CN111936488A - 用于治疗寄生虫感染的新颖化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的化合物或其药学上可接受的盐，相应的组合物和方法和/或在治疗，例如治疗寄生虫感染诸如疟疾，特别是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的感染中的用途。

Description

用于治疗寄生虫感染的新颖化合物
发明领域
本发明涉及新颖的化合物或其药学上可接受的盐，相应的组合物和方法和/或在治疗中的用途，例如用于治疗寄生虫感染诸如疟疾，特别是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的感染。
发明背景
寄生性原虫动物感染是多种医学和兽医学重要疾病，包括人类中的疟疾和禽类、鱼类和哺乳动物中的各种球虫病的原因。所述疾病中的许多对于宿主是威胁生命的，并在畜牧业中造成相当大的经济损失，例如由以下物种的感染造成的疾病：艾美球虫属（Eimeria）、泰勒虫属（Theileria）、巴贝虫属（Babesia）、隐孢子虫属（Cryptosporidium）、弓形虫属（Toxoplasma）（诸如布鲁斯弓形虫（Toxoplasma brucei）、非洲昏睡病和克鲁兹弓形虫（Toxoplasma cruzi）、查加斯病）和疟原虫属（Plasmodium）（诸如恶性疟原虫），以及鞭毛纲诸如利什曼原虫属（Leishmania）的种（诸如杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani））。越来越受关注的另一种寄生性生物是卡氏肺囊虫（Pneumocytis carinii），其在免疫缺陷的或免疫受损的宿主(包括被HIV感染的那些)中可造成常常是致命性的肺炎。
疟疾是一种蚊子传播的疾病，在人类中，可以由五种疟原虫寄生虫引起，其中恶性疟原虫是最有毒的。在2016年，在世界范围内估计有2亿1千6百万人感染疟疾，并且据估计疟疾疾病造成445,000人死亡(他们中的91%在撒哈拉沙漠以南的非洲（sub-saharianAfrica）)，幼儿和孕妇是受影响最严重的群体(WORLD HEALTH ORGANIZATION. (2017.World malaria report. 日内瓦, 瑞士, 世界卫生组织)。
对经典治疗的耐药性和针对当前的治疗选择(基于青蒿素类的联合疗法)新出现的耐药性揭示了对具有新颖作用机制的新治疗剂的迫切需要(WORLD HEALTHORGANIZATION. Joint assessment of the response to artemisinin resistance inthe greater Mekong sub-region. 2011年11月至2012年2月.总结报告)。
在2010年，GSK公布了已经在表型筛选方案中证实会抑制恶性疟原虫寄生虫生长的超过13,500种化合物的细节(Gamo, F.J. 等人, Thousands of chemical startingpoints for antimalarial lead identification. Nature, 2010, 465, 305-310)。公众在TCAMS(Tres Cantos Antimalarial set)的名称下在可登陆的数据库中可获得这些化合物的分子结构和描述(http://www.ebi.ac.uk/chemblntd)。在TCAMS中公开的一种这样的化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
由于疟疾的抗药性株的不断增长出现和疟疾的持续高发，迫切需要提供用于治疗疟疾的其它药物化合物。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 377011DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1是氢、氟或甲基，其中
当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，
当R1是氟时，R2是氟，且
当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；
R3是氢或氟；
R4是氟、氯、氰基或甲氧基；
n是1或2；且
Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在本发明的第三方面，提供了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，提供了用于疟疾的治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面，提供了一种用于治疗寄生性原生动物感染的方法，所述方法包括给有此需要的人施用药学有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第六方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于寄生性原生动物感染的治疗中。
在本发明的第七方面，提供了(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种其它抗疟剂的组合产品。
发明详述
如上所述，在本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中
R1是氢、氟或甲基，其中
当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，
当R1是氟时，R2是氟，且
当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；
R3是氢或氟；
R4是氟、氯、氰基或甲氧基；
n是1或2；且
Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。
在一个实施方案中，当n是1时，R4是在对位，也描绘为式(Ia)：
Figure 481102DEST_PATH_IMAGE004
。
换而言之，当n是1时，R4是在它在式(I)中所连接的苯基环的对位。
在一个实施方案中，R4是氟或氯。在一个特定实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，R1是氢，使得R2是氟、甲基、羟基或氨基。在一个特定实施方案中，R1是氢且R2是羟基或氨基，特别地R2是羟基。
在一个实施方案中，根据以下任一项定义本发明的化合物(特别地当R1是氢时)：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 385473DEST_PATH_IMAGE006
。
因而，在这样的实施方案中，在本发明的化合物中的手性中心，当R1是氢时，两个手性中心(即碳R2中心和苯基-吡咯烷中心)不都是S构型。
在一个实施方案中，根据式(Ib)定义本发明的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
在另一个实施方案中，根据式(Ic)定义本发明的化合物：
Figure 896527DEST_PATH_IMAGE008
。
在另一个实施方案中，根据式(Id)定义本发明的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
在另一个实施方案中，根据式(Ie)定义本发明的化合物：
Figure 835533DEST_PATH_IMAGE010
。
换而言之，在一个实施方案(根据式(Id)或(Ie))中，在分子中的两个手性中心(即碳R2中心和苯基-吡咯烷中心)具有R构型。
在一个实施方案中，当R1是氢时，如描绘的，在分子的右手侧上的手性中心具有R构型(例如如在式(Ie)中描绘的)。换而言之，在吡咯烷上的手性中心具有R构型。
在一个实施方案中，当R1是氢时，如描绘的，在分子的左手侧上的手性中心具有R构型。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)或(Ia)至(Ie)或(Ix)或(Iy)的化合物。应当指出，对式(I)的化合物的任何提及也提及式(Ia)至(Ie)、(Ix)或(Iy)中的任一个。
在一个实施方案中，R3是氢。
在一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，Het通过氮原子连接。
在一个实施方案中，Het是任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代的四唑或三唑。
在一个实施方案中，Het选自下面描绘的基团之一，其中*代表连接点。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在一个实施方案中，Het选自下面描绘的基团之一，其中*代表连接点：
Figure 782629DEST_PATH_IMAGE012
在一个实施方案中，Het选自下面描绘的基团之一，其中*代表连接点：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在另一个实施方案中，Het是未被取代的四唑或三唑。在一个具体实施方案中，Het是未被取代的四唑。
在一个实施方案中，Het不是选自：
Figure 174296DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE015
, 其中*代表连接点。
因此，在一个实施方案中，Het是选自下面描绘的基团之一的三唑或四唑, 其中*代表连接点：
Figure 500760DEST_PATH_IMAGE016
。
具体地，Het是选自下面描绘的基团之一的四唑, 其中*代表连接点：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例1a和1b)；
(R)-(4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例2)；
(4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例3a和3b)；
(R)-(4-(2,2-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)-吡咯烷-1-基)甲酮(实施例4)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例5)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例6)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例7)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例8)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例9)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例10)；
(4-((R)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮) (实施例11)；
(4-((S)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮) (实施例12)；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例13)；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例14)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例15)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例16)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例17)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例18)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例19)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4- ((R)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例20)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例21)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4- ((R)-2-羟基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例22)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例23)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例24)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例25)；
(2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例26)；
(2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例27)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4- ((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例28)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4- ((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例29)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例30)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例31)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4- ((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例32)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例33)；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例34)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例35)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例36)；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例37)；
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酰胺(实施例38)；
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲腈(实施例39)；
(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例40)；
(3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例41)；
(3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例42)；
4-(1-(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)苄腈(实施例43)；
(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)(3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例44)；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例45)；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例46)；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例47)；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例48)；
(4-((S)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例49)；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例50)；
(4-((S)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例52)；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例53)；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例54)；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例55)；和
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例56)，
或其药学上可接受的盐。
术语和定义
本文中使用的术语“烷基”代表饱和的直链或支链烃基团。术语“C1-C4烷基”表示含有1-4个碳原子的烷基基团。示例性的烷基包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中使用的术语“氰基”代表-CN。
术语“本发明的化合物”是指如上定义的本发明的化合物中的任一种。具体地，本文中使用的术语“本发明的化合物”包括、但不限于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且也是指如本文中所述的式中的任一个，所述式包括式(Ia)至(Ie)。
进一步理解，本发明的化合物，诸如式(I)的化合物，可以以不同的互变异构形式存在。在本发明范围内涵盖所有可能的互变异构体。
此外，应该理解，短语诸如“式(I)的化合物或其药学上可接受的盐”或“本发明的化合物”意图包括式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，或这些的任何药学上可接受的组合产品。因而，作为这里用于示例性目的的非限制性例子，“式(I)的化合物或其药学上可接受的盐”包括作为溶剂化物存在的式(I)的化合物的药学上可接受的盐，且该短语也包括式(I)的化合物和式(I)的化合物的药学上可接受的盐的混合物。
应当理解，本文中对式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的提及包括作为游离碱或作为其药学上可接受的盐的式(I)的化合物。因而，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐。因而，应当理解，该段落的前述定义也适用于以下事实：本发明的化合物被理解为包括分别如本文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)或任意其它对应式的化合物。
术语“药学上可接受的”表示那样的化合物(包括盐)、物质、组合物和剂型：在合理的医学判断范围内，其适用于接触人类和动物的组织，没有过度的毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的盐尤其包括在Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中描述的那些，或在P H Stahl和C G Wermuth, 编, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, 第2版Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (参见http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中列出的那些。
在化合物官能度允许的情况下，可以形成式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐，其包括酸或碱加成盐。酸加成盐可以通过与合适的酸，任选地在合适的溶剂诸如有机溶剂中反应形成，以得到盐，其可以通过结晶和过滤分离。碱加成盐可以通过与合适的碱，任选地在合适的溶剂诸如有机溶剂中反应形成，以得到盐，其可以通过结晶和过滤分离。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括、但不限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)、癸酸盐(癸酸盐)、己酸盐(己酸盐)、辛酸盐(辛酸盐)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环拉酸盐、二葡萄糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(葡庚糖酸盐)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐（glycerophosphorate）、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、哈胺(hydrabamine) (N,N'-二(脱氢松香基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(8-chlorotheophyllinate)、硫氰酸盐、三乙基碘、十一烷酸盐、十一烯酸盐和戊酸盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(I)的化合物的盐酸盐。
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括、但不限于铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、二-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、对甲基吡啶、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基还原葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁基胺和锌。
本发明在其范围内包括式(I)的化合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指这样的任何量：与没有接受这种量的相应对象相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。
适当的“治疗有效量”将取决于许多因素，包括例如对象的年龄和体重，需要治疗的确切病症及其严重程度，制剂的性质以及施用途径，并且最终由主治医师决定。
根据式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称中心(也被称作手性中心)，且因此可以作为各对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或作为其混合物存在。手性中心（诸如手性碳原子）也可以存在于取代基（诸如烷基）中。在没有指定存在于式(I)中或本文解释的任何化学结构中的手性中心的立体化学的情况下，该结构意图包括任何立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物可以用作外消旋修饰，包括外消旋混合物和外消旋体、对映异构地富集的混合物或作为对映异构纯的各立体异构体。
对于晶体形式的本发明的化合物或其盐的溶剂化物，熟练的技术人员会明白，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶体晶格中。溶剂化物可能包含非水性溶剂，诸如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可能包含水作为掺入晶体晶格中的溶剂。其中水是掺入晶体晶格中的溶剂的溶剂化物通常被称作“水合物”。水合物包括化学计量的水合物，以及含可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂化物。
本发明还包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)或分别如本文中定义的任意其它对应式的化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。连接到碳原子上的每个可利用的氢原子可以独立地被氘原子替换。本领域普通技术人员将知道如何分别合成本发明的式(I)至(VI)的化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式。例如，可以通过常规技术制备氘代材料，诸如烷基（参见例如：可从Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 目录号489,689-2得到的甲基-d 3 -胺）。
主题发明还包括与在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ix)、(Iy)或分别如本文中定义的任意其它对应式中列出的那些相同的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐，但是实际上一个或多个原子被这样的原子替代：所述原子的原子质量或质量数不同于在自然界最常发现的原子质量或质量数。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐是在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如已掺入放射性同位素诸如3H或14C的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。因为它们的容易制备和可检测性，氚代（即3H）和碳-14（即14C）同位素是特别优选的。11C和18F同位素在PET (正电子发射断层摄影术)中是特别有用的。
因为本发明的化合物意图用于药物组合物中，所以容易理解，它们各自优选地以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯，更适当地至少75%纯和优选地至少85%，特别是至少98%纯的（％是基于重量基础上的重量）。化合物的不纯制品可以用于制备在药物组合物中使用的更纯形式。
本文中使用的术语“任选地”是指，随后描述的事件可能发生或可能不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件。例如，当与术语“取代”结合使用时，即“任选地取代”，是指随后描述的取代基可能存在或不存在。
化合物制备
本发明的化合物可以通过多种方法制备，即其包括在化学领域中常规已知的那些方法。除非另外指出，否则任何前面定义的变量将继续具有前面定义的含义。示例性的一般合成方法阐述在下述方案中，并且可以容易地改进以制备本发明的其它化合物。根据在实施例部分中公开的实验程序可以制备本发明的特定化合物。
用于合成式(I)的化合物的一般程序在以下反应方案1-13中进行描述，并在实施例中进行说明。
可以通过方案1中所示的程序制备中间体3a-c，其中X是F或Cl。
Figure 107321DEST_PATH_IMAGE018
在有苯甲酸和对应的R或S-二苯基脯氨醇甲硅烷基醚存在下4-取代的肉桂醛与硝基甲烷的催化不对称Michael反应以优秀的对映选择性得到硝基中间体1a-c。然后用例如锌和乙酸还原硝基。随后的还原胺化和同时的Boc-胺保护得到中间体2a-c。在酸性条件(例如，HCl/二噁烷)下进行Boc去保护，得到中间体3a-c。中间体3a-c可以是(R)或(S)对映异构体。
通过例如方案2中描述的路线A或路线B制备N-1-取代的四唑中间体17-18和实施例4。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
如在方案2中所示，保护性氨基醇诸如5、11、12（其中保护基(PG)是Bn2或Boc）与4-羟基苯甲酸苄酯的Mitsunobu反应得到对应的醚中间体6、13和14。R1和R2都是氟或甲基，或R1是氢且R2是甲基。
通过路线A制备实施例4，其含有二氟-取代的烷基链。在碱性条件下水解苄基酯6，得到羧酸中间体7。在有例如COMU作为偶联剂存在下羧酸7和手性R- 3-(4-氟苯基)吡咯烷3b之间的酸-胺偶联产生酰胺中间体8。氢化，随后与原甲酸酯和叠氮化钠缩合，得到实施例4。
可替换地，可以通过路线B制备中间体17和18，其含有甲基或二甲基-取代的烷基链。在酸性条件下进行苄基酯13、14的Boc-去保护，随后与原甲酸酯和叠氮化钠缩合，得到N-1-取代的四唑中间体17、18。
通过在方案3中所示的程序可以制备中间体25a-b和28a-b，其含有外消旋的甲基或羟基-取代的烷基链。
Figure 225319DEST_PATH_IMAGE020
在有碱存在下将4-羟基苯甲酸苄酯用表氯环氧丙烷或2-取代的表氯环氧丙烷诸如2-甲基表氯环氧丙烷进行O-烷基化，以得到对应的芳基缩水甘油基醚衍生物19、22。用杂环诸如四唑进行中间体19、22的环氧化物开环，得到N-1和N-2四唑中间体25a-b和28a-b。
通过路线A或路线B可以制备中间体诸如26、27、29-35、54、55、82和83，其含有手性羟基-取代的烷基链(方案4)。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
如在方案4中所示，在有碱存在下4-羟基苯甲酸酯衍生物在手性氧杂环丙烷中(路线A)或在手性二甲基-1,3-二氧杂环戊烷中(路线B)对离去基团（诸如甲苯磺酸酯）的亲核置换分别产生手性中间体20、21、80、81或23。
