実施例40b)-HPLCで2番目に溶出(120mg、38.1%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.10 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.64-5.58 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.97-3.43 (m, 5H), 2.35-1.90 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/MeOH-EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=5.50分、R_t異性体2=11.06分)。

[実施例41a及び41b]
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

実施例41a～bは、実施例40a～bについて記載したものと類似の方法を用いて、3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩を3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(ENAMINE)によって置き換えて調製し、得られたジアステレオマー混合物を、同様の条件を用いて分離した。

異性体1(実施例41a)-HPLCで1番目に溶出。(119mg、37.8%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44-6.94 (m, 6H), 5.62 (br.s, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.97-3.36 (m, 5H), 2.36-1.93 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).

異性体2(実施例41b)-HPLCで2番目に溶出。(117mg、37.2%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-6.94 (m, 6H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96-3.36 (m, 5H), 2.36-1.94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/MeOH-EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=6.34分、R_t異性体2=10.99分)。

[実施例42a及び42b]
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(異性体1及び異性体2)

実施例42a～bは、実施例40a～bについて記載したものと類似の方法を用いて、3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩を3-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(ASW MEDCHEM)によって置き換えて調製し、ジアステレオマー混合物を、同様の条件を用いて分離した。

異性体1(実施例42a)-HPLCで1番目に溶出(111mg、33.8%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.30-6.94 (m, 4H), 5.62 (br.s, 1H), 4.94-4.75 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.96-3.42 (m, 5H), 2.34-1.95 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 430 (MH⁺).

異性体2(実施例42b)-HPLCで2番目に溶出(111mg、33.8%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.30-6.95 (m, 4H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.74 (m, 2H), 4.39 (br.s, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94-3.43 (m, 5H), 2.34-1.94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 430 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/MeOH-EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=5.73分、R_t異性体2=9.48分)。

[実施例43a及び43b]
4-(1-(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾイル)ピロリジン-3-イル)ベンゾニトリル(異性体1及び異性体2)

実施例43a～bは、実施例40a～bについて記載したものと類似の方法を用いて、3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩を4-(ピロリジン-3-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(ASW MEDCHEM)によって置き換えて調製し、ジアステレオマー混合物を、同様の条件を用いて分離した。

異性体1(実施例43a)-HPLCで1番目に溶出(130mg、40.6%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 762-7.45 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.99-3.41 (m, 5H), 2.39-1.94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 419 (MH⁺).

異性体2(実施例43b)-HPLCで2番目に溶出(120mg、37.5%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 762-7.45 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.99-3.41 (m, 5H), 2.39-1.94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 419 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/MeOH-EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=7.30分、R_t異性体2=13.22分)。

[実施例44a及び44b]
(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(異性体1及び異性体2)

実施例44a～bは、実施例40a～bについて記載したものと類似の方法を用いて、3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩を3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン塩酸塩(ASW MEDCHEM)によって置き換えて調製し、ジアステレオマー混合物を、同様の条件を用いて分離した。

異性体1(実施例44a)-HPLCで1番目に溶出(133mg、41.1%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 729-7.17 (m, 2H), 7.04-6.83 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 3H), 2.30-1.87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).

異性体2(実施例44b)-HPLCで2番目に溶出(129mg、39.8%収率、ee100%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 729-7.17 (m, 2H), 7.04-6.83 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 3H), 2.30-1.87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 424 (MH⁺).
ChiralPak AD-H 150×3mmカラムを用いたキラルHPLC測定(Hept/MeOH-EtOH(0.1%DEA)10:90(v/v)、F=1.0mL/分、R_t異性体1=6.30分、R_t異性体2=10.48分)。

中間体92 (S)-1-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-2-イルメタンスルホネート

メタンスルホニルクロリド(SIGMA-ALDRICH、0.091mL、1.167mmol)を、0℃において、乾燥ピリジン(SIGMA-ALDRICH、2.1mL、26.0mmol)中の((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン(実施例8、320mg、0.778mmol)の溶液に滴加した。完了まで、混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物を、氷、水(3mL)、及び6M HCl(1mL)の混合物中に注ぎ入れた。飽和NH₄Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcによって徹底的に抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO₃水溶液及びブラインによって徹底的に洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(368mg、97%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.63-8-58 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.08-6.89 (m, 4H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.24-5.07 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.24 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 1H).

