BR112020014833A2 - Compostos para o tratamento de infecções parasitárias - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, às composições correspondentes, e aos métodos e/ou usos em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções parasitárias tais como malária, em particular, infecção por plasmodium falciparum.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES PARASI- TÁRIAS". Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a compostos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições correspondentes e métodos e/ou usos em terapia, por exemplo, no tratamento de infec- ções parasitárias tais como a malária, em particular a infecção por Plasmodium falciparum. Antecedentes da Invenção

[002] As infecções por protozoários parasitas são responsáveis por uma grande variedade de doenças de importância médica e vete- rinária, incluindo malária no homem e várias coccidioses em aves, pei- xes e mamíferos. Muitas das doenças são potencialmente letais ao hospedeiro e provocam consideráveis perdas econômicas na pecuária, tais como doenças provocadas por infecções por espécies de Eimeria, Theileria, Babesia, Cryptosporidium, Toxoplasma (tal como Toxoplas- ma brucei, doença do sono Africana e Toxoplasma cruzi, doença de Chagas) e Plasmodium (tal como Plasmodium falciparum), e a Masti- gophora tal como as espécies de Leishmania (tal como Leishmania donovani). Outro organismo parasítico de crescente preocupação é o Pneumocytis carinii, que pode provocar uma pneumonia fatal em hos- pedeiros imunodeficientes ou imunocomprometidos, incluindo aqueles infectados pelo HIV.

[003] A malária é uma doença transmitida por mosquitos que, em humanos, pode ser provocada por cinco espécies de parasita Plasmo- dium, das quais Plasmodium falciparum é a mais virulenta. Em 2016, havia um número estimado de 216 milhões de pessoas infectadas com malária em todo o mundo e as doenças provocadas por malária foram responsáveis por cerca de 445.000 mortes (91% delas na África sub-

saariana), as crianças e as gestantes sendo os grupos mais afetados (WORLD HEALTH ORGANIZATION. (2017. World malaria report. Ge- neva, Switzerland, World Health Organization))

[004] A resistência aos tratamentos clássicos e a resistência emergente ao atual tratamento de escolha (terapias combinadas à ba- se de artemisininas) revelam a necessidade urgente de novos agentes terapêuticos com novos mecanismos de ação (WORLD HEALTH OR- GANIZATION. Joint assessment of the response to artemisinin re- sistance in the greater Mekong sub-region. November 2011-February

2012. Summary report).

[005] Em 2010, a GSK divulgou detalhes de mais de 13.500 compostos químicos que já demonstraram inibir o crescimento do pa- rasita Plasmodium falciparum na abordagem de rastreamento fenotípi- ca (Gamo, F.J. et al., Thousands of chemical starting points for antima- larial lead identification. Nature, 2010, 465, 305-310). As estruturas moleculares e as descrições desses compostos foram disponibilizadas publicamente em bancos de dados acessíveis sob o nome de TCAMS (Tres Cantos Antimalarial set) (httpo://www.ebi.ac.uk/chemblntd). Um desses compostos divulgados na TCAMS é: o

ALT DO Ce, :

[006] Devido ao crescente surgimento de cepas de malária resis- tentes aos medicamentos e à alta incidência contínua de malária, exis- te uma necessidade urgente de fornecer outros compostos farmacêuti- cos para o tratamento da malária. Sumário da Invenção

[007] Em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo:

Rº o eo ú RR (1)

[008] em que

[009] R' é hidrogênio, flúor ou metila, em que

[0010] quando R' for hidrogênio, Rº é flúor, metila, hidroxila ou amino,

[0011] quando R' for flúor, R? é flúor, e

[0012] quando R' for metila, R? é metila ou hidroxila;

[0013] R? é hidrogênio ou flúor;

[0014] Rº é flúor, cloro, ciano ou metóxi;

[0015] nélouzde

[0016] Het é imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol ou tetrazol, em que cada Het é opcionalmente substituído por C1-Ca alquila, ciano ou -C(O)NH>.

[0017] Em um segundo aspecto da invenção, é fornecido uma composição farmacêutica que compreende (a) um composto de Fór- mula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um exci- piente farmaceuticamente aceitável.

[0018] Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um com- posto de Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[0019] Em um quarto aspecto da invenção, é fornecido um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, para uso no tratamento de malária.

[0020] Em um quinto aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma infecção protozoária parasitária, que com- preende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser humano com sua necessidade.

[0021] Em um sexto aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção protozoária parasitária.

[0022] Em um sétimo aspecto da invenção, é fornecida uma com- binação de (a) um composto de Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) pelo menos um outro agente antimalárico. Descrição Detalhada da Invenção

[0023] Como descrito acima, em um aspecto da invenção, é forne- cido um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo: Rº o eo ú RR (1)

[0024] em que

[0025] R' é hidrogênio, flúor ou metila, em que

[0026] quando R' for hidrogênio, R? é flúor, metila, hidroxila ou amino,

[0027] quando R' for flúor, R? é flúor, e

[0028] quando R' for metila, R? é metila ou hidroxila;

[0029] R3 é hidrogênio ou flúor;

[0030] Rº é flúor, cloro, ciano ou metóxi;

[0031] nélouzde

[0032] Het é imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol ou tetrazol, em que cada Het é opcionalmente substituído por C1-Ca alquila, ciano ou -C(O)NH>.

[0033] Em uma modalidade, quando n for 1, Rº está na posição para, também representado como Fórmula (la):

Rº o Ooo DO Do RR (la).

[0034] Em outras palavras, quando n for 1, Rº está na posição pa- ra do anel de fenila ao qual ele está ligado na Fórmula (1).

[0035] Em uma modalidade, Rº é flúor ou cloro. Em uma modali- dade particular, Rº é flúor.

[0036] Em uma modalidade, R' é hidrogênio, de tal modo que R? seja flúor, metila, hidroxila ou amino. Em uma modalidade particular, R' é hidrogênio e R? é hidroxila ou amino, particularmente R? é hidroxi- la.

[0037] Em uma modalidade, o composto da invenção é definido de acordo com qualquer um dos seguintes (particularmente quando R' for hidrogênio): Rº o Art, Ms. (DO), Rº o mea o ú "RR (Id) ou Rº o SR ED, ú a. (y.

[0038] Assim, em tal modalidade, os estereocentros no composto da invenção, quando R' for hidrogênio, ambos os estereocentros (isto é, o centro de carbono de R? e o centro de fenil-pirrolidina) não são ambos a configuração S.

[0039] Em uma modalidade, o composto da invenção é definido de acordo com a Fórmula (lb): Rº o =

DAS "& (Ib).

[0040] Em outra modalidade, o composto da invenção é definido de acordo com a Fórmula (lc): Rº o “ (lo).

[0041] Em outra modalidade, o composto da invenção é definido de acordo com a Fórmula (Id): Rº o Abr oO sea o "& (1d).

[0042] Em outra modalidade, o composto da invenção é definido de acordo com a Fórmula (le): Rº o e O ee o "RR (le).

[0043] Em outras palavras, em uma modalidade (de acordo com a

Fórmula (Id) ou (le)), ambos os estereocentros na molécula (isto é, o centro de carbono de R? e o centro de fenil-pirrolidina) possuem uma configuração R.

[0044] Em uma modalidade, quando R' for hidrogênio, o estereo- centro no lado direito da molécula, como representado, possui uma configuração R (como representado na Fórmula (le), por exemplo). Em outras palavras, o estereocentro na pirrolidina possui uma configura- ção R.

[0045] Em uma modalidade, quando R' for hidrogênio, o estereo- centro no lado esquerdo da molécula, como representado, possui uma configuração R.

[0046] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) ou (la) a (le) ou (lx) ou (ly), como definido acima. Deve ser observado que qualquer referência a um composto de Fórmula (I) também é uma referência a qualquer uma das Fórmulas (la) a (le), (Ix) ou (ly).

[0047] Em uma modalidade, R? é hidrogênio.

[0048] Em uma modalidade, n é 1.

[0049] Em uma modalidade, Het é ligado através de um átomo de nitrogênio.

[0050] Em uma modalidade, Het é tetrazol ou triazol que é opcio- nalmente substituído por C1-Ca alquila, ciano ou -C(O)NH,>.

[0051] Em uma modalidade, Het é selecionado de um dos grupos representados abaixo, onde * representa o ponto de ligação.

Lo dd do À o NÓ ov NÓ o o DAY y TWT &UT LU

NÉ SS VS É RR (2? X / Vo vu d / Vu / N N O A Ps O O O

ZW TU XX AA dd A À na SN N No NÓ ON me NON NÓ SSSSenTATas / NC HaNOC' x Õ = e :

[0052] Em uma modalidade, Het é selecionado de um dos grupos representados abaixo, onde * representa o ponto de ligação:

Lodo do dA A À Se NON NÓ No No No (7 VW XY CC CC W nÊ SS OR nO * (2 k / Vo V/ d / Vu / N N O PS A. E Õ *v ZW WU uu de A Ah A no NON No NÓONA So NON NÓ

LATO O / NC HaNOC

[0053] Em uma modalidade, Het é selecionado de um dos grupos representados abaixo, onde * representa o ponto de ligação: Lodo Ad dA A À Ç So NON NÓ Ny Ç DN Na

CASATASAÇAS LARA dA (2? NY / LL Ly W/ Vl / NX / o A No Se NON NÓ

HO

[0054] Em outra modalidade, Het é tetrazol ou triazol não substitu- ído. Em uma modalidade específica, Het é tetrazol não substituído.

[0055] Em uma modalidade, Het não é selecionado de:

jd N Nº = ou (2 onde * representa o ponto de ligação.

[0056] Portanto, em uma modalidade, Het é triazol ou tetrazol se- lecionado de um dos grupos representados abaixo, onde * representa o ponto de ligação: o O Ç DANTEENTCAAS NAAS (> Ç No

TWT

[0057] Em particular, Het é tetrazol selecionado de um dos grupos representados abaixo, onde * representa o ponto de ligação: Í |

CIO N—N No

[0058] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) é selecio- nado da lista que consiste em:

[0059] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-metil-3-(1H-tetrazol- 1-il) propóxi)fenil)|metanona (Exemplos 1a e 1b);

[0060] (R)-(4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)(3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 2);

[0061] (4-(2-flúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona (Exemplos 3a e 3b);

[0062] (R)-(4-(2,2-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)feni|)(3-(4- fluorofenil)-pirrolidin-1-il)mnetanona (Exemplo 4);

[0063] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 5);

[0064] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 6);

[0065] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 7);

[0066] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 8);

[0067] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-2-metil-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 9);

[0068] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-2-metil-3-(1H- tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 10);

[0069] (4-((R)-2-flúor-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona) (Exemplo 11);

[0070] (4-((S)-2-flúor-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona) (Exemplo 12);

[0071] ((S)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 13);

[0072] ((S)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 14);

[0073] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2 ,4-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 15);

[0074] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 16);

[0075] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-iN)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 17);

[0076] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(4H- 1,2, 4-triazol-4-il)propóxi)fenil) metanona (Exemplo 18);

[0077] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-iN)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- pirazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 19);

[0078] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- imidazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 20);

[0079] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(5-metil- 1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 21);

[0080] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(5-metil- 2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)|metanona (Exemplo 22);

[0081] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 23);

[0082] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1-metil- 1H-tetrazol-5-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 24);

[0083] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-5-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 25);

[0084] (2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)- 3-(4-flúor fenil)pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 26);

[0085] (2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)- 3-(4-flúor fenil)pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 27);

[0086] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 28);

[0087] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 29);

[0088] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2 4-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 30);

[0089] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 31);

[0090] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona (Exemplo 32);

[0091] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il) (2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3- (1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 33);

[0092] ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il) (2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3- (2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 34);

[0093] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-3-(tiazol-4- iNpropóxi) fenil)metanona (Exemplo 35);

[0094] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 36);

[0095] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 37);

[0096] 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carboxamida (Exemplo 38);

[0097] 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carbonitrila (Exemplo 39);

[0098] (3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 40);

[0099] (3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)netanona (Exemplo 41);

[00100] (3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 42);

[00101] 4-(1-(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iN)propóxi)benzoil)pirrolidin-3-il)benzonitrila (Exemplo 43);

[00102] (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)(3-(4- metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 44);

[00103] (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 45);

[00104] (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona (Exemplo 46);

[00105] — (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- clorofenil) pirrolidin-1-il)netanona (Exemplo 47);

[00106] (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- clorofenil) pirrolidin-1-il)mnetanona (Exemplo 48);

[00107] (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 49);

[00108] (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((S)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, cloridrato (Exemplo 50);

[00109] (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((S)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 52);

[00110] (4-((R)-2-amino-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3- (4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 53);

[00111] (4-((R)-2-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3- (4-fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 54);

[00112] (4-((R)-2-amino-3-(1H-pirazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 55); e

[00113] (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)-2- fluorofenil)((R)-3-(4-flúor fenil)pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 56), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Termos e Definições

[00114] Como aqui utilizado, o termo "alquila" representa um com- ponente de hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado. O termo "C1- Ca alquila" refere-se a um componente de alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilas exemplares incluem, mas não são limita- das a estas, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s- butila e t-butila.

[00115] Como utilizado nesta invenção, o termo "ciano" representa - CN.

[00116] O termo "um composto da invenção" significa qualquer um dos compostos da invenção como definidos acima. Especificamente, o termo "compostos da invenção", conforme aqui utilizado, inclui, mas não está limitado a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e também é uma referência a qualquer uma das Fórmulas aqui descritas, que incluem as Fórmulas (la) a (le).

[00117] Será ainda observado que um composto da invenção, tal como um composto de Fórmula (Il), pode existir em diferentes formas tautoméricas. Todos os tautômeros possíveis são contemplados de estar dentro do escopo da presente invenção.

[00118] Além disso, deve ficar entendido que as frases tais como "um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" ou "compostos da invenção" pretendem abranger o com-

posto de Fórmula (1), um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (1), ou qualquer combinação farmaceutica- mente aceitável destes. Assim, por meio de exemplo não limitativo aqui usado para propósitos ilustrativos, "um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" abrange um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (1) que está presente como um solvato, e esta frase também abrange uma mistura de um composto de Fórmula (|) e um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (1).

[00119] Deve ficar entendido que as referências aqui feitas a um composto de Fórmula (1|) ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo incluem um composto de Fórmula (Il) como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula (1). Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (1). As- sim, deve ficar entendido que as definições mencionadas acima deste parágrafo também se aplicam ao fato de que os compostos da presen- te invenção compreendem compostos de Fórmula(s) (1), (la), (Ib), (lc), (Id), (le), (lx), (ly) ou qualquer outra Fórmula correspondente conforme aqui definido, respectivamente.

[00120] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos com- postos (incluindo sais), materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo de uma avaliação médica perfeita, adequa- dos para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação proporcional a uma relação de benefício/risco razoável.

[00121] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre ou- tros, aqueles descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, or those listed in P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of

Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (ver http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-

3906390519.html).

[00122] Onde a funcionalidade do composto permitir, sais farma- ceuticamente aceitáveis adequados de um composto de Fórmula (!I) podem ser formados, os quais incluem sais de adição de ácido ou ba- se. Os sais de adição de ácido podem ser formados pela reação com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado através da cristalização e filtração. Os sais de adição de base podem ser for- mados pela reação com a base apropriada, opcionalmente em um sol- vente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado através da cristalização e filtração.

[00123] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não são limitados a estes, 4- acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartrato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato (cansilato), caprato (de- canoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citra- to, ciclamato, digluconato, 2,5-di-hidroxibenzoato, disuccinato, dodeci- Issulfate (estolato), edetato (etilenodiaminatetraacetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato) gentisato (2,5-di- hidroxibenzoato), glucoeptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilressorcinato, hippurato, hidrabamina (N,N"-di(deidroabietil)-etilenodiamina), bromi- dreto, cloridrato, iodreto, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobio- nato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisila-

to), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmi- tato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossalicilato, pamoato (embo- nato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbitura- to, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, —sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8- cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato.

[00124] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (1) é um sal de cloridrato de um composto de Fórmula (1).

[00125] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não são limitados a estes, alumínio, 2- amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-benzilfenetilamina), benzatina (N,N*- dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloro- procaína, colina, clemizol (1-p clorobenzil-2-pirrolildina-1"- ilmetilbenzimidazol!), cicloexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolami- na, etilenodiamina, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, po- tássio, procaína, quinino, quinolina, sódio, estrôncio, t-butilamina e zin- Co.

[00126] A invenção inclui em seu escopo todas as formas estequi- ométricas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de Fórmula (1).

[00127] Como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não tenha recebido essa quantidade, resulte em melhor tratamento, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.

[00128] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" apropriada de- penderá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do indivíduo, as condições precisas que requerem tratamento e sua gra- vidade, a natureza da formulação e a via de administração, e será em última análise, no critério do médico assistente.

[00129] Os compostos de acordo com a Fórmula (1) podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como estereocen- tros) e podem, portanto, existir como enantiômeros individuais, diaste- reômeros ou outras formas estereoisoméricas, ou como suas misturas. Os estereocentros, tais como átomos de carbono quirais, também po- dem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um estereocentro presente na Fórmula (1), ou em qualquer estrutura química ilustrada nesta invenção, não for especificada, a estrutura deve abranger qualquer estereoisômero e todas as suas misturas. Assim, os compostos de acordo com a Fórmu- la (1) contendo um ou mais estereocentros podem ser utilizados como modificações racêmicas, incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.

[00130] Para os solvatos dos compostos da invenção, ou seus sais, que estão na forma cristalina, o especialista versado irá observar que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados, em que moléculas de solvente são incorporadas na treliça cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na treliça cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente que é in- corporado na treliça cristalina são tipicamente referidos como "hidra- tos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, assim como com-

posições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos esses solvatos.

[00131] A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos de Fórmula(s) (1), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (Dx), (Iy) ou qual- quer outra que corresponde às Fórmulas como aqui definidas, respec- tivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. Uma pessoa de habilidade prática na técnica saberá como sintetizar as for- mas deuteradas dos compostos das Fórmulas (1) a (VI), respectiva- mente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção. Por exemplo, materiais deuterados, tais como grupos alqui- la, podem ser preparados por técnicas convencionais (ver, por exem- plo: metil-da-amina disponível da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No.489.689-2).

[00132] A presente invenção também inclui compostos isotopica- mente marcados que são idênticos aqueles citados nas Fórmula(s) (!), (la), (Ib), (lc), (Id), (le), (lx), (ly) ou qualquer outra Fórmula correspon- dente definida nesta invenção, respectivamente, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, mas pelo fato de que um ou mais áto- mos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou nú- mero de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que po- dem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, iodo e cloro, tais como 3H, nc, ue, 18F, 123] qu 1251.

[00133] Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuti- camente aceitáveis de ditos compostos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos isotopicamente marca-

dos da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos tais como 3H ou **C foram incorporados, são úteis em en- saios de distribuição de fármacos e/ou substratos nos tecidos. Os os isótopos tritiados, isto é, ?H e carbono-4, isto é, **C, são particularmen- te preferidos por sua facilidade de preparação e capacidade de detec- ção. Os isótopos "'C e 1ºF são particularmente úteis na PET (tomogra- fia por emissão de pósitrons).

[00134] Visto que os compostos da presente invenção se destinam ao uso em composições farmacêuticas, ficará facilmente entendido que cada um deles é de preferência fornecido na forma substancial- mente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro e preferivelmente pelo menos 85%, especial- mente pelo menos 98% puro (as % estão em uma base de peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser utilizadas para a preparação das formas mais puras utilizadas nas composições far- macêuticas.

[00135] “Conforme aqui utilizado, o termo "opcionalmente" significa que os eventos subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e inclui tanto os eventos que ocorrem quanto os eventos que não ocor- rem. Por exemplo, quando utilizado em conexão com o termo "substi- tuído", isto é, "opcionalmente substituído", significa que os substituin- tes subsequentemente descritos podem estar presentes ou não. Preparação do Composto

[00136] Os compostos da invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, isto é, que inclui aqueles métodos convencio- nalmente conhecidos no campo da química. Qualquer variável anteri- ormente definida continuará a ter o significado anteriormente definido, a menos que indicado de outra forma. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados nos seguintes esquemas, e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da invenção. Os compostos específicos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos experimentais divulgados na seção Exemplos.

[00137] Os procedimentos gerais utilizados para sintetizar os com- postos de Fórmula (1) são descritos nos esquemas de reação de 1 a 13 abaixo e ilustrados nos exemplos.

[00138] Os intermediários 3a-c, em que X é F ou Cl, podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no esquema 1. ' Es cual E Eis Ôs PANAQHIMO A SON 00 O JON XF, Cl lac 2ac 3ac *Rous Esquema 1

[00139] A reação catalítica assimétrica de Michael de cinamaldeí- dos 4-substituídos com nitrometano na presença de ácido benzoico e o éter R ou S-difenilprolinol silílico correspondente proporciona inter- mediários de nitro 1a-c com excelente enantiosseletividade. O grupo nitro é então reduzido com, por exemplo, zinco e ácido acético. A ami- nação redutiva subsequente e a proteção simultânea de Boc-amina fornecem o intermediário 2a-c. A desproteção de Boc sob condições acídicas (por exemplo, HCI/dioxano) proporciona intermediários 3a-c. Os intermediários 3a-c podem ser enantiômeros (R) ou (S).

[00140] Os intermediários de tetrazol N-1-substituídos 17-18 e o exemplo 4 são preparados, por exemplo, através da via A ou via B re- presentada no esquema 2.

Visa |quando R,=R,=F o o PG= Bn, o Ri Re vo om DA qdo ce. PONTO DD PRI PENTNÇOO NA TE 7 BN SÊ 51112 THF, 80ºC Ri R2 6,13,14 FF 7 PG: Bn,,Boc 7 a F e Di He É Ri H,F, Me lguandoR,=Ro=Me HCI / dioxano COMU, DIPEA ES, Rz EF, Me | a DNF, ta | meo PG= Boc o E 3 ES Bn NY OF ts A A E) RR 15,16 Bnoh PE o : en | Pa Aco ts | erva, o o

NINO O SR HAN NOT SF n=2" RR 1718 FF 9

1. | CHIOE), ACOH, so NaN; o O” AN o N / Esquema 2

[00141] Como mostrado no esquema 2, a reação de Mitsunobu de um álcool de amino protetor como 5, 11, 12, em que o grupo protetor (PG) é Bn2 ou Boc, com 4-hidroxibenzoato de benzila fornece os in- termediários de éter correspondentes 6, 13 e 14. R; e R2 são ambos flúor ou metila, ou R é hidrogênio e R2 é metila.

[00142] O Exemplo 4, contendo uma cadeia alquila substituída por difluoro, é preparado pela via A. A hidrólise do éster benzílico 6 sob condições básicas proporciona o intermediário de ácido carboxílico 7. O acoplamento de ácido-amina entre o ácido carboxílico 7 e o R-3-(4- fluorofenil)pirrolidina quiral 3b na presença de, por exemplo, COMU como um reagente de acoplamento fornece o intermediário de amida

8. A hidrogenação seguida de condensação com ortoformiato e azida de sódio proporciona o exemplo 4.

[00143] Alternativamente, os intermediários 17 e 18, contendo uma cadeia de alquila substituída com metila ou dimetila, podem ser prepa-

rados pela via B. A desproteção Boc do éster benzílico 13, 14 sob condições ácidas seguidas de condensação com ortoformiato e azida de sódio, proporciona os intermediários de tetrazol N-1-substituídos 17,18.

[00144] Os intermediários 25a-b e 28a-b, contendo uma cadeia de alquila racêmica substituída com metila ou hidróxi, podem ser prepa- rados pelo procedimento ilustrado no esquema 3.

E o R A R f. No j jd om A R Í Tm pa Ri E os R; K JS is A — a oo ou aos ANOEMOSA anna A Ho É C52CO3 ou KsCO3 =D K200,, Fr so No OH NM OH DMF, calor Rifida — CHCN 150 252, 280 265, 28h Esquema 3

[00145] O 4-hidroxibenzoato de benzila é O-alquilado com epiclo- roidrina ou epicloroidrinas 2-substituídas tais como a 2-metil epicloroi- drina na presença de uma base para produzir o derivado de éter aril glicidílico correspondente 19, 22. A abertura de epóxido dos intermedi- ários 19, 22 com heterociclos tais como o tetrazol proporciona os in- termediários N-1 e N-2 tetrazol 25a-b e 28a-b.

[00146] Os intermediários tais como 26, 27, 29 a 35, 54, 55, 82 e 83, contendo uma cadeia de alquila substituída por hidróxi quiral, po- dem ser preparados pela via A ou via B (esquema 4). R o R Oo : R o Fa S Beam A E O Ho G5005, OMF SO K2CO, DMF, ta << do ta o! o R: Bn.Me É 20,21,80,81 K2CO;, Dur. calor 26,27,29-35,54,55,82,83 R$ HF “ s ou . ; FE RouS DMF. calor RouS o a o 8 is span db ERC, oTs o H quando R : Bn o à oBn HCI/Dioxano í NE, Pa eo E a Ea, Ds 23 24 Esquema 4

[00147] Como mostrado no esquema 4, o deslocamento nucleofílico de um grupo de saída, tal como um tosilato em um oxirano quiral (via A) ou em dimetil-1,3-dioxolano quiral (via B), por um derivado de 4- hidroxibenzoato na presença de uma base fornece intermediários qui- rais 20, 21, 80, 81 ou 23, respectivamente.

[00148] Os intermediários 20, 21, 80, 81 podem depois disso ser convertidos nos álcoois quirais correspondentes 26, 27, 29 a 35, 54, 55, 82 e 83 através da reação de abertura do anel de epóxido que ge- ralmente é realizada sob condições básicas ou alta temperatura. Um heterociclo de cinco membros, tal como tetrazol, triazol, pirazol ou imi- dazol, na presença de uma base é utilizado como nucleófilo na abertu- ra do anel do epóxido.

[00149] Alternativamente, o intermediário 23 também pode ser con- vertido nos álcoois quirais correspondentes 26 através da desproteção de diol em condições acídicas seguida pela reação com um heterociclo de cinco membros tal como o tetrazol sob condições de Mitsunobu.

[00150] Os intermediários 49 a 51, contendo uma cadeia de alquila substituída com metóxi, em que um heterociclo de cinco membros está ligado à cadeia de alquila através de um átomo de carbono do compo- nente de heterociclo, podem ser preparados pelo procedimento ilus- trado no esquema 5.

ss o o o o o CÚ pena ão e E —Hvor 16 É o Perro. AAA tg 'SuOK, DNF AL meo Fr A MW,120T BA OMe CB CB 43-45 37-39 40-42 a A mo Dan DO X om THF, ta BA OMe PPha, DIAD, THF EX e 46-48 eds 42 Esquema 5

[00151] A alquilação de 2-metoximonato de dimetila com um hete-

rociclo de cinco membros de clorometila, tal como pirazol ou tiazol, se- guido de reações de hidrólise e descarboxilação, produz os intermedi- ários de ácido carboxílico racêmico 43 a 45. Estes intermediários po- dem posteriormente ser convertidos em álcoois correspondentes 46-48 através da redução com LAH e depois submetidos às condições de Mitsunobu (PPh3/DIAD) para proporcionar os intermediários racêmicos 49-51.