此后可以通过环氧化物开环反应将中间体20、21、80、81转化成对应的手性醇26、27、29-35、54、55、82和83，所述环氧化物开环反应通常在碱性条件或高温下进行。5-元杂环（诸如四唑、三唑、吡唑或咪唑）在有碱存在下在环氧化物的开环中用作亲核体。
可替换地，通过在酸性条件下将二醇去保护，随后在Mitsunobu条件下与5-元杂环（诸如四唑）反应，也可以将中间体23转化成对应的手性醇26。
通过在方案5中所示的程序可以制备中间体49-51，其含有甲氧基-取代的烷基链，其中5-元杂环通过杂环基团的碳原子连接至烷基链。
Figure 104282DEST_PATH_IMAGE022
用氯甲基-5元杂环（诸如吡唑或噻唑）将2-甲氧基丙二酸二甲酯烷基化，随后进行水解和脱羧反应，得到外消旋的羧酸中间体43-45。此后可以通过用LAH还原将这些中间体转化成对应的醇46-48，并然后经历Mitsunobu条件(PPh3/DIAD)，以得到外消旋的中间体49-51。
可替换地，通过在方案6中所示的程序也可以制备中间体53a-b，其中5-元杂环通过杂环的碳原子连接至链且含有手性羟基-取代的烷基链。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
通过用例如NaCN对中间体20 (具有固定R构型的手性氧杂环丙烷)开环和随后的对应的腈52与叠氮化钠反应，合成在方案6中描述的中间体53a-b。在有例如三乙胺(TEA)作为碱存在下用碘代甲烷将形成的1H-四唑甲基化，得到1N-和2N-甲基取代的四唑53a和53b二者。
通过在方案7中所示的程序可以制备实施例1-3、5、6、9、10、35-37，其中存在取代的烷基链。R1通常是氟、氢、甲基或甲氧基，且R2通常是甲基、羟基或氢。杂环(Het)是通过杂环基团的碳原子或氮原子连接至链的5-元杂环。
Figure DEST_PATH_IMAGE025
将外消旋的苄基酯中间体诸如17、18、25、28、36、49-51氢化，得到对应的外消旋的羧酸56、58、59、63、64、70-72、78。在有例如COMU/DIPEA存在下外消旋的羧酸中间体与手性R-3-(4-氟苯基)吡咯烷3b的酸-胺偶联，得到实施例1-3、5、6、9-10和中间体88-90。
通过使用TMSCl/NaI/MeCN试剂对中间体89-90的O-脱甲基化，随后手性分离，制备实施例35-37。
可以通过在方案8中描绘的程序制备实施例5-8、13-34和中间体86、87、91，其中存在手性的羟基-取代的烷基链。Het是5-元杂环，且可以是咪唑、吡唑、三唑或四唑，其中每一个可以被取代。R3是氢或氟且X是氟或氯。
Figure 965928DEST_PATH_IMAGE026
氢化，其中R是苄基，或在碱性条件下水解，其中R是甲基，得到手性羧酸中间体57、60-62、65-69、73-77、84、85。在有例如COMU/DIPEA存在下对应的手性羧酸中间体与手性3-(4-卤代-苯基)吡咯烷3a-c的酸-胺偶联，得到实施例5-8、13-34和中间体86、87、91。
通过在方案9中所示的程序可以制备实施例38和39。
Figure DEST_PATH_IMAGE027
使用NH3在MeOH中的溶液按照在方案8中所示的程序制备的手性甲基酯中间体91的氨解，得到伯酰胺衍生物(实施例38)。使用三氟乙酸酐(TFAA)在DIPEA中的溶液将伯酰胺在温和条件下转化成对应的腈(实施例39)。
使用在方案10中描述的程序可以制备实施例40-44 a-b。在有例如COMU/DIPEA存在下对应的R-手性羧酸中间体57与外消旋的官能化的3-芳基吡咯烷衍生物的酸-胺偶联得到对应的酰胺(实施例40-44 a-b)。通过手性色谱法分离立体异构体。外消旋的官能化的3-芳基吡咯烷衍生物可以在苯基环的邻、间和/或对位被取代，其中R4和R4´取代可以是基团诸如氟、甲氧基或氰基。
Figure 679193DEST_PATH_IMAGE028
通过氟化反应可以制备实施例11和12，其含有手性氟-取代的烷基链。用DAST通过氟对羟基的SN2置换，与构型的完全反转一起发生(方案11)。在实施例7、8、11和12中的醇和氟构型可以是(R)或(S)。
Figure DEST_PATH_IMAGE029
使用在方案12和13中描述的程序可以制备实施例45-56，其中存在手性氨基-取代的烷基链。X在苯基环的4-位取代，且是氟或氯。R3是氢或氟。
Figure DEST_PATH_IMAGE031
通过在吡啶中与甲磺酰氯的小心反应，将按照在方案8中所示的程序制备的对应手性仲醇衍生物(实施例6、8和中间体86、87)的甲磺酰化，得到期望的甲磺酸酯中间体92-95。在有四丁基氟化铵(TBAF)存在下叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)作为叠氮化物来源的应用，使得能够简单地且有效地合成叠氮化物中间体102-105。最后，通过氢化(H2、Pd/C或H2、PtO2)，将叠氮化物中间体转化成对应的手性胺衍生物(实施例45-48)。
可替换地，通过在方案13中所示的程序也可以制备实施例45、49-56。
Figure DEST_PATH_IMAGE033
用甲磺酰氯活化手性酯26a、27a、30、32a-b、34（其中R是苄基或甲基且R1是氢或氟）的羟基，得到对应的甲磺酸酯中间体95-101、118。用TMSN3或NaN3对甲磺酸酯基的亲核置换反应，得到叠氮化物中间体106-111、119。通过氢化和Boc保护（其中R是苄基），或通过氢化、Boc保护和水解（其中R是甲基），将该叠氮化物转化成对应的手性N-Boc-保护的羧酸112-117、121。
在有例如COMU/DIPEA存在下手性N-Boc-保护的羧酸中间体与(R)-3-(4-卤代苯基)吡咯烷3a-b的酸-胺偶联得到酰胺中间体122-130。最后，使用酸条件(例如，HCl/二噁烷)对手性N-Boc-保护的酰胺的去保护得到期望的手性胺化合物(实施例45、49-56)。
使用方法
在一个方面，本发明涉及用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗某些寄生虫感染诸如由疟疾寄生虫恶性疟原虫、艾美球虫属种、卡氏肺囊虫（Pneumocytis carinii）、克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）、布氏锥虫（Trypanosoma brucei）或杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）造成的寄生性原生动物感染。
具体地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗恶性疟原虫的感染。因此，本发明涉及治疗这样的感染的方法。可替换地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗造成人疟疾的除了恶性疟原虫以外的疟原虫属种的感染。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗间日疟原虫（Plasmodium Vivax）的感染，即，由间日疟原虫感染造成的疟疾。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗原生动物感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定实施方案中，所述原生动物感染是疟疾或恶性疟原虫感染。在一个实施方案中，本发明涉及用于疟疾的治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述疟疾由恶性疟原虫的感染引起。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗寄生性原生动物感染的方法，所述方法包括给有此需要的人施用药学有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述原生动物感染是疟疾或恶性疟原虫感染。
在一个实施方案中，所述对象是人。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗原生动物感染。在一个实施方案中，所述原生动物感染是疟疾或恶性疟原虫感染。
因此，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗疟疾。因此，本发明也涉及一种治疗疟疾的方法，所述方法包括给有此需要的人施用药学有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗疟疾。
本领域技术人员将理解，本文中对治疗的提及表示对已建立的病症诸如疟疾的治疗。但是，本发明的化合物也可用于预防这样的疾病，例如预防疟疾。因此，在一个实施方案中，提供了疾病诸如疟疾的治疗或预防。在另一个实施方案中，提供了疾病诸如疟疾的治疗。在另一个实施方案中，提供了疾病诸如疟疾的预防。
在一个实施方案中，所述疟疾是多药抗性疟疾。因此，在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗敏感的和/或多药抗性的疟疾。
制剂
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐通常但不一定在施用给患者之前被配制成药物制剂。因此，在另一个方面，提供了一种药物制剂，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。熟练的技术人员会明白，某些药学上可接受的赋形剂可以根据该赋形剂在制剂中存在多少和在该制剂中存在什么其它成分而发挥超过一种功能并且可发挥替代功能。在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上，载体赋形剂必须是“可接受的”。
熟练的技术人员掌握本领域的知识和技能，从而使他们能够选择用于本发明中的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多熟练的技术人员可获得的资源，它们描述了药学上可接受的赋形剂并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook ofPharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法，制备本发明的药物组合物。在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中描述了一些本领域中常用的方法。
在一个方面，本发明涉及固体或液体口服剂型诸如液体、片剂、锭剂或胶囊，其包含安全且有效量的本发明化合物和载体。所述载体可为稀释剂或填充剂的形式。合适的稀释剂和填充剂通常包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。液体剂型通常由所述化合物或药学上可接受的盐在液体载体例如乙醇、橄榄油、甘油、葡萄糖(糖浆剂)或水中的悬浮液或溶液组成(例如具有加入的矫味剂、悬浮剂或着色剂)。在组合物为片剂或锭剂形式的情况下，可以使用常规用于制备固体制剂的任何药用载体。这样的载体的例子包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。在组合物为胶囊形式的情况下，任何常规包封都是适合的，例如使用上述载体或半固体例如癸酸的单-或二-甘油酯、Gelucire和Labrasol，或硬胶囊壳例如明胶。在组合物为软壳胶囊例如明胶的形式的情况下，可以考虑常规用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如水性胶或油，并且可以掺入软胶囊壳中。
药物组合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服（包括含服或舌下）、吸入、鼻内、局部（包括含服、舌下或透皮）、胃肠外（包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内）途径。特别地，通过口服施用途径来施用药物组合物。
药物组合物可以呈现为每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的每日剂量或亚剂量或其适当部分的那些。这样的单位剂量因此可以每天施用超过1次。优选的单位剂量组合物是包含上文列出的每日剂量或亚剂量（用于超过每天1次施用）或其适当分数的活性成分的那些。
口服固体剂型可以进一步包含粘合剂形式的赋形剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型可以进一步包含崩解剂形式的赋形剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型可以进一步包含润滑剂形式的赋形剂。合适的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疟疾或恶性疟原虫时，其可以单独使用或与至少一种其它治疗剂（诸如至少一种其它抗寄生虫剂，例如抗疟剂）组合使用。
例如，本发明涉及(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和(b)至少一种其它抗疟剂的组合产品。在一个实施方案中，所述组合产品包含一种或两种或三种另外的抗疟剂。为了避免疑惑，至少一种其它抗疟剂不是式(I)的化合物。
所述至少一种其它抗疟剂是正在开发中的、被批准推荐用于治疗疟疾的药剂。
所述至少一种其它抗疟剂可以选自氯喹、甲氟喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁、青蒿素、卤泛群、多西环素、阿莫地喹、阿托伐醌、他非诺喹、氨苯砜、氯胍、磺胺多辛、环氯胍、防治疟、哌喹、本芴醇、青蒿琥酯、双氢青蒿素、arthemeter、膦胺霉素和阿奇霉素。
所述至少一种其它抗疟剂可以是他非诺喹。
在一个实施方案中，所述另外的抗疟剂是阿托伐醌和氯胍。
所述至少一种其它抗疟剂也可以选自二茂铁氯喹（ferroquine）、KAF156、cipargamin、DSM265、青蒿酮（artemisone）、artemisinone、阿特芬酮（artefenomel）、MMV048、SJ733、P218、MMV253、PA92、DDD498、AN13762、DSM421、UCT947和ACT 451840。
所述至少一种其它抗疟剂也可以选自OZ609、OZ277和SAR97276。
在恶性疟原虫感染的治疗中，如下选择至少一种或两种或三种另外的抗疟疾药物，其中至少一种抗疟疾药物是基于青蒿素的药物：
·蒿甲醚+ 本芴醇
·青蒿琥酯+ 阿莫地喹
·青蒿琥酯+ 甲氟喹
·双氢青蒿素+ 哌喹
·青蒿琥酯+ 磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)
上述联合治疗被称为基于青蒿素的联合疗法（ACT）。ACT的选择通常基于针对恶性疟原虫疟疾的局部株的治疗功效研究的结果。
如上所述，在间日疟原虫感染的治疗中，可以使用ACT。可替换地，所述至少一种其它抗疟剂可以是氯喹，特别是在没有耐氯喹的间日疟原虫的地区。如上所述，在已鉴定出抗性间日疟原虫的地区可用ACT治疗感染。
所述组合产品可以方便地呈现为以药物组合物或制剂的形式使用。因此，本文还考虑了药物组合物，其包含（a）如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及（b）至少一种其它抗疟疾剂，和（c）一种或多种如本文所述的药学上可接受的赋形剂。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂可以一起或分开施用，并且当分开施用时，这可以以任何顺序分开或依次发生（通过相同或不同的施用途径）。为了实现希望的组合治疗效果，将选择本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗活性剂的量以及相对施用时机。
实施例
本发明现在将通过下述非限制性实施例的方式举例说明。尽管在下面描述了本发明的特定实施方案，但是技术人员会明白，可以做出多种改变和修改。对以与其它制备相似的方式或通过其它制备的一般方法进行的制备的提及，可能包括常规参数的变化，例如时间、温度、后处理条件、试剂量的细微变化等。
在以下中间体和实施例的某些中，通过参考其它中间体或实施例编号来标识起始原料。这不表示来自任何特定中间体或实施例的实际材料必须在本文举例说明的后续步骤中使用，而是用作表示相关化合物名称的速记方式。
如果材料是商购可得的，则在化合物名称后的括号中以大写字母表示。以接收状态使用市售的试剂和溶剂。在反应中使用的所有溶剂均为高纯度级或无水级。记录了质子核磁共振(1H NMR)谱，并且以距离内部标准品四甲基硅烷(TMS)的百万份数(δ)低磁场报告化学位移。NMR数据的缩写如下：s = 单峰，双峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰，dd= 双重双重峰，dt = 双重三重峰，app = 表观的，br =宽峰。使用电喷射(ES)电离技术获得质谱图。以摄氏度为单位报告所有温度。
在表示非对映异构体且已知绝对立体化学的情况下，用R或S标记立体中心（即手性碳原子）。在未知特定立体中心处的立体化学、但已分离两种异构体的情况下，使用的术语为“异构体1/Isom 1”和“异构体2/Isom 2”。
缩写
以下列表提供了本文使用的某些缩写和符号的定义。应当理解，该列表不是穷举的，但是本领域技术人员容易明白下文未定义的那些缩写和符号的含义。在描述本发明时，根据元素周期表来标识化学元素。
AcOH 乙酸
Anh. 无水的
aq. 水性的
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
℃ 摄氏度
CDCl3 氘代氯仿
Celite 由酸洗过的硅藻土组成的助滤剂
CyHex 环己烷
CO2 二氧化碳
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
Cs2CO3 碳酸铯
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO-d 6 氘代二甲基亚砜
ee 对映体过量
eq 当量
ES MS 电喷射质谱法
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex 实施例
g 克
h 小时
Hex 己烷
1H NMR 质子核磁共振光谱法
HPLC 高效液相色谱法
lnt. 中间体
iPrOH 2-丙醇
K2CO3 碳酸钾
L 升
LAH 氢化铝锂
LiOH. H2O 氢氧化锂一水合物
M 摩尔
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min(s). 分钟
MgSO4 硫酸镁
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MTBE 甲基叔丁基醚
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
N 常规
NaHCO3 碳酸氢钠
NaCl 氯化钠
NaCN 氰化钠
NaI 碘化钠
NaN3 叠氮化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
OPPh3 三苯基膦氧化物
Pf 恶性疟原虫
PPh3 三苯基膦
quant. 定量
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
TFAA 2,2,2-三氟乙酸酐
TEA 三乙胺
TMSN3 叠氮基三甲基硅烷
tBuOK 叔丁醇钾
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯
δppm 以百万份数为单位的化学位移。
化合物制备
中间体
中间体1a: (R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基丁醛
Figure 358305DEST_PATH_IMAGE034
在室温在氩气氛下向(R)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(SIGMA-ALDRICH, 293 mg, 0.9 mmol)和4-氯肉桂醛(SIGMA-ALDRICH, 1.5 g, 9 mmol)的MeOH溶液(20 mL)中加入苯甲酸(MERCK CHEMICALS, 220 mg, 1.8 mmol)。搅拌15 min以后，逐滴加入硝基甲烷(SIGMA-ALDRICH, 1.5 mL, 27.8 mmol)并将混合物在室温搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)淬灭并将有机物质用EtOAc(100 mL和50 mL)萃取2次。将有机相合并和经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用CyHex:EtOAc 10%至25%洗脱)纯化，得到标题化合物(1.23 g, 60%收率,微黄色油)和235 mg更不纯的物质。该物质不经进一步纯化地使用。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 9.75 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.75-4.59 (m, 2 H), 4.16-4.05 (m, 1 H), 2.98 (d, J= 7.1 Hz, 2 H)。
中间体1b: (R)-3-(4-氟苯基)-4-硝基丁醛
Figure DEST_PATH_IMAGE035
在27℃在N2气氛下向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯基醛(COMBI-BLOCKS, 200 g, 1.33mmol)在MeOH (2 L)中的搅拌溶液中加入(R)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(SIGMA-ALDRICH, 8.6 g, 0.026 mmol)、硝基甲烷(AVRA, 243 g, 3.99 mmol)和苯甲酸(SPECTROCHEM, 6.4 g, 0.053 mol)。将得到的反应混合物在27℃搅拌16 h。结束后，将反应混合物在减压下蒸发。将得到的残余物用EtOAc (3 L)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(2x750 mL)和水(3x500 mL)洗涤。将合并的有机层用盐水溶液(2x500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(产物洗脱在20%石油醚:EtOAc中)纯化，得到标题化合物(165 g, 56%收率，作为棕色粘性液体)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm: 9.77-9.67 (m, 1 H), 7.29-7.17 (m, 2 H), 7.10-6.98 (m, 2 H),4.70-4.55 (m, 2 H), 4.13-4.01 (m, 1 H), 2.97-2.90 (m, 2 H)。
中间体1c: (S)-3-(4-氟苯基)-4-硝基丁醛
Figure 599931DEST_PATH_IMAGE036
在27℃在氩气下向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯基醛(COMBIBLOCKS, 1.0 g, 6.662 mmol)和(S)-2-(二苯基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷(ARK PHARMA, 43 mg, 0.133mmol)在MeOH (4 mL)中的搅拌溶液中加入苯甲酸(AVRA, 32.2 mg, 0.266 mmol)、硝基甲烷(SPECTROCHEM, 1.2 g, 19.98 mmol)。将得到的反应混合物在27℃搅拌48 h。结束后，将反应混合物用水(30 mL)稀释，并用EtOAc (2x50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(9%的EtOAc在石油醚中)纯化，得到标题化合物(500 mg, 33%收率，作为棕色液体)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:9.71 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.71-4.56 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 2H)。
中间体2a: (R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE037
将锌粉(SIGMA-ALDRICH, 6.7 g, 103 mmol)缓慢地加入中间体1a (1.2 g, 5.27mmol)在1:1 AcOH/H2O混合物(110 mL)中的冷(冰水浴)溶液中。将冷却浴除去，并将得到的混合物在室温剧烈搅拌2.5 h。将固体滤出，并用THF (200 mL)洗涤。
将NaOH的溶液(通过将34 g NaOH溶解在300 mL H2O中制备)缓慢地加入冷却至0℃的先前得到的溶液中。然后加入NaHCO3饱和溶液(120 mL)，随后加入Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 2.3 g, 10.54 mmol)。将冷却浴除去，并将得到的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc (2x75 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(75 mL)洗涤和干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，并将粗制物通过硅胶快速色谱法(用CyHex:EtOAc 0%至10%洗脱)纯化，得到标题化合物(605 mg, 40.7%收率, 100%ee, 无色油，其在冰箱中固化)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90-3.72 (m,1H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.01-1.89 (m,1H), 1.49 (s, 9H)。
手性SFC: Chiral Pak IC, 150x3 mm柱, CO2/MeOH-EtOH (0.2%DEA) 97:3 (v/v), 1.0 mL/min, Rt= 8.55 min (R对映异构体的100%收率)。
中间体2b: (R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure 547158DEST_PATH_IMAGE038
在0℃向中间体1b (165 g, 0.781 mol)在AcOH (ADVENT, 4.95 L)和H2O (4.95 L)中的搅拌溶液中缓慢地加入锌粉(AVRA, 1022 g, 15.63 mol)。将得到的反应混合物在26℃搅拌2 h。结束后，将反应混合物穿过Celite床过滤，用THF (8.25 L)洗涤。将反应混合物以溶液形式(18.6 L)直接用于下一步。
将在0℃冷却的先前得到的溶液(18.6 L)用24 N的NaOH溶液(14.5 L)和饱和NaHCO3溶液(966 mL)碱化直到pH~8。当达到pH时，在26℃缓慢地加入Boc2O (AVRA, 18.2g)。将得到的反应混合物在26℃搅拌5 h。反应结束后，将有机层分离并将水层用EtOAc(4x1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x 1 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法(产物洗脱在10%石油醚:EtOAc中)纯化，得到标题化合物(149.98 g, 65%收率，作为淡黄色液体)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7.22-7.12 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 1H),3.44-3.19 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。[ES+MS] m/z 266.2 (MH+)。
中间体2c: (S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE039
在0℃向中间体1c (500 mg, 2.367 mmol)在AcOH (ADVENT, 23.6 mL)和H2O (23.6mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入锌粉(AVRA, 3.0 g, 47.35 mmol)。将得到的反应混合物在26℃搅拌1 h。结束后，将反应混合物穿过Celite床过滤，用THF (100 mL)洗涤并与粗制的反应混合物一起进一步用于下一步。
将在0℃冷却的在THF中的先前得到的反应混合物溶液用NaOH溶液(15.5 g在143mL水中)和饱和NaHCO3溶液(54 mL)碱化，随后在0℃加入(Boc)2O (AVRA, 1.08 mL)。将得到的反应混合物在26℃搅拌1 h。结束后，将反应混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2x150mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(400 mg，作为黄色液体)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.19 (dd, J= 5.6, 8.4Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.88-3.20 (m, 5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.48-1.38 (s, 9H)。
中间体3a: (R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷, 盐酸盐
Figure 643159DEST_PATH_IMAGE040