中間体93～95は、((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノンを表4に示すものと置き換えたことを除き、中間体92について記載したものと類似の条件を用いて調製した。

中間体96 (S)-ベンジル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート

メタンスルホニルクロリド(SIGMA-ALDRICH、1.187mL、15.24mmol)を、0℃において、乾燥ピリジン(SIGMA-ALDRICH、24mL、297mmol)中のベンジル(S)-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体27a、3.6g、10.16mmol)の溶液に滴加した。完了まで、混合物を室温において3時間撹拌した。反応混合物を、氷、水(12mL)、及び2N HCl(4mL)の混合物中に注ぎ入れた。飽和NH₄Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcによって徹底的に抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO₃水溶液及びブラインによって徹底的に洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(4.36g、99%収率)を得た。

中間体97～101は、中間体27aを表5に示す中間体と置き換えたことを除き、中間体96について記載したものと類似の条件を用いて調製した。

中間体102 (4-((R)-2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン

THF(8mL)中の(S)-1-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-2-イルメタンスルホネート(中間体92、365mg、0.746mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.148mL、1.118mmol)の溶液に、THF中のTBAFの溶液(1.0M)(1.118mL、1.118mmol)を加えた。反応混合物を還流下、4時間加熱した。新たなトリメチルシリルアジド(86mg×2)及びTHF中のTBAF(1.0M)(1.118mL)の添加を行って、反応を確実に完了させ、溶液を加熱還流させた。反応が完了した時点で、真空下で溶媒を除去し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から50:50)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(157mg、48.2%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.75-8-72 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.36-7.10 (m, 4H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.83-4.56 (m, 2H), 4.41-4.04 (m, 3H), 3.94-3.28 (m, 5H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H).

中間体103～105は、中間体92を表6に示す中間体と置き換えたことを除き、中間体102について記載したものと類似の条件を用いて調製した。

中間体106 (R)-ベンジル4-(2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート

中間体106は、2つの代替的経路を経由して調製した。

方法A アジ化試薬としてTMSN₃を用いる方法
THF(99mL)中のベンジル(S)-4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体96、4.26g、9.85mmol)及びTMSN₃(2.61mL、19.70mmol)の溶液に、THF中のTBAFの溶液(1.0M)(14.78mL、14.78mmol)を加えた。混合物を一晩還流させた。水(100mL)及びEtOAc(300mL)を加え、各層を分離した。有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料のシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、CyHex:EtOAc(100:0から60:40)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(1.48g、39.6%収率)を得た。

方法B アジ化試薬としてNaN₃を用いる方法
DMF(37.0mL)中のベンジル(S)-4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体96、1.6g、3.70mmol)の溶液に、NaN₃(0.481g、7.40mmol)を加えた。混合物を80℃において6時間加熱した。混合物をEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離した。有機層をブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料のシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から70:30)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物(567mg、40.4%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H).

中間体107～111は、中間体106についての方法Bの記載に類似の条件を用いて調製した(表7)。

中間体112 (R)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸

MeOH/THF(71.5mL/28.6mL)中のベンジル(R)-4-(2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体106、3.8g、10.02mmol)の溶液に、活性炭上のパラジウム10%(SIGMA-ALDRICH、150mg、1.410mmol)を加え、H₂を充填したバルーン下、室温において一晩、混合物を撹拌した。混合物を濾過し、MeOH及びDMFによって洗浄し、得られた溶液を濃縮して2.9g(収量)の中間体、(R)-4-(2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸を得て、これを更に精製することなく用いた。

DCM(25mL)中のBoc₂O(SIGMA-ALDRICH、3.28g、15.04mmol)を、室温において、DCM/DMF(25mL/50.0mL)中の(R)-4-(2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(2.64g、10.03mmol)の溶液に加えた。混合物を室温において2時間撹拌した。反応が完了した時点で、混合物を水及びDCMの間で分配し、各層を分離した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(4.35g収量)を得て、これを更に精製することなく用いた。

中間体113～117は、中間体106を表8に示す中間体と置き換えたことを除き、中間体112について記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコルにおける修正も示す。

中間体118 メチル(S)-2-フルオロ-4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート

メタンスルホニルクロリド(SIGMA-ALDRICH、400μl、5.13mmol)を、0℃において、乾燥ピリジン(SIGMA-ALDRICH、8.0mL、99mmol)中のメチル(S)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体83a、980mg、3.31mmol)の溶液に滴加した。混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物を、氷、水(5mL)、及び2N HCl(10mL)の混合物中に注ぎ入れた。EtOAcを加え、各層を分離した。有機層を2N HCl、飽和Na₂CO₃、及びブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ピリジンを含有する粗材料をトルエンに再溶解させ、濃縮し、このプロセスを2回繰り返してピリジンを排除した。標題化合物(1.3g収量)は、更に精製することなく用いた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.61 (s, 1H), 7.96 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 11.9, 2.3 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).