[00152] —Alternativamente, os intermediários 53a-b, em que um hete- rociclo de cinco membros está ligado à cadeia através de um átomo de carbono do heterociclo e contém uma cadeia de alquila substituída por hidróxi quiral, também podem ser preparados pelo procedimento ilus- trado no esquema 6. o 6 A À LO PR NOS REI gue nan Esquema 6

[00153] Os intermediários 53a-b, descritos no esquema 6, são sin- tetizados pela abertura do anel do intermediário 20 (um oxirano quiral com configuração R fixa) com, por exemplo, NaCN e a reação suces- siva da nitrila correspondente 52 com azida de sódio. A metilação do 1H-tetrazol formado com iodeto de metila na presença de, por exem- plo, trietilamina (TEA) como uma base, fornece ambos os tetrazóis substituídos por 1N e 2N-metila 53a e 53b.

[00154] Os exemplos 1-3, 5,6, 9,10, 35-37, em que existe uma ca- deia de alquila substituída, podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no esquema 7. R, é tipicamente flúor, hidrogênio, metila ou metóxi e R> é tipicamente metila, hidróxi ou hidrogênio. O heterociclo (Het) é um heterociclo de cinco membros ligado à cadeia através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio do componente he- terociclo.

x os dd usos & = Oy om Fou. (Ton Mad! SO" Hat ear ou He COMU /DIPER Het MAMONA "” Ri Ra LIOH/H;O RR DMF, ta RR 17,18, 25,28, 36, 49-51 50º 56,58, 59,63, 64, 70-72,78 — *sSeparação quiral exemplos 1-3, 5,6, 9,10 (“isômero 1/isômero 2) Int 88.90 Ra: Me, OMe, F, H Rz: H, Me, OH, TMSCI/Nal | quando R;:OMe, R3:H CH.CN, 100º || e calor: pé separação quiral dh “o o

RAÇA DEN

LI ODAS mena ta Ms oH Isómoro 1 / isômero 2 exemplos 35-37 Esquema 7

[00155] A hidrogenação de um intermediário de éster benzílico ra- cêmico tal como 17, 18, 25, 28, 36, 49-51 proporciona o ácido carboxí- lico racêmico correspondente 56, 58, 59, 63, 64, 70-72, 78. Um aco- plamento ácido-amina do intermediário de ácido carboxílico racêmico com uma R-3-(4-fluorofenil)pirrolidina quiral 3b na presença de, por exemplo, COMU/DIPEA, fornece os exemplos 1-3, 5, 6, 9-10 e inter- mediários 88-90.

[00156] Os exemplos 35-37 são preparados por meio da O- desmetilação dos intermediários 89-90 utilizando o reagente TMSCI/Nal/MeCN, seguido pela separação quiral.

[00157] Os Exemplos 5-8, 13-34 e intermediários 86, 87, 91, em que existe uma cadeia de alquila substituída por hidróxi quiral, podem ser preparados pelo procedimento descrito no esquema 8. Het é um heterociclo de cinco membros e pode ser imidazol, pirazol, triazol ou tetrazol, cada um dos quais pode ser substituído. R3 é hidrogênio ou flúor e X é flúor ou cloro. Rs f EM ss NO N g L OH O —-— ( Y sor FORA É No: 1 Lay O O O HDD >A LioR —Het da a COMU DIPEA Het MSMO NA CR o THARO, te si, Ã 65655, Bin As a exemplos 5-8, 13-34 ESTETES CATETE Int6,87,91 RBn, Me R$ HF R$H,F xr “Ros TROS Esquema 8

[00158] A hidrogenação, em que R é benzila, ou hidrólise sob con- dições básicas, em que R é metila, proporciona intermediários quirais de ácido carboxílico 57, 60-62, 65-69, 73-77, 84, 85. Um acoplamento ácido-amina do intermediário de ácido carboxílico quiral corresponden- te com uma 3-(4-halo-fenil)pirrolidina quiral 3a-c na presença de, por exemplo, COMU/DIPEA, proporciona os exemplos 5-8, 13-34 e os in- termediários 86, 87, 91.

[00159] Os exemplos 38 e 39 podem ser preparados pelo procedi- mento ilustrado no esquema 9. q o paprtinaçho! MIO mma AO" Etoc— "NS THF, 10000 HANOC— NT 2 o! NEN OH o ' NEN OH Exemplo 38 |. DIPEA

DCM 78% ata o PN Oo perna] Lo Ne NTE NEN OH Exemplo 39 Esquema 9

[00160] A aminólise do intermediário quiral de éster metílico 91, preparado seguindo o procedimento indicado no esquema 8, utilizando NH;3 em MeOH, fornece o derivado de amida primária (exemplo 38). A amida primária é convertida sob condições suaves na nitrila corres- pondente (exemplo 39) utilizando anidrido trifluoroacético (TFAA) em DIPEA.

[00161] Os exemplos 40-44 a-b podem ser preparados utilizando o procedimento descrito no esquema 10. Um acoplamento ácido-amina do intermediário de ácido carboxílico R-quiral correspondente 57 com um derivado de 3-arilpirrolidina funcionalizado racêmico na presença de, por exemplo, COMU/DIPEA, proporciona as amidas corresponden- tes (exemplos 40-44 a-b). Os estereoisômeros são isolados por croma- tografia quiral. O derivado de 3-arilpirrolidina funcionalizado racêmico pode ser substituído na posição orto, meta e/ou para do anel de fenila em que a substituição Ra e R4' pode ser grupos tais como flúor, metóxi ou ciano. do NR Ro AR Na NBAX, O ” A MN NNE, DOS Se à à s aa CR ôn º isômero 1 / isômero 2 separação quiral Exemplos 40-44 a-b Esquema 10

[00162] Os exemplos 11 e 12, contendo uma cadeia de alquila substituída por flúor quiral, podem ser preparados através da reação de fluoração. O deslocamento de SN2 de hidroxila por flúor com DAST ocorre com uma inversão completa da configuração (esquema 11). À configuração de álcool e flúor nos Exemplos 7, 8, 11 e 12 pode ser (R) ou (S). O o Het” > No E — Het” T o E OH Exemplo 7,8 DCM, ta F Exemplo 11,12 RS SN2 *R ous Esquema 11

[00163] Os exemplos 45-56, em que existe uma cadeia de alquila substituída por amino quiral, podem ser preparados utilizando o proce- dimento descrito nos esquemas 12 e 13. X é substituído na posição 4 do anel de fenila e é flúor ou cloro. R3 é hidrogênio ou flúor.

R O RO SO FE x Add, JN | TA MeSO,C! FR OUNOE 7 meo ' Piridina ta pera A oH Exemplos 6,8 OMs 92-95 xXFO Int 86, 87 Ra, F TMSN; / TBAF *Rous R TF, refluxo 2 Ma & — = (TON ADA (” NOA IX aà 7 Pd/C 10%, MeOH /THE DADOS) lia NH> — Exemplos 45-48 ils ElOA, N 102-105 xF.a ? Ra H, F *RouS Esquema 12

[00164] A mesilação do derivado de álcool secundário quiral cor- respondente (exemplos 6, 8 e intermediários 86, 87), preparada se- guindo o procedimento indicado no esquema 8, através da reação cui- dadosa com cloreto de metanossulfonila em piridina, fornece os inter- mediários mesilatos desejados 92-95. O uso de azidotrimetilsilano (TMSN;3) como fonte de azida na presença de fluoreto de tetrabutila- mônio (TBAF) permite uma síntese simples e eficiente de intermediá- rios de azida 102-105. Finalmente, o intermediário de azida é converti- do no derivado de amina quiral correspondente (Exemplos 45-48) através da hidrogenação (H2, Pd/C ou Hz, PtO>).

[00165] Alternativamente, os exemplos 45, 49-56 também podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no esquema 13.

R o Ro R Oo k. A 3 À TMSN3 /TBAF, THF À A É J Fuso O OR NNTDME OO net TA o Py,ta calor É so Z — SA DON SÊ 26a,27a, 30, 32a-b, 34 96-101, 118 106-111,119 R: Bn, Me Condições: Rx HF a), b) para RBN "*RouS ou a), b), c) para R: Me

RO RA RO Lig PA, PDA A À A OPOR a ney Láfiaa comurnirea — He MICO A NHBoc DMF, ta NHBoc 122-130 112-117, 121 |! Condições: a) H2, Pd/C 10%, MeOH / THF, ta o SUA AOmHE ta CPO" Het ES o ro exemplos 45,49-56 xF,0 Rx HF “Ros Esquema 13

[00166] O grupo hidroxila dos ésteres quirais 26a, 27a, 30, 32a-b, 34, em que R é benzila ou metila e R1 é hidrogênio ou flúor, é ativado com cloreto de metanossulfonila para obter os intermediários de mesi- lato correspondentes 95-101,118. A reação de deslocamento nucleofí- lico do grupo mesilato com TMSN;3 ou NaN; proporciona o intermediá- rio de azida 106-111, 119. Essa azida é convertida no ácido carboxí- lico protegido por N-Boc quiral correspondente 112-117, 121 através da hidrogenação e proteção Boc em que R é um grupo benzila ou através da hidrogenação, proteção Boc e hidrólise em que R é um grupo metila.

[00167] Um acoplamento de ácido-amina do intermediário de ácido carboxílico — protegido — com N-Boc quiral com (R)-3-(4- halofenil)pirrolidina 3a-b na presença de, por exemplo, COMU/DIPEA, proporciona intermediários de amida 122-130. Finalmente, a desprote- ção da amida protegida por N-Boc quiral utilizando condições ácidas (por exemplo, HClI/dioxano) proporciona os compostos de amina quiral desejados (Exemplos 45, 49-56).

Métodos de Uso

[00168] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[00169] Os compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser úteis no tratamento de certas infec- ções parasitárias tais como infecções por protozoários parasitas pelo parasita da malária Plasmodium falciparum, espécies de Eimeria, Pneumocytis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei ou Leishmania donovani.

[00170] Em particular, os compostos de Fórmula (1) ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser úteis para o trata- mento da infecção por Plasmodium falciparum. Consequentemente, a invenção é direcionada aos métodos de tratamento de tais infecções. Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de infecção por espécies de Plasmodium diferentes de Plasmodium falci- parum que provocam malária humana. Por exemplo, os compostos de Fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de infecção por Plasmodium Vivax, isto é, malária provocada pela infecção por Plasmodium Vivax.

[00171] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma infecção por protozoário. Em uma modali- dade particular, a referida infecção por protozoário é malária ou infec- ção por Plasmodium falciparum. Em uma modalidade, a invenção refe- re-se a um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de malária resultante da infecção por Plasmodium falciparum.

[00172] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma infecção por protozoário parasita, compreenden- do a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser humano com sua necessidade. Em uma modalidade, a referida infecção por protozoário é malária ou infecção por Plasmo- dium falciparum.

[00173] Emuma modalidade, o indivíduo é um ser humano.

[00174] Em outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por protozoários. Em uma modalidade, a referida infecção por protozoário é malária ou infecção por Plasmodium falciparum.

[00175] Em conformidade, um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado no trata- mento da malária. Portanto, a invenção também se refere a um méto- do para o tratamento da malária que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmu- la (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser hu- mano com sua necessidade. Além disso, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (|) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento da malá- ria.

[00176] Será observado por aqueles versados na técnica que as referências nesta invenção ao tratamento se referem ao tratamento de condições estabelecidas, tais como a malária. No entanto, os compos- tos da invenção também podem ser úteis na prevenção de tais doen- ças, tais como na prevenção da malária. Assim, em uma modalidade, é fornecido o tratamento ou prevenção de uma doença tal como a ma- lária. Em outra modalidade, é fornecido o tratamento de uma doença tal como a malária. Em uma outra modalidade, é fornecida a preven-

ção de uma doença tal como a malária.

[00177] Em uma modalidade, a malária é uma malária resistente a vários medicamentos. Portanto, em uma modalidade, um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil no tratamento de malária sensível e/ou resistente a múltiplos medicamentos. Formulações

[00178] Os compostos de Fórmula (|) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão normalmente, mas não necessariamen- te, formulados em formulações farmacêuticas antes da administração a um paciente. Consequentemente, em outro aspecto, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo (a) um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.

[00179] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados in- cluem os seguintes tipos de excipientes: aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revesti- mento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de sus- pensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tamponantes. O especialista versado irá observar que cer- tos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais do que uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que outros ingre- dientes estão presentes na formulação. O excipiente veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao destinatário.

[00180] Os especialistas versados possuem o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que eles selecionem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, existem vários recursos disponíveis para os especialistas na técnica que descrevem os excipientes farma- ceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Re- mington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharma- ceutical Association and the Pharmaceutical Press).

[00181] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos daqueles versados na técni- ca. Alguns dos métodos comumente utilizados na técnica são descri- tos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Com- pany).

[00182] Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral sólida ou líquida, tal como um líquido, comprimido, pasti- lha ou cápsula, compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção e um veículo. O veículo pode estar na for- ma de um diluente ou carga. Diluentes e cargas adequados em geral incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sul- fato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. Uma forma de dosagem lí- quida geralmente consiste em uma suspensão ou solução do compos- to ou sal farmaceuticamente aceitável em um veículo líquido, por exemplo, etanol, azeite, glicerina, glicose (xarope) ou água (por exem- plo, com um sabor, suspensão ou agente corante adicionado). Quando a composição está na forma de um comprimido ou pastilha, qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação das formulações sólidas pode ser utilizado. Exemplos de tais veículos in- cluem estearato de magnésio, terra alba, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose. Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer encapsulamento de rotina é adequa- do, por exemplo, utilizando os veículos acima mencionados ou um semissólido, por exemplo, mono di-glicerídeos de ácido cáprico, Gelu- cire e Labrasol, ou uma estrutura de cápsula sólida, por exemplo, gela- tina. Onde a composição está na forma de uma cápsula de estrutura macia, por exemplo, gelatina, qualquer veículo farmacêutico rotineira- mente usado para a preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas ou óleos aquosos, e pode ser incorporado em uma estrutura de cápsula macia.

[00183] As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, in- travenosa ou intradérmica). Em particular, as composições farmacêuti- cas são administradas por meio de uma via de administração oral.

[00184] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdose diá- ria, ou uma fração apropriada, de um ingrediente ativo. Tais doses uni- tárias podem, portanto, ser administradas mais de uma vez ao dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdose diária (para administração mais de uma vez por dia), como recitado mais acima, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo.

[00185] Uma forma de dosagem sólida oral pode ainda compreen- der um excipiente na forma de um aglutinante. Aglutinantes adequa-

dos incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algi- nico, tragacanto, goma de guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem oral sóli- da pode ainda compreender um excipiente na forma de um desinte- grante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glico- lato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetil celulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um excipiente na forma de um lubrificante. Lubrificantes adequados inclu- em ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

[00186] Quando um composto de Fórmula (l) ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é utilizado no tratamento da malária, ou Plasmodium falciparum, ele pode ser empregado isoladamente ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico, tal como pelo menos um outro agente antiparasitário, por exemplo, um agente antimalárico.

[00187] Por exemplo, a presente invenção refere-se a uma combi- nação de (a) um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e (b) pelo menos um outro agente antimalárico. Em uma modalidade, a combinação compreende um ou dois ou três agentes antimaláricos adicionais. Para evitar dúvidas, pelo menos um outro agente antimalárico não é um composto da Fórmula (1).

[00188] O pelo menos um outro agente antimalárico é um agente em desenvolvimento, aprovado ou recomendado para o tratamento da malária.

[00189] O pelomenos um outro agente antimalárico pode ser sele- cionado a partir de cloroquina, mefloquina, primaquina, pirimetamina, quinina, artemisinina, halofantrina, doxiciclina, amodiaquina, atova- quona, tafenoquinedapsona, proguanil, sulfadoxina, cicloguanila, fan- sidar, piperaquina, lumefantrina, artesunato, di-hidroartemisinina, ar-

temeter, fosmidomicina e azitromicina.

[00190] O pelomenos um outro agente antimalárico pode ser tafe- noquina.

[00191] Em uma modalidade, os agentes antimaláricos adicionais são atovaquona e proguanil.

[00192] O pelomenos um outro agente antimalárico também pode ser selecionado de ferroquina, KAF156, cipargamin, DSM265, artemi- sona, artemisinona, artefenomel, MMVO48, SJ733, P218, MMV253, PA92, DDD498, AN13762, DSM421, UCT947 e ACT 451840.

[00193] O pelo menos um outro agente antimalárico também pode ser selecionado entre OZ609, 0Z277 e SAR97276.

[00194] No tratamento de infecções por P. falciparum, o pelo menos um ou dois ou três agentes antimaláricos adicionais são selecionados como se segue, em que pelo menos um dos agentes antimaláricos é um agente à base de artemisinina: .º artemeter + lumefantrina .º artesunato + amodiaquina .º artesunato + mefloquina .º di-hidroartemisinina + piperaquina .º artesunato + sulfadoxina-—pirimetamina (SP)

[00195] Os tratamentos combinados acima são conhecidos como terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs). A escolha da ACT geralmente se baseia nos resultados de estudos de eficácia tera- pêutica contra cepas locais da malária por P. falciparum.

[00196] No tratamento de infecções por P. vivax, uma ACT pode ser utilizada, como descrito acima. Alternativamente, o pelo menos um ou- tro agente antimalárico pode ser a cloroquina, particularmente em áreas sem P. vivax resistente à cloroquina. Nas áreas onde o P. vivax resistente foi identificado, as infecções podem ser tratadas com uma ACT, conforme descrito acima.

[00197] As combinações podem ser convenientemente apresenta- das para uso na forma de uma composição ou formulação farmacêuti- ca. Portanto, também é contemplada nesta invenção uma composição farmacêutica que compreende (a) um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui descrito, jun- tamente com (b) pelo menos um outro agente antimalárico e (c) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aqui descrito.

[00198] Um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um outro agente terapêutico pode ser administrado em conjunto ou separadamente e, quando adminis- trado separadamente, isso pode ocorrer separada ou sequencialmente em qualquer ordem (pela mesma ou por diferentes vias de administra- ção). A quantidade de um composto da invenção ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e os agentes terapeuticamente mais ativos e os tempos relativos de administração serão selecionados a fim de alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. Exemplos

[00199] A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos. Embora as modalidades particulares da in- venção sejam descritas abaixo, uma pessoa versada irá observar que várias alterações e modificações podem ser feitas. As referências às preparações realizadas de maneira semelhante ao ou pelo método ge- ral de outras preparações, podem incluir variações nos parâmetros de rotina tais como tempo, temperatura, condições de trabalho, pequenas alterações nas quantidades de reagentes, etc.

[00200] Em alguns dos seguintes Intermediários e Exemplos, os materiais de partida são identificados por referência a outros números de Intermediário ou de Exemplo. Isso não significa que o material real de qualquer Intermediário ou Exemplo particular foi necessariamente utilizado em uma etapa subsequente aqui exemplificada, mas é utiliza-

do como um meio abreviado de indicar o nome do composto relevante.

[00201] Onde os materiais eram comercialmente disponíveis, isso é indicado entre parênteses após o nome do composto, em letras mai- úsculas. Reagentes e solventes comerciais foram utilizados como re- cebidos. Todos os solventes utilizados na reação foram de alto grau de pureza ou grau de anidro. Os espectros de ressonância magnética nu- clear de próton ('H RMN) foram registrados e as mudanças químicas são relatadas em partes por milhão (5) acentuadas a partir de tetrame- tilsilano padrão interno (TMS). As abreviações para os dados de RMN são as seguintes: s = singleto, dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, app = aparente, br = amplo. Os espectros de massa foram obtidos utilizando técnicas de ionização por eletrospray (ES). Todas as temperaturas são relatadas em graus centígrados.

[00202] Onde os diastereêômeros são representados e a estereo- química absoluta é conhecida, o estereocentro, isto é, o átomo de car- bono quiral, é rotulado com R ou S. Onde a estereoquímica em um estereocentro específico é desconhecida, mas ambos os isômeros fo- ram isolados, a terminologia utilizada é "isômero 1 / Isom 1" e "isômero 2/Isom 2". Abreviações

[00203] A seguinte lista fornece definições de certas abreviações e símbolos conforme utilizado nesta invenção. Será observado que a lista não é exaustiva, mas o significado dessas abreviações e símbolos não abaixo definidos será facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Ao descrever a invenção, os elementos químicos são iden- tificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos.

[00204] —AcOH ácido acético

[00205] Anh. anidro aq. aquoso

Boc20 bicarbonato de di-terc-butila ºC graus centígrados CDCI3 clorofórmio deuterado Celite um auxiliar de filtro composto por sílica diatomá- cea lavada com ácido CyHex ciclohexano CO, dióxido de carbono COMU hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenaminoóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio Cs20O;3 carbonato de césio DAST trifluoreto de dietilaminossulfor DCM diclorometano DEA dietilamina DIAD azodicarboxilato de diisopropila DIPEA diisoproiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO-ds dimetilsulfóxido deuterado ee excesso enantiomérico eq equivalentes ES MS espectrometria de massa por eletrospray Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila EtoH etanol EX exemplo g gramas h horas Hex hexano 1H RMN espectroscopia de ressonância magnética nucle- ar de próton

HPLC cromatografia em fase líquida de alta eficiência Int.

Intermediário iPrOH 2-propanol K2C0O;3 carbonato de potássio L litro LAH hidreto de lítio alumínio LiOH.

HO monoidrato de hidróxido de lítio M Molar MeOH metanol mg miligramas MHz megabhertzs min(s). minutos MgSO. sulfato de magnésio mL mililitros mmol milimoles MTBE éter metil terc-butílico 2-MeTHF 2-metiltetraidrofurano N Normal NaHCO;3 bicarbonato de sódio Nac! cloreto de sódio NaCN cianeto de sódio Nal iodeto de sódio NaN;3 azida de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO, sulfato de sódio NH.CI cloreto de amônio OPPh3z3 óxido de trifenilfosfina Pf Plasmodium falciparum PPh3 trifenilfosfina quant. quantitativo

Tr tempo de retenção ta temperatura ambiente sat. saturado SFC Cromatografia de fluido supercrítico TFAA anidrido 2,2,2-trifluoroacético TEA trietilamina TMSN;3 azida de trimetilsílila tBuOK terc-butóxido de potássio THF tetraidrofurano TMSCI cloreto de trimetilsilila õ ppm mudança química em partes por milhão Preparação do Composto Intermediários Intermediário 1a: (R)-3-(4-Clorofenil)-4-nitrobutanal o Cc!

[00206] A uma solução de MeOH (20 ml) de (R)2- (difenil((trimetilsili)óxi)Metil)pirrolidina (SIGMA-ALDRICH, 293 mg, 0,9 mmol) e 4-clorocinamaldeído (SIGMA-ALDRICH, 1,5 g, 9 mmol) na temperatura ambiente sob atmosfera de argônio foi adicionado ácido benzoico (MERCK CHEMICALS, 220 mg, 1,8 mmol). Após agitação durante 15 min, nitrometano (SIGMA-ALDRICH, 1,5 ml, 27,8 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 23 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO; sat. aq. (100 ml) e as matérias or- gânicas foram extraídas com EtOAc duas vezes (100 ml e 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por Na2SO;. anidro, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluindo com CyHex:EtOAc

10% a 25%) para obter o composto do título (1,23 g, 60% de rendi- mento, óleo amarelado) e 235 mg de material mais impuro. Este mate- rial foi utilizado sem mais purificação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 9,75 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J) = 8,6 Hz, 2H), 4,75 - 4,59 (m, 2 H), 4,16 - 4,05 (m, 1 H), 2,98 (d, J=7,1 Hz, 2H). Intermediário 1b: (R)-3-(4-Fluorofenil)-4-nitrobutanal

O cu

F

[00207] A uma solução agitada de aldeído de (E)-3-(4-fluorofenil) acrila (COMBI-BLOCKS, 200 g, 1,33 mmol) em MeOH (2 L) foi adicio- nada (R)-2-(difenil((trimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidina (SIGMA-ALDRICH, 8,6 g, 0,026 mmol), nitrometano (AVRA, 243 g, 3,99 mmol) e ácido benzoico (SPECTROCHEM, 6,4 g, 0,053 mol) a 27ºC sob atmosfera de N>2. A mistura de reação resultante foi agitada durante 16 h a 27ºC. Após a conclusão, a mistura de reação foi evaporada sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (3 L), e lavado com solução sat. de NaAHCO; (2 x 750 ml) e água (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (2 x 500 ml), secadas por Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (produto eluído em éter de petróleo (benzina) 20%:EtOAc) para obter o composto do título (165 g, 56% de rendimento, como um líqui- do pegajoso marrom). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 9,77 - 9,67 (m, 1 H), 7,29 - 7,17 (m, 2 H), 7,10 - 6,98 (m, 2 H), 4,70 - 4,55 (m, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 1 H), 2,97 - 2,90 (m, 2H). Intermediário 1c: (S)-3-(4-Fluorofenil)-4-nitrobutanal o ss

F

[00208] A uma solução agitada de aldeído (E)-3-(4-fluorofenil) acrila (COMBIBLOCKS, 1,0 fo 6,662 mmol) e (S)-2- (difenil((trimetilsili)óxi)Metil)pirrolidina (ARK PHARMA, 43 mg, 0,133 mmol) em MeOH (4 ml) sob argônio, ácido benzoico (AVRA, 32,2 mg, 0,266 mmol), nitrometano (SPECTROCHEM, 1,2 g, 19,98 mmol) foram adicionados a 27ºC. A mistura de reação resultante foi agitada durante 48 h a 27ºC. Na conclusão, a mistura de reação diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com solução de salmoura (30 ml), secadas por Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (9% EtOAc em éter de petróleo (benzi- na)) proporcionou o composto do título (500 mg, 33% de rendimento, como um líquido marrom). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 9,71 (s, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 4,71 - 4,56 (m, 2H), 4,15 - 4,00 (m, 1H), 2,94 - 2,90 (m, 2H). Intermediário 2a: 3-(4-clorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila e (R) Cc

[00209] Pó de zinco (SIGMA-ALDRICH, 6,7 g, 103 mmol) foi adicio- nado lentamente a uma solução fria (banho de água gelada) de inter- mediário 1a (1,2 g, 5,27 mmol) na mistura 1:1 ACOH/H2A (110 ml!). O banho de esfriamento foi removido e a mistura resultante foi vigorosa- mente agitada durante 2,5 h na temperatura ambiente. O sólido foi ex- traído por filtração e lavado com THF (200 ml).

[00210] Uma solução de NaOH (preparada através da dissolução de 34 g de NaOH em 300 ml de H2O) foi lentamente adicionada à solução anteriormente obtida esfriada para O ºC. Solução saturada de NaHCO;3 (120 ml) foi depois adicionada, seguida por Boc2O0 (SIGMA-ALDRICH, 2,3 g, 10,54 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a mistura resultante agitada durante 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (75 ml) e secadas (Na2SO:u). Os solventes foram removidos sob vácuo e o incipiente foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluindo com CyHex:EtOAc 0% a 10%) para obter o composto do título (605 mg, 40,7% de rendi- mento, 100% ee, óleo incolor que solidificou na geladeira). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 1H), 3,46 - 3,20 (m, 3H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).