在0℃在氮气氛下将中间体2a (590 mg, 2.1 mmol)溶解在4 M的HCl在1,4-二噁烷中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 7.5 mL, 30 mmol)中。将该溶液在室温在氮气氛下搅拌2 h。加入甲苯(3x10 mL)并在真空下除去溶剂以产生标题化合物(456 mg, 定量收率, 灰白色固体)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.35 (br.s, 2H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 2H),7.38 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.26-3.13 (m,1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H)。
中间体3b: (R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷, 盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE041
在0℃向中间体2b (149 g, 0.562 mmol)在DCM (224 mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入4 M的HCl在EtOAc中的溶液(HYCHEM, 492 mL)。将反应混合物在26℃搅拌3 h。结束以后，将反应混合物在减压下浓缩以得到粉红色固体，将其与Et2O (5 x 500 mL)一起研磨。将沉淀的固体滤出并经高真空干燥以得到粗制物质(100 g, 96%纯度，淡粉红色固体)。将固体通过与热的CH3CN (5x400 mL)和冷的Et2O (5x400 mL)一起研磨进一步纯化，以得到80 g物质(98.9%纯度, 灰白色固体)。将化合物通过在iPrOH中重结晶进一步纯化。将得到的固体经高真空干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(67.75 g, 60%收率, 99%ee)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.38-9.27 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21-7.13 (m,2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.08-2.97 (m,1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 166.1 (MH+)。
手性HPLC: Lux Amylose-2, 4.6x250 mm柱, CO2/EtOH (0.5%DEA), 3.0 mL/min, Rt= 7.49 min (R对映异构体的99.5%收率)。手性HPLC表明99.5:0.5 R:S对映体比(99%ee)。
中间体3c: (S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷, 盐酸盐
Figure 978325DEST_PATH_IMAGE042
在0℃向中间体2c在EtOAc (4 mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入4 M的HCl在EtOAc中的溶液(4.0 mL)。将得到的反应混合物在26℃搅拌2 h。结束后，将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制的混合物，将其与Et2O一起研磨以得到标题化合物(330 mg, 80%收率，作为灰白色固体)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (br.s, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H),7.21-7.11 (m, 2H), 3.64 (br.s, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H),3.07-2.94 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H)。
中间体4: 3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE043
向1H-苯并三唑(SIGMA-ALDRICH, 3.0 g, 25.2 mmol)在MeOH (18 mL)中的溶液中，加入二苄胺(SIGMA-ALDRICH, 5.16 mL, 27.7 mmol)和甲醛(~37重量%在H2O中, SIGMA-ALDRICH, 2.62 mL, 35.3 mmol)，并将混合物在室温搅拌10 min。加入Et2O (9.00 mL)，并将溶液在该温度加热至回流过夜。在真空中除去溶剂。将粗制物质溶解在EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以得到异构体的混合物(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基-N,N-二苄基甲胺和2H-1,2,3-苯并三唑-2-基-N,N-二苄基甲胺) (比例为1:0.2,8.08 g, 98%收率)，其不经进一步纯化地用于下一步。
在室温向锌粉(SIGMA-ALDRICH, 3.22 g, 49.2 mmol)在THF (96 mL)中的悬浮液中加入TMSCl (SIGMA-ALDRICH, 3.14 mL, 24.60 mmol)。将混合物搅拌10 min，并然后加入溴二氟乙酸乙酯(FLUOROCHEM, 3.48 mL, 27.1 mmol)。在室温搅拌10 min以后，加入1H-和2H-1,2,3-苯并三唑-1-基-N,N-二苄基甲胺的混合物(8.08 g, 24.60 mmol)在THF(27.3 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌3 h。加入饱和NaHCO3溶液，并将混合物搅拌15 min和穿过Celite塞过滤，用EtOAc洗涤。分离各层，并将水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中除去溶剂以得到3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯(8.11g, 99%收率)。将该物质不经进一步纯化地使用。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39-7.26 (m, 10H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.16 (t, J= 13.1 Hz,2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
中间体5: 3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
Figure 644930DEST_PATH_IMAGE044
在0℃在氮气氛下向LAH (SIGMA-ALDRICH, 1.849 g, 48.7 mmol)在THF (122 mL)中的混合物中加入中间体4 (8.12 g, 24.36 mmol)在THF (122 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，将混合物穿过Celite塞(用EtOAc洗涤)滤出。将滤液蒸发以得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法(应用梯度直到20%的EtOAc在CyHex中)纯化，以得到标题化合物(3.56 g, 50%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 10H),3.69 (s, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.96 (t, J= 12.7 Hz, 2H)。
中间体6: 4-(3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE045
在氮气氛下将4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 1.636 g, 7.17 mmol)、中间体5(1.74 g, 5.97 mmol)和PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 1.723 g, 6.57 mmol)在THF (44.8 mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入DIAD (Α-AESAR, 1.889 mL, 8.96 mmol)在THF (14.93mL)中的溶液，并将溶液加热至回流过夜。反应结束后，在真空中除去溶剂以得到粗制物质，将其通过硅胶上的柱色谱法(应用梯度直到30%的EtOAc在CyHex中)纯化。将期望的级分蒸发以得到标题化合物(2.34 g, 78%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 10H), 6.77 (d, J= 9.1 Hz, 2H),5.39 (s, 2H), 4.16 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.10 (t, J= 13.1 Hz,2H)。
中间体7: 4-(3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙氧基)苯甲酸
Figure 913625DEST_PATH_IMAGE046
在氮气氛下将中间体6 (2.6 g, 5.18 mmol)在THF (39.9 mL)中的溶液加入到LiOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 1.305 g, 31.1 mmol)在水(11.96 mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在60℃加热过夜。该时间以后，需要第二次加入LiOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 0.218g, 5.18 mmol)，并将混合物在60℃搅拌另外18 h。将混合物用EtOAc和水稀释，并将两相分离。将2 N的HCl水溶液加入水层直到pH= 3。加入EtOAc并将水相用EtOAc萃取几次。将合并的有机层干燥，并在真空中除去溶剂以得到棕色固体，将其用水洗涤几次和在真空下干燥以得到标题化合物(2.13 g, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.70 (s,1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 8H), 7.24-7.91 (m, 2H), 6.91 (d,J= 9.1 Hz, 2H), 4.29 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.07 (t, J= 14.1 Hz,2H)。
中间体8: (R)-(4-(3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)-吡咯烷-1-基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE047
在0℃在氮气氛下向中间体7 (1.6 g, 3.89 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(3b) (0.941 g, 4.67 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 2.038 mL, 11.67 mmol)在DMF(38.9 mL)中的溶液中加入COMU (ALFA AESAR, 2.165 g, 5.06 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1 h，并然后在室温搅拌过夜。通过逐滴加入水，将混合物淬灭。然后将得到的混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，并将水相用EtOAc重萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3、1 N的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(应用0-50%的EtOAc在CyHex中的梯度)纯化。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(2.13 g, 98%收率)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.58-7.47 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 12H), 7.09-6.95(m, 2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.95-3.28 (m, 9H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.45-2.24 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 1H)。
中间体9: (R)-(4-(3-氨基-2,2-二氟丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure 411602DEST_PATH_IMAGE048
向中间体8 (2.13 g, 3.81 mmol)和3.0 M HCl (0.381 mL, 1.144 mmol)在EtOH (76mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(Pd(OH)2/C) (SIGMA-ALDRICH, 0.803 g, 1.144 mmol,20重量%)，并将溶液用N2净化。将得到的悬浮液在室温在氢气氛下搅拌过夜。将4 M的NH3在MeOH中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 20 mL)加入混合物并将反应混合物穿过Celite过滤，用MeOH冲洗，并将合并的有机相浓缩，得到标题化合物(1.3 g, 90%收率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 7.64-7.52 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 2H), 7.11-6.93 (m, 4H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.98-3.58 (m, 3H), 3.56-3.22 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 1H)。
中间体10: 3-氨基-2-甲基丙烷-1-醇, 盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE049
将硼烷-THF络合物(SIGMA-ALDRICH, 1M, 49 mL, 49.0 mmol)加入DL-3-氨基异丁酸(SIGMA-ALDRICH, 2.0 g, 19.39 mmol)在THF (50 mL)中的室温搅拌溶液中。将反应物在室温搅拌2.5 h并回流加热18 h。冷却至室温以后，通过小心地加入MeOH来淬灭反应，搅拌15 min，并然后在减压下除去溶剂(275毫巴, 4℃)。将残余物溶解在Et2O (50 mL)中并用4M的HCl在二噁烷中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 10 mL, 40.0 mmol)处理。搅拌20 min以后，在减压下除去溶剂并将残余物与EtOAc和己烷一起研磨。在减压下除去溶剂以得到作为粘性固体的标题化合物(2.77 g, 定量收率)。将它原样用在下一步中。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm: 7.30 (br.s, 2H), 3.34-3.22 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 1H), 0.87 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
中间体11: (3-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 120932DEST_PATH_IMAGE050
将Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 4.73 g, 21.69 mmol)在CH3CN (45 mL)中的溶液加入中间体10 (2.27 g, 18.07 mmol)和TEA (SIGMA-ALDRICH, 3.27 mL, 23.50 mmol)在CH3CN(45 mL)中的室温溶液中。然后将反应物在40℃搅拌18 h。反应结束后，在减压下除去溶剂。将残余物用DCM稀释，并将溶液用水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(3.02 g, 88%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:6.37 (br.s, 1H), 4.39 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz,3H)。
中间体12: (3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE051
在0℃将Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 1.80 g, 8.26 mmol)加入3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(LANCASTER, 710 mg, 6.88 mmol)、DMAP (SIGMA-ALDRICH, 84 mg, 0.688 mmol)和TEA(SIGMA-ALDRICH, 1.92 mL, 13.76 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(1.15 g, 82%收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.94-4.82 (m, 1H), 3.71 (br.s, 1H), 3.20 (s,2H), 2.97 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (s, 6H)。
中间体13: 4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 992942DEST_PATH_IMAGE052
将DIAD (Α-AESAR 1.24 mL, 6.34 mmol)加入4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH,1.20 g, 5.28 mmol)、中间体11 (1.00 g, 5.28 mmol)和PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 1.66 g,6.34 mmol)在1,4-二噁烷(50 mL)中的室温搅拌溶液中。然后将混合物回流加热19 h。在真空中除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(SiO2，使用CyHex至EtOAc的梯度)纯化以得到标题化合物(1.27 g, 52%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 (d, J= 8.8 Hz,2H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.78 (br.s, 1H), 3.94 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.47 (d, J= 3.5 Hz,9H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
中间体14: (3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE053
将4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 846 mg, 3.71 mmol)、中间体12 (628 mg,3.09 mmol)和PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 891 mg, 3.40 mmol)在THF (18.00 mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入DIAD (Α-AESAR, 0.912 mL, 4.63 mmol)在THF (9 mL)中的溶液，并将溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将粗制物溶解在MTBE中，并用NaOH 2 N (x 3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用CyHex:EtOAc (100:0至80:20)的梯度通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到标题化合物(517 mg, 40.5%收率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz,2H) 5.35 (s, 2H), 4.75 (br.s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H),1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 6H)。
中间体15: 4-(3-氨基-2-甲基丙氧基)苯甲酸苄酯, 盐酸盐
Figure 875448DEST_PATH_IMAGE054
将4 M的HCl在二噁烷中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 1.6 mL, 6.40 mmol)加入到中间体13 (625 mg, 1.565 mmol)在Et2O (10 mL)中的室温溶液中。将混合物搅拌4 h，并且然后新加入4 M的HCl在二噁烷(3.2 mL)中的溶液，并继续搅拌18 h。需要另外2次加入4 M的HCl在二噁烷中的溶液(3.2 mL)，直到反应结束。在真空中除去溶剂，并加入EtOAc和在真空中部分地除去，并将己烷加入搅拌溶液中。通过过滤收集固体，以得到标题化合物(406 mg,77%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.92 (br.s,3H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.06 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.04(d, J= 6.8 Hz, 3H)。
中间体16: 4-(3-氨基-2,2-二甲基丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE055
将4 M的HCl在二噁烷中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 5.0 mL, 20.00 mmol)加入中间体14(477 mg, 1.154 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在0.5 M的Na2CO3水溶液和DCM之间分配。分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(360 mg, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.77(s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.02 (s, 6H)。
中间体17: 4-(2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 431194DEST_PATH_IMAGE056
将叠氮化钠(SIGMA-ALDRICH, 118 mg, 1.813 mmol)和原甲酸三乙酯(SIGMA-ALDRICH, 0.805 mL, 4.84 mmol)加入中间体15 (406 mg, 1.209 mmol)在AcOH (1 mL)中的室温溶液中。将反应物回流搅拌20 h。在减压下除去溶剂。将残余物用DCM稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥以得到粗制物质。将残余物使用CyHex:EtOAc (100-0%至0-100%)的梯度通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到标题化合物(250mg; 59%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz,2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.65 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz,1H), 3.83 (dd, J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz,3H)。
中间体18: 4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE057
将AcOH (0.6 mL)加入中间体16 (454 mg, 1.449 mmol)、叠氮化钠(SIGMA-ALDRICH,141 mg, 2.173 mmol)和原甲酸三乙酯(SIGMA-ALDRICH, 0.875 mL, 5.79 mmol)的混合物中。将得到的混合物回流加热过夜，然后冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将粗制物质溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物使用CyHex:EtOAc (100:0至30:70)的梯度作为洗脱液通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到标题化合物(194 mg, 36.5%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。
中间体19: 4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯
Figure 373742DEST_PATH_IMAGE058
在氮气氛下将表氯醇(SIGMA-ALDRICH, 1.237 mL, 15.77 mmol)加入Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH 4.28 g, 13.14 mmol)和4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH,1.5 g, 6.57 mmol)在DMF (16.43 mL)中的悬浮液中。将混合物加热至50℃过夜。新加入表氯醇(1.237 mL,15.77 mmol)并将溶液加热至70℃保持另外5 h。反应结束后，将溶剂在真空下除去。将粗制物质溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (100:0至70:30)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.14 g, 61%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.07(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.98 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H),4.34 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m,1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 5.1, 2.8 Hz, 1H)。
中间体20: (R)- 4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE059