中間体119 メチル(R)-4-(2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロベンゾエート

DMF(35mL)中のメチル(S)-2-フルオロ-4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾエート(中間体118、1.3g、3.47mmol)の溶液に、NaN₃(PAN REAC APPLICHEM、0.903g、13.89mmol)を加えた。混合物を80℃において一晩加熱した。冷却した後、混合物をEtOAc及び飽和NH₄Cl水溶液の間で分配し、各層を分離し、有機層を飽和Na₂CO₃水溶液及びブラインによって洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc(100:0から70:30)によって溶出させて、標題化合物(480mg、43.0%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 7.95 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

中間体120 メチル(R)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロベンゾエート

EtOAc(15mL)中の活性炭上のパラジウム10%(SIGMA-ALDRICH、50mg、0.470mmol)の溶液に、メチル(R)-4-(2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロ-ベンゾエート(中間体119、480mg、1.494mmol)を加え、H₂を充填したバルーン下、室温において一晩、混合物を撹拌した。反応が完了した時点で、反応物を窒素及び真空によってパージし、DMF(7.00mL)中のBoc₂O(SIGMA-ALDRICH、489mg、2.241mmol)を加えた。新たな混合物を、室温において2時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、セライトパッドをMeOH及びEtOAcによって洗浄し、減圧下で溶液を濃縮した。これをEtOAc及び水の間で分配し、各層を分離し、水層をEtOAc(×2)によって抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(605mg収量)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.60 (br.s, 1H), 4.12 (dd, J= 9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

中間体121 (R)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロ安息香酸

水(4.00mL)中のLiOH.H₂O(SIGMA-ALDRICH、127mg、3.03mmol)を、THF(12mL)中のメチル(R)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロベンゾエート(中間体120、600mg、1.517mmol)の溶液に加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び2N HClの間で分配し、各相を分離し、水層をEtOAcによって抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固して、白色固体として標題化合物(515mg、89%収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.88 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.84 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 4.96 (dd, J= 13.6, 4.6 Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m,2H), 1.30 (s, 9H).

中間体122 tert-ブチル((R)-1-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート

無水DMF(150mL)中の(R)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)安息香酸(中間体112、3.64g、10.02mmol)、(R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(中間体3b、2.424g、12.02mmol)、及びDIPEA(SIGMA-ALDRICH、5.25mL、30.1mmol)の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、COMU(ALFA AESAR、5.58g、13.02mmol)を加え、反応混合物を、0℃において1時間、次いで、室温において一晩撹拌した。水の滴加によって混合物をクエンチし、次いで、得られた混合物をEtOAc及び飽和NH₄Cl水溶液の間で分配した。各相を分離し、有機層を飽和Na₂CO₃溶液及びブラインによって洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から70:30)の勾配を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、不純物としてCOMUを含む3.86gの標題化合物を得た。キラルSFCによる第2の精製を行い(CHIRALPAK AD-H 20×250mmカラム、CO₂:MeOH 70:30、F=70mL/分)、黄色油状物として2.68gの標題化合物(52.4%収率、ee100%)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.95 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.01-4.72 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H), 2.31-2.13 (m,1H), 2.09-1.86 (m,1H), 1.29 (s, 9H)

中間体123～130は、中間体を表9に示す中間体と置き換えたことを除き、実施例122について記載したものと類似の条件を用いて調製した。

[実施例45]
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン

実施例45は、2つの代替的な経路を経由して調製し、遊離塩基として、又は塩酸塩としてのいずれかで単離することができた。

経路A 中間体102を経由
MeOH/THF(5.56mL/2.22mL)中の(4-((R)-2-アジド-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(中間体102、157mg、0.360mmol)の溶液に、活性炭上のパラジウム10%(SIGMA-ALDRICH、22.97mg、0.216mmol)を加え、H₂を充填したバルーン下、室温において一晩、混合物を撹拌した。反応が完了した時点で、セライトパッドを通して混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固した。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)(100:0から0:100)によって溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を凍結乾燥して、遊離塩基として標題化合物(82mg、55.5%収率、白色固体)を得た。