[00211] Chiral SFC: Chiral Pak IC, coluna 150 x 3 mm, CO2/ MeOH- EtOH (0,2%DEA) 97:3 (v/v), 1,0 mi/min, Tr = 8,55 min (100% de rendi- mento de enantiômero R). Intermediário 2b: 3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila

SO (R) F

[00212] A uma solução agitada de intermediário 1b (165 g, 0,781 mol) em AcCOH (ADVENT, 4,95 L) e H2O (4,95 L), pó de zinco (AVRA, 1022 g, 15,63 mol) foi lentamente adicionado a 0ºC. A mistura de rea- ção resultante foi agitada durante 2 h a 26ºC. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Celite, lavada com THF (8,25 L). A mistura de reação foi diretamente levada para a próxima etapa na forma de solução (18,6 L).

[00213] A solução anteriormente obtida (18,6 L) esfriada em 0ºC tornou-se básica com uma solução de NaOH 24 N (14,5 L) e sol. sat. de NaHCO; (966 ml) até o pH-8. Quando o pH foi alcançado, Boc2O (AVRA, 18,2 g) foi adicionado lentamente a 26ºC. A mistura de reação resultante foi agitada durante 5 h a 26ºC. Na conclusão da reação, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com

EtOAc (4 x 1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (3 x 1 L), secadas por Na2SO; anidro, filtra- das e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (produto eluído em 10% éter de petróleo (benzina):EtOAc) para obter o composto do título (149,98 g, 65% de rendimento, como um líquido amarelo claro). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 3,67 - 3,50 (m, 1H), 3,44 - 3,19 (m, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 266,2 (MH*).

Intermediário 2c: 3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila [LO N-Boc O”

F

[00214] A uma solução agitada de intermediário 1c (500 mg, 2,367 mmol) em ACOH (ADVENT, 23,6 ml) e HO (23,6 ml), pó de zinco (AVRA, 3,0 g, 47,35 mmol) foi lentamente adicionado a 0ºC. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h a 26ºC. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Celite, lavada com THF (100 ml) e enviada para a próxima etapa com a mistura de reação bruta.

[00215] A solução de mistura de reação anteriormente obtida em THF esfriada a 0ºC tornou-se básica com uma solução de NaOH (15,5 g em 143 ml de água) e sol. sat. de NaHCO; (54 ml), seguida pela adi- ção de (Boc)2O (AVRA, 1,08 ml) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h a 26 ºC. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO; anidro, filtra- das e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (400 mg, como um líquido amarelo). *H RMN (400

MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,19 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 - 3,20 (m, 5H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (s, 9H). Intermediário 3a: (R)-3-(4-Clorofenil)pirrolidina, cloridrato

SO IR .HCI Cl

[00216] O intermediário 2a (590 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em HCI 4 M com 1,4-dioxano (SIGMA-ALDRICH, 7,5 ml, 30 mmol) a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada na ta sob atmosfera de nitrogênio durante 2 h. Tolueno (3x10 ml) foi adicionado e os solventes foram removidos sob vácuo para produzir o composto do título (456 mg, rendimento quant., sólido esbranquiçado). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,35 (br.s, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H). Intermediário 3b: (R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidina, cloridrato

SO (R) .HCl

F

[00217] A uma solução agitada de intermediário 2b (149 g, 0,562 mmol) em DCM (224 ml) foi adicionado HCl 4 M em EtOAc (HYCHEM, 492 ml) a 0ºC lentamente. A mistura de reação foi agitada a 26ºC du- rante 3 h. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido cor de rosa que foi tritu- rado com Et2O (5 x 500 ml). O sólido precipitado foi extraído por filtra- ção e secado por vácuo elevado para proporcionar um material bruto (100 g, 96% de pureza, sólido cor de rosa claro). O sólido foi ainda pu- rificado por trituração com CH3CN quente (5 x 400 ml) e Et2O gelado (5 x 400 ml) para proporcionar 80 g de material (98,9% de pureza, só- lido esbranquiçado). O composto foi ainda purificado por recristaliza-

ção em iPrOH. O sólido obtido foi secado por vácuo elevado para pro- porcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (67,75 g, 60% de rendimento, 99% ee). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,38 - 9,27 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 166,1 (MH*).

[00218] Chiral HPLC: Lux Amilose-2, 4,6 x 250 mm coluna, CO2zZ/EtoH (0,5%DEA), 3,0 ml/min, Tr = 7,49 min (99,5% de rendimento de enantiômero R). A Chiral HPLC apresentou relação enantiomérica 99,5:0,5 R:S (99% ee).

[00219] Intermediário 3c: (S)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidina, cloridrato [nn OS . HCl

F

[00220] A uma solução agitada de intermediário 2c em EtOAc (4 ml), HCl 4 M em EtOAc (4,0 ml) foi lentamente adicionado a 0 ºC. À mistura de reação resultante foi agitada durante 2 h a 26 ºC. Na con- clusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura bruta que foi triturada com Et2O para proporcionar o composto do título (330 mg, 80% de rendimento, como um sólido es- branquiçado). *H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,42 (br.s, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 3,64 (br.s, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 1,95- 1,85 (m, 1H). Intermediário 4: 3-(dibenzilamino)-2,2-difluoropropanoato de etila

FF Bn2N o. NS. —

[00221] A uma solução de 1H-benzotriazol (SIGMA-ALDRICH, 3,0

9, 25,2 mmol) em MeOH (18 ml), dibenzilamina (SIGMA-ALDRICH, 5,16 ml, 27,7 mmol) e formaldeído (-37% em peso em H2O, SIGMA- ALDRICH, 2,62 ml, 35,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agi- tada na temperatura ambiente durante 10 min. Et2O (9,00 ml) foi adici- onado e a solução foi aquecida em refluxo nesta temperatura durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi dissol- vido em EtOAc, lavado com solução sat. de NHaCI, secado por Na>2SO:,, filtrado e concentrado para fornecer um mistura de isômeros (1H-1,2,3-benzotriazol-1-il-N N-dibenzilmetanamina e 2H-1,2,3- benzotriazol-2-il-N, N-dibenzilmetanamina) (em uma relação 1:0,2, 8,08 9, 98% de rendimento), que foi utilizada na próxima etapa sem mais purificação.

[00222] A uma suspensão de pó de zinco (SIGMA-ALDRICH, 3,22 9, 49,2 mmol) em THF (96 ml), na ta, foi adicionado TMSCI (SIGMA- ALDRICH, 3,14 ml, 24,60 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min e depois bromodifluoroacetato de etila (FLUOROCHEM, 3,48 ml, 27,1 mmol) foi adicionado. Após agitação na ta durante 10 min, uma solu- ção de mistura de 1H- e 2H-1,2,3-benzotriazol-1-il-N,N- dibenzilmetanamina (8,08 g, 24,60 mmol) em THF (27,3 ml) foi adicio- nada e a mistura de reação foi agitada na ta durante 3 h. Uma solução saturada de NaHCO; sat. foi adicionada, e a mistura foi agitada duran- te 15 min e filtrada através de uma almofada de Celite lavando com EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas, filtradas e o solvente foi removido em vácuo para obter 3- (dibenzilamino)-2,2-difluoropropanoato de etila (8,11 g, 99% de rendi- mento). Este material foi utilizado sem mais purificação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 7,39 - 7,26 (m, 10H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,16 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J =7,1 Hz, 3H).

[00223] Intermediário 5: 3-(Dibenzilamino)-2,2-difluoropropan-1-ol

BnN >< om

[00224] A uma mistura de LAH (SIGMA-ALDRICH, 1,849 9, 48,7 mmol) em THF (122 ml) a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio, uma solu- ção de intermediário 4 (8,12 g, 24,36 mmol) em THF (122 ml) foi adici- onada. A mistura foi agitada na ta durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi extraída por filtração através de uma almofada de Celite (lavagem com EtOAc). O filtrado foi evaporado para propor- cionar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (aplicação de um gradiente até 20% EtOAc em CyHex) para fornecer o composto do título (3,56 g, 50% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 7,39 - 7,28 (m, 10H), 3,69 (s, 4H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 2,96 (t, J = 12,7 Hz, 2H).

Intermediário 6: 4-(3-(dibenzilamino)-2,2-difluoropropóxi)benzoato de benzila o IDA: BnaNTXKÕO

FF

[00225] Uma solução de 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA- ALDRICH, 1,636 g, 7,17 mmol), intermediário 5 (1,74 9, 5,97 mmol) e PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 1,723 g, 6,57 mmol) em THF (44,8 ml) foi es- friada para 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. DIAD (ALFA-AESAR, 1,889 ml, 8,96 mmol) em THF (14,93 ml) foi adicionado por gotejamen- to e a solução foi aquecida em refluxo durante a noite. Após a conclu- são da reação, o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (aplicação de um gradiente até 30% EtOAc em CyHex). As frações desejadas foram evaporadas para proporcionar o composto do título (2,34 g, 78% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 5H), 7,31-7,23 (m, 10H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,16 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,10

(t, J = 13,1 Hz, 2H). Intermediário 7 ácido 4-(3-(dibenzilamino)-2,2- difluoropropóxi)benzoico o Da BnaNTXKÓO

FF

[00226] Uma solução de intermediário 6 (2,6 g, 5,418 mmol) em THF (39,9 ml) foi adicionada a uma solução agitada de LIOH.H2O (SIGMA- ALDRICH, 1,305 g, 31,1 mmol) em água (11,96 ml) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Após este tempo, uma segunda adição de LiOH.H2O0 (SIGMA-ALDRICH, 0,218 9, 5,18 mmol) foi requerida e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 18 h adicionais. A mistura foi diluída com EtOAc e água, e as duas fases foram separadas. Sol. aq. de HCI 2 N foi adicionada à camada aquosa até o pH = 3. EtOAc foi adicionado e a fase aquosa foi extraída várias vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar um sólido mar- rom que foi lavado várias vezes com água e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (2,13 g, rendimento quant.). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,70 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 8H), 7,24 - 7,91 (m, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,07 (t, J = 14,1 Hz, 2H). Intermediário 8: (R)-(4-(3-(Dibenzilamino)-2,2-difluoropropóxi)feni!)(3- (4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il)metanona o BnaNTXADO

FF

[00227] A uma solução de intermediário 7 (1,6 g, 3,89 mmol), clori- drato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (3b) (0,941 g, 4,67 mmol) e DI- PEA (SIGMA-ALDRICH, 2,038 ml, 11,67 mmol) em DMF (38,9 ml) a

0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 2,165 g, 5,06 mmol), e a mistura de reação foi agitada a O ºC durante 1 h e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi su- primida pela adição de água por gotejamento. A mistura resultante foi depois dividida entre EtOAc e NaHCO; sat. aq. As fases foram sepa- radas e a aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO; sat, NH.CI 1 N aq. e sal- moura. A camada orgânica foi secada por Na2SO,. anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (aplicação de um gradiente de O a 50% EtOAc em CyHex). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (2,13 g, 98% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,35 - 7,12 (m, 12H), 7,09 - 6,95 (m, 2H), 6,80 - 6,69 (m, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,28 (m, 9H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,45 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 1,92 (m, 1H).

[00228] Intermediário 9: (R)-(4-(3-Amino-2,2- difluoropropóxi)fenil)(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona o

HNTXKÇÕO FF

[00229] Auma solução de intermediário 8 (2,13 g, 3,81 mmol) e HCI 3,0 M (0,381 ml, 1,144 mmol) em EtOH (76 ml) foi adicionado hidróxi- do de paládio em carbono (Pd(OH)2/C) (SIGMA-ALDRICH, 0,803 9, 1,144 mmol, 20% em peso) e a solução expurgada com N>. A suspen- são resultante foi agitada na ta sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. NH; 4 M em MeOH (SIGMA-ALDRICH, 20 ml) foi adicionado à mistura e a mistura de reação foi filtrada através de Celite, enxágue com MeOH e a fase orgânica combinada foi concentrada para obter o composto do título (1,3 g, 90% de rendimento). *H RMN (300 MHz,

CDCI3) 5 ppm: 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,14 (m, 2H), 7,11 - 6,93 (m, 4H), 4,40 - 4,24 (m, 2H), 3,98 - 3,58 (m, 3H), 3,56 - 3,22 (m, 4H), 2,48 - 2,25 (m, 1H), 2,22 - 1,92 (m, 1H).

[00230] Intermediário 10: 3-Amino-2-metil propan-1-ol, Cloridrato HCl. HoN Infor

[00231] Complexo de borano-THF (SIGMA-ALDRICH, 1M, 49 ml, 49,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada na ta de ácido DL-3- aminoisobutírico (SIGMA-ALDRICH, 2,0 g, 19,389 mmol) em THF (50 ml). A reação foi agitada na ta durante 2,5 h e aquecida em refluxo du- rante 18 h. Após esfriamento para a ta, a reação foi suprimida pela adição cuidadosa de MeOH, agitada durante 15 min e depois os sol- ventes foram removidos sob pressão reduzida (275 mbar, 4 ºC). O re- síduo foi dissolvido em Et2O0 (50 ml) e tratado com 4 M HCl em solução de dioxano (SIGMA-ALDRICH, 10 ml, 40,0 mmol). Após 20 min. de agitação, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o re- síduo foi triturado com EtOAc e hexano. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,77 9, ren- dimento quant.) como um sólido pegajoso. Foi utilizado como tal na próxima etapa. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,30 (br.s, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 3H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 1,90 - 1,74 (m, 1H), 1,44 - 1,23 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[00232] Intermediário 11: (3-hidróxi-2-metilpropil)carbamato — de terc-butila BocnNH Tr ToH

[00233] Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 4,73 g, 21,689 mmol) em CH3CN (45 ml) foi adicionado a uma solução na ta de intermediário 10 (2,27 g, 18,07 mmol) e TEA (SIGMA-ALDRICH, 3,27 ml, 23,50 mmol) em CH3CN (45 ml). A reação foi depois agitada a 40ºC durante 18 h. Após a conclusão da reação, os solventes foram removidos sob pressão re- duzida. O resíduo foi diluído com DCM, e a solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada por MgSO;. anidro, filtrada e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (3,02 g, 88% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 6,37 (br.s, 1H), 4,39 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 1 H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00234] Intermediário 12: (3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)carbamato de terc-Butila BocNH Tx ToH

[00235] Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 1,80 g, 8,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (LANCASTER, 710 mg, 6,88 mmol), DMAP (SIGMA-ALDRICH, 84 mg, 0,688 mmol), e TEA (SIGMA-ALDRICH, 1,92 ml, 13,76 mmol) em DCM (50 ml) a 0 ºC, e a mistura foi agitada na ta durante a noite. A mistura de reação foi lavada com solução sat. de NaHCO;3 (30 ml) e salmoura (30 ml). À camada orgânica foi secada por Na2SO:, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (1,15 g, 82% de rendimento) que foi utili- zado na próxima etapa sem mais purificação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 4,94 - 4,82 (m, 1H), 3,71 (br.s, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,97 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,86 (s, 6H).

[00236] Intermediário 13: 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropóxi)benzoato de benzila o SO * BoeNH MN Mo

[00237] DIAD (ALFA-AESAR 1,24 ml, 6,34 mmol) foi adicionado a uma solução agitada na ta de 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA- ALDRICH, 1,20 g, 5,28 mmol), intermediário 11 (1,00 g, 5,28 mmol) e PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 1,66 g, 6,34 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml). À mistura foi depois aquecida em refluxo durante 19 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instan- tânea (SiO,>, utilizando um gradiente de CyHex para EtOAc) para pro- porcionar o composto do título (1,27 g, 52% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,78 (br.s, 1H), 3,94 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J = 3,5 Hz, 9H), 1,09 (d, J =6,8 Hz, 3H).

[00238] Intermediário 14: (3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)carbamato de terc-butila o

O BocNH IX TO

[00239] Uma solução de 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA- ALDRICH, 846 mg, 3,71 mmol), intermediário 12 (628 mg, 3,09 mmol) e PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 891 mg, 3,40 mmol) em THF (18,00 ml) foi esfriada para 0ºC. DIAD (ALFA-AESAR, 0,912 ml, 4,63 mmol) em THF (9 ml) foi adicionado por gotejamento e a solução agitada na ta duran- te a noite. O solvente foi evaporado, e o incipiente foi dissolvido em MTBE e lavado com NaOH 2 N (x 3). A camada orgânica foi secada por Na2SO:;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia instantânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex:EtOAc (100:0 a 80:20) para fornecer o composto do título (517 mg, 40,5% de rendimento), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 5,35 (s, 2H), 4,75 (br.s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (s, 6H).

[00240] Intermediário 15: 4-(3-amino-2-metilpropóxi)benzoato de benzila, Cloridrato o Da:

HNDOO

[00241] Uma sol. de HCI 4 M em dioxano (SIGMA-ALDRICH, 1,6 ml, 6,40 mmol) foi adicionada a uma solução na ta de intermediário 13 (625 mg, 1,565 mmol) em Et2O0 (10 ml). A mistura foi agitada durante 4 h, e depois uma nova adição 4 M HCl em dioxano (3,2 ml) foi feita e a agitação continuou durante 18 h. Mais duas adições de HCl 4 M em dioxano (3,2 ml) foram requeridas até a conclusão da reação. O sol- vente foi removido em vácuo, e EtOAc foi adicionado e parcialmente removido em vácuo, e hexano foi adicionado à solução agitada. O só- lido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (406 mg, 77% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (br.s, 3H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,00 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,82- 2,74 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00242] Intermediário 16: 4-(3-amino-2,2-dimetilpropóxi)benzoato de benzila o Da.

HNTDXOO

[00243] Uma sol. de HCI 4 M em dioxano (SIGMA-ALDRICH, 5,0 ml, 20,00 mmol) foi adicionada ao intermediário 14 (477 mg, 1,154 mmol). A mistura foi agitada na ta durante a noite, depois dividida entre solu- ção aq. de Na2CO;3 0,5 M e DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combina- das foram secadas por Na2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (360 mg, rendimento quant.). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 6,93 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,77 (s, 2H),

2,69 (s, 2H), 1,02 (s, 6H).

[00244] Intermediário 17: 4-(2-metil-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o

SS Jo

[00245] —Azido de sódio (SIGMA-ALDRICH, 118 mg, 1,813 mmol) e ortoformiato de trietila (SIGMA-ALDRICH, 0,805 ml, 4,84 mmol) foram adicionados a uma solução na ta de intermediário 15 (406 mg, 1,209 mmol) em ACOH (1 ml). A reação foi agitada em refluxo durante 20 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi di- luído com DCM, lavado sequenciamente com NaHCO; sat. aq. e sal- moura, e secado por MgSO;. anidro para fornecer um material bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel utili- zando um gradiente de CyHex:EtOAc (100 a 0% a O a 100%) para proporcionar o composto do título (250 mg; 59% de rendimento). 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,65 (dd, JU = 13,9, 6,3 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 13,9, 6,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,6, 4,3 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 1,14 (dy J= 6,8 Hz, 3H).

[00246] Intermediário 18: 4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o

SS

CO N=N

[00247] —AcOH (0,6 ml) foi adicionado a uma mistura de intermediá- rio 16 (454 mg, 1,449 mmol), azido de sódio (SIGMA-ALDRICH, 141 mg, 2,173 mmol) e ortoformaito de trietila (SIGMA-ALDRICH, 0,875 ml,

5,79 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante a noi- te, depois esfriada para a ta, e o solvente removido sob pressão redu- zida. O material bruto foi dissolvido em DCM, e lavado com solução sat. de NAHCO;, secado por Na2SO:, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex:EtOAc como eluentes (100:0 a 30:70) para forne- cer o composto do título (194 mg, 36,5% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).

[00248] Intermediário 19: 4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila o IDA. o o

[00249] —Epicloridrina (SIGMA-ALDRICH, 1,237 ml, 15,77 mmol) foi adicionada a uma suspensão de Cs2CO;3 (SIGMA-ALDRICH 4,28 9, 13,14 mmol) e 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA-ALDRICH,1,5 9, 6,57 mmol) em DMF (16,43 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 50ºC durante a noite. Uma nova adição de epiclori- drina (1,237 ml, 15,77 mmol) foi feita e a solução foi aquecida para 70ºC durante um adicional de 5 h. Após a conclusão da reação, o sol- vente foi removido sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em EtO- Ac, lavado com salmoura, secado por Na2SO:;, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (100:0 a 70:30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (1,14 g, 61% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,34 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 1H),

2,78 (dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H).

[00250] Intermediário 20: 4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (R)- benzila o IDA. So o

[00251] —Cs2CO;3 (SIGMA-ALDRICH, 114 g, 0,350 mol) foi adicionado a uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetila (CHEM-IMPEX, 40,0 g, 0,175 mol) e 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA-ALDRICH, 40 g, 0,175 mol) em DMF (0,876 L) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada na ta durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, depois a mistura bruta foi dissolvida em EtO- Ac, e lavada com água (2x) e salmoura (2x), secada por Na2SO;, fil- trada, e concentrada para fornecer o composto do título (51,8 g, ren- dimento quant.; e.e 97,5%). '*H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1H).

[00252] Chiral SFC: ChiralPak IC, 150 x 3 mm coluna, CO2/ MeOH (1%DEA) 95:5 (v/v), 2,0 mi/min, Tr= 3,52 min. Chiral HPLC apresentou relação enantiomérica 96,6:1,2 R:S (97,5% ee).

[00253] Intermediário 21: 4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (S)- benzila o IDA:

[00254] —Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 10,11 g, 31,0 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-oxiran-2- ilmetila (SIGMA-ALDRICH, 4,25 g, 18,61 mmol) e 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA-ALDRICH, 3,54 g, 15,51 mmol) em DMF (40 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi aquecida para 50 ºC durante a noite. Após o solvente ter sido removido sob vácuo, o incipiente foi dissolvido em EtOAc e a solução lavada com água e salmoura, secada por Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (100:0 a 85:15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (4,4 g, rendimento quant.). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,96 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H).

[00255] Intermediário 22: 4-((2-metiloxiran-2-il)metóxi)benzoato de benzila o If

O o

[00256] 2-(Clorometil)-2-metiloxirano (COMBI-BLOCKS, 1,698 ml, 17,52 mmol) foi adicionado a uma suspensão de K2CO;3 (SIGMA- ALDRICH, 1,817 g, 13,14 mmol) e 4-hidroxibenzoato de benzila (SIG- MA-ALDRICH, 2 g, 8,76 mmol) em DMF (8,76 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada e aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento para a ta, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em síli- ca gel e eluído com CyHex:EtOAc (100:0 a 70:30). As frações deseja- das foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (1,77 g, 67,7% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,11 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H),

2,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H).

[00257] Intermediário 23: (S)-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)]metóxi)benzoato de benzila o IDA.

[00258] Cs2CO;3 (SIGMA-ALDRICH, (11,42 g, 35,0 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (SIGMA-ALDRICH, 5,02 g, 17,52 mmol) e 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA-ALDRICH, 4 g, 17,52 mmol) em DMF (175 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a 50ºC durante a noite. Após esfriamento para a ta, o solvente foi remo- vido sob vácuo. A mistura bruta foi dissolvida em EtOAc (20 ml), e la- vada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secada por Na2SO;, filtra- da e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 70:30) para proporcionar o composto do título (5,16 g, 15,07 mmol, 86% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 5H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,53 (quin, J = 5,9 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,14 (dd J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

[00259] Chiral SFC: ChiralPak IG, 150 X 4,6 mm coluna, CO2 / Me OH (1%DEA) 60:40 (v/v), 3,0 ml/min, Tr= 4,92 min (100% ee).

[00260] Intermediário 24: (R)-4-(2,3-dihidroxipropóxi)benzoato de benzila o

O no mo

OH

[00261] Ao (S)-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)benzoato de benzila (intermediário 23, 5,4 g, 15,77 mmol) foi adicionado 4 M HCI em MeOH (SIGMA-ALDRICH, 35 ml, 140 mmol). A mistura foi agitada na ta durante 5 h e depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (5,1 g, rendimento quant., ee 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,97 - 7,91 (m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 5H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H).

[00262] Chiral SFC: ChiralPak IG, 150 X 4,6 mm coluna, CO>2 / MeOH (1%DEA) 80:20 (v/v), 3,0 ml/min, Tr= 8,9 min (100% ee).

[00263] Intermediários 25a e 25b: 4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iNpropóxi)benzoato de benzila (25a) e 4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- iN)propóxi)benzoato de benzila (25b) o o D* a"

A EO N"N OH 252) NAN OFos,,

[00264] 1H-Tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH3CN, 10,30 9, 4,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(oxiran-2- ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 19, 1,14 9, 4,01 mmol) em CH3CN sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido em vá- cuo, e o resíduo foi agitado e aquecido para 150 ºC durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após esfriamento na ta, o resíduo foi puri- ficado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluído com CyHex:EtOAc/EtoH(3/1), gradiente 100:0 a 70:30). As frações deseja- das foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter:

[00265] Intermediário 25a: 4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de benzila (396 mg, 27,9% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,58 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,03 - 4,89

(m, 2H), 4,69 - 4,59 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 2H), 2,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H).

[00266] Intermediário 25b: 4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila (556 mg, 39,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,78 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 14,4, 3,3 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,6, 5,8 Hz, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 1H).

[00267] Intermediários 26a e 26b: 4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iNpropóxi)benzoato de (R)-benzila (26a) e 4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato (26b) de (R)-benzila o o SS [SO N"N OH 562) Nº og, Procedimento A:

[00268] (R)4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 20, 128,7 9, 0,453 mol) foi dissolvido em DMF (2,3 L) sob atmosfera de nitrogênio e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH,125 g, 0,905 mol) foi adiciona- do. 1H-tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH3CN, 2 L, 0,905 mol) foi adicionado à suspensão, e a mistura foi aquecida em 80 ºC durante a noite. Após esfriamento na ta, a mistura foi dividida entre EtOAc (2,5 L), água (1,5 L) e solução sat. de NaCl (1 L), as camadas foram sepa- radas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 L) duas vezes. À camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaCl (1 L), secada por Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram coleta- das e o solvente foi removido em vácuo para obter os isômeros 26a (64 g, 39,9% de rendimento) e 26b (70 g, 43,6%) em uma relação aprox. 0,9/1,1.

[00269] intermediário 26a: (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de benzila. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,58 (s, 1H), 8,15 - 7,98 (m, 2H), 7,53 - 7,33 (m, 5H), 7,01 - 6,83 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,02 - 4,88 (m, 2H), 4,69 - 4,59 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 1H). [ES+ MS] m/z 355 (MH*).

[00270] intermediário 26b: (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,77 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,81 (dd, J = 14,1, 3,3 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,30 (br.s, 1H). [ES+ MS] m/z 355 (MH*). Procedimento B:

[00271] Uma solução de (R)-4-(2,3-dihidroxipropóxi)benzoato de benzila (intermediário 24, 2,00 g, 6,62 mmol) e 1H-Tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH3CN, 38,6 ml, 13,23 mmol) em 2-MeTHF (33,1 ml) foi aquecida para 36 ºC. DIAD (ALFA-AESAR, 2,79 ml, 13,23 mmol) em 2-MeTHF (17 ml) e PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 3,47 g, 13,23 mmol) em 2-MeTHF (17 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi lentamente adici- onado ao mesmo tempo por meio de seringa durante 30 min. A mistu- ra foi aquecida a 36ºC durante 2 h. O solvente foi removido sob vácuo, e a mistura foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavada com HCI 1 M (2x 100 ml), NaHCO; sat (100 ml) e NaCl sat. (100 ml). A camada orgâni- ca foi secada com MgSO, e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O incipiente foi dissolvido novamente em Et2O0 (150 ml), agitado durante 30 min na ta e filtrado para remover a maior parte do OPPh;. O líquido-mãe foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com mistura CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100) para proporcionar (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- i)propóxi)benzoato de benzila (isômero 26a, 2,1 g, 4,15 mmol, 62,7%

de rendimento) com adicional de 30% aprox. de OPPh3. O isômero 26b foi descartado.