在氮气氛下将Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 114 g, 0.350 mol)加入(R)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(CHEM-IMPEX, 40.0 g, 0.175 mol)和4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 40 g, 0.175 mol)在DMF (0.876 L)中的悬浮液中。将溶液在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，然后将粗制的混合物溶解在EtOAc中，并用水(2x)和盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到标题化合物(51.8 g, 定量收率; e.e 97.5%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10-7.97 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.99-6.91 (m,2H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz,1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 4.9, 2.7 Hz, 1H)。
手性SFC: ChiralPak IC, 150x3 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA) 95:5 (v/v), 2.0mL/min, Rt= 3.52 min。手性HPLC表明96.6:1.2 R:S对映体比(97.5%ee)。
中间体21: (S)- 4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯
Figure 998627DEST_PATH_IMAGE060
在氮气氛下将Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 10.11 g, 31.0 mmol)加入(S)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(SIGMA-ALDRICH, 4.25 g, 18.61 mmol)和4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 3.54 g, 15.51 mmol)在DMF (40 mL)中的悬浮液中。将溶液加热至50℃过夜。将溶剂在真空下除去以后，将粗制物溶解在EtOAc中并将溶液用水和盐水洗涤, 经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (100:0至85:15)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(4.4 g, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.07-8.02 (m, 2H), 7.48-7.31(m, 5H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.31 (dd, J= 11.1, 3.0 Hz, 1H),4.00 (dd, J= 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.78(dd, J= 4.8, 2.5 Hz, 1H)。
中间体22: 4-((2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE061
在氮气氛下将2-(氯甲基)-2-甲基氧杂环丙烷(COMBI-BLOCKS, 1.698 mL, 17.52mmol)加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 1.817 g, 13.14 mmol)和4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 2 g, 8.76 mmol)在DMF (8.76 mL)中的悬浮液中。将溶液在80℃搅拌和加热过夜。冷却至室温后，将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层, 并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (100:0至70:30)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.77 g, 67.7%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.08-8.02 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.11 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.99(d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 1.50(s, 3H)。
中间体23: (S)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸苄酯
Figure 419245DEST_PATH_IMAGE062
在氮气氛下将Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, (11.42 g, 35.0 mmol)加入(R)-4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基酯(SIGMA-ALDRICH, 5.02 g, 17.52 mmol)和4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 4 g, 17.52 mmol)在DMF (175 mL)中的悬浮液中。将溶液在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将溶剂在真空下除去。将粗制的混合物溶解在EtOAc (20 mL)中，并用水(20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至70:30)洗脱以得到标题化合物(5.16 g, 15.07 mmol, 86%收率, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.10-8.03 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.53(quin, J= 5.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 9.6, 5.6Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 8.6, 5.8 Hz, 1H), 1.50(s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
手性SFC: ChiralPak IG, 150X4.6 mm柱, CO2/Me OH (1%DEA) 60:40 (v/v),3.0 mL/min, Rt= 4.92 min (100%ee)。
中间体24: (R)-4-(2,3-二羟基丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE063
向(S)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体23,5.4 g, 15.77 mmol)中加入4 M的HCl在MeOH (SIGMA-ALDRICH, 35 mL, 140 mmol)中的溶液。将混合物在室温搅拌5 h，并然后在减压下浓缩以得到标题化合物(5.1 g, 定量收率,ee 100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.97-7.91 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H),7.08-7.01 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.00 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J= 5.7 Hz,1H), 4.08 (dd, J= 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.45 (t, J= 6.1 Hz, 2H)。
手性SFC: ChiralPak IG, 150X4.6 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA) 80:20 (v/v),3.0 mL/min, Rt= 8.9 min (100%ee)。
中间体25a和25b: 4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(25a)和4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(25b)
Figure 563918DEST_PATH_IMAGE064
在氮气氛下将1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 10.30 g, 4.41 mmol)加入4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体19, 1.14 g, 4.01 mmol)在CH3CN中的溶液中。在真空中除去溶剂，并将残余物在氮气氛下搅拌和加热至150℃过夜。在室温冷却以后，将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)洗脱, 梯度100:0至70:30)。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到：
中间体25a: 4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(396 mg, 27.9%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H),7.48-7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.03-4.89 (m, 2H),4.69-4.59 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 2.92 (d, J= 5.8 Hz, 1H)。
中间体25b: 4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(556 mg, 39.1%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H),7.49-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd, J= 14.4,3.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.13 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H)。
中间体26a和26b: (R)- 4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(26a)和(R)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(26b)
Figure DEST_PATH_IMAGE065
程序A：
在氮气氛下将(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 128.7 g,0.453 mol)溶解在DMF (2.3 L)中并加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH,125 g, 0.905 mol)。将1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 2 L, 0.905 mol)加入悬浮液，并将混合物在80℃加热过夜。在室温冷却以后，将混合物在EtOAc (2.5 L)、水(1.5 L)和饱和NaCl溶液(1 L)之间分配，分离各层并将水层用EtOAc (1 L)萃取2次。将有机层用饱和NaCl溶液(1 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至0:100)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以以约0.9/1.1的比例得到异构体26a (64 g, 39.9%收率)和26b (70 g, 43.6%)。
中间体26a: (R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 5H),7.01-6.83 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 5.8, 1.3 Hz, 1H)。[ES+ MS] m/z 355 (MH+)。
中间体26b: (R)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H),6.97-6.88 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.81 (dd, J= 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.67-4.57(m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.30 (br.s,1H)。[ES+ MS] m/z 355 (MH+)。
程序B：
将(R)-4-(2,3-二羟基丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体24, 2.00 g, 6.62 mmol)和1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 38.6 mL, 13.23 mmol)在2-MeTHF (33.1 mL)中的溶液加热至36℃。在氮气氛下同时经由注射器历时30 min缓慢地加入DIAD (Α-AESAR, 2.79 mL,13.23 mmol)在2-MeTHF (17 mL)中的溶液和PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 3.47 g, 13.23mmol)在2-MeTHF (17 mL)中的溶液。将混合物在36℃加热2 h。在真空下除去溶剂，并将混合物溶解在EtOAc (100 mL)中，并用1 M HCl (2x 100 mL)、饱和NaHCO3 (100 mL)和饱和NaCl (100 mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在减压下除去有机溶剂。将粗制物再溶解在Et2O (150 mL)中，在室温搅拌30 min并过滤以除去大多数OPPh3。将母液浓缩，并将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc混合物(从100:0至0:100)洗脱以得到(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(异构体26a, 2.1 g, 4.15 mmol, 62.7%收率)，其含有另外大约30%的OPPh3。抛弃异构体26b。
中间体27a和27b: (S)- 4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(27a)和(S)- 4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(27b)
Figure 129897DEST_PATH_IMAGE066
将(S)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体21) (4.41 g, 15.51 mmol)溶解在DMF (59.7 mL)中并加入1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 72.4 g, 31.0mmol)。将CH3CN在减压下蒸发，并在氮气氛下将K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 4.29 g, 31.0mmol)加入混合物。将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1) (从100:0至70:30)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以以比率1.1/0.9得到异构体27a和27b。
中间体27a: (S)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(2.44 g,44.4%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.1 Hz,2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.02-4.89 (m,2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.96 (d, J= 5.8Hz, 1H), 1.58 (s,3H)。
中间体27b: (S)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(2.28 g,41.5%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.1 Hz,2H), 7.51-7.35 (m, 5H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.84 (dd, J=14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.15(dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 5.1 Hz,1H), 1.67 (s, 3H)。
中间体28a和28b: 4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(28a)和4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(28b)
Figure DEST_PATH_IMAGE067
在氮气氛下将1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 27.7 g, 11.87 mmol)加入4-((2-甲基氧杂环丙烷-2-基)甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体22, 1.77 g, 5.93 mmol)在DMF(19.78 mL)中的溶液中。在真空中除去溶剂，并在氮气氛下将粗制物再溶解在DMF (19.78mL)中。加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 1.640 g, 11.87 mmol)并将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层, 并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1) (100:0至60:40)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以以比率1/1得到异构体28a和28b。
中间体28a: 4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(1.04 g,47.6%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz,2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 1.44 (s, 3H)。
中间体28b: 4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(1.09 g,49.9%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.058-8.01 (m, 2H),7.48-7.31 (m, 5H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.69 (d, J= 14.4Hz, 1H), 4.63 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.43(s, 3H)。
中间体29: (R)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 727232DEST_PATH_IMAGE068
在氮气氛下将1,2,4-三唑(SIGMA-ALDRICH, 6.56 g, 95 mmol)加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 13.12 g, 95 mmol)和(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20,9 g, 31.7 mmol)在DMF (158 mL)中的搅拌的悬浮液中。将混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将混合物溶解在EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1) (从100:0至0:100)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(8.7 g, 78%收率, ee 99.5%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H),7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.52 (dd, J= 13.1,2.5 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
手性SFC: ChiralPak IA, 150x3 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), 3.0mL/min, Rt= 3.9 min。手性HPLC表明96.3:0.2 R:S对映体比(99.5%ee)。
中间体30: (S)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE069
使用与关于中间体29描述的条件类似的条件，用(S)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体21, 800 mg, 2.81 mmol)替代(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯，制备中间体30。在色谱纯化以后得到714 mg (71.8%收率)的标题中间体。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H),7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56-4.36 (m, 3H),4.10-3.96 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.51-3,43 (m, 1H)。
中间体31a和31b: (R)-4-(2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(31a)和(R)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(31b)
Figure 951540DEST_PATH_IMAGE070
在氮气氛下将1H-1,2,3-三唑(SIGMA-ALDRICH, 219 mg, 3.17 mmol)加入(R)- 4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 300 mg, 1.055 mmol)和K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 438 mg, 3.17 mmol)在DMF (4 mL)中的溶液中。将混合物在80℃加热3 h。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层, 并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (100:0至40:60)洗脱以以比率1/1得到异构体31a和31b。
中间体31a: (R)-4-(2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(187mg, 50.2%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67(s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd,J= 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.11(dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 5.1 Hz,1H)。
中间体31b: (R)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(190mg, 51.0%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73(d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.73 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 14.1,6.8 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.16 (br.s, 1H)。
中间体32a和32b: (S)-4-(2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(32a)和(S)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(32b)
Figure DEST_PATH_IMAGE071
使用与关于中间体31a-b描述的条件类似的条件，用(S)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体21, 1.5 g, 5.28 mmol)替代(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯，制备中间体32a-b。在硅胶上的色谱法以后，以比率1/1得到异构体32a和32b。
中间体32a: (S)-4-(2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(885mg, 47.5%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67(s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dd,J= 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.11(dd, J= 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 5.1 Hz,1H)。
中间体32b: (S)-4-(2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(896mg, 48.1%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73(d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.73 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 14.1,6.8 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.09 (d, J= 5.1 Hz, 1H)。
中间体33: (R)-4-(2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 480215DEST_PATH_IMAGE072
在氮气氛下将(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 0.200 g,0.703 mmol)溶解在DMF (3.52 mL)中并加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 0.194 g, 1.407mmol)。将1H-吡唑(SIGMA-ALDRICH, 0.048 g, 0.703 mmol)加入悬浮液并将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层并将水层用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从0%至100%)洗脱，得到标题化合物(110 mg, 44.4%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.97-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H),7.47-7.33 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.22 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35-4.05 (m, 3H), 4.02-3.89 (m, 2H)。