経路B 中間体122を経由
tert-ブチル((R)-1-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(中間体122、2.68g、5.25mmol)に、ジオキサン(SIGMA-ALDRICH、13.12mL、52.5mmol)中の4M HCl溶液を加え、混合物を室温において4時間撹拌した。完了時点で、混合物を減圧下で濃縮して、粗塩酸塩を得た。粗材料をSCXカラムに装填し、MeOHによって洗浄し、次いで、MeOH中の2M NH₃溶液(SIGMA-ALDRICH)によって生成物を溶出させた。所望の画分を収集し、真空中で溶媒を除去して、遊離塩基として標題化合物(1.99g、92%収率、ee100%)を得た(白色固体であったが、放置すると油状物となった)。Chiral Pak IA 150×3mmカラムを用いたキラルSFC測定(CO₂/EtOH(1%DEA)50:50(v/v)、F=3.0mL/分、R_t=2.77分)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.98-8.93 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.90-4.66 (m, 2H), 4.03-3.35 (m, 8H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH⁺).

DCM(5mL)中の(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン(1.9g、4.63mmol)の溶液に、MeOH(1.697mL、5.09mmol)中の3M HCl溶液を加え、得られた溶液を室温において一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、Et₂Oを加え、次いで、減圧下で溶液を濃縮して、塩酸塩として標題化合物(1.9g、92%収率、白色固体として)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.06-9.01 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.37 (br.s, 3H), 5.10-4.89 (m, 2H), 4.21-3.34 (m, 8H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH⁺).

実施例46～48は、中間体102を表10に示す中間体と置き換えたことを除き、実施例45の経路Aについて記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコル又は精製ステップにおける修正も示す。

実施例49～56は、中間体122を表11に示す中間体と置き換えたことを除き、実施例45の経路Bについて記載したものと類似の条件を用いて調製した。プロトコルにおける修正も示す。

生物学的アッセイ
所与の医薬的効果を有するために必要となる化合物の濃度を決定するため、この発明の化合物は、複数の生物学的アッセイのうちの1つにおいて試験され得る。アッセイを下に記載する。

in vitro効力
熱帯熱マラリア原虫増殖阻害アッセイ
0.5%寄生虫血(リングステージ)の接種剤及び2%ヘマトクリットによる[3H]ヒポキサンチン取り込み法を用いて、本化合物に対する熱帯熱マラリア原虫感染赤血球の感受性を、2連で決定した。RPMI 1640、25mM HEPESにおいて、寄生虫を増殖させ、5% Albumaxを補給した。37℃、5%CO₂、5%O₂、90%N₂において、プレートをインキュベートする。24時間のインキュベーション後、[3H]ヒポキサンチンを加え、プレートを更に24時間インキュベートする。この期間の後、TOMTEC Cell harvester 96を用いて、プレートをガラス繊維フィルタ上に回収する。フィルタを乾燥させ、シンチレータシート上に溶かし、Wallac Microbeta Trilux(Model 1450 LS- Perkin Elmer)の使用によって結合放射活性を定量する。lC50は、Grafit 7プログラム(Grafitプログラム; Erithacus Software, Horley, Surrey, United Kingdom)を用いて決定する。

各実施例化合物を、一般に、上述のアッセイに基づいて試験し、各化合物についてのPflC50値を、以下に基づいて下表に報告する。

特に、実施例3b、5、7、11、12、15、16、17、19、27、29、31、32、35a、40a、41a、42a、4及び、48のそれぞれは、50nM以下(すなわち、0.05μM以下)の平均PflC50を有することが見出された。

いくつかの例示的な化合物を以下に詳述する。

実施例7は、8nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例8は、52nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例13は、54nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例14は、1.2μMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例45は、18nMの平均PflC50を有することが見出された。同実施例の塩酸塩は、30nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例49の塩酸塩は、310nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例50の塩酸塩は、219nMの平均PflC50を有することが見出された。

実施例51の塩酸塩は、5μM超の平均PflC50を有することが見出された。
本発明の態様として、例えば以下を挙げることができる。
［項１]
式(I)

[式中、
R ¹ は、水素、フルオロ、又はメチルであり、ここで、
R ¹ が水素である場合、R ² はフルオロ、メチル、ヒドロキシル、又はアミノであり、
R ¹ がフルオロである場合、R ² はフルオロであり、
R ¹ がメチルである場合、R ² はメチル又はヒドロキシルであり、
R ³ は、水素又はフルオロであり、
R ⁴ は、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり、
nは、1又は2であり、
Hetは、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はテトラゾールであり、ここで、各Hetは任意選択で、C ₁ ～C ₄ アルキル、シアノ、又は-C(O)NH ₂ によって置換されている]
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項２]
R ¹ が水素である、項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項３]
R ² がヒドロキシル又はアミノである、項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項４]
R ³ が水素である、項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項５]
nが1である、項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項６]
R ⁴ がパラ位にある、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項７]
R ⁴ がフルオロ又はクロロである、項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項８]
前記化合物が式Ib