[00272] Intermediários 27a e 27b: 4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de (S)-benzila (27a) e 4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de (S)-benzila (27b) o o DS" ae" PNOPODO nó NOR OOo N=N OH 577) NAN OFor)

[00273] (S)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 21) (4,41 9, 15,51 mmol) foi dissolvido em DMF (59,7 ml) e 1H- Tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH3;CN, 72,4 g, 31,0 mmol) foi adi- cionado. O CH3CN foi evaporado sob pressão reduzida, e K2CO;z (SIGMA-ALDRICH, 4,29 g, 31,0 mmol) foi adicionado à mistura sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noi- te. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada por Na2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e elu- ido com CyHex:EtOAc/EtoH(3/1) (de 100:0 a 70:30). As frações dese- jadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter os isômeros 27a e 27b em uma relação 1,1/0,9.

[00274] Intermediário 27a: (S)-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- i)propóxi)benzoato de benzila (2,44 g, 44,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,58 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,02 - 4,89 (m, 2H), 4,68 - 4,59 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 2,96 (d, J = 5,8Hz, 1H), 1,58 (s, 3H).

[00275] Intermediário 27b: (S)-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- iI)propóxi)benzoato de benzila (2,28 g, 41,5% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,81 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,51 -

7,35 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,84 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 14,1, 7,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,43 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H).

[00276] Intermediários 28a & 28b: 4-(2-hidróxi-2-metil-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi) benzoato de benzila (28a) e 4-(2-hidróxi-2-metil-3- (1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoato de benzila (28b) o o

SS DA Es too NNW OH 535) NAN OFog,

[00277] 1H-Tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH3CN, 27,7 9, 11,87 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((2-metiloxiran-2- il)metóxi)benzoato de benzila (intermediário 22, 1,77 g, 5,93 mmol) em DMF (19,78 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Os solventes foram re- movidos em vácuo e o incipiente foi dissolvido novamente em DMF (19,78 ml) sob atmosfera de nitrogênio. KCO3 (SIGMA-ALDRICH, 1,640 9, 11,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por Na2SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (100:0 a 60:40). As frações de- sejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para ob- ter o isômeros 28a e 28b em uma relação 1/1.

[00278] Intermediário 28a: 4-(2-hidróxi-2-metil-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de benzila (1,04 g, 47,6% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,56 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,97 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 1,44 (s, 3H).

[00279] Intermediário 28b: 4-(2-hidróxi-2-metil-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila (1,09 g, 49,9% de rendimento), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,56 (s, 1H), 8,058-8,01 (m, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,83 (m, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 1,43 (s, 3H).

[00280] Intermediário 29: (R)4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1- i)propóxi)benzoato de benzila o Da

NNE Ge ôm

[00281] 1,2,4-Triazol (SIGMA-ALDRICH, 6,56 g, 95 mmol) foi adici- onado a uma suspensão agitada de K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 13,12 9, 95 mmol) e (R)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediá- rio 20, 9 g, 31,7 mmol) em DMF (158 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mis- tura foi dissolvida em EtOAc, lavada com água, secada por Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH(3/1) (de 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o composto do título (8,7 9, 78% de rendimento, ee 99,5%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,52 (dd, J = 13,1, 2,5 Hz, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H).

[00282] Chiral SFC: ChiralPak IA, 150 x 3 mm coluna, CO2/ MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), 3,0 ml/min, Tr=3,9 min. Chiral HPLC apresentou relação enantiomérica 96,3:0,2 R:S (99,5% ee).

[00283] Intermediário 30: (S)4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-

iNpropóxi)benzoato de benzila o Da. Nº S)

[00284] O intermediário 30 foi preparado utilizando condições aná- logas àquelas descritas para o intermediário 29, substituindo (R)-4- (oxiran-2-ilmetóxi)benzoato — de —benzila por — (S)4-(oxiran-2- ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 21, 800 mg, 2,81 mmol). 714 mg (71,8% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos após a purificação cromatográfica. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,56 - 4,36 (m, 3H), 4,10 - 3,96 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 1H).

[00285] Intermediários 31a e 31b: 4-(2-hidróxi-3-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)propóxi) benzoato de (R)-benzila (31a) e 4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,3- triazol-1-il)propóxi)benzoato de (R)-benzila (31b) o o DO" pe” amo IR Eo =N OH 312) NAN Oia,

[00286] 1H-1,2,3-Triazol (SIGMA-ALDRICH, 219 mg, 3,17 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (R)- benzila (intermediário 20, 300 mg, 1,055 mmol) e K2CO;3 (SIGMA- ALDRICH, 438 mg, 3,17 mmol) em DMF (4 ml) sob atmosfera de nitro- gênio. A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 3 h. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por Na2SO., filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (100:0 a 40:60) para obter os isômeros 31a e 31b em uma relação 1/1.

[00287] Intermediário 31a: 4-(2-hidróxi-3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)propóxi)benzoato de (R)-benzila (187 mg, 50,2% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, JU = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 13,9, 3,8 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).

[00288] Intermediário 31b: 4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,3-triazol-1- il)propóxi)benzoato de (R)-benzila (190 mg, 51,0% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 14,1, 6,8 Hz, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,16 (br.s, 1H).

[00289] Intermediários 32a e 32b: 4-(2-hidróxi-3-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)propóxi) benzoato de (S)-benzila (32a) e 4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,3- triazol-1-il)propóxi)benzoato de (S)-benzila (32b) o o DS" O" Qi» ITNROo No OH 324) NEN OHza,,)

[00290] Os intermediários 32a-b foram preparados utilizando condi- ções análogas àquelas descritas para os intermediários 31a-b, substi- tuindo (R)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila por (S)-4-(oxiran-2- ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 21, 1,5 g, 5,28 mmol). Os isômeros 32a e 32b foram obtidos em uma relação 1/1 após a croma- tografia em sílica gel.

[00291] Intermediário 32a: 4-(2-hidróxi-3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)propóxi)benzoato de (S)-benzila (885 mg, 47,5% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,80 (dd, J =

13,9, 3,8 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H).

[00292] Intermediário 32b: 4-(2-hidróxi-3-(1H-1,2,3-triazol-1- il)propóxi)benzoato de (S)-benzila (896 mg, 48,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,92 (d J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 14,1, 6,8 Hz, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H).

[00293] Intermediário 33: (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H-pirazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o

SS QI ão =" OH

[00294] (R)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 20, 0,200 g, 0,703 mmol) foi dissolvido em DMF (3,52 ml) sob atmosfe- ra de nitrogênio e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 0,194 g, 1,407 mmol) foi adicionado. 1H-pirazol (SIGMA-ALDRICH, 0,048 g, 0,703 mmol) foi adicionado à suspensão e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaCl, secada por Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 0% a 100%) para obter o composto do título (110 mg, 44,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 6H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 6,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,35 - 4,05 (m, 3H), 4,02 - 3,89 (m, 2H).

[00295] Intermediário 34: (S)-4-(2-hidróxi-3-(1H-pirazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o If Qaioo =/ OH

[00296] Os intermediários 34 foram preparados utilizando as condi- ções análogas àquelas descritas para os intermediários 33, substituin- do (R)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila por (S)-4-(oxiran-2- ilMetóxi)benzoato de benzila (intermediário 21, 700 mg, 2,462 mmol). 660 mg (76% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos após purificação cromatográfica. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,38 (br.s, 1H), 6,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,49 - 4,32 (m, 3H), 4,07 - 3,76 (m, 2H).

[00297] Intermediário 35: (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H-imidazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o Da. N=2 OH

[00298] Os intermediários 35 foram preparados utilizando as condi- ções análogas àquelas descritas para os intermediários 33, substituin- do 1H-pirazol por 1H-imidazol (SIGMA-ALDRICH, 0,096 g, 1,407 mmol). 140 mg (56,5% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos após purificação cromatográfica. *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) à ppm: 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 12,9, 2,8 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

[00299] Intermediário 36: 4-(2-flúor-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoato de benzila o Da NT o NeWN F

[00300] DAST (SIGMA-ALDRICH, 0,138 ml, 1,044 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)benzoato de benzila (intermediário 25b, 185 mg, 0,522 mmol) em DCM (10 ml) a 0ºC, e a mistura foi agitada na ta. Depois du- rante a noite, uma nova adição de DAST (SIGMA-ALDRICH, 0,069 ml, 0,522 mmol) foi feita e a mistura agitada na temperatura ambiente du- rante um adicional de 6 h. A reação foi suprimida com solução sat. de NaHCO;, diluída com DCM e extraída três vezes. Os orgânicos combi- nados foram secados por Na2SO:;, filtrados e concentrados sob pres- são reduzida. Cromatografia em sílica gel eluindo com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (114 mg, 61% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,76 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,31-5,11 (m, 1H), 4,99 - 4,88 (m, 2H), 4,37 - 4,18 (m, 2H).

[00301] Intermediário 37: 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-3- iNmetil)malonato de dimetila o R / o —o q '

[00302] A uma solução de cloridrato de 3-(clorometil)-1-metil-1H- pirazol (ENAMINE, 1 g, 5,99 mmol) e 2-metoximalonato de dimetila (TCI SHANGHAI, 2,10 ml, 15,27 mmol) em DMF (37,4 ml) foi adicio- nado tBuOK (SIGMA-ALDRICH, 2,01 g, 17,96 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada na ta. Após durante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com

NH.CI sat. e salmoura, secado por Na2SO,. anidro, filtrado e concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100) para for- necer o composto do título (892 mg, 58% de rendimento) como um óleo incolor. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,46 (s, 6H).

[00303] Intermediário 38: 2-metóxi-2-(tiazol-4-ilmetil)malonato de dimetila o b O o

SON

[00304] O intermediário 38 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 37, substituindo clori- drato de 3-(clorometil)-I-metil-1H-pirazol por cloridrato de 4 (clorometil) tiazol (CHEMBRIDGE, 3,0 g, 17,64 mmol). 2,22 g (48,5% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos após a purifi- cação cromatográfica. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,47 (s, 6H).

[00305] Intermediário 39: 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-4- iN)metil)malonato de dimetila o R rá —o x

NE Y

[00306] O intermediário 39 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 37, substituindo clori- drato de 3-(clorometil)-I-metil-1H-pirazol por cloridrato de 4 (clorometil)-1-metil-1H-pirazol (ENAMINE, 1 g, 5,99 mmol). 400 mg

(26,1% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos após purificação cromatográfica. *'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,46 (s, 3H), 3,24 (s, 2H).

[00307] Intermediário 40: 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-3- iNmetil)malonato de lítio o o OLi no SA '

[00308] A uma solução de intermediário 37 (890 mg, 3,47 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (SIGMA- ALDRICH, 364 mg, 8,68 mmol) em água (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h na ta até que um sólido branco se precipitou. O precipitado foi filtrado, lavado com THF e secado para fornecer o com- posto do título (850 mg, rendimento quant.) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).

[00309] Intermediário 41: 2-metóxi-2-(tiazol-4-ilmetil)malonato de lítio o o OLi

LÃ

[00310] O intermediário 41 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 40, utilizando como material de partida o intermediário 38 (2,2 g, 8,49 mmol). 1,9 g (92% de rendimento) do intermediário do título, como um sólido branco, foi obtido após a precipitação. *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (br.s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).

[00311] Intermediário 42: 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-4-

iN'metil)malonato de lítio o S OoLi no SA '

[00312] O intermediário 42 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 40, utilizando como material de partida o intermediário 39 (1,86 g, 7,26 mmol). 2,7 g do in- termediário do título (não purificado com sais, 60% de pureza) foram obtidos após concentração sob pressão reduzida. *H RMN (300 MHz, D20) à ppm: 7,38 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,10 (s, 2H).

[00313] Intermediário 43: ácido 2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3- iNpropanoico = OMe AA Tor o

[00314] A uma solução de 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-3- iNmetil)]malonato de lítio (intermediário 40, 850 mg, 3,54 mmol) em água (30 ml) foi adicionado HCI 6 M em H2O (SIGMA-ALDRICH, 1,475 ml, 8,85 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 120 ºC em um sistema de microondas. O produto foi purificado utilizando uma coluna de resina Diaion HP20 que foi eluída inicialmente com água para remover os sais. Depois, a resina foi eluída com MeOH e o pro- duto foi coletado e concentrado para fornecer o composto do título (590 mg, 90% de rendimento, como um óleo amarelo). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à ppm: 12,61 (br.s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,93 - 2,75 (m, 2H).

[00315] Intermediário 44: ácido 2-metóxi-3-(tiazol-4-il)propanoico o

[00316] O intermediário 44 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 43, utilizando como material de partida 2-metóxi-2-(tiazol-4-ilmetil)malonato de lítio (inter- mediário 41, 1,87 g, 7,69 mmol). 1,15 g (80% de rendimento) do inter- mediário do título, como um sólido branco, foram obtidos. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,78 (br.s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17 - 3,02 (m, 2H).

[00317] Intermediário 45: ácido 2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4- iNpropanoico N= OMe AAA on o

[00318] O intermediário 45 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 43, utilizando como material de partida 2-metóxi-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)alonato de lítio (intermediário 42, 2,70 g, 6,75 mmol, 60% de pureza). 550 mg (42,2% de rendimento) do intermediário do título foram obtidos. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 7,45 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 1H), 3,87 - 3,66 (br.s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,83 - 2,63 (m, 2H).

[00319] Intermediário 46: 2-Metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3- iNpropan-1-ol = OMe ANA on

[00320] A uma solução de ácido 2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3- il)propanoico (intermediário 43, 590 mg, 3,20 mmol) em THF (32 ml) foi adicionado LAH (SIGMA-ALDRICH, 250 mg, 6,59 mmol) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para a ta e agitada durante a noite. A reação foi esfriada para O ºC, diluída com Et2O, e água (0,25 ml) foi lentamente adicionada. Depois, NaOH 15% (0,25 ml) foi adicionado com agitação contínua, seguido por água (0,75 ml). A suspensão foi aquecida para a ta e agitada 15 min. MgSO;. foi adicionado e a mistura foi filtrada para remover o sais. O solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (578 mg, rendi- mento quant.) como um óleo marrom. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à ppm: 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,67 - 2,61 (m, 2H).

[00321] Intermediário 47: 2-Metóxi-3-(tiazol-4-il)propan-1-ol

[00322] O intermediário 47 foi preparado utilizando as condições análogas descritas para o intermediário 46, utilizando ácido 2-metóxi- 3-(tiazol-4-il)propanoico (intermediário 44, 1,15 g, 6,14 mmol). 812 mg (76% de rendimento) do composto do título, como um óleo marrom, foram obtidos após extração. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,0 - 2,01 (m, 2H), 2,64 (br.s, 1H).

[00323] Intermediário 48: 2-Metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4- iNpropan-1-ol Nx —OMe NA Á on

[00324] O intermediário 48 foi preparado utilizando as condições análogas descritas para o intermediário 46, utilizando ácido 2-metóxi- 3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)propanoico (intermediário 45, 376 mg, 2,041 mmol). 262 mg (75% de rendimento) do composto do título foram obti- dos após a extração. *H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 ppm: 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 3,47

(s, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 2H), 2,03 (br.s, 1H).

[00325] Intermediário 49: 4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3- il)propóxi)benzoato de benzila o

IS

ATO = OMe

[00326] Uma solução de 4-hidroxibenzoato de benzila (SIGMA- ALDRICH, 925 mg, 4,05 mmol), 2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3- iNpropan-1-ol (intermediário 46, 575 mg, 3,38 mmol) e PPh3 (SIGMA- ALDRICH, 975 mg, 3,72 mmol) em THF (30 ml) foi esfriada para 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio. DIAD (ALFA-AESAR, 1,1 ml, 5,22 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução foi agitada a 80 ºC durante a noite. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido em vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (aplicação de um gradiente até 100% EtOAc em CyHex). As fra- ções desejadas foram evaporadas, Et2O foi adicionado e um sólido branco precipitou-se. Ele foi extraído por filtração e o solvente foi re- movido em vácuo. Este processo foi repetido duas vezes mais para fornecer o composto do título (1 g, 66% de rendimento, 15% de OPPh3 permanece). Foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,51 - 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,08 (d, d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,1, 5,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,06 - 2,91 (m, 2H).

[00327] Intermediário 50: 4-(2-metóxi-3-(tiazol-4- il)propóxi)benzoato de benzila o

SS N

[00328] O intermediário 50 foi preparado utilizando as condições análogas descritas para o intermediário 49, utilizando 2-metóxi-3- (tiazol-4-il)propan-1-ol (intermediário 47, 810 mg, 4,68 mmol). 1,0 g (27,9% de rendimento, 50% de pureza, não purificado com diisopropil hidrazina-1,2-dicarboxilato) do composto do título foi obtido após a cromatografia em sílica gel. O composto foi utilizado sem mais purifi- cação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,17 - 3,99 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,23 - 2,18 (m, 2H).

[00329] Intermediário 51: 4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)propóxi)benzoato de benzila o f

[00330] O intermediário 51 foi preparado utilizando as condições análogas descritas para o intermediário 49, utilizando 2-metóxi-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)propan-1-o0l (intermediário 48, 209 mg, 1,227 mmol). 247 mg (52,9% de rendimento, não purificado com OPPh3) do composto do título foram obtidos após cromatografia em sílica gel. O composto foi utilizado sem mais purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,59 - 7,31 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,98 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,91 - 2,71 (m, 2H).

[00331] Intermediário 52: (R)-4-(3-ciano-2-hidroxipropóxi)benzoato de benzila o SO» neNPDo

OH

[00332] (R)4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 20, 0,500 g, 1,759 mmol) foi dissolvido em DMF/água (1,759 ml/1,759 ml) sob atmosfera de nitrogênio e NACN (MERCK CHEMICALS, 0,086 9, 1,759 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na ta durante a noite. A mistura foi dividida entre EtOAc e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. À camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaCl, secada por Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100) para fornecer o composto do título (160 mg, 29,2% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 16,9, 4,5Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,9, 6,8Hz, 1H).

[00333] Intermediários 53a e 53b: (R)-4-(2-hidróxi-3-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)propóxi)benzoato de benzila (53a) e (R)-4-(2-hidróxi-3-(1- metil-1H-tetrazol-5-il)propóxi)benzoato de benzila (53b) o o IDA IDA: ng Emo ns Po N-N OH NAN OH / (53a) > (686)

[00334] (R)4-(3-ciano-2-hidroxipropóxi)benzoato de benzila (inter- mediário 52, 0,160 g, 0,514 mmol) foi dissolvido em DMF (3,43 ml) sob atmosfera de nitrogênio. NaN3z (PANREAC, 0,334 g, 5,14 mmol) e NHaCI (SIGMA-ALDRICH, 0,275 g, 5,14 mmol) foram adicionados. À mistura foi aquecida a 120 ºC durante 16 h. Após esfriamento, a mistu- ra foi dividida entre EtOAc e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgâ- nica foi lavada com solução sat. de NaCl, secada por Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex/EtOAc (de 0% a 100%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removi- do em vácuo para fornecer (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-5- iNpropóxi)benzoato de benzila (110 mg, 60,4% de rendimento).

[00335] O intermediário de (R)4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-5- iN)propóxi)benzoato de benzila (100 mg, 0,282 mmol) foi dissolvido em acetona (0,941 ml) sob atmosfera de nitrogênio, e TEA (SIGMA- ALDRICH, 0,235 ml, 1,693 mmol) e Mel (0,105 ml, 1,693 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na ta durante 16 h. A mistura foi di- vidida entre DCM e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. A camada orgânica foi se- cada por Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 0% a 100%). As frações desejadas fo- ram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter 53a e 53b.

[00336] Intermediário 53a: (R)-4-(2-hidróxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)propóxi) benzoato de benzila (20 mg, 19,24% de rendimento). [ES+ MS] m/z 369 (MH*).

[00337] Intermediário 53b: (R)-4-(2-hidróxi-3-(1-metil-1H-tetrazol- B-il)propóxi) benzoato de benzila (20 mg, 19,24% de rendimento). [ES+ MS] m/z 369 (MH*).

[00338] Intermediário 54: (R)-2-(3-(4-((benzilóxi)carbonil)fenóxi)-2- hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carboxilato de etila o

DS

N NNE EO A ôu o

[00339] (R)-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 20, 0,60 g, 2,110 mmol) foi dissolvido em DMF (10,55 ml) sob atmosfe- ra de nitrogênio e 5-(etoxicarbonil)tetrazol-2-ide de sódio (ALFA AE- SAR, 0,346 g, 2,110 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtO- Ac e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extra- ída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada por Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e elu- ído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100) para proporcionar o compos- to do título (90 mg, 10% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 7,08 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,02 - 4,84 (m, 2H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,41 (q, J =7,1 Hz, 2H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 1,33 (t J = 7,1 Hz, 3H).

[00340] Intermediários 55a e 55b: (R)-4-(2-hidróxi-3-(5-metil-2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de benzila (55a) e (R)-4-(2-hidróxi-3-(5- metil-1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoato de benzila (55b) o o SS Me IDA N"N OH 555) NN OH5s,)

[00341] (R)4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de benzila (intermediário 20, 0,250 g, 0,879 mmol) foi dissolvido em DMF (4,40 ml) sob atmosfe- ra de nitrogênio e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 0,243 g, 1,759 mmol) foi adicionado. 5-metil-1H-tetrazol (AK SCIENTIFIC, 0,148 g, 1,759 mmol) foi adicionado à suspensão e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaCl, secada por Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter os isômeros 55a e 55b.

[00342] Intermediário 55a: (R)-4-(2-hidróxi-3-(5-metil-2H-tetrazol- 2-il) propóxi)benzoato de benzila (100 mg, 30,9% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,82 - 4,67 (m, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 245 (s, 3H).

[00343] Intermediário 55b: (R)4-(2-hidróxi-3-(5-metil-1H-tetrazol- 1-il) propóxi)benzoato de benzila (130 mg, 40,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 5H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,58 (dd, J = 14,4, 3,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).

[00344] Intermediário 56: ácido 4-(2,2-Dimetil-3-(1H-tetrazol-1- iN)propóxi)benzoico o Isa

EO NEN

[00345] A uma solição de 4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1- iN)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 18, 192 mg, 0,524 mmol) em EtoOH (6 ml) foi adicionado Paládio 10% em carvão ativado (SIG- MA-ALDRICH, 20 mg, 0,188 mmol) e a solução expurgada com nitro- gênio. A solução foi agitada sob atmosfera de H2 na ta. durante a noi- te. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite, ainda elu- ída com MeOH e o solvente evaporado para fornecer o composto do título (137 mg, 95% de rendimento), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (s,

2H), 3,68 (s, 2H), 1,16 (s, 6H).

[00346] Intermediário 57: ácido (R)-4-(2-Hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoico o Da. QUFOo N=N OH

[00347] A uma solução de (R)4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iNpropóxi)benzoato de benzila (intermediário 26a, 73 9, 0,206 mol) em EtOH (2 L) sob atmosfera de nitrogênio a 0 ºC , Paládio 10% em car- vão ativado (SIGMA-ALDRICH, 3,29 g, 30,9 mmol) foi adicionado. À suspensão foi expurgada com ciclos de hidrogênio/vácuo e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na ta durante a noite. O catali- sador foi removido por filtrelação através de uma membrana de filtro de náilon e lavagem com DCM:MeOH (10:1). O filtrado e as lavagens foram combinados e evaporados para secura sob vácuo para fornecer o composto do título (50,4 g, 93% de rendimento, ee > 95%), *H RMN (DMSO-ds) 5 ppm: 12,66 (br.s., 1H), 8,98 (s, 1H), 8,01 - 7,76 (m, 2H), 7,14 - 6,91 (m, 2H), 5,63 (br. s., 1H), 4,97 - 4,71 (m, 2H), 4,40 (brs, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 263 (MH*).

[00348] Chiral SFC: ChiralPak IA, 150 x 3 mm coluna, CO? / MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), 3,0 ml/min, Tr = 1,71 min. Chiral HPLC apresen- tou ee > 95%

[00349] Intermediários 58 a 78 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 56, mas substituindo o intermediário 18 com aquele indicado na Tabela 1. Mo- dificações no protocolo também são indicadas. Tabela 1 int. de Dados físicos/Rendimento gua | OSS o 117 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,71 (br.s, 1H), nÔN fo) 9,43 (s, 1H), 7,87 (d J= 8,8 NS TT Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, Ácido 4-(2-metil-3-(1H-tetrazol- 2H), 4,63 (dd, J = 13,9, 6,3 Hz, 1-il)propóxi)benzoico 1H), 4,51 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 0,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H). rendimento quant.