中间体34: (S)-4-(2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE073
使用与关于中间体33描述的条件类似的条件，用(S)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体21, 700 mg, 2.462 mmol)替代(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯，制备中间体34。在色谱纯化以后得到660 mg (76%收率)的标题中间体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.38 (br.s, 1H),6.28 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.49-4.32 (m, 3H), 4.07-3.76 (m, 2H)。
中间体35: (R)-4-(2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 764566DEST_PATH_IMAGE074
使用与关于中间体33描述的条件类似的条件，用1H-咪唑(SIGMA-ALDRICH, 0.096 g,1.407 mmol)替代1H-吡唑，制备中间体35。在色谱纯化以后得到140 mg (56.5%收率)的标题中间体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s,1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H),5.53 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18 (dd, J= 12.9, 2.8 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.91 (d, J= 4.8 Hz, 2H)。
中间体36: 4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE075
在0℃将DAST (SIGMA-ALDRICH, 0.138 mL, 1.044 mmol)加入4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体25b, 185 mg, 0.522 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌。过夜以后，新加入DAST (SIGMA-ALDRICH, 0.069 mL, 0.522mmol)并将混合物在室温搅拌另外6 h。将反应物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM稀释并萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用CyHex:EtOAc (从100:0至50:50)洗脱进行硅胶上的色谱法，得到标题化合物(114 mg, 61%收率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.93(d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.31-5.11 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H)。
中间体37: 2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)丙二酸二甲酯
Figure 114776DEST_PATH_IMAGE076
在0℃向3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(ENAMINE, 1 g, 5.99 mmol)和2-甲氧基丙二酸二甲酯(TCI SHANGHAI, 2.10 mL, 15.27 mmol)在DMF (37.4 mL)中的溶液中加入tBuOK (SIGMA-ALDRICH, 2.01 g, 17.96 mmol)。将反应混合物在室温搅拌。过夜以后，将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至0:100)洗脱以得到作为无色油的标题化合物(892 mg, 58%收率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H),3.81 (s, 6H), 3.46 (s, 6H)。
中间体38: 2-甲氧基-2-(噻唑-4-基甲基)丙二酸二甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE077
使用与关于中间体37描述的条件类似的条件，用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(CHEMBRIDGE,3.0 g, 17.64 mmol)替代3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐，制备中间体38。在色谱纯化以后得到2.22 g (48.5%收率)的标题中间体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.72 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (s,6H)。
中间体39: 2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)丙二酸二甲酯
Figure 64146DEST_PATH_IMAGE078
使用与关于中间体37描述的条件类似的条件，用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(ENAMINE, 1 g, 5.99 mmol)替代3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐，制备中间体39。在色谱纯化以后得到400 mg (26.1%收率)的标题中间体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.23 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.24(s, 2H)。
中间体40: 2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)丙二酸锂
Figure DEST_PATH_IMAGE079
向中间体37 (890 mg, 3.47 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入LiOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 364 mg, 8.68 mmol)在水(5 mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2 h，直到白色固体沉淀出。将沉淀物过滤，用THF洗涤，并干燥以得到作为白色固体的标题化合物(850 mg, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H),6.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H)。
中间体41: 2-甲氧基-2-(噻唑-4-基甲基)丙二酸锂
Figure 245729DEST_PATH_IMAGE080
使用与关于中间体40描述的条件类似的条件，使用中间体38 (2.2 g, 8.49 mmol)作为起始原料制备中间体41。沉淀以后得到1.9 g (92%收率)作为白色固体的标题中间体。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.27 (br.s, 1H), 3.47(s, 2H), 3.15 (s, 3H)。
中间体42: 2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)丙二酸锂
Figure DEST_PATH_IMAGE081
使用与关于中间体40描述的条件类似的条件，使用中间体39 (1.86 g, 7.26 mmol)作为起始原料制备中间体42。在减压下浓缩以后得到2.7 g标题中间体(含有盐杂质，60%纯度)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.78 (s, 2H),3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 2H)。
中间体43: 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸
Figure 638664DEST_PATH_IMAGE082
向2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)丙二酸锂(中间体40, 850 mg, 3.54mmol)在水(30 mL)中的溶液中加入6 M的HCl在H2O中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 1.475 mL,8.85 mmol)。将反应混合物在微波系统中在120℃搅拌1 h。将产物使用Diaion HP20树脂柱纯化，所述柱最初用水洗脱以除去盐。然后，将树脂用MeOH洗脱并将产物收集和浓缩以得到标题化合物(590 mg, 90%收率，作为黄色油)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.61(br.s, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 2H)。
中间体44: 2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE083
使用与关于中间体43描述的条件类似的条件，使用2-甲氧基-2-(噻唑-4-基甲基)丙二酸锂(中间体41, 1.87 g, 7.69 mmol)作为起始原料，制备中间体44。得到1.15 g (80%收率)作为白色固体的标题中间体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.78 (br.s, 1H),9.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz,1H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H)。
中间体45: 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸
Figure 538487DEST_PATH_IMAGE084
使用与关于中间体43描述的条件类似的条件，使用2-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)丙二酸锂(中间体42, 2.70 g, 6.75 mmol, 60%纯度)作为起始原料制备中间体45。得到550 mg (42.2%收率)的标题中间体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45(s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.87-3.66 (br.s, 1H), 3.76 (s, 2H),3.27 (s, 3H), 2.83-2.63 (m, 2H)。
中间体46: 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-醇
Figure DEST_PATH_IMAGE085
在0℃在氮气氛下向2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸(中间体43, 590 mg,3.20 mmol)在THF (32 mL)中的溶液中加入LAH (SIGMA-ALDRICH, 250 mg, 6.59 mmol)。将反应混合物温热至室温和搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，用Et2O稀释，并缓慢地加入水(0.25 mL)。然后，在连续搅拌下加入15%的NaOH (0.25 mL)，随后加入水(0.75 mL)。将悬浮液温热至室温并搅拌15 min。加入MgSO4并将混合物过滤以除去盐。在真空中除去溶剂，得到作为棕色油的标题化合物(578 mg, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.74 (s,3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H)。
中间体47: 2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙烷-1-醇
Figure 25969DEST_PATH_IMAGE086
使用关于中间体46描述的类似条件，使用2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙酸(中间体44,1.15 g, 6.14 mmol)制备中间体47。萃取以后得到812 mg (76%收率)作为棕色油的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.0Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.01 (m,2H), 2.64 (br.s, 1H)。
中间体48: 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-醇
Figure DEST_PATH_IMAGE087
使用关于中间体46描述的类似条件，使用2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸(中间体45, 376 mg, 2.041 mmol)制备中间体48。萃取以后得到262 mg (75%收率)的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.89 (s,3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H),2.03 (br.s, 1H)。
中间体49: 4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 265320DEST_PATH_IMAGE088
在氮气氛下将4-羟基苯甲酸苄酯(SIGMA-ALDRICH, 925 mg, 4.05 mmol)、2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-醇(中间体46, 575 mg, 3.38 mmol)和PPh3 (SIGMA-ALDRICH, 975 mg, 3.72 mmol)在THF (30 mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入DIAD (Α-AESAR, 1.1 mL, 5.22 mmol)并将溶液在80℃搅拌过夜。反应结束后，在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱色谱法(应用梯度直到100%的EtOAc在CyHex中)纯化。将期望的级分蒸发，加入Et2O并沉淀出白色固体。将它滤出并在真空中除去溶剂。将该过程重复另外2次以得到标题化合物(1 g, 66%收率, 剩余15%的OPPh3)。将它不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04-7.98 (m, 2H), 7.51-7.31 (m, 5H), 7.26(d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.08 (d, d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s,2H), 4.12 (dd, J= 10.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H)。
中间体50: 4-(2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE089
使用关于中间体49描述的类似条件，使用2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙烷-1-醇(中间体47, 810 mg, 4.68 mmol)制备中间体50。在硅胶上的色谱法以后得到1.0 g (27.9%收率,50%纯度，含有肼-1,2-二甲酸二异丙酯杂质)的标题化合物。将化合物不经进一步纯化地使用。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz,2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H),5.34 (s, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.23-2.18(m, 2H)。
中间体51: 4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure 625895DEST_PATH_IMAGE090
使用关于中间体49描述的类似条件，使用2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-醇(中间体48, 209 mg, 1.227 mmol)制备中间体51。在硅胶上的色谱法以后得到247 mg(52.9%收率，含有OPPh3杂质)的标题化合物。将化合物不经进一步纯化地使用。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.59-7.31(m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.98 (d, J= 5.1Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.91-2.71 (m, 2H)。
中间体52: (R)-4-(3-氰基-2-羟基丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE091
在氮气氛下将(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 0.500 g,1.759 mmol)溶解在DMF/水(1.759 mL/1.759 mL)中并加入NaCN (MERCK CHEMICALS,0.086 g, 1.759 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层并将水层用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至0:100)洗脱以得到标题化合物(160 mg, 29.2%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.95 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.81 (d, J= 5.3Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17-4,09 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J=16.9, 4.5Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 16.9, 6.8Hz, 1H)。
中间体53a和53b: (R)-4-(2-羟基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(53a)和(R)-4-(2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(53b)
Figure 465544DEST_PATH_IMAGE092
在氮气氛下将(R)-4-(3-氰基-2-羟基丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体52, 0.160 g,0.514 mmol)溶解在DMF (3.43 mL)中。加入NaN3 (PANREAC, 0.334 g, 5.14 mmol)和NH4Cl(SIGMA-ALDRICH, 0.275 g, 5.14 mmol)。将混合物在120℃加热16 h。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层并将水层用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex/EtOAc (从0%至100%)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到(R)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(110 mg, 60.4%收率)。
在氮气氛下将(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯中间体(100mg, 0.282 mmol)溶解在丙酮(0.941 mL)中，并加入TEA (SIGMA-ALDRICH, 0.235 mL,1.693 mmol)和MeI (0.105 mL, 1.693 mmol)。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物在DCM和水之间分配，分离各层并将水层用DCM萃取2次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从0%至100%)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到53a和53b。
中间体53a: (R)-4-(2-羟基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(20mg, 19.24%收率)。[ES+ MS] m/z 369 (MH+)。
中间体53b: (R)-4-(2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(20mg, 19.24%收率)。[ES+ MS] m/z 369 (MH+)。
中间体54: (R)-2-(3-(4-((苄氧基)羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE093
在氮气氛下将(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 0.60 g,2.110 mmol)溶解在DMF (10.55 mL)中并加入5-(乙氧基羰基)四唑-2-化钠(ALFA AESAR,0.346 g, 2.110 mmol)。将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层并将水层用EtOAc萃取2次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至0:100)洗脱以得到标题化合物(90 mg, 10%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 5.8 Hz,1H), 5.32 (s, 2H), 5.02-4.84 (m, 2H), 4.47-4,40 (m, 1H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz,2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
中间体55a和55b: (R)-4-(2-羟基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(55a)和(R)-4-(2-羟基-3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(55b)
Figure 507449DEST_PATH_IMAGE094
在氮气氛下将(R)-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸苄酯(中间体20, 0.250 g,0.879 mmol)溶解在DMF (4.40 mL)中并加入K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 0.243 g, 1.759mmol)。将5-甲基-1H-四唑(AK SCIENTIFIC, 0.148 g, 1.759 mmol)加入悬浮液并将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层并将水层用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至0:100)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到异构体55a和55b。
中间体55a: (R)-4-(2-羟基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(100mg, 30.9%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.61 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),4.82-4.67 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
中间体55b: (R)-4-(2-羟基-3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(130mg, 40.1%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H),4.58 (dd, J= 14.4, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 14.4, 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m,1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
中间体56: 4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE095
向4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体18, 192 mg, 0.524mmol)在EtOH (6 mL)中的溶液中加入在活性炭上的10%钯(SIGMA-ALDRICH, 20 mg, 0.188mmol)，并将溶液用氮气净化。将溶液在H2气氛下在室温搅拌过夜。将溶液穿过Celite垫过滤，用MeOH进一步洗脱并蒸发溶剂以得到标题化合物(137 mg, 95%收率)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz,2H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。
中间体57: (R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸
Figure 398045DEST_PATH_IMAGE096
在氮气氛下在0℃向(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体26a, 73 g, 0.206 mol)在EtOH (2 L)中的溶液中，加入在活性炭上的10%钯(SIGMA-ALDRICH, 3.29 g, 30.9 mmol)。将悬浮液用氢/真空循环净化并将混合物在氢气氛下在室温搅拌过夜。将催化剂通过穿过尼龙过滤膜过滤而除去并用DCM:MeOH(10:1)洗涤。将滤液和洗液合并和在真空下蒸发至干燥以得到标题化合物(50.4 g, 93%收率, ee > 95%)。1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.66 (br.s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01-7.76 (m, 2H),7.14-6.91 (m, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 4.97-4.71 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H),4.20-4.00 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 263 (MH+)。
手性SFC: ChiralPak IA, 150x3 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), 3.0mL/min, Rt= 1.71 min。手性HPLC表明ee > 95%
使用与关于中间体56描述的条件类似的条件，但是用表1所示中间体替换中间体18来制备中间体58-78。也指出了方案中的修改。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE097
Figure 650559DEST_PATH_IMAGE098
Figure DEST_PATH_IMAGE099
a)在EtOH/EtOAc 1/1中执行氢化反应
b)在EtOH/EtOAc 1/1.5中执行氢化反应。