によって定義される、項2から5又は7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項９]
前記化合物が式(Id)

によって定義される、項2から6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１０]
Hetが以下の基

のうちの1つから選択される、項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１１]
Hetが以下の基

のうちの1つから選択され、ここで ^* は結合の点を表す、項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１２]
Hetがテトラゾールである、項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１３]
前記化合物が、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
(R)-(4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(R)-(4-(2,2-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
(4-((R)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)、
(4-((S)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)、
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド、
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボニトリル、
(3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
(3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
4-(1-(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾイル)ピロリジン-3-イル)ベンゾニトリル、
(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(実施例50)、
(4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
(4-((R)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩、及び
(4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロフェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
から選択される、項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１４]
(a)項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［項１５]
治療における使用のための、項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１６]
寄生原虫感染の処置における使用のための、項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１７]
前記寄生原虫感染がマラリアである、項16に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１８]
前記寄生原虫感染が熱帯熱マラリア原虫感染である、項16に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項１９]
マラリアの処置における使用のための、項1から13のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項２０]
寄生原虫感染の処置方法であって、薬学的有効量の、項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
［項２１]
前記寄生原虫感染がマラリアである、項20に記載の方法。
［項２２]
前記寄生原虫感染が熱帯熱マラリア原虫感染である、項20に記載の方法。
［項２３]
寄生原虫感染の処置のための医薬品の製造における、項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［項２４]
前記寄生原虫感染がマラリアである、項23に記載の使用。
［項２５]
前記寄生原虫感染が熱帯熱マラリア原虫感染である、項23に記載の使用。
［項２６]
(a)項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)少なくとも1種の他の抗マラリア剤の組み合わせ。

Claims (24)

1. 式(I)
   

   

   [式中、
   R¹は、水素、フルオロ、又はメチルであり、ここで、
   R¹が水素である場合、R²はフルオロ、メチル、ヒドロキシル、又はアミノであり、
   R¹がフルオロである場合、R²はフルオロであり、
   R¹がメチルである場合、R²はメチル又はヒドロキシルであり、
   R³は、水素又はフルオロであり、
   R⁴は、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり、
   nは、1又は2であり、
   Hetは、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、又はテトラゾールであり、ここで、各Hetは任意選択で、C₁～C₄アルキル、シアノ、又は-C(O)NH₂によって置換されている]
   による化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. R¹が水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. R²がヒドロキシル又はアミノである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. R³が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. nが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. R⁴がパラ位にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. R⁴がフルオロ又はクロロである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 前記化合物が式Ib
   

   

   によって定義される、請求項2から5又は7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 前記化合物が式(Id)
   

   

   によって定義される、請求項2から6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Hetが以下の基
    

    

    のうちの1つから選択され、ここで*は結合の点を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. Hetが以下の基
    

    

    のうちの1つから選択され、ここで^*は結合の点を表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. Hetがテトラゾールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 前記化合物が、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    (R)-(4-(2,2-ジメチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-(2-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (R)-(4-(2,2-ジフルオロ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    (4-((R)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)、
    (4-((S)-2-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン)、
    ((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((S)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    (2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(2-フルオロ-4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    ((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド、
    2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-5-カルボニトリル、
    (3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    (3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    (3-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)メタノン、
    4-(1-(4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)ベンゾイル)ピロリジン-3-イル)ベンゾニトリル、
    (4-((R)-2-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)(3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
    (4-((R)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ)フェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン、及び
    (4-((R)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロポキシ)-2-フルオロフェニル)((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン
    から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. 式
    

    

    で表される請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. (a)請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
16. 治療における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 寄生原虫感染の処置における使用のための、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 前記寄生原虫感染がマラリアである、請求項17に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. 前記寄生原虫感染が熱帯熱マラリア原虫感染である、請求項17に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. マラリアの処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. 寄生原虫感染の処置のための医薬品の製造における、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
22. 前記寄生原虫感染がマラリアである、請求項21に記載の使用。
23. 前記寄生原虫感染が熱帯熱マラリア原虫感染である、請求項21に記載の使用。
24. (a)請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)少なくとも1種の他の抗マラリア剤を含む組み合わせ物。