Ver a observação final a) o 25b 7H RMN (300 MHz, DMSO - DO ds) à ppm: 12,63 (br.s, 1H), NE NOOo 9,38 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 NEN OH Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, Ácido 4-(2-hidróxi-3-(1H- 2H), 5,71 (br.s, 1H), 4,71 (dd, tetrazol-1il)propóxi)benzoico J=14,1,3,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J=14,1,8,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1), 4,06 (d, J= 5,3 Hz, 2H). 80% de rendimento o 26b 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,67 (br.s, 1H), NE NDO NO 9,38 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 NAN OS Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H- 2H), 5,73 (br.s, 1H), 4,71 (dd, tetrazol-1-il)propóxi)benzoico J=14,1,3,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J=14,1,8,1 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1), 4,05 (d, J= 5,1 Hz, 2H). 76% de rendimento

61 o 27a 17H RMN (DMSO - ds) 5 ppm; DO 12,67 (br.s, 1H), 8,99 (s, 1H), PNDRODO 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 INFNO OS (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,64 (br. s., Ácido (S)-4-(2-hidróxi-3-(2H- 1H), 4,94 - 4,78 (m, 2H), 4,47 - tetrazol-2-il)propóxi)benzoico 4,36 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2H) 88% de rendimento 62 o 27b 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,67 (br.s, 1H), nó NORPODO 9,39 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 NS OH Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, Ácido (S)-4-(2-hidróxi-3-(1H- 2H), 5,71 (br.s, 1H), 4,71 (dd, tetrazol-1-il)propóxi)benzoico J=13,9,3,5 Hz, 1H), 4,57 (dad, J=13,9, 8,1 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1), 4,06 (d, J= 5,3 Hz, 2H). 81% de rendimento o 28b 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,61 (br.s, 1H), Eno 9,28 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 NINO Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, Ácido 4-(2-hidróxi-2-metil-3- 2H), 5,55 (br.s, 1H), 4,61 (dd, (1H-tetrazol-1- J=13,9,6,3 Hz, 2H), 3,85 (dd, iNpropóxi)benzoico J=14,4,9,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H). 77% de rendimento o 28a 7H RMN (300 MHz, DMSO - Da ds) 5 ppm: 12,68 (br.s, 1H), Pro 9,94 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 NES oH Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, Ácido 4-(2-hidróxi-2-metil-3- 2H), 5,41 (br.s, 1H), 4,82 (s, (2H-tetrazol-2- 2H), 3,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), iN)propóxi)benzoico 3,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H). 73% de rendimento o 29 7H RMN (300 MHz, DMSO - Da ds) 5 ppm: 12,63 (br.s, 1H), QaTEo 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 Ss OH (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H- 8,8 Hz, 2H), 5,53 (br.s, 1H), 1,2,4-triazol-1- 4,40 - 4,26 (m, 2H), 4,24 - 4,17 il)propóxi)benzoico (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 262 (MH*). 87% de rendimento Ver observação final a) o 31a 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,66 (br. s., 1H), QaEão 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,79 =N OH (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H- 2H), 5,49 (br.s, 1H), 4,63 - 1,2,3-triazol-2- 4,49 (m, 2H), 4,39 - 4,31 (m, il)propóxi)benzoico 1H), 4,09 - 3,99 (m, 2H). 92% de rendimento 67 o 31b 7H RMN (300 MHz, CDCIs) DO 3 ppm: 12,60 (br.s, 1H), 8,09 IT No (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = NEN OS 9,1 Hz, 2H), 7,72 (d, 1 = 0,7 Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H- Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 1,2,3-triazol-1- 2H), 5,59 (br s, 1H), 4,61 (dd, iNpropóxi)benzoico J=13,9, 4,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J =7,6,4,4 Hz), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 2H). 96% de rendimento o 33 7H RMN (300 MHz, DMSO - cc de) 5 ppm: 12,74 (br.s, 1H), NNE NO 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,70 = OH (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H- 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,8 pirazol-1-il)propóxi)benzoico Hz, 2H), 6,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (br.s, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 4,01 - 3,87 (m, 2H). 75% de rendimento o 35 7H RMN (300 MHz, DMSO - Da. ds) 5 ppm: 12,60 (br.s, 1H), G9ão 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 NE Or (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H- =8,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), imidazol-1-il)propóxi)benzoico 5,51 (d., J=5,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,01 (m, 3H), 4,93 - 3,83 (m, 2H). 61% de rendimento 70 o 36 7H RMN (300 MHz, DMSO - O ds) 5 ppm: 12,69 (br.s, 1H), nÍN O O 9,50 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,8 ONO Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, Ácido 4-(2-flúor-3-(1H-tetrazol- 2H), 5,48 - 5,26 (m, 1H), 5,11 - 1-il)propóxi)benzoico 4,89 (m, 2H), 4,54 - 4,25 (m, 2H). 91% de rendimento Ver a observação final a)

71 o 49 7H RMN (300 MHz, DMSO - DO ds) 5 ppm: 12,64 (br.s, 1H), NT 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 - = —OMs 7,58 (m, 1H), 6,99 (d J=8,8 Ácido 4-(2-metóxi-3-(1-metil- Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,3, 1H) 1H-pirazol-3- 4,15 -3,97 (m, 2H), 3,83 - 3,75 iN)propóxi)benzoico (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,89 - 2,73 (m, 2H). 83% de rendimento Ver a observação final b) 72 o 51 1H RMN (300 MHz, CDCIs) DS õ ppm: 8,04 (d, J = 8,8 Hz, NT To 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), N OMe 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,99 o , , (d, J= 5,1 Hz, 2H), 3,87 (s, Ácido 4-(2-metóxi-3-(1-metil- , 3H), 3,74 - 3,36 (m, 1H), 3,49 1H-pirazol-4- , , , (s, 3H), 2,91 - 2,75 (m, 2H). il)propóxi)benzoico 75% de rendimento 73 o 53a [ES+ MS] m/z 279 (MH"*) DO 99% de rendimento N P) Nº 7 Po N-N OH / Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(2- metil-2H-tetrazol-5- iN)propóxi)benzoico 74 o 53b [ES+ MS] m/z 279 (MH"*) SO 99% de rendimento N B)

NAN OH Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1- metil-1H-tetrazol-5- il)propóxi)benzoico

75 o 54 [ES+ MS] m/z 337 (MH*) IDA. 85% de rendimento NI NBS, Eto,C W 2 Oo tz Ad OH Ácido (R)-4-(3-(5- (etoxicarbonil)-2H-tetrazol-2-il)- 2-hidroxipropóxi)benzoico 76 o 55a 7H RMN (300 MHz, DMSO - o” de) 5 ppm: 12,76 (br.s, 1H), me nTNPMDo 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02

NEN OH (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,60 (br.s, Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(5- 1H), 4,83 - 4,67 (m, 2H), 4,43 - metil-2H-tetrazol-2- 4,32 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, il)propóxi)benzoico 2H), 2,45 (s, 3H). 90% de rendimento 77 o 55b 7H RMN (300 MHz, DMSO - Me IS des) 5 ppm: 12,71 (br. s., 1H), ANE MO 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04

NEN OH o o (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,71 (br.s., Ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(5- 1H), 4,64 - 4,54 (m, 1H), 4,47 - metil-1H-tetrazol-1- 4,37 (m, 1H), 4,27 - 4,18 (m, iN)propóxi)benzoico 1H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). 71,3% de rendimento a) A reação de hidrogenação foi executada em EtoH/EtOAc 1/1 b) A reação de hidrogenação foi executada em EtOH/EtOAc 1/1,5

[00350] Intermediário 78: ácido 4-(2-metóxi-3-(tiazol-4- il)propóxi)benzoico o led SS o VN OMe

[00351] A uma solução de LiOH.H2O (0,109 g, 2,61 mmol) em THF (8,00 ml) foi adicionado 4-(2-metóxi-3-(tiazol-4-il)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 50, 1 g, 1,304 mmol) em água (2 ml) e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na ta durante a noite. Li- OH.H2O (0,109 g, 2,61 mmol) foi adicionado outra vez e a mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite. Uma nova adição de LiOH.H2O (0,109 g, 2,61 mmol) foi requerida para concluir a reação. Após esfri- amento, a mistura foi dividida entre DCM e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa lavada com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCI aq. 6 N até o pH 2 a 3, depois o produto foi ex- traído com DCM, secado por Na2SO:,, filtrado e concentrado para pro- porcionar o composto do título (293 mg, 77% de rendimento), *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,60 (br.s, 1H), 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,07 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

[00352] Intermediário 79: 2-flúor-4-hidroxibenzoato de metila

F O o”

LO

[00353] A um balão contendo ácido 2-flúor-4-hidroxibenzoico (COMBI-BLOCKS, 1 g, 6,41 mmol) foi adicionado uma solução de MeOH (10 ml, 247 mmol) e H2SO4 (SIGMA-ALDRICH, 0,400 ml, 7,50 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC durante a noite. O solvente foi removido, e a mistura foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi la- vada com NaHCO; sat. aq., e com salmoura, e depois secada por Na2SO, anidro Após filtração, o solvente orgânico foi removido em vá- cuo para produzir o composto do título (1 g, 92% de rendimento) como um sólido marrom claro. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 7,88 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H), 5,52 (br.s, 1H), 3,91 (s, 3H).

[00354] Intermediário 80: 2-flúor-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (R)-metila

F o O” So o

[00355] 4-Metilbenzenossulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetila (CHEM- IMPEX, 1,610 g, 7,05 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2- flúor-4-hidroxibenzoato de metila (intermediário 79, 1 g, 5,88 mmol) e Cs2C0O;3 (SIGMA-ALDRICH, 5,75 g, 17,63 mmol) em DMF (15 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada e aquecida para 50ºC durante a noite. Após esfriamento, o solvente foi removido sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, seca- do por Na2SO:, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 80:20) para obter o composto do título (1,42 g, 89% de rendimento) não purificado com 4-metilbenzenossulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetila. Foi utilizado sem purificação adicional, *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 7,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H).

[00356] Intermediário 81: 2-flúor-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (S)-metila F Oo [Das Ss)

[00357] O intermediário 81 foi preparado utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 80, substituindo 4- metilbenzenossulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetila por 4 metilbenzenossulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetila (SIGMA-ALDRICH, 2,82 g, 12,34 mmol, 1,0 eq). O intermediário do título foi obtido como um óleo incolor (2,7 g, 97% de rendimento). *H RMN (300 MHz,

CDCI3) 5 ppm: 7,91 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 2,94 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H).

[00358] Intermediários 82a e 82b: 2-flior-4-(2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de (R)-metila (82a) e 2-flúor-4-(2-hidróxi- 3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoato de (R)-metila (82b) F Oo FO Oo o o pe MNA N"N OH (825) NAN OH)

[00359] — 2-Flúor-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (R)-metila (inter- mediário 80, 400 mg, 1,768 mmol) foi adicionado a uma solução de 1H-tetrazol (ACROS, 3% em peso em CH;CN, 310 mg, 4,42 mmol) e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 611 mg, 4,42 mmol) em DMF (8 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre água e EtOAc, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada por Na2SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e elu- ído com DCM:MeOH (de 100:00 a 95:5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter os isômeros 82a e 82b.

[00360] Intermediário 82a: 2-flúor-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi) benzoato de (R)-metila (196 mg, 37,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,59 (s, 1H), 7,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 2H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (d, J = 5,8Hz, 1H).

[00361] Intermediário 82b: 2-flior-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi) benzoato de (R)-metila (197 mg, 37,6% de rendimento). *H

RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,78 (s, 1H), 7,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H).

[00362] Intermediários 83a e 83b: 2-flúor-4-(2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de (S)-metila (83a) e 2-flúor-4-(2-hidróxi- 3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoato de (S)-metila (83b) F o Fo Q Q" (NRO nO imo N=N OH 1835) nn Hg)

[00363] Os intermediários 83a-b foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para os intermediários 82a-b, utilizando 2-flúor-4-(oxiran-2-ilmetóxi)benzoato de (S)-metila (interme- diário 81, 2,78 g, 12,29 mmol). Os intermediários do título foram obti- dos após a purificação cromatográfica.

[00364] Intermediário 83a: 2-flior-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi) benzoato de (S)-metila (982 mg, 27% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,59 (s, 1H), 7,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 2H), 4,68 - 4,59 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H).

[00365] Intermediário 83b: 2-flúor-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi) benzoato de (S)-metila (900 mg, 24,7% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô ppm: 8,78 (s, 1H), 7,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz , 1H), 4,01 (dd, Jy = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H).

[00366] Intermediário 84: ácido (R)-2-flúor-4-(2-hidróxi-3-(2H-

tetrazol-2-il)propóxi)benzoico F Oo

O

FNE DO N=N OH

[00367] 2-Flúor-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de (R)-metila (intermediário 82a, 126 mg, 0,425 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) e LIOH.H2O0 (SIGMA-ALDRICH, 57 mg, 1,358 mmol) em água (1,00 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na ta durante a noi- te. HCI 6 N (0,226 ml, 1,357 mmol) foi adicionado à mistura e foi con- centrado sob pressão reduzida. O material bruto foi triturado com água e filtrado, enxaguado com água e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (108 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,89 (br.s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,82 (t J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 5,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,91-4,77 (m, 2H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 2H).

[00368] Intermediário 85: ácido (R)-2-flúor-4-(2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propóxi)benzoico F Oo

O NEN OPDo

NAN OH

[00369] — 2-Flúor-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoato de (R)-metila (intermediário 82b, 324 mg, 1,094 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) e LIOH.H20 (SIGMA-ALDRICH, 184 mg, 4,37 mmol) em água (2,67 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. HCI 6 N (0,729 ml, 4,37 mmol) foi adicionado à mistura e foi concentrado sob pressão reduzida. O incipiente foi tritu- rado com água e filtrado, enxaguado com água e secado para fornecer o composto do título (271 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,90 (br.s, 1H), 9,37 (s,

1H), 7,83 (t, JU = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,72 (br.s, 1H), 4,69 (dd, J = 14,0, 3,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H).

[00370] Exemplos 1a-b: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2- metil-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isômero 2) o NT f o isômero 1 (Exemplo 1a) isômero 2 (Exemplo 1b)

[00371] A uma solução de ácido 4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)benzoico (intermediário 58, 100 mg, 0,381 mmol), cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (Intermediário 3b, 85 mg, 0,419 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0,200 ml, 1,144 mmol) em DMF (2m/l) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 212 mg, 0,496 mmol). A reação foi deixada aquecer para a ta e agita- da durante 18 h. A reação foi suprimida a 0ºC com água e depois foi dividida entre EtOAc e solução sat. aq. de NHKCI. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução sat. aq. de NH.CI (x2), solução sat. aq. de NaHCO; e salmoura, e depois secadas por MgSO;. anidro e evaporação sob pressão reduzida. O in- cipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50 e depois 0:100). As fra- ções desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter uma mistura de diastereoisômeros (128 mg, 82% de rendi- mento) que foi separada por separação de SFC quiral (ChiralPak AD-H 250 X 20 mm coluna, COYEtoH (1%DEA) 70:30 (v/v), F = 70,0 ml/min). Ambos os diastereoisômeros foram coletados, dissolvidos em

EtOAc e depois lavados com água 3 vezes. A camada orgânica foi se- cada por MgSO. anidro, e evaporada para obter um resíduo que foi dissolvido em CH3CN/H2O e liofilizado para fornecer o isômero 1 (Exemplo 1a, 36,8 mg, ee 100%) e isômero 2 (Exemplo 1b, 31,5 mg, ee 100%).

[00372] isômero 1 (Exemplo 1a) — Primeiro eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,43 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,98 - 6,98 (m, 2H), 4,68 - 4,55 (m, 2H), 4,02 - 3,36 (m, 7H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,33 - 1,89 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m,3H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*).

[00373] isômero 2 (Exemplo 1b) - Segundo eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 9,43 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,98 - 6,98 (m, 2H), 4,68 - 4,55 (m, 2H), 4,02 - 3,36 (m, 7H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,33 - 1,89 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 3H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*).

[00374] Determinação Chiral SFC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (CO/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F=3,0 mi/min, Tr isô- mero 1 = 3,44 min, Trisômero 2 = 4,38 min).

[00375] Exemplo 2: (R)-(4-(2,2-Dimetil-3-(1H-tetrazol-1- iN)propóxi)fenil)(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona o

[00376] A uma solução de ácido 4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1- iN)propóxi)benzoico (intermediário 56, 88 mg, 0,319 mmol), cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (Intermediário 3b, 70,7 mg, 0,350 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0,167 ml, 0,956 mmol) em DMF (5 ml) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 177 mg, 0,414 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 1 h e depois na ta durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição de água por gotejamento, e depois dividida entre EtOAc e NHACI sat. aq.. As fases foram separadas e a aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NHACI sat. aq., NaHCO; sat. e salmoura. A camada orgânica foi seca- da por Na2SO;. anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo. O incipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 30:70) para fornecer o composto do título (129 mg, 96%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,47 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 4,54 - 4,56 (m, 2H), 4,15 - 3,29 (m, 7H), 2,44 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 1,94 (m, 1H), 1,14 (s, 6H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00377] Exemplos 3a-b: (4-(2-Flúor-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona ((isômero 1 e isômero 2) o OO" NNE o - NAN F isômero 1 (Exemplo 3a) isômero 2 (Exemplo 3b)

[00378] A uma solução de ácido 4-(2-flúor-3-(1H-tetrazol-1- il)propóxi)benzoico (intermediário 70, 145 mg, 0,545 mmol), cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3b, 132 mg, 0,654 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0,285 ml, 1,634 mmol) em DMF anidro (10 ml) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado CO- MU (ALFA AESAR, 303 mg, 0,708 mmol) e a mistura de reação foi agi- tada a 0ºC durante 1 h e depois na ta durante a noite. A mistura foi su- primida pela adição de água por gotejamento. A mistura resultante foi depois dividida entre EtOAc e NHaCI sat. aq.. As fases foram separa- das e a aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas fo- ram combinadas e lavadas com NH.LCI sat. aq., NAHCO; sat. e salmou-

ra. A camada orgânica foi secada por Na2SO; anidro, filtrada e evapo- rada para secura sob vácuo. O incipiente foi purificado por cromatogra- fia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH(3/1) (de 100:0 a 40:60) para fornecer um mistura de diastereoisômeros (235 mg, ren- dimento quant.) que foi separada por separação SFC quiral (ChiralPak IC 250 X 20 mm coluna, CO/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F = 70 ml/min). As frações desejadas foram concentradas sob pressão redu- zida e os resíduos foram dissolvidos em CH3;CN/ H2O e liofilizados pa- ra fornecer o isômero 1 (Exemplo 3a, 87 mg, ee 100%) e o isômero 2 (Exemplo 3b, 90 mg, ee 100%).

[00379] isômero 1 (Exemplo 3a) - Primeiro eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,77 (br.s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 6,90 (m, 3H), 5,35 - 5,14 (m, 1H), 5,04 - 4,90 (m, 2H), 4,39 - 4,07 (m, 3H), 3,98 - 3,30 (m, 5H), 2,50 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 1,94 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH*).

[00380] isômero 2 (Exemplo 3b) - Segundo eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,77 (br.s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 6,90 (m, 3H), 5,35 - 5,14 (m, 1H), 5,04 - 4,90 (m, 2H), 4,39 - 4,07 (m, 3H), 3,98 - 3,30 (m, 5H), 2,50 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 1,94 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH*).

[00381] Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IC 150 x 3 mm coluna (CO2/MeOH (1%DEA) 80:20 (v/v), F = 2,0 ml/min, Trisôme- ro 1 = 5,58 min, Trisômero 2 = 6,32 min).

[00382] Exemplo 4: (R)-(4-(2,2-Difluoro-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)fenil)(3-(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il)mnetanona o

[00383] AcOH (SIGMA-ALDRICH, 3,44 ml) foi adicionado a uma mistura de (R)-(4-(3-amino-2,2-difluoropropóxi)fenil)(3-(4-

fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona (Intermediário 9, 1,3 g, 3,44 mmol), NaN;3 (SIGMA-ALDRICH, 0,335 g, 5,15 mmol) e ortoformiato de trietila (SIGMA-ALDRICH, 2,076 ml, 13,74 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi esfriada para a ta, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução sat. de NHaCI, secado por Na2SO:, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O incipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtoOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50) para obter o composto do título (287 mg, 19,4%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,77 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,26 - 7,12 (m, 2H), 7,08 - 6,88 (m, 4H), 5,17 - 5,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,15 - 3,32 (m, 5H), 2,45 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 1,91 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 432 (MH*).

[00384] Exemplo 5: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2- hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona o NEN OPODo

NAN OH

[00385] A uma solução de ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)benzoico (intermediário 60, 1 g, 3,78 mmol), cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (Intermediário 3b, 0,916 g, 4,54 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 1,983 ml, 11,35 mmol) em DMF anidro (37,8 ml) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (AL- FA AESAR, 2,107 g, 4,92 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 h e depois na ta durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição de água por gotejamento, e depois dividida entre EtOAc e NaHCO; sat. aq. As fases foram separadas e a aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO; sat., NHaCI aq. 1 N e salmoura. A camada orgânica foi seca- da por Na2SO,. anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo. O incipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o pro- duto desejado como um óleo vermelho escuro. Ele foi dissolvido em EtOAc e lavado com 2 N HCI duas vezes. A camada orgânica foi se- cada por Na2SO, anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo para obter o produto desejado como um óleo incolor. Foi liofilizado pa- ra obter o composto do título (1,38 g, 89% de rendimento, 95% de pu- reza por análise de SFC quiral, ee 90%) como um sólido branco. O composto do título foi purificado por SFC quiral (ChiralPak IA 250 X 20 mm coluna, CO/YMeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F = 80 ml/min). As fra- ções desejadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e depois lavado com NaHCO; sat. aq. A ca- mada orgânica foi secada por MgSO;. anidro, evaporada para secura sob vácuo e o resíduo foi liofiizado para obter o composto do título (656 mg, ee 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 2H), 4,98 (br.s, 1H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 1H), 4,22 (br.s, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 7H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 1,96 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*). Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x 3 mm coluna (COZEtOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F = 3,0 ml/min, Tr= 2,70 min).

[00386] Exemplo 6: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2- hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona o

[00387] O composto do título foi preparado utilizando as condições análogas descritas no Exemplo 5 utilizando ácido (S)-4-(2-hidróxi-3- (1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoico (intermediário 62, 350 mg, 1,32 mmol). 256 mg (ee 100%) do composto do título como um sólido bran- co foram obtidos após a purificação quiral. *H RMN (300 MHz, CDCI:) õ ppm: 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 2H), 4,86 - 4,74 (m, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 4,34 (br.s, 1H), 4,19 (br.s, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 7H), 2,48 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 1,95 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*). Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x 3 mm coluna (COYMeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F = 3,0 mi/min, Tr=6,72 min).

[00388] Exemplo 5 e Exemplo 6 também foram preparados utili- zando as condições análogas descritas no Exemplo 1a-b, utilizando ácido (4-(2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoico (intermediário 59, 85 mg, 0,322 mmol). A mistura diastereomérica foi sepada por SFC quiral para proporcionar o isômero 1 (17 mg, ee 100%, que cor- responde com o Exampe 6 — isômero S) e isômero 2 (11 mg, ee 100%, que corresponde com o Exemplo 5 — isômero R).

[00389] “Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x 3 mm coluna (CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F = 3,0 ml/min, Trisôme- ro 1 (exemplo 6) = 5,8 min, Trisômero 2(exemplos) = 8,0 min).

[00390] Exemplo 7: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2- hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il) propóxi)fenil)metanona o N R) F re oo

NEN OH

[00391] A uma solução de ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoico (intermediário 57, 50 g, 0,189 mol), cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3b, 45,8 g, 0,227 mol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 99 ml, 0,568 mol) em DMF anidro (1,9 L) a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 105 g, 0,246 mol) e a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1he depois na ta durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição de água por gotejamento (1 L), HCl 1 M (0,5 L) e NaCl sat. (0,5 L). A mis- tura resultante foi depois dividida com EtOAc (2 L), as fases foram se- paradas e a aquosa foi re-extraída com EtOAc (1 L). As camadas or- gânicas foram combinadas e lavadas com NH.CI sat. aq. (1 L), Na2CO; sat. aq. (1 L) e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO; anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo para obter 125 g de material bruto. O incipiente foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título não purificado com subprodutos derivados de COMU. Para remover estas impurezas, o produto foi dissolvido em EtOAc (1 L) e lavado com HCI 2 M (x3) e sol. sat. aq. de Na2CO;3 (x1) e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO; anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo para obter 75 g de ((R)-3-(4fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona.

[00392] ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (75 g) foi dissolvida em acetona (0,250 L) e Et2O (1 L) foi lentamente adicionado. Após 24 h de cristali- zação, o sólido foi filtrado para fornecer ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)j]metanona (49 9, 0,119 mol, 62,9% de rendimento, com um ee > 97%). O líquido mãe foi concentrado para obter ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2- hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)j]metanona (26 g, 63,2 mmol, 33,4% de rendimento, com um ee = 95%). *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 ppm: 8,97 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 5,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,95 - 4,74 (m, 2H), 4,40 (br.s., 1H), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,72 (m, 1H), 3,71 - 3,34 (m, 4H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*). Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x

3 mm coluna (CO7/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F = 3,0 ml/min, Tr = 3,54 min).

[00393] Exemplo 8: ((R)3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2- hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)|metanona o N R) F el sro

NEN OH

[00394] O Exemplo 8 foi preparado com as condições análogas como descritas no Exemplo 7, utilizando ácido (S)-4-(2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoico (intermediário 61, 0,600 g, 2,271 mmol) e cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3b, 0,550 9, 2,72 mmol). O material bruto foi purificado por SFC quiral (ChiralPak IG, 250 X 20 mm coluna, CO2/EtOH 60:40 (v/v), F = 80,0 ml/min) para proporcionar o composto do título (684 mg, 72,5% de rendimento, ee 100%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,96 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 5,63 - 5,56 (m, 1H), 4,92 - 4,74 (m, 2H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,95 - 3,34 (m, 5H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00395] Exemplos 9a-b: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2- hidróxi-2-metil-3-(2H-tetrazol-2-il)opropóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isômero 2) Ad NADO oO Nº isômero 1 (Exemplo 9a) isômero 2 (Exemplo 9b)

[00396] A uma solução de ácido 4-(2-hidróxi-2-metil-3-(2H-tetrazol- 2-il)propóxi)benzoico (intermediário 64, 250 mg, 0,898 mmol), cloridra- to de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3b, 217 mg, 1,078 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0,297 ml, 1,703 mmol) em DMF anidro (8,98 ml) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado CO- MU (ALFA AESAR, 500 mg, 1,168 mmol) e a mistura de reação foi agi- tada a 0ºC durante 1 h e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição de água por gotejamento. À mistura resultante foi depois dividida entre EtOAc e solução sat. aq. de NaHCO;. As fases foram separadas e a aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO; sat., NH.CI aq. 1 N e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO;, anidro, filtrada e evaporada para secura sob vá- cuo. O incipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50). As frações deseja- das foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter uma mistura de diastereoisômeros (415 mg, rendimento quant.) que foi separada por separação SFC quiral (ChiralPak IA 250 X 20 mm colu- na, COYEtoH (1% DEA) 70:30 (v/v), F = 70,0 ml/min). As frações de- sejadas foram coletadas, dissolvidas em EtOAc e depois lavadas com água 3 vezes. A camada orgânica foi secada por MgSO;. anidro, e evaporada para obter um resíduo que foi dissolvido em CH3CN/H2O e liofilizado para fornecer o isômero 1 (68 mg) e o isômero 2 (45 mg).

[00397] isômero 1 (Exemplo 9a) - Primeiro eluído em SFC (68 mg, ee 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,57 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 6,97 - 6,83 (m, 2H), 5,04 - 4,85 (m, 2H), 4,18 - 3,31 (m, 8H), 2,47 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 1,94 (m, 1H), 1,39 (s,3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*).

[00398] isômero 2 (Exemplo 9b) - Segundo eluído em SFC (45 mg, ee 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,57 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 6,97 - 6,83 (m, 2H), 5,04 - 4,85 (m, 2H), 4,18 - 3,31 (m, 8H), 2,47 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 1,94 (m, 1H), 1,39 (s,3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*).

[00399] Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x 3 mm coluna (COZ/EtOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F = 2,0 ml/min, Trisôme- ro 1 = 4,25 min, Trisômero 2 = 6,40 min).

[00400] Exemplos 10a-b: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2- hidróxi-2-metil-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isômero 2) o st oh ta os TA

A LI CARAS ENO

NEN OH isômero 1 (Exemplo 10a) isômero 2 (Exemplo 10b)

[00401] Os Exemplos 10a-b também foram preparados utilizando as condições análogas descritas nos Exemplos 9a-b utilizando ácido 4-(2- hidróxi-2-metil-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)benzoico (intermediário 63, 250 mg, 0,898 mmol). A mistura diastereomérica foi sepada por SFC quiral para proporcionar o isômero 1 (123 mg, ee 100%, Exemplo 10a) e o isômero 2 (125 mg, ee 100%, Exemplo 10b).

[00402] isômero 1 (Exemplo 10a) - Primeiro eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 4,76 - 4,57 (m, 2H), 4,16 - 3,32 (m, 8H), 2,47 - 2,27 (m, 1H), 2,21 - 1,94 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*).

[00403] isômero 2 (Exemplo 10b) - Segundo eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 4,76 - 4,57 (m, 2H), 4,16 - 3,32 (m, 8H), 2,47 - 2,27 (m, 1H), 2,21 - 1,94 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*).