中间体78: 4-(2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯甲酸
Figure 931499DEST_PATH_IMAGE100
向LiOH.H2O (0.109 g, 2.61 mmol)在THF (8.00 mL)中的溶液中加入4-(2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体50, 1 g, 1.304 mmol)在水(2 mL)中的溶液，并将混合物在氢气氛下在室温搅拌过夜。再次加入LiOH.H2O (0.109 g, 2.61 mmol)并将混合物在50℃加热过夜。需要新加入LiOH.H2O (0.109 g, 2.61 mmol)以结束反应。冷却后，将混合物在DCM和水之间分配，分离各层并将水层用DCM洗涤。将水层用6 N HCl水溶液酸化直到pH 2-3，然后将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(293mg, 77%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.60 (br.s, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.07 (d, J= 6.1 Hz, 2H)。
中间体79: 2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE101
向含有2-氟-4-羟基苯甲酸(COMBI-BLOCKS, 1 g, 6.41 mmol)的圆底烧瓶中加入MeOH(10 mL, 247 mmol)和H2SO4 (SIGMA-ALDRICH, 0.400 mL, 7.50 mmol)的溶液。将混合物加热至80℃过夜。将溶剂除去，并将混合物用EtOAc稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和用盐水洗涤，并然后经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去有机溶剂以得到作为淡棕色固体的标题化合物(1 g, 92%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.88 (t, J= 8.6Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 11.6, 2.3 Hz, 1H), 5.52(br.s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
中间体80: (R)-2-氟-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure 104991DEST_PATH_IMAGE102
在氮气氛下将(R)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(CHEM-IMPEX, 1.610 g,7.05 mmol)加入2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(中间体79, 1 g, 5.88 mmol)和Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 5.75 g, 17.63 mmol)在DMF (15 mL)中的悬浮液中。将溶液搅拌和加热至50℃过夜。冷却后，将溶剂在真空下除去。将粗制物质溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:0至80:20)洗脱以得到标题化合物(1.42 g, 89%收率)，其含有(R)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯杂质。将它不经额外纯化地使用。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92(t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.4 Hz,1H), 4.31 (dd, J= 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 11.0, 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s,3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.94 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 4.8, 2.5 Hz,1H)。
中间体81: (S)-2-氟-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE103
使用与关于中间体80描述的条件类似的条件，用(S)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(SIGMA-ALDRICH, 2.82 g, 12.34 mmol, 1.0当量)替换(R)-4-甲基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯制备中间体81。得到作为无色油的标题中间体(2.7 g, 97%收率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.91 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz,1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.96(dd, J= 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.94 (t, J= 4.8Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 4.8, 2.5 Hz, 1H)。
中间体82a和82b: (R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(82a)和(R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(82b)
Figure 302623DEST_PATH_IMAGE104
在氮气氛下将(R)-2-氟-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(中间体80, 400mg, 1.768 mmol)加入1H-四唑(ACROS, 3重量%在CH3CN中, 310 mg, 4.42 mmol)和K2CO3(SIGMA-ALDRICH, 611 mg, 4.42 mmol)在DMF (8 mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃过夜。冷却后，将混合物在水和EtOAc之间分配，分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用DCM:MeOH (从100:00至95:5)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到异构体82a和82b。
中间体82a: (R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(196mg, 37.4%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.4, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (d, J=5.8Hz, 1H)。
中间体82b: (R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(197mg, 37.6%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.3 Hz, 1H), 4.80(dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 14.4, 7.3 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H),4.12 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),2.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
中间体83a和83b: (S)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(83a)和(S)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(83b)
Figure DEST_PATH_IMAGE105
使用与关于中间体82a-b描述的条件类似的条件，使用(S)-2-氟-4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(中间体81, 2.78 g, 12.29 mmol)制备中间体83a-b。在色谱纯化以后得到标题中间体。
中间体83a: (S)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(982mg, 27%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6 Hz,1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.89(m, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (d, J= 5.3Hz, 1H)。
中间体83b: (S)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(900mg, 24.7%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.94 (t, J= 8.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.80(dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H),4.12 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),2.95 (d, J= 5.0 Hz, 1H)。
中间体84: (R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸
Figure 270579DEST_PATH_IMAGE106
将(R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体82a, 126 mg,0.425 mmol)溶解在THF (3 mL)中并加入LiOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 57 mg, 1.358mmol)在水(1.00 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将6 N HCl (0.226 mL, 1.357mmol)加入混合物并将它在减压下浓缩。将粗制物质与水一起研磨并过滤，用水冲洗并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(108 mg, 90%收率)。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm: 12.89 (br.s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.82 (t, J= 8.8 Hz, 1H),6.94-6.85 (m, 2H), 5.64 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 2H), 4.43-4.36 (m,1H), 4.18-4.06 (m, 2H)。
中间体85: (R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE107
将(R)-2-氟-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体82b, 324 mg,1.094 mmol)溶解在THF (8 mL)中并加入LiOH. H2O (SIGMA-ALDRICH, 184 mg, 4.37mmol)在水(2.67 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将6 N HCl (0.729 mL, 4.37mmol)加入混合物并将它在减压下浓缩。将粗制物与水一起研磨和过滤，用水冲洗并干燥以得到作为白色固体的标题化合物(271 mg, 88%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12.90 (br.s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.83 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 12.9,2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H), 4.69 (dd, J=14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 13.9, 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H)。
实施例1a-b: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure 569973DEST_PATH_IMAGE108
在0℃在氮气氛下向4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体58,100 mg, 0.381 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 85 mg, 0.419 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.200 mL, 1.144 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入COMU(ALFA AESAR, 212 mg, 0.496 mmol)。使反应物温热至室温和搅拌18 h。将反应物在0℃用水淬灭，并然后将它在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(x2)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且然后经无水MgSO4干燥和在减压下蒸发。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50和然后0:100)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到非对映异构体的混合物(128 mg, 82%收率)，将其通过手性SFC分离(ChiralPak AD-H 250X20 mm柱, CO2/EtOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F= 70.0 mL/min)分离。收集两种非对映异构体，溶解在EtOAc中并然后用水洗涤3次。将有机层经无水MgSO4干燥，并蒸发以得到残余物，将其溶解在CH3CN/H2O中并冻干以得到异构体1 (实施例1a, 36.8 mg, ee 100%)和异构体2 (实施例1b, 31.5 mg, ee 100%)。
异构体1 (实施例1a) - 在SFC中首先洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.43 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H),6.98-6.98 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.02-3.36 (m, 7H), 2.62-2.58 (m, 1H),2.33-1.89 (m, 2H), 0.99-0.92 (m,3H)。[ES+ MS] m/z 410 (MH+)。
异构体2 (实施例1b) - 在SFC中第二洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.43 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H),6.98-6.98 (m, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.02-3.36 (m, 7H), 2.62-2.58 (m, 1H),2,33-1.89 (m, 2H), 0.99-0.92 (m,3H)。[ES+ MS] m/z 410 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F=3.0 mL/min, Rt异构体1= 3.44 min, Rt异构体2= 4.38 min)进行手性SFC确定。
实施例2: (R)-(4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE109
在0℃在氮气氛下向4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体56, 88mg, 0.319 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 70.7 mg, 0.350 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.167 mL, 0.956 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入COMU(ALFA AESAR, 177 mg, 0.414 mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1 h并然后在室温搅拌过夜。将混合物通过逐滴加入水进行淬灭，并然后在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各相，并将水相用EtOAc重萃取。将有机层合并，并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至30:70)洗脱以得到标题化合物(129 mg,96%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.26-7.14(m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 4.54-4.56 (m, 2H), 4.15-3.29(m, 7H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。[ES+ MS] m/z 424(MH+)。
实施例3a-b: (4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮((异构体1和异构体2)
Figure 202949DEST_PATH_IMAGE110
在0℃在氮气氛下向4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体70, 145 mg,0.545 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 132 mg, 0.654 mmol)和DIPEA(SIGMA-ALDRICH, 0.285 mL, 1.634 mmol)在无水DMF (10 mL)中的溶液中加入COMU(ALFA AESAR, 303 mg, 0.708 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1 h，并然后在室温搅拌过夜。通过逐滴加入水，淬灭混合物。然后将得到的混合物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各相，并将水相用EtOAc重萃取。将有机层合并，并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1) (从100:0至40:60)洗脱以得到非对映异构体的混合物(235 mg, 定量收率)，将其通过手性SFC分离(ChiralPak IC 250X20 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F= 70 mL/min)进行分离。将期望的级分在减压下浓缩并将残余物溶解在CH3CN/H2O中并冻干以得到异构体1 (实施例3a, 87 mg, ee 100%)和异构体2 (实施例3b, 90 mg, ee 100%)。
异构体1 (实施例3a) - 在SFC中首先洗脱。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.77 (br.s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.12-6.90 (m, 3H),5.35-5.14 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.39-4.07 (m, 3H), 3.98-3.30 (m, 5H),2.50-2.27 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 414 (MH+)。
异构体2 (实施例3b) - 在SFC中第二洗脱。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.77 (br.s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.12-6.90 (m, 3H),5.35-5.14 (m, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 4.39-4.07 (m, 3H), 3.98-3.30 (m, 5H),2.50-2.27 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 414 (MH+)。
使用ChiralPak IC 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 80:20 (v/v), F=2.0 mL/min, Rt异构体1= 5.58 min, Rt异构体2= 6.32 min)进行手性SFC确定。
实施例4: (R)-(4-(2,2-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)-吡咯烷-1-基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE111
将AcOH (SIGMA-ALDRICH, 3.44 mL)加入(R)-(4-(3-氨基-2,2-二氟丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体9, 1.3 g, 3.44 mmol)、NaN3 (SIGMA-ALDRICH,0.335 g, 5.15 mmol)和原甲酸三乙酯(SIGMA-ALDRICH, 2.076 mL, 13.74 mmol)的混合物中。将得到的混合物回流20 h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将粗制物质溶解在EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50)洗脱，得到标题化合物(287 mg, 19.4%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 7.08-6.88 (m, 4H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.25(m, 2H), 4.15-3.32 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z432 (MH+)。
实施例5: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure 68137DEST_PATH_IMAGE112
在0℃在氮气氛下向(R)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体60, 1g, 3.78 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 0.916 g, 4.54 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 1.983 mL, 11.35 mmol)在无水DMF (37.8 mL)中的溶液中加入COMU (ALFA AESAR, 2.107 g, 4.92 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1 h，并然后在室温搅拌过夜。将混合物通过逐滴加入水进行淬灭，并然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，并将水相用EtOAc重萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3、1 N的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到作为暗红色油的期望产物。将它溶解在EtOAc中，并用2 NHCl洗涤2次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥以得到作为无色油的期望产物。将它冻干，得到作为白色固体的标题化合物(1.38 g, 89%收率, 通过手性SFC分析为95%纯度, ee 90%)。通过手性SFC (ChiralPak IA 250X20 mm柱, CO2/MeOH (1%DEA)70:30 (v/v), F= 80 mL/min)纯化标题化合物。将期望的级分在减压下浓缩并将残余物溶解在EtOAc中并然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，在真空下蒸发至干燥并将残余物冻干，得到标题化合物(656 mg, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.85 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.11-6.99(m, 2H), 6.81 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 2H), 4.98 (br.s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H),4.63-4.52 (m, 1H), 4.22 (br.s, 1H), 3.92-3.32 (m, 7H), 2.46-2.27 (m, 1H),2.20-1.96 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 412 (MH+)。使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/EtOH(1%DEA) 60:40 (v/v), F= 3.0 mL/min, Rt= 2.70 min)进行手性SFC确定。
实施例6: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE113
使用在实施例5中描述的类似条件，使用(S)-4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体62, 350 mg, 1.32 mmol)制备标题化合物。在手性纯化以后得到256 mg (ee100%)作为白色固体的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.85 (d, J= 5.3Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.34 (br.s, 1H),4.19 (br.s, 1H), 3.92-3.32 (m, 7H), 2.48-2.27 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 1H)。[ES+MS] m/z 412 (MH+)。使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F=3.0 mL/min, Rt = 6.72 min)进行手性SFC确定。
还使用在实施例1a-b中描述的类似条件，使用(4-(2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体59, 85 mg, 0.322 mmol)制备了实施例5和实施例6。通过手性SFC分离非对映异构体混合物以得到异构体1 (17 mg, ee 100%，其对应于实施例6 - S异构体)和异构体2 (11 mg, ee 100%，其对应于实施例5 - R异构体)。
使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F=3.0 mL/min, Rt异构体1 (实施例6) = 5.8 min, Rt异构体2(实施例5) = 8.0 min)进行手性SFC确定。
实施例7: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure 144677DEST_PATH_IMAGE114
在0℃在氮气氛下向(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体57, 50g, 0.189 mol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 45.8 g, 0.227 mol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 99 mL, 0.568 mol)在无水DMF (1.9 L)中的溶液中加入COMU(ALFA AESAR, 105 g, 0.246 mol)，并将反应混合物在0℃搅拌1h，并然后在室温搅拌过夜。通过逐滴加入水(1 L)、1 M HCl (0.5 L)和饱和NaCl (0.5 L)淬灭混合物。然后将得到的混合物用EtOAc (2 L)分配，分离各相，并将水相用EtOAc (1 L)重萃取。将有机层合并和用饱和NH4Cl水溶液(1 L)、饱和Na2CO3水溶液(1 L)和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥以得到125 g粗制物质。将粗制物通过硅胶柱上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物，其含有从COMU衍生出的副产物杂质。为了除去这些杂质，将产物溶解在EtOAc (1 L)中，并用2 M HCl (x3)和饱和Na2CO3水溶液(x1)和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥以得到75 g ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮。
将((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(75 g)溶解在丙酮(0.250 L)中并缓慢地加入Et2O (1 L)。结晶24 h以后，将固体过滤以得到((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(49 g, 0.119 mol, 62.9%收率，具有ee > 97%)。将母液浓缩以得到((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(26 g,63.2 mmol, 33.4%收率，具有ee≈95%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s,1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 7.05-6.92(m, 2H), 5.60 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.95-4.74 (m, 2H), 4.40 (br.s., 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 1H), 3.71-3.34 (m, 4H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 412 (MH+)。使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F=3.0 mL/min, Rt =3.54 min)进行手性SFC确定。
实施例8: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE115
用在实施例7中描述的类似条件，使用(S)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体61, 0.600 g, 2.271 mmol)和(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b,0.550 g, 2.72 mmol)制备实施例8。通过手性SFC (ChiralPak IG, 250X20 mm柱, CO2/EtOH 60:40 (v/v), F= 80.0 mL/min)纯化粗制物质以得到作为黄色固体的标题化合物(684 mg, 72.5%收率, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (s, 1H),7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.03-6.93 (m,2H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.92-4.74 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.13-4.01 (m,2H), 3.95-3.34 (m, 5H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 412(MH+)。
实施例9a-b: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure 852739DEST_PATH_IMAGE116
在0℃在氮气氛下向4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体64,250 mg, 0.898 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b, 217 mg, 1.078mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.297 mL, 1.703 mmol)在无水DMF (8.98 mL)中的溶液中加入COMU (ALFA AESAR, 500 mg, 1.168 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1 h，并然后在室温搅拌过夜。通过逐滴加入水，淬灭混合物。然后将得到的混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，并将水相用乙酸乙酯重萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3、1 N的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到非对映异构体的混合物(415 mg,定量收率)，将其通过手性SFC分离(ChiralPak IA 250X20 mm柱, CO2/EtOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F= 70.0 mL/min)进行分离。将期望的级分收集，溶解在EtOAc中，并然后用水洗涤3次。将有机层经无水MgSO4干燥，并蒸发以得到残余物，将其溶解在CH3CN/H2O中并冻干以得到异构体1 (68 mg)和异构体2 (45 mg)。
异构体1 (实施例9a) - 在SFC中首先洗脱(68 mg, ee 100%)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 2H), 7.13-6.98(m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.18-3.31 (m, 8H), 2.47-2.26(m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.39 (s,3H)。[ES+ MS] m/z 426 (MH+)。
异构体2 (实施例9b) - 在SFC中第二洗脱(45 mg, ee 100%)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 2H), 7.13-6.98(m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.18-3.31 (m, 8H), 2.47-2.26(m, 1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.39 (s,3H)。[ES+ MS] m/z 426 (MH+)。
使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/EtOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F= 2.0 mL/min, Rt异构体1= 4.25 min, Rt异构体2= 6.40 min)进行手性SFC确定。
实施例10a-b: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure DEST_PATH_IMAGE117
还使用在实施例9a-b中描述的类似条件，使用4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯甲酸(中间体63, 250 mg, 0.898 mmol)制备了实施例10a-b。通过手性SFC分离非对映异构体混合物以得到异构体1 (123 mg, ee 100%,实施例10a)和异构体2 (125 mg,ee 100%,实施例10b)。
异构体1 (实施例10a) - 在SFC中首先洗脱。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.84 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.12-6.99 (m,2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.16-3.32 (m, 8H), 2.47-2.27 (m,1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[ES+ MS] m/z 426 (MH+)。
异构体2 (实施例10b) - 在SFC中第二洗脱。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.84 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.12-6.99 (m,2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.16-3.32 (m, 8H), 2.47-2.27 (m,1H), 2.21-1.94 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[ES+ MS] m/z 426 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(CO2/MeOH 60:40 (v/v), F= 2.0 mL/min, Rt异构体1= 3.26 min, Rt异构体2= 5.34 min)进行手性SFC确定。
实施例11: (4-((R)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)
Figure 102455DEST_PATH_IMAGE118
在0℃将二乙基氨基三氟化硫(DAST, SIGMA-ALDRICH, 65µL, 0.492 mmol)加入((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例8, 100 mg, 0.243 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌5 h。然后，新加入二乙基氨基三氟化硫(SIGMA-ALDRICH, 32.1µL, 0.243 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3溶液(5 mL)淬灭，用DCM (5 mL)稀释并用DCM (10 mL)萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至65:35)洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(42 mg, 41.8%收率, ee 98.5%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H),7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-6.98 (m, 4H), 5.54-5.31 (m,1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.54-4.23 (m, 2H), 3.99-3.34 (m, 5H), 2.37-2.15 (m,1H), 2.10-1.87 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 414 (MH+)。使用Chiral Pak IC 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F= 2.0 mL/min, Rt= 5.06 min)进行手性SFC确定。
实施例12: (4-((S)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)
Figure DEST_PATH_IMAGE119
使用在实施例11中描述的类似条件，使用((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例7, 100 mg, 0.243 mmol)制备标题化合物。得到40 mg (39.8%收率, ee 99.2%)作为白色固体的标题化合物。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m,2H), 7.21-6.98 (m, 4H), 5.54-5.31 (m, 1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.54-4.23 (m,2H), 3.99-3.34 (m, 5H), 2.37-2.15 (m, 1H), 2.10-1.87 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 414(MH+)。使用Chiral Pak IC 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 70:30 (v/v), F= 2.0 mL/min, Rt= 4.5 min)进行手性SFC确定。
实施例13: ((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure 543188DEST_PATH_IMAGE120
用在实施例7中描述的类似条件，使用(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体57, 0.100 g, 0.378 mmol)和(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3c,0.092 g, 0.454 mmol)制备了实施例13。通过手性SFC (ChiralPak IG, 250X20 mm柱,CO2/EtOH 60:40 (v/v), F= 80.0 mL/min)纯化粗制物质以得到作为白色泡沫的标题化合物(90 mg, 57.2%收率, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H),7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.04-6.95 (m,2H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.13-4.02 (m,2H), 3.95-3.34 (m, 5H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 412(MH+)。
实施例14: ((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE121
用在实施例7中描述的类似条件，使用(S)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体61, 0.100 g, 0.378 mmol)和(S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3c,0.092 g, 0.454 mmol)制备实施例14。通过手性SFC (ChiralPak IG, 250X20 mm柱, CO2/EtOH 60:40 (v/v), F= 80.0 mL/min)纯化粗制物质以得到作为白色泡沫的标题化合物(90 mg, 57.2%收率, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H),7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.04-6.95 (m,2H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.14-4.02 (m,2H), 3.96-3.34 (m, 5H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 412(MH+)。
使用关于实施例2描述的条件的类似条件，但是用在表2中指出的中间体替换中间体来制备实施例15-34。也指出了方案中的修改。
表2
Figure 852946DEST_PATH_IMAGE122
Figure DEST_PATH_IMAGE123
Figure 595774DEST_PATH_IMAGE124
Figure DEST_PATH_IMAGE125
a)将混合物在EtOAc和水之间分配。
b)通过加入饱和Na2CO3水溶液淬灭反应。加入EtOAc (50 mL)并分离各层。
使用关于实施例2描述的条件的类似条件，但是用在表3中指出的中间体替换中间体来制备中间体86-91。也指出了方案中的修改。
表3
Figure 836132DEST_PATH_IMAGE126
a)将混合物在EtOAc和水之间分配。
实施例35a-b: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)。
Figure DEST_PATH_IMAGE127
在0℃在氮气氛下将TMSCl (SIGMA-ALDRICH, 0.5 mL, 3.91 mmol)加入NaI(ALFA AESAR, 586 mg, 3.91 mmol)和((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(中间体89, 330 mg, 0.749 mmol)在CH3CN (8 mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃保持5 h。需要新加入TMSCl (SIGMA-ALDRICH, 0.50 mL,3.91 mmol)和NaI (ALFA AESAR, 586 mg, 3.91 mmol)，并将混合物加热至100℃过夜。反应结束以后，将混合物冷却至室温并加入MeOH。将溶液在减压下浓缩，并将剩余的油溶解在EtOAc (15 mL)中。将有机层用饱和Na2S2O3水溶液(10 mL)、NaHCO3 (10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制物质使用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1)的梯度(从100:0至50:50)通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到非对映异构体的混合物(304 mg,95%收率)，将其通过手性HPLC (ChiralPak IA 250X20 mm柱, Hept:EtOH/MeOH 40:60 (v/v), F=18 mL/min)进行分离。将期望的级分在减压下浓缩并将残余物溶解在CH3CN/H2O中并冻干以得到异构体1 (实施例35a, 123 mg, 100%ee)和异构体2 (实施例35b, 126 mg,100%ee)。
异构体1 (实施例35a) - 在SFC中首先洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.02 (br.s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.20-7.08 (m,2H), 6.99-6.89 (m,2H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.21 (br.s, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H),3.81-3.34 (m, 5H), 3.10-2.08 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 427 (MH+)。
异构体2 (实施例35b) - 在SFC中第二洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.02 (br.s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.20-7.08 (m,2H), 6.99-6.89 (m,2H), 5.13 (br.s, 1H), 4.21 (br.s, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H),3.81-3.34 (m, 5H), 3.10-2.08 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 427 (MH+)。
使用ChiralPak IA 150x3 mm柱(CO2/MeOH (1%DEA) 60:40 (v/v), F= 3.0 mL/min, Rt异构体1= 4.68 min, Rt异构体2= 7.21 min)进行手性SFC确定。
实施例36a-b: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure 613595DEST_PATH_IMAGE128
使用在实施例35a-b中描述的类似条件，使用((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙氧基)苯基)甲酮(中间体88, 705 mg, 1.611 mmol)制备实施例36a-b。通过手性HPLC分离非对映异构体混合物以得到异构体1 (258 mg, ee100%,实施例36a)和异构体2 (255 mg, ee 99.2%,实施例36b)。
异构体1 (实施例36a) - 在SFC中首先洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.57-7.49 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00-6.89 (m,2H),6.07 (br.s, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.12-3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 5H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H)。[ES+ MS]m/z 424 (MH+)。
异构体2 (实施例36b) - 在SFC中第二洗脱。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.57-7.49 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00-6.89 (m,2H),6.07 (br.s, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.12-3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 5H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.86 (m,1H)。[ES+ MS]m/z 424 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0mL/min, Rt异构体1= 4.56 min, Rt异构体2= 11.31 min)进行手性HPLC确定。
实施例37: ((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE129
使用在实施例35a-b中描述的类似条件(尽管在该情况下在100℃加热混合物)，使用((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮(中间体90, 100 mg, 0.229 mmol)制备实施例37。在硅胶上的色谱法以后得到19 mg(19.6%收率)作为非对映异构体混合物的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.63-7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.23-3.31 (m, 9H), 3.91 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2,46-2.25(m, 1H), 2.20-1.94 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 424 (MH+)。
实施例38: 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酰胺
Figure 281206DEST_PATH_IMAGE130
在氮气氛下向2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(中间体91, 0.010 g, 0.021 mmol)在THF (0.103 mL)中的溶液中加入7 N的NH3在MeOH中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 0.148 mL, 1.034 mmol)。将混合物在100℃搅拌45 min。然后在减压下蒸发溶剂。将粗制物质使用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1)的梯度(从100:0至0:100)通过硅胶上的快速色谱法纯化，得到标题化合物(5 mg, 52.1%收率)。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61-7.52 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.12-6.98(m, 4H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.90-3.36(m, 5H), 2.43-1.96 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 455 (MH+)。
实施例39: 2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲腈
Figure DEST_PATH_IMAGE131
在-40℃在氮气氛下向2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酰胺(实施例38, 0.050 g, 0.110 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.384 mL, 2.200 mmol)在DCM (0.367 mL)中的溶液中逐滴加入TFAA (SIGMA-ALDRICH, 0.077 mL, 0.550 mmol) (1/2)。将混合物在-78℃搅拌1 h。为结束反应，在室温加入额外量的DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.384 mL, 2.200 mmol)和TFAA (SIGMA-ALDRICH,0.077 mL, 0.550 mmol)。30 min以后，将反应混合物用EtOAc稀释并倒入NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将得到的粗产物使用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1)的梯度(从100:00至50:50)通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(38 mg, 78%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.57-7.47 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.89-6.77 (m,2H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.12-3.30 (m, 8H), 2.48-1.94 (m,2H)。[ES+ MS] m/z 437 (MH+)。
实施例40a和40b: (3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)。
Figure 573647DEST_PATH_IMAGE132