[00404] Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (CO7/MeOH 60:40 (v/v), F = 2,0 ml/min, Trisômero 1 = 3,26 min, Trisômero 2= 5,34 min).

[00405] Exemplo 111: (4-((R)-2-Flúor-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) metanona)

o N R) F pe Deo

NEN F

[00406] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, SIGMA-ALDRICH, 65 ul, 0,492 mmol) foi adicionado a uma solução de ((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi) fe- nil)metanona (Exemplo 8, 100 mg, 0,243 mmol) em DCM (3 ml) a 0 ºC. A mistura foi agitada na ta durante 5 h. Depois, uma nova adição de trifluoreto de dietilaminoenxofre (SIGMA-ALDRICH, 32,1 uL, 0,243 mmol) foi feita e a mistura foi agitada na ta durante a noite. A reação foi suprimida com solução sat. NaAHCO; (5 ml), diluída com DCM (5 ml) e extraída três vezes com DCM (10 ml). Os orgânicos combinados fo- ram secados por Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão redu- zida. O incipiente foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtoOH (3/1) (de 100:0 a 65:35) para obter o com- posto do título (42 mg, 41,8% de rendimento, ee 98,5%) como um sóli- do branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 6,98 (m, 4H), 5,54 - 5,31 (m, 1H), 5,30 - 5,14 (m, 2H), 4,54 - 4,23 (m, 2H), 3,99 - 3,34 (m, 5H), 2,37 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m,1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH*). De- terminação SFC quiral utilizando Chiral Pak IC 150 x 3 mm coluna (COYMeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F = 2,0 mi/ímin, Tr= 5,06 min).

[00407] Exemplo 12: (4-((S)-2-Flúor-3-(2H-tetrazol-2- ilpropóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona) o

[00408] O composto do título foi preparado utilizando as condições análogas — descritas no Exemplo 11 utilizando ((R)3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazo|-2-

iN)propóxi)fenil)metanona (Exemplo 7, 100 mg, 0,243 mmol). 40 mg (39,8% de rendimento, ee 99,2%) de composto do título como um sóli- do branco foram obtidos. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 6,98 (m, 4H), 5,54 - 5,381 (m, 1H), 5,30 - 5,14 (m, 2H), 4,54 - 4,23 (m, 2H), 3,99 - 3,34 (m, 5H), 2,37 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m,1H). [ES+ MS] m/z 414 (MH*). Determinação SFC quiral utilizando Chiral Pak IC 150 x 3 mm coluna (CO2/MeOH (1% DEA) 70:30 (v/v), F = 2,0 ml/min, Tr= 4,5 min).

[00409] Exemplo 13: ((S)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2- hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)|metanona o Ss) F el oO N=N OH

[00410] O Exemplo 13 foi preparado com as condições análogas como descritas no Exemplo 7, utilizando ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoico (intermediário 57, 0,100 g, 0,378 mmol) e cloridrato de (R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3c, 0,092 9, 0,454 mmol). O material bruto foi purificado por SFC quiral (ChiralPak IG, 250 X 20 mm coluna, CO2/EtOH 60:40 (v/v), F = 80,0 ml/min) para proporcionar o composto do título (90 mg, 57,2% de rendimento, ee 100%) como uma espuma branca. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à ppm: 8,97 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 5,64 - 5,57 (m, 1H), 4,94 - 4,75 (m, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 3,95 - 3,34 (m, 5H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00411] Exemplo 14: ((S)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2- hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)|metanona o N a)"

[00412] O Exemplo 14 foi preparado com as condições análogas como descritas no Exemplo 7, utilizando ácido (S)-4-(2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoico (intermediário 61, 0,100 9, 0,378 mmol) e cloridrato de (S)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3c, 0,092 9, 0,454 mmol). O material bruto foi purificado por SFC quiral (ChiralPak IG, 250 X 20 mm coluna, CO2/EtOH 60:40 (v/v), F = 80,0 ml/min) para proporcionar o composto do título (90 mg, 57,2% de rendimento, ee 100%) como uma espuma branca. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,97 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 5,64 - 5,57 (m, 1H), 4,93 - 4,76 (m, 2H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,34 (m, 5H), 2,32 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00413] Os Exemplos 15 a 34 foram preparados utilizando as con- dições análogas àquelas descritas para o exemplo 2, mas substituindo os intermediários com aqueles indicados na Tabela 2. Modificações no protocolo também são indicadas. Tabela 2 ease me Tosdos fisicos Rendimento. | o — 65/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) ee O Ea Es AS es (o 2H) 7,08 - 683 (m, 2H), Mequamestatio) Ssssia a aa to i)propóxi)fenil)metanona a. no Det tm ão [ES+ MS] m/z 411 (MH). 81% de rendimento

9 — 66/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) OA Pai 3 ppm: 7,78 (s, 2H), 7,56 (d, J = Queo =" 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), =N ôn 7,20 - 7,08 (m, 2H), 7,02 - 6,91 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 5,46 (br.s, 1H), 4,65 - iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-1,2,3- 4,46 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, triazol-2- 1H), 4,08 - 3,92 (m, 2H), 3,81 - iN)propóxi)fenil)metanona 3,34 (m, 5H), 2,33 - 2,15 (m, 1H), 2,11 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH*). 88% de rendimento 117 À 3 67/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) SE ONA FE õ ppm: 8,09 (s, 1H), 7,78 (s, Sae O OA 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), on 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,08 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), IN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H-1,2,3- 5,61 - 5,53 (m, 1H), 4,66 - 4,41 triazol-1- (m, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), il)propóxi)fenil)metanona 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,34 (m, 5H), 2,32 - 215 (m, 1H), 2,09 - 1,90 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH*). 94% de rendimento o -/ 3b 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NONE NF õ ppm: 8,48 (s, 2H), 7,54 (d, J = A LO A) 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), Nel ôn 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 5,684 - 5,57 (m, 1H), ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- a & Da qm Sã IN(4-((R)-2-hidróxi-3-(4H-1,2,4- 2,34 - 216 (m, 1H), 2,10 & 1,88 Tiazor4 (m, 1H). [ESt MS] m/z 411 il)propóxi)fenil)metanona (MH). 16% de rendimento 9 — 68/3b | H RMN (300 MHz, DMSO - ds) DOOA > õ ppm: 7,70 (br.s, 1H), 7,53 (d, J FIT é " = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (br.s, 1H), = o 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,08 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 7,01 - 6,90 (m, 2H), iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 6,22 (br.s, 1H), 5,46 - 5,38 (m, pirazol-1- 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,24 - il)propóxi)fenil)metanona 4,14 (m, 2H), 4,00 - 3,84 (m, 2H), 3,81 - 3,34 (m, 5H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*). 74,5% de rendimento Ver a observação final a)

9 69/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) ON ONB NF õ ppm: 7,65 (br.s, 1H), 7,54 (d, J pre O PO = 86 Hz, 2H), 7,43 - 7,29 (m, N=2" on 2H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 7,03 - ((R)-3-(4-fluorofeni)pirrolidin-1- 6,94 (m, 2H), 6,91 (brs, 1H), iI)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 5,55 - 5,46 (m, 1H), 4,25 - 4,13 imásol (a raárta pÃ0O Am. i)propóxi)fenil SSIS NAS OANDA il)propóxi)fenil)metanona (m, 5H), 2,33 - 216 (m, 1H), 2,11 - 1,86 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*). 64,8% de rendimento Ver a observação final a) 21 o > 77/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) SOON NA 5 ppm: 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), e A 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,10 NÃ OE (m, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 5,66 - 5,61 (m, 1H), 4,64 - 4,53 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- Se Past na 1 Mula eim | RAE IA ; nu Fr À Ss, , 2,2 2, m, À iN)propóxi)fenil)metanona 211 & 1 ão (m, 1H). (est vs m/z 426 (MH*). 88% de rendimento Ver a observação final b) 9 — 76/3b | H RMN (300 MHz, DMSO - ds) SOOA > õ ppm: 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), men Ema sã SS 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,08 NEN os (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 5,62 - 5,55 (m, 1H), 4,84 - 4,64 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(5-metil- 4,12 - 4,00 (m, 2H), 3,96 - 3,35 2H-tetrazol-2- (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,33 - 2,15 il)propóxi)fenil)metanona (m, 1H), 2,09 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*). 70% de rendimento Ver a observação final b)

23 9 — 73/3b |H RMN (300 MHz, CD;OD) CO Pa 3 ppm: 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,40 np Ema A - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, Ar o 1H), 7,12 - 6,98 (m, 4H), 4,48 - ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- 4,37 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,3 iN(A-((R)-2-hidróxi-3-(2-metil- Hz, 3H), 4,17 - 4,03 (m, 3H), 2H-tetrazol-5- ST & Sa tm 7 1 ST 7 m, , 2, - 2, m, , il)propóxi)fenil)metanona 2,21 - 1,98 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 426 (MH*). 86% de rendimento Ver a observação final b) o > 74/3b | 1H RMN (300 MHz, CD;OD) NE FE õ ppm: 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,41 e DO - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, WA, OH 1H), 7,13 - 7,00 (m, 4H), 4,46 - ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- 4,36 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,3 iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1-metil- Hz, 3H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), IH-tetrazol-5- 3,90 - 3,16 (m, 9H), 2,43 - 2,25 : viver (m, 1H), 2,21 - 1,99 (m, 1H). il)propóxi)fenil)metanona [ES+ MS] m/z 426 (MH). 86% de rendimento Ver a observação final b) o -/3hb —|'HRMN (300 MHz, DMSO - ds) NOVELA DF õ ppm: 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), NA O" 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,21 - 7,08 NH OH (m, 3H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- 5,73 - 5,60 (m, 1H), 4,59 - 4,40 iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), tetrazol-5- 3,79 - 3,35 (m, 8H), 2,34 - 2,22 i)propóxi)fenil)metanona (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H). 18% de rendimento Ver a observação final b) Fo 85/3b | H RMN (300 MHz, DMSO - ds) ENO NF õ ppm: 9,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), e LO DA) 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 Neo ôn (m,1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,83 (m, 2H), 5,68 (dd, J (2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- nao ã 1 n 16 (em, a tetrazol-1-i)propóxi)fenil)((R)- 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,09 - 4,00 ietan EniDPirolidin-A- (m, 2H), 3,75 - 3,22 (m, 5H), 2,35 - 2,17 (m, 1H), 2,11 - 1,90 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 430 (MH). 87% de rendimento

27 Fo 84/3b | 'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) DE 5 ppm: 8,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), NNE RW 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,27 ei ôn (m, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), - ida: 6,98 - 6,83 (m, 2H), 5,66 - 5,59 (aflúor-4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- (m, 1H), 4,93 - 4,75 (m, 2H), tetrazol -2-il)propóxi)fenil)((R)- 4,44 - 4,34 (m, 1H), 4,16 - 4,03 3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (m 2H), 3,75 - 3,22 (mm 5H) imetanona 2,35 - 2,19 (m, 1H), 2,09 - 1,90 (m, 1H). [ES+t MS] m/z 430 (MH). 27% de rendimento o 60/3a | 'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NOEL Nel õ ppm: 9,37 (s, 1H), 7,55 (d J= O OA) 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), io o 7,06 - 6,93 (m, 2H), 5,71 - 5,63 a, (m, 1H), 4,76 - 4,51 (m, 2H), ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 4,24 (br.s, 1H), 4,08 - 3,98 (m, iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 2H), 3,96 - 3,34 (m, 5H), 2,35 - tetrazolt-- 2,18 (m, 1H), 2,09 - 1,89 (m, il)propóxi)fenil)metanona 1H). [ES+ MS] m/z 428 (MH*). 81% de rendimento o 57/3a |H RMN (300 MHz, CDCk) 5 NA ba ppm: 8,57 (s, 1H), 7,59 - 7,49 eee OO" (m, 2H), 7,386 - 7,10 (m, 4H), ed Oh 6,96 - 6,86 (m, 2H), 5,03 - 4,86 2H), 4,61 .s, 1H), 4,14 - ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- Ss o 2) Eã - A mm iN)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- 6H), 2,44 - 2,24 (m, 1H), 2,17 - tetrazol-2-- 1,92 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 428 il)propóxi)fenil)metanona (MH). 82% de rendimento o o 65/3a |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) BOONONL cl õ ppm: 8,47 (s, 1H), 7,96 (s, À / pe OI DE 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), N=2" o 7,44 - 7,27 (m, 4H), 7,04 - 6,92 ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 5,51 (br.s, 1H), 4,43 - iN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H-1,2,4- 4,13 (m, 3H), 4,06 - 3,89 (m, triazol-1- 2H), 3,82 - 3,35 (m, 5H), 2,33 - i)propóxi)fenil)metanona 2,17 (m, 1H), 2,09 - 1,90 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH). 98% de rendimento

31 9 — 66/3a | *H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NE, el õ ppm: 7,78 (s, 2H), 7,54 (d, J = pre Do 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), =N on 7,02 - 6,91 (m, 2H), 5,50 (br.s, ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 1H), 4,65 - 4,46 (m, 2H), 4,39 - IN(A-((R)-2-hidróxi-3-(2H-1,2,3- 4,27 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, triazol-2- 2H), 3,84 - 3,35 (m, 5H), 2,33 - il)propóxi)fenil)metanona 2,17 (m, 1H), 2,07 - 1,86 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH). 74% de rendimento 32 o NO 67/3a | 'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NE õ ppm: 8,09 (s, 1H), 7,72 (s, re O = 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), ii 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,04 - 6,93 ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- (m, 2H), 5,61 - 5,53 (m, 1H), IN(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H-1,2,3- 4,67 - 4,41 (m, 2H), 4,29 - 4,17 triazol-1- (m, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), i)propóxi)fenil)metanona 3,83 - 3,34 (m, 5H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 2,09 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH*). 98% de rendimento ro 85/3a | 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NON “a õ ppm: 9,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), el O 7,43 - 7,27 (m, 5H), 6,98 - 6,83 N=No ÔM (m, 2H), 5,72 - 5,66 (m, 1H), ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 4,74 1 & 1a oa " 44 iN)(2-flúor-4-((R)-2-hidróxi-3- (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), (1H-tetrazol-1- 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,75 - 3,25 il)propóxi)fenil)metanona (m, 5H), 2,36 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 446 (MH). 95% de rendimento ré . 84/3a |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) NOEL a õ ppm: 8,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), e O A)” 7,43 - 7,26 (m, 5H), 6,99 - 6,83 el on (m, 2H), 5,65 - 5,60 (m, 1H), ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 494 TS v 25.3 So i)(2-flóor-4-((R)-2-hidróxi-3- (m, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), (2H-tetrazol-2: 3,76 - 3,23 (m, 5H), 2,37 - 217 aaa aa (m, 1H), 2,09 - 1,90 (m, 1H). il)propóxi)fenil)metanona [ES+ MS] m/z 446 (MH). 76% de rendimento a) A mistura foi dividida entre EtOAc e água. b) A reação foi suprimida pela adição de Na2CO; sat. aq. EtOAc (50 ml) foi adicio- nado e as camadas foram separadas.

[00414] Os intermediários 86 a 91 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o exemplo 2, mas substi- tuindo os intermediários com aqueles indicados na Tabela 3. Modifica- ções no protocolo também são indicadas.

Tabela 3 Int [Estrutara — == ]int — |Dadosfísicos/Rendimento | o 62/3a |['H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 oO ppm: 8,84 - 8,80 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, To 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), S a, 6,79 (dd, J = 11,1, 8,8 Hz, 2H), ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 4,82 - 4,52 (m, 2H), 4,42 (d, J = iN(4-((S)-2-hidróxi-3-(1H- 5,1 Hz, 1H), 4,28 (br.s, 1H), tetrazol1-- 3,92 - 3,28 (m, 7H), 2,45 - 2,24 il)propóxi)fenil)metanona (m, 1H), 2,17 - 1,93 (m, 1H). 92% de rendimento 87 º — 61/3a |'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 OO ppm: 8,57 (s, 1H), 7,59 - 7,50 PRORODO (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, 3H), N=N OH 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 - ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1- 6,86 (m, 2H), 5,03 - 4,87 (m, iN(4-((S)-2-hidróxi-3-(2H- 2H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,15 - tetrazol-2- 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,27 (m, il)propóxi)fenil)metanona SH), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,44 - 2,23 (m, 1H), 2,17 - 1,91 (m, 1H). rendimento quant. 88 9 — 71/3b |'H RMN (300 MHz, DMSO - ds) v OO" õ ppm: 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,42 Iso - 7,27 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, — ovo 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,07 ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- (br.s, 1H), 4,14 - 3,87 (m, 3H), iN(4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H- 3,83 - 3,32 (m, 8H), 3,75 (s, 3H), pirazol-3-- 2,87 - 2,75 (m, 2H), 2,32 - 2,14 iNpropóxi)fenil)metanona (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m,1H). 88% de rendimento 9 > 78/3b |'H RMN (300 MHz, CDCI:) (NO E )A 5 ppm: 8,78 (s, 1H), 7,58 - 7,47 AS E (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), EN Ove 7,08 (s, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- 6,95 - 6,86 (m, 2H), 4,12 - 3,57 iN(4-(2-metóxi-3-(tiazol-4- (m, 7H), 3,46 (s, 3H), 3,40 - 3,26 il)propóxi) fenil)metanona (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,42 - 2,20 (m, 1H), 2,14 - 1,89 (m,1H). 92% de rendimento o 72/3b ['H RMN (300 MHz, CDCI;) NO Ç - õ ppm: 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,36 a (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 7,10 Se Me - 6,99 (m, 2H), 6,97 - 6,88 (m, / A 2H), 4,05 - 3,29 (m, 8H), 3,88 (s, ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1- 3H), 3,51 (s, 3H), 2,93 - 2,77 (m, iN(4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H- 2H), 2,44 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - pirazol-4- 1,93 (m, 1H). iN)propóxi)fenil)metanona 46,7% de rendimento ? — 75/3b |H RMN (300 MHz, DMSO - ds) e Oo" 3 ppm: 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), NONE o 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,09 EO Wes O (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), Etil 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4- 5,71 - 5,62 (m, 1H), 5,02 - 4,82 fluorofenil)pirrolidina-1- (m, 2H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), carbonil)fenóxi)-2-hidroxipropil)- 4,15 - 4,05 (m, 2H), 3,80 - 3,38 2H-tetrazol-5-carboxilato (m, 5H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,32 - 1,90 (m, 2H), 1,38 - 1,30 (m,3H). rendimento quant. Ver a observação final b) a) A mistura foi dividida entre EtOAc e água.

[00415] Exemplos 35a-b: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-i1)(4-(2- hidróxi-3-(tiazol-4-il)propóxi) fenil)metanona (isômero 1 e isômero 2). it

A DINDA Oo SS No OM coa (Exemplo ssa) isômero 2 (Exemplo 35b)

[00416] TMSCI (SIGMA-ALDRICH, 0,5 ml, 3,91 mmol) foi adiciona- do a uma solução de Nal (ALFA AESAR, 586 mg, 3,91 mmol) e ((R)-3- (4-fluorofenil)pirrolidin-1-i1)(4-(2-metóxi-3-(tiazol-4- iNpropóxi)fenil)metanona (intermediário 89, 330 mg, 0,749 mmol) em CH3CN (8 ml) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para 50ºC durante 5 h. Uma nova adição de TMSCI (SIGMA-ALDRICH, 0,50 ml, 3,91 mmol) e Nal (ALFA AESAR, 586 mg, 3,91 mmol) é requerida e a mistura foi aquecida para 100ºC durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura foi deixada esfriar para a ta e MeOH foi adicionado. A solução foi concentrada sob pressão reduzi-

da, e o óleo remanescente foi dissolvido em EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2S2O; sat. aq. (10 ml), NaHCO;3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada por Na2SO. anidro e concentrada sob pres- são reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex: EtOAc/EtoH(3/1) (de 100:0 a 50:50) para fornecer um mistura de diastereoisômeros (304 mg, 95% de rendimento) que foi separada por quiral HPLC (Chi- ralPak IA 250 X 20 mm coluna, Hept:EtOH/MeOH 40:60 (v/v), F = 18 ml/min). As frações desejadas foram concentradas sob pressão redu- zida e os resíduos foram dissolvidos em CH3CN/ H2O e liofilizados pa- ra fornecer o isômero 1 (Exemplo 35a, 123 mg, 100% ee) e o isômero 2 (Exemplo 35b, 126 mg, 100% ee).

[00417] isômero 1 (Exemplo 35a) - Primeiro eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,02 (br.s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 3H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,99 - 6,89 (m,2H), 5,15 - 5,09 (m, 1H), 4,21 (br.s, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,81 - 3,34 (m, 5H), 3,10 - 2,08 (m, 2H), 2,32 - 2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH*).

[00418] isômero 2 (Exemplo 35b) - Segundo eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,02 (br.s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 3H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,99 - 6,89 (m,2H), 5,13 (br.s, 1H), 4,21 (br.s, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,81 - 3,34 (m, 5H), 3,10 - 2,08 (m, 2H), 2,32 - 2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,86 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 427 (MH*).

[00419] Determinação SFC quiral utilizando ChiralPak IA 150 x 3 mm coluna (CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F = 3,0 ml/min, Trisôme- ro 1 = 4,68 min, Trisômero 2 = 7,21 min).

[00420] Exemplos 36a-b: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2- metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)|propóxi)fenil)|metanona (isômero 1 e isômero 2)

o NOEL O)

EL isômero 1 (Exemplo 36a) isômero 2 (Exemplo 36b)

[00421] Os Exemplos 36a-b foram preparados utilizando as condi- ções análogas descritas no Exemplo 35a-b, utilizando ((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propóxi) fenil)metanona (intermediário 88, 705 mg, 1,611 mmol). A mistura di- astereomérica foi separada por quiral HPLC para proporcionar o isô- mero 1 (258 mg, ee 100%, Exemplo 36a) e o isômero 2 (255 mg, ee 99,2%, Exemplo 36b).

[00422] isômero 1 (Exemplo 36a) - Primeiro eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,89 (m,2H), 6,07 (br.s, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,12 - 3,81 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 - 3,33 (m, 5H), 2,85 - 2,64 (m, 2H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,86 (m,1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00423] isômero 2 (Exemplo 36b) - Segundo eluído em SFC. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,89 (m,2H), 6,07 (br.s, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,12 - 3,81 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 - 3,33 (m, 5H), 2,85 - 2,64 (m, 2H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,86 (m 1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00424] “Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Tr isômero 1 = 4,56 min, Trisômero 2= 11,31 min).

[00425] Exemplo 37: ((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1-i1)(4-(2- hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propóxi)fenil)metanona o

[00426] O Exemplo 37 foi preparado utilizando as condições análo- gas (embora nesse caso a mistura foi aquecida a 100 ºC) descritas no Exemplo 35a-b, utilizando ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-i)(4-(2- metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propóxi) fenil)metanona (intermediário 90, 100 mg, 0,229 mmol). 19 mg (19,6% de rendimento) do composto do título como uma mistura diastereomérica foram obtidos após a cro- matografia em sílica gel. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,38 - 7,16 (m, 3H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 4,23 - 3,31 (m, 9H), 3,91 (s, 3H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 2,46 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 1,94 (m,1H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00427] Exemplo 38: 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidina-1- carbonil)fenóxi)-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carboxamida o À NNEN O OAO" MAO ôm

[00428] A uma solução de 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5- carboxilato de etila (intermediário 91, 0,010 g, 0,021 mmol) em THF (0,103 ml) sob atmosfera de nitrogênio, NH3 7 N em MeOH (SIGMA- ALDRICH, 0,148 ml, 1,034 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100ºC durante 45 min. Os solventes foram depois evaporados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 0:100) para obter o composto do título (5 mg, 52,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDsOD) à ppm: 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,12 - 6,98 (m, 4H), 5,04 - 4,91 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,90 - 3,36 (m, 5H), 2,43 - 1,96 (m,

2H). [ES+ MS] m/z 455 (MH*).

[00429] Exemplo 39: 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-Fluorofenil)pirrolidina-1- carbonil)fenóxi)-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carbonitrila o

[00430] A uma solução de 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5- carboxamida (exemplo 38, 0,050 g, 0,110 mmol) e DIPEA (SIGMA- ALDRICH, 0,384 ml, 2,200 mmol) em DCM (0,367 ml) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado por gotejamento TFAA (SIGMA- ALDRICH, 0,077 ml, 0,550 mmol) (1/2) a -40ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 1 h. Para completar a reação, uma quantidade adicional de DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0,384 ml, 2,200 mmol) e TFAA (SIGMA- ALDRICH, 0,077 ml, 0,550 mmol) foi adicionada na temperatura ambi- ente. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e despe- jada em NH.CI aq., extraída com EtOAc e lavada com salmoura. À camada orgânica foi secada por Na2SO:;, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradien- te de CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (de 100:00 a 50:50) para proporcionar o composto do título (38 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,33 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 6,89 - 6,77 (m, 2H), 5,03 - 4,92 (m, 2H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,12 - 3,30 (m, 8H), 2,48 - 1,94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 437 (MH”*).

[00431] Exemplos 40a e 40b: (3-(2-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)- 2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isô- mero 2).

(9) F.

A e NOO

QUÃO

NAN OH isômero 1 (Exemplo 40a) isômero 2 (Exemplo 40b)

[00432] A uma solução de ácido (R)-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iN)propóxi)benzoico (intermediário 57, 0,200 g, 0,757 mmol), cloridrato de 3-(2-fluorofenil)pirrolidina (ENAMINE, 0,229 g, 1,135 mmol) e DI- PEA (SIGMA-ALDRICH, 0,397 ml, 2,271 mmol) em DMF (7,57 ml) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 0,421 g, 0,984 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 h e depois na ta durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição gotejamento de Na2CO; sat. A mistura resultante foi depois dividida com EtOAc e água. As fases foram separadas e a aquosa foi re- extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e la- vadas com HCl 1 M, Na2CO; sat e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO, anidro, filtrada e evaporada para secura sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex:EtOAc (de 100:0 a 0:100) para proporcionar 320 mg como um mistura de diastereoisômeros.

[00433] A mistura diastereomérica foi separada através da purifica- ção por quiral HPLC utilizando uma mistura isocrática de Hept:MeOH- EtoH 10:90 com um CHIRALPAK AD 20 x 250mm coluna, F = 18 ml/min, 254 nm. Separação foi obtida e as frações apropriadas foram coletadas para proporcionar:

[00434] isômero 1 (Exemplo 40a) - Primeiro eluído em HPLC (120 mg, 38,1% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,98 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 - 6,95 (m, 6H), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 4,95 - 4,77 (m, 2H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 4,15 - 4,02 (m,

2H), 3,97 - 3,44 (m, 5H), 2,34 - 1,95 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00435] isômero 2 (Exemplo 40b) - Segundo eluído em HPLC (120 mg, 38,1% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 - 7,10 (m, 4H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,64 - 5,58 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,97 - 3,43 (m, 5H), 2,35 - 1,90 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00436] Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/MeOH-EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Trisômero 1 = 5,50 min, Trisômero 2 = 11,06 min).

[00437] Exemplos 41a e 41b: (3-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-i1)(4-((R)- 2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isô- mero 2) o F

SO O PQ NPo N=N OH isômero 1 (Exemplo 41a) isômero 2 (Exemplo 41b)

[00438] Exemplos 41a-b foram preparados pelo método análogo àquele descrito para os exemplos 40a-b, substituindo cloridrato de 3- (2-fluorofenil)pirrolidina por cloridrato de 3-(3-fluorofenil)pirrolidina (ENAMINE), e oamistura diastereomérica obtida foi separada utilizan- do condições semelhantes.

[00439] isômero 1 (Exemplo 41a) - Primeiro eluído em HPLC (119 mg, 37,8% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 - 6,94 (m, 6H), 5,62 (br.s, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,97 - 3,36 (m, 5H), 2,36 - 1,93 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00440] isômero 2 (Exemplo 41b) - Segundo eluído em HPLC (117 mg, 37,2% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds)

ô ppm: 8,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 6,94 (m, 6H), 5,64 - 5,57 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,96 - 3,36 (m, 5H), 2,36 - 1,94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 412 (MH*).

[00441] Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/MeOH-EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Trisômero 1 = 6,34 min, Trisômero 2 = 10,99 min).

[00442] “Exemplos 42a e 42b: (3-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)- 2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona (isômero 1 e isô- mero 2) o F.

OO

PNPOT ni o" isômero 1 (Exemplo 42a) isômero 2 (Exemplo 42b)

[00443] Exemplos 42a-b foram preparados pelo método análogo àquele descrito para os exemplos 40a-b, substituindo cloridrato de 3- (2-fluorofenil)pirrolidina por cloridrato de 3-(2,4-difluorofenil)pirrolidina (ASW MEDCHEM) e a mistura diastereomérica foi separada utilizando condições semelhantes.

[00444] isômero 1 (Exemplo 42a) - Primeiro eluído em HPLC (111 mg, 33,8% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,98 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 6,94 (m, 4H), 5,62 (br.s, 1H), 4,94 - 4,75 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,15- 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,42 (m, 5H), 2,34 - 1,95 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 430 (MH*).

[00445] isômero 2 (Exemplo 42b) - Segundo eluído em HPLC (111 mg, 33,8% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ôõ ppm: 8,98 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 6,95 (m, 4H), 5,64 - 5,57 (m, 1H), 4,94 - 4,74 (m, 2H), 4,39 (br.s, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,43 (m, 5H), 2,34 - 1,94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 430 (MH*).

[00446] Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/MeOH-EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Trisômero 1 = 5,73 min, Trisômero 2 = 9,48 min).

[00447] Exemplos 43a e 43b: 4-(1-(4-((R)-2-Hidróxi-3-(2H-tetrazol- 2-il)propóxi)benzoil)pirrolidin-3-il)benzonitrila (isômero 1 e isômero 2)

À RNA en pen DAS

NAN OH isômero 1 (Exemplo 43a) isômero 2 (Exemplo 43b)

[00448] Exemplos 43a-b foram preparados pelo método análogo àquele descrito para o exemplo 40a-b, substituindo cloridrato de 3-(2- fluorofenil)pirrolidina por cloridrato de A4-(pirrolidin-3-il)benzonitrila (ASW MEDCHEM) e a mistura diastereomérica foi separada utilizando condições semelhantes.

[00449] isômero 1 (Exemplo 43a) - Primeiro eluído em HPLC (130 mg, 40,6% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,98 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 762 - 7,45 (m, 4H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 4,95 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,99 - 3,41 (m, 5H), 2,39 - 1,94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 419 (MH*).

[00450] isômero 2 (Exemplo 43b) - Segundo eluído em HPLC (120 mg, 37,5% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,98 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 762 - 7,45 (m, 4H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 4,95 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,99 - 3,41 (m, 5H), 2,39 - 1,94 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 419 (MH*).

[00451] Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/MeOH-EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Trisômero 1 = 7,30 min, Trisômero 2 = 13,22 min).

[00452] Exemplo 44a e 44b: (4-((R)-2-Hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iN)propóxi)fenil)(3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona (isômero 1 e isômero 2) o anal DD" q Do NA MH isômero 1 (Exemplo 44a) isômero 2 (Exemplo 44b)

[00453] Exemplos 44 a-b foram preparados pelos métodos análo- gos àqueles descritos para os exemplos 40a-b, substituindo cloridrato de 3-(2-fluorofenil)pirrolidina por cloridrato de 3-(4- metoxifenil)pirrolidina (ASW MEDCHEM) e a mistura diastereomérica foi separada utilizando condições semelhantes.

[00454] isômero 1 (Exemplo 44a) - Primeiro eluído em HPLC (133 mg, 41,1% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,97 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 729 - 7,17 (m, 2H), 7,04 - 6,83 (m, 2H), 5,64 - 5,59 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 3,80 - 3,37 (m, 3H), 2,30 - 1,87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00455] isômero 2 (Exemplo 44b) - Segundo eluído em HPLC (129 mg, 39,8% de rendimento, ee 100%). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm: 8,97 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 729 - 7,17 (m, 2H), 7,04 - 6,83 (m, 2H), 5,64 - 5,59 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,40 (br.s, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 3,80 - 3,37 (m, 3H), 2,30 - 1,87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 424 (MH*).

[00456] Determinação Chiral HPLC utilizando ChiralPak AD-H 150 x 3 mm coluna (Hept/MeOH-EtoH (0,1%DEA) 10:90 (v/v), F = 1,0 ml/min, Trisômero 1 = 6,30 min, Trisômero 2 = 10,48 min).

[00457] Intermediário 92: metanossulfonato de (S)-1-(4-((R)-3-(4- Fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ila o N R) F po LIDO N=N OMs

[00458] Cloreto de metanossulfonila (SIGMA-ALDRICH, 0,091 ml, 1,167 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il) propó- xi)fenil)metanona (Exemplo 8, 320 mg, 0,778 mmol) em piridina seca (SIG- MA-ALDRICH, 2,1 ml, 26,0 mmol) a O ºC. A mistura foi agitada na ta duran- te 2 h até a conclusão. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de gelo, água (3 ml) e HCI 6 M (1 ml). Solução saturada aq. de NH.CI foi adicionada e a mistura foi extraída exaustivamente com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com sol. sat. aq. de NaHCO; e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (368 mg, 97% de rendimento), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,63 - 8 - 58 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 2H), 7,08 - 6,89 (m, 4H), 5,53 - 5,43 (m, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 3,95 - 3,30 (m, 5H), 2,94 (s, 3H), 2,44 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 1,92 (m, 1H).

[00459] Intermediários 93 a 95 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 92, mas substituindo — ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona com aquele indicado na Tabela 4. Tabela 4: fe Jess — Triis Jossos tucosmanameno partida o 'H RMN (300 MHz, CDCk) à a? ppm: 8,82 - 8,77 (m, 1H), 7,61 - s DO" 7,53 (m, 2H), 7,82 - 7,13 (m, nENOROOo 2H), 7,09 - 6,86 (m, 4H), 5,40 - NEN OMS ExS 5,30 (m, 1H), 4,99 - 4,93 (m, : 2H), 4,32 - 4,09 (m, 2H), 3,94 - Metanossulfonato de (S)-1-(4- 3,31 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,42 - ((R)-3-(4-fluorofenil pirrolidina- 2,24 (m, 1H), 2,16 - 1,91 (m 1-carbonil)fenóxi)-3-(1H- 1H) ' O ' ' tetrazol-1-il)propan-2-ila rendimento quant.

o 1H RMN (300 MHz, CDC) 5 | ppm: 8,82 - 8 - 76 (m, 1H), 7,61 oO - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,10 (m,

ANN Ei OROO 4H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 5,39 - NEN OMs 5,31 (m, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 2H), 4,31 - 4,05 (m, 2H), 3,95 - Metanossulfonato de (S)-1-(4- 3,28 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,44 - ((R)-3-(4-clorofenil) pirrolidina- 2,25 (m, 1H), 2,17 - 1,92 (m, 1-carbonil)Yfenóxi)-3-(1H- 1H). tetrazol-1-il)propan-2-ila rendimento quant. o 1H RMN (300 MHz, CDC) 5 ppm: 8,70 - 8 - 65 (m, 1H), 7,61 NA DO" - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,10 (m, (NOPOOo 4H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 5,54 - NEN OMs 87 5,43 (m, 1H), 5,24 - 5,05 (m, 2H), 4,38 - 4,28 (m, 2H), 3,95 - Metanossulfonato de (S)-1-(4- 3,28 (m, 5H), 2,95 (s, 3H), 2,46 - ((R)-3-(4-clorofenil) pirrolidina- 2,24 (m, 1H), 2,19 - 1,89 (m, 1-carbonil)fenóxi)-3-(2H- 1H). tetrazol-2-il)propan-2-ila 98% de rendimento

[00460] Intermediário 96: 4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de (S)-benzila o IDA:

PNOPDO N=N OMs

[00461] Cloreto de metanossulfonila (SIGMA-ALDRICH, 1,187 ml, 15,24 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (S)-4- (2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 27a, 3,6 g, 10,16 mmol) em piridina seca (SIGMA-ALDRICH, 24 ml, 297 mmol) em 0ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente du- rante 3 h até a conclusão. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de gelo, água (12 ml) e HCI 2 N (4 ml). Solução saturada aq. de NH.4CI foi adicionada e a mistura foi extraída exaustivamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente la- vadas com sol. sat. aq. de NaAHCO; e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (4,36 g, 99% de rendimento).

[00462] Os Intermediários 97 a 101 foram preparados utilizando condições análogas àquelas descritas para o intermediário 96, mas substituindo o intermediário 27a com aquele indicado na Tabela 5. Tabela 5 me] eme [E] ereresavanoo o 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 oBn ppm: 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 N 7 Hz, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 7,12 97 | nOPDo 26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,48 - 5,40 NEN OMs 9 ) (m,1H),5,33(s, 2H), 4,30 -4,17 4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(2H- (m, 2H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 3,12 tetrazol-2-il)propóxi)benzoato (s, 3H). de (R)-benzila 98% de rendimento q 1H RMN (300 MHz, CDCI) 5 SS ppm: 8,22 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,49 - 7,33 Va S) NEN Tso 30 ) (m,5H),6,94 (d J=91 Hz, 2H), ' o 5,35 (s, 2H), 5,35 - 5,27 (m, 1H), 4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(1 H- 4,69 - 4,63 (m, 2H), 4,41 - 4,21 | 1,2,4-triazol-1- (m, 2H), 2,87 (s, 3H). propóximpaenzaato de (S)- rendimento quant. 9 1H RMN (300 MHz, CDCI) 5 SS ppm: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), NNE 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,75 -7,73 Co 32a | (m, 1H), 7,48 -7,31 (m, 5H), 6,96 ; NA (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,39 - 5,30 FAMOSA o er (m, 3H), 4,91 - 4,86 (m, 2H), 4,38 il)propóxi)benzoato de (S)- 4,13 (m, 2H), 291 (s, 3H). benzila 96% de rendimento q 1H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 IS ppm: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), NON 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,75 -7,73 Sho Ts (m, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 6,92 4l2(tmetisufoninóxi-a-cim | 1 | (dJ=88H22H5,38-5,31

1.2 3-triazol-1- (m, 3H), 4,91 - 4,86 (m, 2H), 4,38 i)propóxi)benzoato de (S)- 74,15 (m, 2H), 2,91 (s, SH). benzila 87% de rendimento 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 o ppm: 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), IDA 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J Ss) =2,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (m, Code 34 |5H)6,93(d,J=8,8Hz,2H),6,34 4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(1H- Ps Em AL SOS (6 2H São pirazol-1-il)propóxi)benzoato 26 (m,1H), 4,67 - 4,51 (m, 2H), de (S)-benzila 4,40 - 4,16 (m, 2H), 2,74 (s, 3H). 97% de rendimento

[00463] Intermediário 102: (4-((R)-2-Azido-3-(2H-tetrazol-2- iN)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona o ( nNPo N"N N

[00464] A uma solução de metanossulfonato de (S)-1-(4-((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ila (intermediário 92, 365 mg, 0,746 mmol) e azido de trimetilsilila (0,148 ml, 1,418 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado uma solução de TBAF em THF (1,0 M) (1,118 ml, 1,118 mmol). A mistura de reação foi aque- cida sob refluxo durante 4 h. Novas adições de azido de trimetilsílila (86 mg x 2) e TBAF em THF (1,0 M) (1,118 ml) foram feitas para ga- rantir a conclusão da reação e a solução foi aquecida em refluxo. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido sob vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtoAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 50:50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o com- posto do título (157 mg, 48,2% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,75 - 8 - 72 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 4H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 4,83 - 4,56 (m, 2H), 4,41 - 4,04 (m, 3H), 3,94 - 3,28 (m, 5H), 2,44 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - 1,93 (m, 1H).

[00465] Intermediários 103 a 105 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 102, mas substituindo o intermediário 92 com aquele indicado na Tabela 6.

Tabela 6: int. de Dados físicos/Rendimento partida 103 9 93 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: oO" EXE Lt 8,76 - 8,71 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, NAN 2H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 7,09 - (4-((R)-2-azido-3-(1H- 6,88 (m, 4H), 4,84 - 4,56 (m, 2H), tetrazol-1- 4,41 - 4,05 (m, 3H), 3,96 - 3,31 (m, iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 5H), 2,45 - 2,25 (m, 1H), 2,18- fluorofenil)pirrolidin-1- 1,92 (m, 1H). iNmetanona 90% de rendimento 4 = 94 1H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 pom: N Rb Cl O OE 8,76 - 8 - 70 (m, 1H), 7,61 - 7,52 NAO (m, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 4H), 6,97 - (4-((R)-2-azido-3-(1H- 6,89 (m, 2H), 4,82 - 4,56 (m, 2H), tetrazol-1- 4,40 - 4,05 (m, 3H), 3,95 - 3,28 (m, iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 5H), 2,44 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - clorofenil)pirrolidin-1- 1,93 (m, 1H). imetanona 71,5% de rendimento 9 — 95 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô pom: —CI po LT OO 8,60 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), eo Ns 7,35 - 7,10 (m, 4H), 6,99 - 6,90 (m, i 2H), 5,00 - 4,91 (m, 2H), 4,28 - (4-((R)-2-azido-3-(2H- 4,14 (m, 3H), 3,96 - 3,27 (m, 5H), tetrazol-2- 2,45 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 1,98 (m, iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 1H) clorofenil)pirrolidin-1- 54,2% de rendimento i)metanona

[00466] Intermediário 106: 4-(2-azido-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de (R)-benzila o

SIS FE o NEN Ng

[00467] O Intermediário 106 foi preparado por meio de duas vias alternativas. Método A: Utilizando TMSN3 como reagente de azidação

[00468] Auma solução de (S)4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(2H-tetrazol- 2-il)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 96, 4,26 g, 9,85 mmol) e TMSN;3 (2,61 ml, 19,70 mmol) em THF (99 ml) foi adicionada uma solução de TBAF em THF (1,0 M) (14,78 ml, 14,78 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. Água (100 ml!) e EtOAc (300 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada or- gânica foi lavada com salmoura, secada por Na2SO:;, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O material bruto foi cromatografado em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:0 a 60:40). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (1,48 g, 39,6% de rendimento). Método B: Utilizando NaN3 como como o reagente de azidação

[00469] Auma solução de (S)-4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(2H-tetrazol- 2-il)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 96, 1,6 g, 3,70 mmol) em DMF (37,0 ml), NaN3 (0,481 g, 7,40 mmol) foi adicionado. A mistu- ra foi aquecida a 80 ºC durante 6 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica lavada com salmoura, secada por Na2SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi cromatografado em sílica gel e eluído com CyHex:EtoOAc/EtoH(3/1) (de 100:0 a 70:30). As frações deseja- das foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo para obter o composto do título (567 mg, 40,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,60 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,00 - 4,90 (m, 2H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H).

[00470] Intermediários 107 a 111 foram preparados utilizando as condições análogas descritas no Método B para o intermediário 106 (Tabela 7).

Tabela 7 int. de Dados físicos/Rendimento eme ana] metano 9 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 Ns IDA: ppm: 9,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = CR 9,1 Hz, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 107 97 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,33 (s, 4-(2-azido-3-(2H-tetrazol-2- 2H), 5,16 - 4,96 (m, 2H), 4,67 - ipropóxi)benzoato de (S)- 4,59 (m, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 2H). benzila 43,4% de rendimento. o 1H RMN (300 MHz, CDCI;) LS ppm: 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = So 8,8 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 6,94 (d, J=9,1 Hz, 4-(2-azido-3-(1H-1,2,4- 2H), 5,36 (s, 2H), 4,55 - 4,30 (m, triazol-1-iI)propóxi)benzoato 3H), 4,27 - 4,08 (m, 2H). de (R)-benzila 82% de rendimento. o 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à [SS ppm: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), EE ão 7,69 (s, 2H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 4-(2-azido-3-(2H-1,2,3- 2H), 4,79 - 4,68 (m, 2H), 4,47 - triazol-2-i)propóxi)benzoato 4,37 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 2H). de (R)-benzila 83% de rendimento. 7H RMN (300 MHz, CDC) 5 o ppm: 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), SS 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, CRS J=0,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 100 5H), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4-(2-azido-3-(1H-1,2,3- 5,36 (s, 2H), 4,77 - 4,53 (m, 2H), triazol-1-il)propóxi)benzoato 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,28 - 4,22 de (R)-benzila (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H). 94% de rendimento

7H RMN (300 MHz, CDCI3) o ppm: 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), SI 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 - CR 7,32 (m, 5H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 101 2H), 6,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,35 4-(2-azido-3-(1H-pirazol-1- (s, 2H), 4,51 - 4,27 (m, 3H), 4,22 i)propóxi)benzoato de (R)- - 4,16 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, benzila 1H). 71,9% de rendimento

[00471] Intermediário 112: ácido (R)-4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoico o

O Quo N=N NHBoc

[00472] A uma solução de (R)4-(2-azido-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoato de benzila (intermediário 106, 3,8 g, 10,02 mmol) em MeOH/THF (71,5 ml / 28,6 ml) foi adicionado paládio 10% em car- vão ativado (SIGMA-ALDRICH, 150 mg, 1,410 mmol) e a mistura foi agitada sob um balão de vidro carregado com H2 na temperatura am- biente durante a noite. A mistura foi filtrada, lavada com MeOH e DMF, e a solução obtida foi concentrada para fornecer 2,9 g (rendimento quant.) de intermediário ácido (R)-4-(2-amino-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoico que foi utilizado sem mais purificação.

[00473] Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 3,28 g, 15,04 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado a uma solução de ácido (R)-4-(2-amino-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoico (2,64 g, 10,038 mmol) em DCM/DMF (25 ml/50,0 ml) em t.a. A mistura foi agitada na ta durante 2 h. Após a con- clusão da reação, a mistura foi dividida entre água e DCM, e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi secada por Na2SO;, fil- trada e concentrada para fornecer o composto do título (4,35 g, rendi-

mento quant.) que foi utilizado sem mais purificação.

[00474] Intermediários 113 a 117 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o intermediário 112, mas substituindo o intermediário 106 com aquele indicado na Tabela 8. As modificações no protocolo também são indicadas. Tabela 8 int. de Dados físicos/Rendimento partida 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 12,68 (br. s, 1H), 8,96 (s, 1H), o 7,89 (d, Jy = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, Da. J=8,8 Hz, 1H), 7,01 (d J= 8,8 N. S) Hz, 2H), 4,97 (dd, J = 13,9,4,5 113 À4 a e 107 | Hz 1H), 4,54 (dd, J=13,6,8,3 nº Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), Ácido (S)-4-(2-((terc- 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,31 (s, butoxicarbonil)amino)-3-(2H- 9H). tetrazol-2-il)propóxi)benzoico 91% de rendimento Ver a observação final a), b), c) 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) o 12,68 (br. s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, oH 2H), 7,71 (s, 1H), 7,13(d, J = NEN MNO 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, W=N NHBoc 108 | 2H),4,43(dd,J=13,9,5,1 Hz, Ácido (2)-4-(2-(tero O ASE ta an 1Sa Sai butoxicarbonil)amino)-3-(1H- Dos ' 24 mz; Vo " 1,2,4-triazol-1- +00 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). iNpropóxi)benzoico rendimento quant. Ver a observação final a), b), c) 1H RMN (300 MHz, CD2Cb) 5 o ppm: 12,65 (br. s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 - 7,74 (m, oH 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 6,98 NWA NO (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = CN ÁuBos 109 |) 13,6,5,6Hz, 1H), 4,54 (dd, J = Ácido (R)-4-(2-((terc- 13,6, 7,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 AE (m, 1H), 4,01 (d, J = 5,6 Hz, butoxicarbonil)amino)-3-(2H- 2H), 1,33 (s, 9H) 1,2,3-triazol-2- oO ' ' i)propóxi)benzoico 99% de rendimento Ver a observação final a), b), c)

1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) o 12,64 (br. s, 1H), 8,06 (d, J= 0,8 Hz 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), oH 7,71 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), CANAS 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67 N=N — NHBoc 110 | (dd,J=13,9,5,1 Hz, 1H), 4,54 Ári, dd, J = 13,9, 8,6 Hz, 1H) , 4,31 Acido (R)-4-(2-((terc- C 4,18 (m, 1H), 4 os qd ) =5,6 butoxicarbonil)amino)-3-(1H- ' H 2H 1 32 9H ' 1,2,3-triazol-1- 2, 2H), 1,32 (s, 9H). i)propóxi)benzoico 99% de rendimento Ver a observação final a), b), c) 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 12,63 (br. s, 1H), 7,88 (d, J= 8,8 o Hz, 2H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, DS 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,09 (d, Jy = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, 117 Ce 111 | J=8,8H2,2H) 6,222 (LJ=1,8 =N —NHBoc Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 13,4, 5,6 Ácido (R)-4-(2-((terc- Hz, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), butoxicarbonil)amino)-3-(1H- 4,02 - 3,90 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). pirazol-1-il)propóxi)benzoico 89% de rendimento Ver a observação final a), b), c) b) Areação de hidrogenação foi executada em EtOAc c) Após a conclusão da reação de hidrogenação, a reação foi ex- purgada com N, e vácuo e Boc2O0 em DMF foi adicionado a mais. d) A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com MeOH e EtOAc, a solução foi concentrada para fornecer um sóli- do. O sólido foi lavado com água e secado para fornecer o composto do título.

[00475] Intermediário 118: (S)-2-flúor-4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3- (2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de metila F Oo

O

FNDRODO N"N OMs

[00476] Cloreto de metanossulfonila (SIGMA-ALDRICH, 400 ul, 5,13 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (S)-2- flúor-4-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de metila (inter- mediário 83a, 980 mg, 3,31 mmol) em piridina seca (SIGMA-

ALDRICH, 8,0 ml, 99 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada na ta durante 2h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de gelo, água (5 ml) e HCI 2 N (10 ml). EtOAc foi adicionado e a camada separada. A camada orgânica foi lavada com HCI 2 N, Na2CO; sat. e salmoura, secada por Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto contendo piridina foi dissolvido novamente em tolueno e concen- trado, este processo foi repetido 2 vezes para eliminar a piridina. O composto do título (1,3 g, rendimento quant.) foi utilizado sem mais purificação. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm: 8,61 (s, 1H), 7,96 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,22 - 5,09 (m, 2H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).

[00477] Intermediário 119: (R)-4-(2-azido-3-(2H-tetrazol-2- iNpropóxi)-2-fluorobenzoato de metila F Oo o gra

NEN AN

[00478] A uma solução de (S)-2-flúor-4-(2-((metilsulfonil)óxi)-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)benzoato de metila (intermediário 118, 1,3 g, 3,47 mmol) em DMF (35 ml) foi adicionado NaN3 (PAN REAC APPLICHEM, 0,903 g, 13,89 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi dividida entre EtOAc e solução sat. aq. de NH.CI, as camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução sat. aq. de Na2CO;3, e salmoura, secada por Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc (de 100:00 a 70:30) para fornecer o composto do título (480 mg, 43,0% de rendi- mento). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,60 (s, 1H), 7,95 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 3,92 (s,

3H).

[00479] Intermediário 120: (R)-4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (2H-tetrazol-2-il)propóxi)-2-fluorobenzoato de metila F Oo o” pan N=N —NHBoc

[00480] A uma solução de paládio 10% em carvão ativado (SIGMA- ALDRICH, 50 mg, 0,470 mmol) em EtOAc (15 ml) foi adicionado (R)-4- (2-azido-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)-2-flúor-benzoato de metila (inter- mediário 119, 480 mg, 1,494 mmol) e a mistura foi agitada sob um ba- lão de vidro carregado com H2 na ta durante a noite. Após a conclusão da reação, a reação foi expurgada com nitrogênio e vácuo, e Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 489 mg, 2,241 mmol) em DMF (7,00 ml) foi adicio- nado. A nova mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, a almofada de Celite foi lavada com MeOH e EtOAc, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Ela foi dividida entre EtOAc e água, as camadas fo- ram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO;, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (605 mg, rendimento quant.). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8,55 (s, 1H), 7,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,60 (br.s, 1H), 4,12 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

[00481] Intermediário 121: ácido (R)-4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)oropóxi)-2-fluoro benzoico

No)

IS Q nDTo NEN NHBoc

[00482] LIOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 127 mg, 3,03 mmol) em água (4,00 ml) foi adicionado a uma solução de (R)4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)oropóxi)-2-fluorobenzoato de metila (intermediário 120, 600 mg, 1,517 mmol) em THF (12 ml). À mistura foi agitada na ta durante a noite. A mistura de reação foi dividi- da entre EtOAc e HCI 2 N, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO; anidro, filtradas e evaporadas para secura sob vácuo para fornecer o composto do título (515 mg, 89% de rendi- mento) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 12,88 (br.s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,84 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 4,96 (dd, J = 13,6, 4,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,75 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m,2H), 1,30 (s, 9H).

[00483] Intermediário 122: ((R)-1-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina- 1-carbonil)fenóxi)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila o N R) F real DO NEN — NHBoc

[00484] A uma solução de ácido (R)-4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)benzoico (intermediá- rio 112, 3,64 g 1002 mmol), cloriddato de (R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidina (intermediário 3b, 2,424 g, 12,02 mmol) e DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 5,25 ml, 30,1 mmol) em DMF anidro (150 ml) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado COMU (ALFA AESAR, 5,58 g, 13,02 mmol) e a mistura de reação foi agitada a O ºC durante 1 h e depois na ta durante a noite. A mistura foi suprimida pela adição de água por gotejamento, e a mistura resultante foi depois dividida entre EtOAc e NH.4CI sat. aq. As fases foram separadas e a camada orgâni- ca foi lavada com sol. sat. de Na2CO; e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO. anidro, filtrada e evaporada para secura sob vácuo O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel utilizando um gradiente de CyHex:EtOAc/EtoH (3/1) (de 100:0 a 70:30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removi- do em vácuo para obter 3,86 g do composto do título não purificado com COMU. Uma segunda purificação por SFC quiral foi feita (CHI- RALPAK AD-H 20 x 250 mm coluna, CO2:MeOH 70:30, F = 70 ml/min) para proporcionar 2,68 g do composto do título (52,4% de rendimento, ee 100%) como um óleo amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à ppm: 8,95 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 5,01 - 4,72 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,14 - 4,01 (m, 2H), 3,95 - 3,35 (m, 5H), 2,31 - 2,13 (m, 1H), 2,09 - 1,86 (m,1H), 1,29 (s, 9H).

[00485] Intermediários 123 a 130 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para o exemplo 122, mas subs- tituindo os intermediários com aquele indicado na Tabela 9. Tabela 9: [me] esmas | ie | Dados fisicos Rendimento | 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 8,95 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - o 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,09 (m, (al NF 2H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 5,02 NOS LAO - 4,72 (m, 2H), 4,40 - 4,25 (m, Ce as 113/ | 2H), 4,17 - 4,03 (m, 2H), 3,96 - 3,35 (m, 5H), 2,33 - 2,18 ((S)-1-(4-((R)-3-(4-fluoro fe- 3b MRE ão (m,1H), nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 1,30 (s, 9H) 3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2- 87,2% da di t il)carbamato de terc-butila 2% de rendimento (ee 100%) Ver a observação final a), e)

o

NON F o IO o [ES+ MS] m/z 511 (MH*). qe NB 56,7% de rendimento (ee N 112/ 100%) 3c Pa ((R)-1-(4-((S)-3-(4-fluoro fe- Ver a observação final a), e) nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2- il))carbamato de terc-butila o

STO PNR DO [ES+ MS] m/z 511 (MH*). NAN NHBoe 113/ 73,1% de rendimento (ee 3c 100%) ((S)-1-(4-((S)-3-(4-fluoro fe- Ver a observação final a), e) nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2- il)carbamato de terc-butila 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 8,41 (s, 1H), 7,97 o (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, oO 2H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,21 NEN - 7,08 (m, 3H), 7,03 - 6,90 (m, CU ÁrBos 2H), 4,47 - 4,13 (m, 3H), 4,07 N 114/ |-3,96 (m, 2H), 3,82 - 3,35 (m, 3b | 5H),2,32-2,12(m,1H) 2,12 a roldina A ca cbonivto o) - 1,89 (m,1H), 1,32 (s, 9H). nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- o, : 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2- 61,6% dans o (ee ilcarbamato de terc-butila E Ver a observação final c), f) 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) à ppm: 7,78 (s, 1H), 7,53 o (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 - = 7,27 (m, 2H), 7,21 - 7,04 (m, DOA * 3H), 7,01 - 6,89 (m, 2H), 4,71 ER - - 4,46 (m, 2H), 4,36 - 4,22 (m, =N —NHBoc 115/ | 1H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,80 127 3b - 3,34 (m, 5H), 2,32 - 2,13 (m, ((R)-1-(4-((R)-3-(4-fluoro fe- 1H), 2,11 - 1,89 (m,1H), 1,32 nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- (s, 9H). 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2- 61,6% de rendimento (ee i)carbamato de terc-butila 100%) Ver a observação final c), g)

1H RMN (300 MHz, DMSO - des) 5 ppm: 8,05 (s, 1H), 7,71 o (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, DANE 2H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,22 O A) - 7,07 (m, 3H), 7,03 - 6,91 (m, = ÁrBoo 2H), 4,71 - 4,40 (m, 2H), 4,29 138! - 4,17 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, ((R)-1-(4-((R)-3-(4-fluoro fe- 2H), 3,95 - 3,35 (m, SH), 2,32 nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- - 2,13 (m, 1H), 2,08 - 1,89 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-2- (m,1H), 1,31 (s, 9H). iNcarbamato de terc-butila 72,2% de rendimento (ee 100%) Ver a observação final c), h) 7H RMN (300 MHz, DMSO - o ds) ô ppm: 7,66 (s, 1H), 7,53 — (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,45 (s, DÓ OAO" 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 7,20 EXT - 7,04 (m, 3H), 7,00 - 6,88 (m, =! — NHBoc 117/ | 2H), 4,38 -4,10 (m, 3H), 4,01 129 3p —|-3,84(m,2H),3,82-3,33(m, ((R)-1-(4-((R)-3-(4-fluoro fe- 5H), 2,33 - 2,15 (m, 1H), 2,11 nil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- - 1,87 (m,1H), 1,33 (s, 9H). 3-(1H-pirazol-1-il)propan-2- 80,4% de rendimento (ee il)carbamato de terc-butila ' 100%) Ver a observação final c), h) 1H RMN (300 MHz, CDCI;) ppm: 8,57 - 8,52 (m, 1H), Fo 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - OE) 7,13 (m, 2H), 7,08 - 6,96 (m, NNE, 2H), 6,77 - 6,69 (m, 1H), 6,66 CN ÁuBos - 6,57 (m, 1H), 5,09 - 4,89 (m, v 121/ | 2H), 4,65 -4,53 (m, 1H), 4,17 ((R)-1-(3-fluoro-4-((R)-3-(4- 3b |-3,87(m,3H),3,79-3,31(m fluorofenil)pirrolidina-1- SH) 245-2,23 mm 1H) 2,17 carbonil)fenóxi)-3-(2H-tetrazol-2- 194 (m 1H) 1,43 G 9H) iN)propan-2-il)carbamato de terc- no da randi, OE butila 65,0% de rendimento (ee 99%) Ver a observação final b), d) c) Purificaçãoem sílica gel (CyHex/EtOAc 100/0 a 0/80) d) Purificação em sílica gel (CyHex/EtOAc 100/0 a 0/100) e) Purificação em sílica gel (DCM/MeOH 100/0 a 95/5) f) Purificação por Chiral SFC (ChiralPak AD-H 250 X 20 mm coluna, COxMeOH 70:30 (v/v)). g) Purificação por Chiral SFC (ChiralPak IA 250 X 20 mm coluna,

CO: iPrOH 60:40 (v/v)). h) Purificação por Chiral HPLC (ChiralPak AD-H 250 X 20 mm colu- na, Heptano: MEOH/EtOH 50:50 (v/v)). i) Purificação por Chiral HPLC (ChiralPak IA 250 X 20 mm coluna, Heptano:EtOH 10:90 (v/v)). j)) Purificação por Chiral HPLC (ChiralPak IA 250 X 20 mm coluna, Heptano: iPrOH 65:35 (v/v)).

[00486] Exemplo 45: (4-((R)-2-Amino-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona o N R) F a "a N=N NH,

[00487] O Exemplo 45 foi preparado por meio de duas vias alterna- tivas e pode ser isolado como base livre ou como sal de cloridrato.

[00488] Via A: por meio do intermediário 102.

[00489] A uma solução de (4-((R)-2-azido-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona (intermediá- rio 102, 157 mg, 0,360 mmol) em MeOH/THF (5,56 ml/2,22 ml) foi adi- cionado paládio 10% em carvão ativado (SIGMA-ALDRICH, 22,97 mg, 0,216 mmol) e a mistura foi agitada sob um balão de vidro carregado com H2 na ta durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e a solução foi evapora- da para secura. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (de 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram coletadas e os solventes evaporados em vá- cuo. O resíduo foi liofilizado para produzir o composto do título (82 mg, 55,5% de rendimento, sólido branco) como uma base livre.

[00490] ViaB: por meio do intermediário 122.

[00491] Ao ((R)-1-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1- carbonil)fenóxi)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila

(intermediário 122, 2,68 g, 5,25 mmol) foi adicionado solução de HCI 4 M em dioxano (SIGMA-ALDRICH, 13,12 ml, 52,5 mmol) e a mistura foi agitada na ta durante 4 h. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o cloridrato bruto. O material bruto foi carregado em uma coluna SCX, lavado com MeOH e depois o pro- duto foi eluído com um NH3 2 M em solução de MeOH (SIGMA- ALDRICH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi re- movido em vácuo para fornecer o composto do título (1,99 g, 92% de rendimento, ee 100%) como uma base livre (um sólido branco que se tornou um óleo após repouso). Determinação SFC quiral utilizando Chiral Pak IA 150 x 3 mm coluna (CO2/EtOH (1%DEA) 50:50 (v/v), F = 3,0 mi/min, Tr= 2,77 min). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,98 - 8,93 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 4,90 - 4,66 (m, 2H), 4,03 - 3,35 (m, 8H), 2,35 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH”*).

[00492] A uma solução de (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-i)metanona (1,9 g, 4,63 mmol) em DCM (5 ml), solução de HCI 3 M em MeOH (1,697 ml, 5,09 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada na ta durante a noite. Os solventes foram evaporados em vácuo, Et2O foi adicionado, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sal de cloridrato (1,9 g, 92% de rendi- mento, como um sólido branco). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,06 - 9,01 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,03 - 6,92 (m, 2H), 6,37 (br.s, 3H), 5,10 - 4,89 (m, 2H), 4,21 - 3,34 (m, 8H), 2,32 - 2,14 (m, 1H), 2,10 - 1,85 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 411 (MH*).

[00493] Exemplos 46 a 48 foram preparados utilizando as condi- ções análogas àquelas descritas para a via A do exemplo 45, mas substituindo o intermediário 102 com aquele indicado na Tabela 10. À modificações no protocolo ou na etapa de purificação também são in- dicadas. Tabela 10: Int. | Estrutura Int. | Dados físicos/Rendimento o 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 9,37 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 DO" Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 nENOENDO - 7,09 (m, 2H), 7,01 - 6,91 (m, NEN NH) 2H), 4,69 - 4,41 (m, 2H), 4,01 - 46 103 | 3,35 (m, 8H), 2,36 - 1,74 (m, 4H). (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1- [ES+ MS] mz 411 (MH). iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 65,8% de rendimento fluorofenil) pirrolidin-1- Ver a observação final b) il)]metanona 1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 o ppm: 9,36 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), 7,00 EO - 6,92 (m, 2H), 4,69 - 4,39 (m, nENOS DO 2H), 3,98 - 3,34 (m, 8H), 2,36 - 47 NEN NH) 104 | 1,66 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 427 (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1- (MH). 1) propóxi)fenil)((R)-3-(4- 55,4% de rendimento clorofenil)pirrolidin-1-il)metanona Ver a observação final a), b) '/H RMN (300 MHz, CDCI3) o ppm: 8,56 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 4H), 6,96 - oO 6,88 (m, 2H), 4,97 - 4,74 (m, 2H), PNOENAAZ 4,13 - 3,29 (m, 8H), 2,45 - 2,24 NEN NH, 105 | (m, 1H), 2,17 - 1,92 (m, 1H). [ES+ (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2- MS] m/z 427 (MH). iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 62,5% de rendimento clorofenil)pirrolidin-1-i)metanona Ver a observação final a) a) Areaçãofoi executada em PtO> (1eq) e EtOAc foi utilizado como solvente b) Purificação em sílica gel (DCM:MeOH 100:0 a 90:10)

[00494] “Exemplos 49-56 foram preparados utilizando as condições análogas àquelas descritas para a via B do exemplo 45, mas substi- tuindo o intermediário 122 com aquele indicado na Tabela 11. As mo- dificações no protocolo também são indicadas.

Tabela 11: ecoa — Tre ToessfisimosiRanámeno — 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 9,12 - 9,07 (m, 1H), 8,64 o (br.s, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), pe DI DO" 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, NEN NH7 HO 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 5,22 - 5,10 (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol- | 123 | (m, 2H), 4,39 - 4,14 (m, 3H), 3,88 - 2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- 3,45 (m, 5H), 2,35 - 2,17 (m, 1H), fluorofenil)pirrolidin-1- 2,11 - 1,89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z il)metanona, Cloridrato 411 (MH*). 64,8% de rendimento Ver a observação final a), b) 17H RMN (300 MHz, DMSO - ds) ppm: 9,12 - 9,07 (m, 1H), 8,61 o — (br.s, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), ee LS DO! 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, el no no 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 5,23 - 5,07 (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol- | 124 | (m, 2H), 4,36 - 4,14 (m, 3H), 3,82 - 2-il)propóxi)fenil)((S)-3-(4- 3,33 (m, 5H), 2,34 - 2,16 (m, 1H), fluorofenil)pirrolidin-1- 2,10 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z il)metanona, Cloridrato 411 (MH). 90% de rendimento Ver a observação final a), b) 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 9,13 - 9,05 (m, 1H), 8,69 9 — (br.s, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), NS COTOo 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,07 (m, CX da a 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 5,23 - 5,11 (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol- | 125 (m, 2H), 4,38 - 4,13 (m, 3H), 3,98 - 2-il)propóxi)fenil)((S)-3-(4- 3,40 (m, 5H), 2,34 - 2,16 (m, 1H), fluorofenil)pirrolidin-1- 2,10 - 1,88 (m, 1H). [ES+ MS] m/z il)metanona, Cloridrato 411 (MH). 81% de rendimento Ver a observação final a), b)

1H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 8,63 - 8,57 (m, 1H), 8,50 9 — (br.s, 3H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,57 pa O DO" (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, N=" NH HO 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (4-((R)-2-amino-3-(1H-1,2,4- 126 (m, 2H), 4,69 - 4,57 (m, 2H), 4,15 - triazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3- 3,89 (m, 3H), 3,80 - 3,31 (m, 5H), (4-fluorofenil)pirrolidin-1- 2,37 - 2,16 (m, 1H), 2,11 - 1,87 (m, il)metanona, Cloridrato 1H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*). 99% de rendimento Ver a observação final a), c) 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 8,49 (br.s, 3H), 7,93 - 7,88 9 — (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), e LS DO"! 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, Kd fo cmo 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 4,92 - 4,76 53 | (4 ((R)2-amino-3-(2H-1,2,3- 127 | (m, 2H), 4,33 - 4,01 (m, 3H), 3,98 - triazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3- 3,31 (m, 5H), 2,37 - 2,16 (m, 1H), (4-fluorofenil)pirrolidin-1- 2,13 - 1,87 (m, 1H). [ES+ MS] m/z i)metanona, Cloridrato 410 (MH*). 97% de rendimento Ver a observação final a), c) 17H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 8,68 (br.s, 3H), 8,29 - 8,21 o — (m,1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,57 NNE OO" (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,28 (m, O NH So 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (4-((R)-2-amino-3-(1H-1,23- - [128 | (m, 2H), 4,91 - 4,76 (m, 2H), 4,30 - triazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3- 4,01 (m, 3H), 3,95 - 3,36 (m, 5H), (4-fluorofenil)pirrolidin-1- 2,36 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m, il)metanona, Cloridrato 1H). [ES+ MS] m/z 410 (MH*). 98% de rendimento Ver a observação final a), c) o 7H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 DO a * 129 | ppm: 8,55 (br.s, 3H), 7,84 - 7,77 é Je DO e lonas ai ão

7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), (4-((R)-2-amino-3-(1H-pirazol- 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,34 - 6,28 (m, 1-iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4- 1H), 4,60 - 4,50 (m, 2H), 4,24 - 3,93 fluorofenil)pirrolidin-1- (m, 3H), 3,79 - 3,33 (m, 5H), 2,34 - il)metanona, Cloridrato 2,16 (m, 1H), 2,09 - 1,89 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 409 (MH*). 97% de rendimento Ver a observação final a), c) 17H RMN (300 MHz, DMSO - ds) 5 ppm: 9,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,65 F o NaN (br.s, 3H), 7,48 - 7,27 (m, 3H), 7,21 rel) DO FNTEVDO - 7,08 (m, 2H), 6,97 - 6,81 (m, 2H), NEN NH; HCl (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol- | 439 | 3/20 7 5:09 (m, 2H), 4,39 - 4,15 (m, 2-ilpropóxi)-2-fluorofenil)((R)- 3H), 3,76 - 3,20 (m, SH), 2,35 - 2,17 3-(4-fluoro — fenil)pirrolidin-1- (m, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 1H). [ES+ il)metanona, Cloridrato MS] m/2 429 (MH'). 96% de rendimento Ver a observação final a), c) a) O salde cloridrato é isolado do material bruto. Nenhuma coluna SCX foi re- querida. b) O solventefoiremovido e o sólido foi triturado com Et2O e filtrado para obter o composto do título c) A mistura foi concentrada, o incipiente foi dissolvido em Acetonitrila/Água e liofilizado para fornecer o composto do título.

ENSAIOS BIOLÓGICOS

[00495] “Um composto desta invenção pode ser testado em um dos vários ensaios biológicos para determinar a concentração do composto que é necessária para ter um dado efeito farmacológico. Os ensaios são descritos abaixo. Potência in vitro Ensaio de inibição do crescimento de P. falciparum.

[00496] A sensibilidade dos eritrócitos infectados com P. falciparum ao composto foi determinada em duplicata, utilizando o método de in-

corporação de [3H]hipoxantina com um inóculo de parasitemia 0,5% (estágio de anel) e hematócrito 2%. Os parasitas foram cultivados em RPMI 1640, HEPES 25 mM e suplementados com Albumax 5%. As placas são incubadas a 37 ºC, CO>2 5%, O2 5%, N2> 90%. Após 24 h de incubação, [3H]hipoxantina é adicionada e as placas são incubadas durante mais 24 h. Após esse período, as placas são colhidas em um filtro de fibra de vidro utilizando um coletor de células TOMTEC 96. Os filtros são secos e derretem em folhas de cintilador e a radioatividade ligada é quantificada mediante o uso de um Wallac Microbeta Trilux (Model 1450 LS- Perkin Elmer). As IC50s são determinadas utilizando o programa Grafit 7 (programa Grafit; Erithacus Software, Horley, Sur- rey, United Kingdom).

[00497] Cada composto de exemplo foi testado geralmente de acordo com o ensaio acima mencionado e o valor de PfIC50 para cada composto é relatado na Tabela abaixo e de acordo com o seguinte: <0,1 UM = ++++ 20,1 UM a <0,5 UM = +++ 20,5 uM a <1 uM = ++ 21UMa<5upuM=+ 25=t poema] est Meio PRCSO (UM) [Isômero"] o el 9 — W=N 2 fa = O” ++ o

NF 3a AO +++ Isom1,R AN o aa o 3b OO" +++ Isom2,R AN o

EO o a OO ae Nei FF o | OOPOT | Neo ôn o 6 OO" +++ SR EAF NOPNDO ' o 7 N e OO" ++++ 4 "N " o qd oH o BE ON a OD ++++ SR | aà o 9 OO" +++ Isom 1,R a som Nn o

EL o DA)" À W/ +++ Isom 2,R | e aa o 10a OO" + Isom 1,R AN o 7 [) 10b AO" + Isom 2,R AN o o Ss N (3) F Qi é o a N (RL F NN Ss) o K » Can o PO NONSh F es ôn o a N (Sh. — —F 4º | cc O + ss o

PS ONTNEL F OO" ++++

FNE MO Z N= OH 9 — 16 | OOPS m A de o 7 ne SPO"! ++++ No dn o N (&) F 18 DO" + nENTDS DO N=" on o

PO NONE EF 6 | OOROT m CG dd o

PS ONTNEL F SO" ++++ ANNA: Z N=2 on o (R) - F 21 pen IODO ++ NA or o 22 O 7 O L / ++++

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NOEL NF Ne OO + Ss o Na dm F Oo 26 O A +++ Ego SO

NEN OH Í o 4 "N : o qr oH o 28 e SO ++++ FNPPDo Net OH o 29 e LI OO ++++ Sei dh o e LI OO ++++ = fo o 31 OOAO | Quo =N OH o 2 | OODPOS a ON o NM às

F o N (e) — Cl 8 | DO

NAN OH

F O 34 oO ++++ FNE o

NEN OH o 35a DO" ++++ Isom1,R Ss o o — 35b DO" +++ Isom2,R Ps o o 36a RA DO" ++++ Isom1,R —NS SS o Ne o 36h NONO AO" Tt Isom1,R —NSS o Ne o

NAN NF

IO ' =

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BOOONONBÁ FE á” gre Oo ” E HAN NEN Ôm o

N NF 39 ee DO +++ Nel OH o F, ao DO

NOR N=N OH o F, eres DO N=N OH o F fa N LDOO +++ R,isom.1

FNDE N=N OH o F 41b oO +++ R,isom.2

PNPDO

NEN OH o F. 42a ee LO O" ++++ R,isom.1 Let OH o F. 42b ee LO" +++ R,isom.2 QN ôn 9 — 43a e LO AO à +++ R,isom.1 q oH o 43b ee LIDO + R,isom.2 el dn o 44a e LS OO" ++++ R,isom.1 Qt OH q — 44b me LI OD" ++ R,isom.2 Qt OH o as ++++ gq nSDO ++++(HCI) er NHa o ++++ 6 | WIN NH,

À = ++++ 47 S Y a) eo FI ++++(HCl) Nº 2 o 48 SO e, ) o ++++

FNE O N=N NH, o y N e) F 49 cc +++ SR PNOPNDO XD oe) NEN NH HCl o à IL )F 50 ne LI DO +++ RS qd NH; .HCI o BO NON) -F 51 | no SS O t ss JN o

A o

NONE NF ea DO | N=" NH, HCl o à e XF =N NH, HCl o Í J N (R) - —F | eee de /" NH Ho o à a XF ss [AR DOS em Es =/ “NH Ho F Oo Ss N JA pF [e lago e WEN NH HCl ? estereocentros indicados por referência ao composto (como representado) da es- querda para a direita. m particular, cada um dos Exemplos 3b, 5, 7, 11, 12,15, 00498 E rticul d dos E los 3b, 5, 7, 11, 12, 15 16, 17, 19, 27, 29, 31, 32, 35a, 40a, 41a, 42a, 4 e 48 tiveram uma mé- dia PfIC5O de < 50 nM (isto é, < 0,05 uM).

[00499] — Alguns compostos exemplares são detalhados abaixo.

[00500] “Observou-se que o Exemplo 7 tinha uma PfIC5O média de 8 nM.

[00501] “Observou-se que o Exemplo 8 tinha uma PfIC50 média de 52 nM.

[00502] — Observou-se que o Exemplo 13 tinha uma PfIC50 média de 54 nM.

[00503] “Observou-se que o Exemplo 14 tinha uma PfIC50 média de 1,2 UM.

[00504] “Observou-se que o Exemplo 45 tinha uma PfIC50 média de 18 nM. O sal de cloridrato do mesmo exemplo foi observado de ter uma PfIC50 média de 30 nM.

[00505] “Observou-se que o sal de cloridrato do Exemplo 49 tinha uma PfIC50 média de 310 nM.

[00506] Observou-se que o sal de cloridrato do Exemplo 50 tinha uma PfIC50 média de 219 nM.

[00507] Observou-se que o sal de cloridrato do Exemplo 51 tinha uma PfIC50 média de > 5 uM.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rê o AN)

DO Het o e (1) em que R' é hidrogênio, flúor ou metila, em que quando R' for hidrogênio, R? é flúor, metila, hidroxila ou amino, quando R' for flúor, R? é flúor, e quando R' for metila, R? é metila ou hidroxila; R3 é hidrogênio ou flúor; Rº é flúor, cloro, ciano ou metóxi; nélouze Het é imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol|, triazol ou tetrazol, em que cada Het é opcionalmente substituído por C1-Ca alquila, ciano ou -C(O)NH>.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R? é hidroxila ou amino.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que R? é hidrogênio.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca-

racterizado pelo fato de que n é 1.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracte- rizado pelo fato de que Rº está na posição para.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que Rº é flúor ou cloro.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 7, carac- terizado pelo fato de que o composto é definido de acordo com a Fór- mula lb: Rº o “& (lb).

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracteri- zado pelo fato de que o composto é definido de acordo com a Fórmula (Id): Rº o ia ODAS “& (1d)

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que Het é selecionado de um dos seguintes grupos:

Lodo Ad Ad NA À yo NÓ ov NÓ o (7 DAY o CATAOAOASAS, x ) O à é ) Õ

NÉ SS VR É AD (7? X / Vu vu N / Vu / N N

ARES OA vu = = ty vt À d

ALA AA A À no SN ON NONO N Ox nO No = NX DUE 1 N N—N N N / NC HaNOC x Õ = Ae |

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que Het é selecionado de um dos seguintes grupos, onde * representa o ponto de ligação:

RK À À R x R

N N N N N N N N ww Wu OU VARA dA

QOQO CO / N / À kK À A

N N N N N N N

HO NC HaNOC' .

12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que Het é tetrazol.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ca- racterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-metil-3-(1H-tetrazol- 1-il)propóxi)fenil) metanona; (R)-(4-(2,2-dimetil-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)(3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona; (4-(2-fluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona; (R)-(4-(2,2-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)feni!)(3-(4- fluorofenil)-pirrolidin-1-il)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-

tetrazol-2-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((S)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-(2-hidróxi-2-metil-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-2-metil-3-(1H- tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona; (4-((R)-2-fluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona); (4-((S)-2-fluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona); ((S)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((S)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((S )-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2 4-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(4H- 1,2 4-triazol-4-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- pirazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- imidazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(5-metil- 1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)|metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(5-metil-

2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)propóxi)fenil)|metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1-metil- 1H-tetrazol-5-il)propóxi)fenil)|metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-5-il)propóxi)fenil)metanona; (2-fluoro-4-((R)-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- iNpropóxi)fenil)((R)-3-(4-fluoro fenil)pirrolidin-1-il)metanona; (2-fluoro-4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- iN)propóxi)fenil)((R)-3-(4-fluoro fenil)pirrolidin-1-il)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- tetrazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2 4-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(4-((R)-2-hidróxi-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il) propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(2-fluoro-4-((R)-2-hidróxi-3- (1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il)(2-fluoro-4-((R)-2-hidróxi-3- (2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-(2-hidróxi-3-(tiazol-4- il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-metóxi-3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)propóxi)fenil)metanona; ((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)(4-(2-hidróxi-3-(1-metil-1H-

pirazol-4-il)propóxi)fenil)metanona; 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carboxamida; 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil)fenóxi)- 2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-carbonitrila; (3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; (3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; (3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H- tetrazol-2-il)propóxi)fenil)metanona; 4-(1-(4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propóxi)benzoil)pirrolidin-3-il)benzonitrila; (4-((R)-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)(3-(4- metoxifenil)pirrolidin-1-il)metanona; (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil)pirrolidin-1-il)metanona; (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona; (4-((R)-2-amino-3-(1H-tetrazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- clorofenil) pirrolidin-1-il)netanona; (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- clorofenil) pirrolidin-1-il)metanona; (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato; (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)feni!)((S)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato (Exemplo 50); (4-((S)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)fenil)((S)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato; (4-((R)-2-amino-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propóxi)fenil)((R)-3-

(4-fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato; (4-((R)-2-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3- (4-fluorofenil) pirrolidin-1-il)]metanona, Cloridrato; (4-((R)-2-amino-3-(1H-pirazol-1-il)propóxi)fenil)((R)-3-(4- fluorofenil) pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato; e (4-((R)-2-amino-3-(2H-tetrazol-2-il)propóxi)-2- fluorofenil )((R)-3-(4-fluoro fenil)pirrolidin-1-il)metanona, Cloridrato.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracteri- zado pelo fato de que é para uso em terapia.

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma infecção parasitária por protozoário.

17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a infecção parasitária por protozoário é malária.

18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a infecção parasitária por protozoário é uma infecção por Plasmodium falciparum.

19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracteri- zado pelo fato de que é para uso no tratamento de malária.

20. Método para o tratamento de uma infecção parasitária por protozoário, caracterizado pelo fato de que compreende a adminis- tração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, a um ser humano com sua necessidade.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que a infecção parasitária por protozoário é malária.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que a infecção parasitária por protozoário é uma infec- ção por Plasmodium falciparum.

23. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção parasitária por protozoário.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a infecção parasitária por protozoário é malária.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a infecção parasitária porprotozoário é uma infecção por Plasmodium falciparum.

26. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; e (b) pelo menos um outro agente antimalárico.