在0℃在氮气氛下向(R)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体57, 0.200 g, 0.757 mmol)、3-(2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(ENAMINE, 0.229 g, 1.135mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 0.397 mL, 2.271 mmol)在DMF (7.57 mL)中的溶液中加入COMU (ALFA AESAR, 0.421 g, 0.984 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1 h，并然后在室温搅拌过夜。通过逐滴加入饱和Na2CO3淬灭混合物。然后将得到的混合物用EtOAc和水分配。分离各相，并将水相用EtOAc重萃取。将有机层合并，并用1 M HCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将残余物使用CyHex:EtOAc(从100:0至0:100)的梯度通过硅胶上的快速色谱法纯化以得到320 mg作为非对映异构体的混合物。
用CHIRALPAK AD 20x250mm柱, F= 18 mL/min, 254 nm，使用Hept:MeOH-EtOH10:90的等度混合物通过手性HPLC纯化分离非对映异构体混合物。实现分离并收集适当的级分以得到：
异构体1 (实施例40a) - 在HPLC中首先洗脱(120 mg, 38.1%收率, ee 100%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.45-6.95(m, 6H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.15-4.02(m, 2H), 3.97-3.44 (m, 5H), 2.34-1.95 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 412 (MH+)。
异构体2 (实施例40b) - 在HPLC中第二洗脱(120 mg, 38.1%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.10 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.64-5.58 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.97-3.43 (m, 5H), 2.35-1.90 (m, 2H)。[ES+MS] m/z 412 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/MeOH-EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0 mL/min, Rt异构体1= 5.50 min, Rt异构体2= 11.06 min)进行手性HPLC确定。
实施例41a和41b: (3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure DEST_PATH_IMAGE133
通过关于实施例40a-b描述的方法的类似方法，用3-(3-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(ENAMINE)替换3-(2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐制备实施例41a-b，并使用类似的条件分离得到的非对映异构体混合物。
异构体1 (实施例41a) - 在HPLC中首先洗脱(119 mg, 37.8%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44-6.94 (m, 6H), 5.62 (br.s, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.15-4.04(m, 2H), 3.97-3.36 (m, 5H), 2.36-1.93 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 412 (MH+)。
异构体2 (实施例41b) - 在HPLC中第二洗脱(117 mg, 37.2%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43-6.94 (m, 6H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96-3.36 (m, 5H), 2.36-1.94 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 412 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/MeOH-EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0 mL/min, Rt异构体1= 6.34 min, Rt异构体2= 10.99 min)进行手性HPLC确定。
实施例42a和42b: (3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure 368427DEST_PATH_IMAGE134
通过关于实施例40a-b描述的方法的类似方法，用3-(2,4-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐(ASW MEDCHEM)替换3-(2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐，制备实施例42a-b，并使用类似的条件分离非对映异构体混合物。
异构体1 (实施例42a) - 在HPLC中首先洗脱(111 mg, 33.8%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.30-6.94 (m, 4H), 5.62 (br.s, 1H), 4.94-4.75 (m, 2H), 4.40(br.s, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.96-3.42 (m, 5H), 2.34-1.95 (m, 2H)。[ES+ MS]m/z 430 (MH+)。
异构体2 (实施例42b) - 在HPLC中第二洗脱(111 mg, 33.8%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.30-6.95 (m, 4H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.94-4.74 (m, 2H), 4.39(br.s, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94-3.43 (m, 5H), 2.34-1.94 (m, 2H)。[ES+ MS]m/z 430 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/MeOH-EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0 mL/min, Rt异构体1= 5.73 min, Rt异构体2= 9.48 min)进行手性HPLC确定。
实施例43a和43b: 4-(1-(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)苄腈(异构体1和异构体2)
Figure DEST_PATH_IMAGE135
通过关于实施例40a-b描述的方法的类似方法，用4-(吡咯烷-3-基)苄腈盐酸盐(ASWMEDCHEM)替换3-(2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐来制备实施例43a-b，并使用类似的条件分离非对映异构体混合物。
异构体1 (实施例43a) - 在HPLC中首先洗脱(130 mg, 40.6%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 762-7.45 (m,4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s,1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.99-3.41 (m, 5H), 2.39-1.94 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 419(MH+)。
异构体2 (实施例43b) - 在HPLC中第二洗脱(120 mg, 37.5%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 762-7.45 (m,4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s,1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.99-3.41 (m, 5H), 2.39-1.94 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 419(MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/MeOH-EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0 mL/min, Rt异构体1= 7.30 min, Rt异构体2= 13.22 min)进行手性HPLC确定。
实施例44a和44b: (4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)(3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(异构体1和异构体2)
Figure 62714DEST_PATH_IMAGE136
通过关于实施例40a-b描述的方法的类似方法，用3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐(ASW MEDCHEM)替换3-(2-氟苯基)吡咯烷盐酸盐来制备实施例44a-b，并使用类似的条件分离非对映异构体混合物。
异构体1 (实施例44a) - 在HPLC中首先洗脱(133 mg, 41.1%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 729-7.17 (m, 2H),7.04-6.83 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H),4.12-4.04 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 3H), 2.30-1.87 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 424 (MH+)。
异构体2 (实施例44b) - 在HPLC中第二洗脱(129 mg, 39.8%收率, ee 100%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 729-7.17 (m, 2H),7.04-6.83 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.40 (br.s, 1H),4.12-4.04 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 3H), 2.30-1.87 (m, 2H)。[ES+ MS] m/z 424 (MH+)。
使用ChiralPak AD-H 150x3 mm柱(Hept/MeOH-EtOH (0.1%DEA) 10:90 (v/v), F= 1.0 mL/min, Rt异构体1= 6.30 min, Rt异构体2= 10.48 min)进行手性HPLC确定。
中间体92: (S)-甲磺酸1-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE137
在0℃将甲磺酰氯(SIGMA-ALDRICH, 0.091 mL, 1.167 mmol)逐滴加入((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮(实施例8, 320mg, 0.778 mmol)在干燥的吡啶(SIGMA-ALDRICH, 2.1 mL, 26.0 mmol)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2 h直到结束。将反应混合物倒入冰、水(3 mL)和6 M HCl (1 mL)的混合物中。加入饱和的NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层接连地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(368 mg, 97%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.63-8-58 (m, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.08-6.89 (m, 4H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.24-5.07(m, 2H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.24 (m,1H), 2.18-1.92 (m, 1H)。
使用与关于中间体92描述的条件类似的条件，但是用在表4中指出的中间体替换((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮，制备中间体93-95。
表4：
Figure 901226DEST_PATH_IMAGE138
中间体96: (S)-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE139
在0℃将甲磺酰氯(SIGMA-ALDRICH, 1.187 mL, 15.24 mmol)逐滴加入(S)-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体27a, 3.6 g, 10.16 mmol)在干燥的吡啶(SIGMA-ALDRICH, 24 mL, 297 mmol)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3 h直到结束。将反应混合物倒入冰、水(12 mL)和2 N HCl (4 mL)的混合物。加入饱和的NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层接连地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(4.36 g, 99%收率)。
使用与关于中间体96描述的条件类似的条件，但是用在表5中指出的中间体替换中间体27a，制备中间体97-101。
表5
Figure 884225DEST_PATH_IMAGE140
中间体102: (4-((R)-2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure DEST_PATH_IMAGE141
向(S)-甲磺酸1-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基酯(中间体92, 365 mg, 0.746 mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.148 mL, 1.118mmol)在THF (8 mL)中的溶液中加入TBAF在THF中的溶液(1.0 M) (1.118 mL, 1.118mmol)。将反应混合物在回流下加热4h。新加入叠氮基三甲基硅烷(86 mg x 2)和TBAF在THF中的溶液(1.0 M) (1.118 mL)以确保反应结束，并将溶液加热至回流。反应结束后，将溶剂在真空下除去并将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至50:50)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(157 mg,48.2%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.75-8-72 (m, 1H), 7.61-7.53 (m,2H), 7.36-7.10 (m, 4H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.83-4.56 (m, 2H), 4.41-4.04 (m,3H), 3.94-3.28 (m, 5H), 2.44-2.25 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H)。
使用与关于中间体102描述的条件类似的条件，但是用在表6中指出的中间体替换中间体92，制备中间体103-105。
表6：
Figure 469315DEST_PATH_IMAGE142
中间体106: (R)-4-(2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯
Figure DEST_PATH_IMAGE143
通过两个替代途径制备中间体106。
方法A：使用TMSN3作为叠氮化试剂
向(S)-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体96,4.26 g, 9.85 mmol)和TMSN3 (2.61 mL, 19.70 mmol)在THF (99 mL)中的溶液中加入TBAF在THF中的溶液(1.0 M) (14.78 mL, 14.78 mmol)。将混合物回流过夜。加入水(100mL)和EtOAc (300 mL)并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物质在硅胶上色谱分离并用CyHex:EtOAc (从100:0至60:40)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.48 g, 39.6%收率)。
方法B: 使用NaN3作为叠氮化试剂
向(S)-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体96,1.6 g, 3.70 mmol)在DMF (37.0 mL)中的溶液中加入NaN3 (0.481 g, 7.40 mmol)。将混合物在80℃加热6 h。将混合物在EtOAc和水之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物质在硅胶上色谱分离并用CyHex:EtOAc/EtOH(3/1) (从100:0至70:30)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(567 mg, 40.4%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H)。
使用在关于中间体106的方法B中描述的类似条件制备中间体107-111(表7)。
表7
Figure 18108DEST_PATH_IMAGE144
中间体112: (R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE145
向(R)-4-(2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸苄酯(中间体106, 3.8 g,10.02 mmol)在MeOH/THF (71.5 mL/28.6 mL)中的溶液中加入在活性炭上的10%钯(SIGMA-ALDRICH, 150 mg, 1.410 mmol)，并将混合物在室温在用H2填充的气球下搅拌过夜。将混合物过滤，用MeOH和DMF洗涤，并将得到的溶液浓缩以得到2.9 g (定量收率)中间体(R)-4-(2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸，将其不经进一步纯化地使用。
在室温将Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 3.28 g, 15.04 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液加入(R)-4-(2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(2.64 g, 10.03 mmol)在DCM/DMF (25 mL/50.0 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2 h。反应结束后，将混合物在水和DCM之间分配，并分离各层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(4.35 g,定量收率)，将其不经进一步纯化地使用。
使用与关于中间体112描述的条件类似的条件，但是用在表8中指出的中间体替换中间体106，制备中间体113-117。也指出了方案中的修改。
表8
Figure 43833DEST_PATH_IMAGE146
b)在EtOAc中执行氢化反应
c)在氢化反应结束后，将反应物用N2和真空净化，并在上面添加Boc2O在DMF中的溶液。
d)将混合物穿过Celite垫过滤，并用MeOH和EtOAc洗涤，将溶液浓缩以得到固体。将固体用水洗涤并干燥以得到标题化合物。
中间体118:(S)-2-氟-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE147
在0℃将甲磺酰氯(SIGMA-ALDRICH, 400µl, 5.13 mmol)逐滴加入(S)-2-氟-4-(2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体83a, 980 mg, 3.31 mmol)在干燥的吡啶(SIGMA-ALDRICH, 8.0 mL, 99 mmol)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物倒入冰、水(5 mL)和2 N HCl (10 mL)的混合物中。加入EtOAc并分离各层。将有机层用2N HCl、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将含有吡啶的粗制物质再溶解在甲苯中并浓缩，将该过程重复2次以消除吡啶。将标题化合物(1.3 g, 定量收率)不经进一步纯化地使用。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.61 (s, 1H), 7.96 (t, J= 8.6Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 11.9, 2.3 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (s,3H)。
中间体119: (R)-4-(2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
Figure 310866DEST_PATH_IMAGE148
向(S)-2-氟-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体118, 1.3 g, 3.47 mmol)在DMF (35 mL)中的溶液中加入NaN3 (PAN REAC APPLICHEM,0.903 g, 13.89 mmol)。将混合物在80℃加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配，分离各层并将有机层用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc (从100:00至70:30)洗脱以得到标题化合物(480 mg, 43.0%收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.60(s, 1H), 7.95 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H),3.92 (s, 3H)。
中间体120: (R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE149
向在活性炭上的10%钯(SIGMA-ALDRICH, 50 mg, 0.470 mmol)在EtOAc (15 mL)中的溶液中加入(R)-4-(2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟-苯甲酸甲酯(中间体119,480 mg, 1.494 mmol)，并将混合物在用H2填充的气球下在室温搅拌过夜。反应结束后，将反应物用氮和真空净化，并加入Boc2O (SIGMA-ALDRICH, 489 mg, 2.241 mmol)在DMF(7.00 mL)中的溶液。将新混合物在室温搅拌2 h。将混合物穿过Celite垫过滤，将Celite垫用MeOH和EtOAc洗涤，并将溶液在减压下浓缩。将它在EtOAc和水之间分配，分离各层，并将水层用EtOAc (x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(605 mg, 定量收率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 12.1, 2.5 Hz, 1H),5.25-5.16 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.60 (br.s, 1H), 4.12 (dd, J= 9.3, 3.3Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
中间体121: (R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯甲酸
Figure 696717DEST_PATH_IMAGE150
将LiOH.H2O (SIGMA-ALDRICH, 127 mg, 3.03 mmol)在水(4.00 mL)中的溶液加入(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(中间体120, 600 mg, 1.517 mmol)在THF (12 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和2 N HCl之间分配，分离各相，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥以得到作为白色固体的标题化合物(515 mg,89%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.88 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.84(t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 4.96 (dd, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m,2H),1.30 (s, 9H)。
中间体122: ((R)-1-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE151
在0℃在氮气氛下向(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酸(中间体112, 3.64 g, 10.02 mmol)、(R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(中间体3b,2.424 g, 12.02 mmol)和DIPEA (SIGMA-ALDRICH, 5.25 mL, 30.1 mmol)在无水DMF (150mL)中的溶液中加入COMU (ALFA AESAR, 5.58 g, 13.02 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1h，并然后在室温搅拌过夜。将混合物通过逐滴加入水进行淬灭，并然后将得到的混合物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离各相，并将有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干燥。将残余物使用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1)的梯度(从100:0至70:30)通过硅胶上的快速色谱法纯化。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到3.86 g含有COMU杂质的标题化合物。通过手性SFC (CHIRALPAKAD-H 20x250mm柱, CO2:MeOH 70:30, F= 70 mL/min)进行第二次纯化，以得到2.68 g作为黄色油的标题化合物(52.4%收率, ee 100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.95(s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.01-4.72 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H), 2.31-2.13 (m,1H), 2.09-1.86 (m,1H), 1.29 (s, 9H)
使用关于实施例122描述的条件的类似条件，但是用在表9中指出的中间体替换中间体，制备中间体123-130。
表9：
Figure 37699DEST_PATH_IMAGE152
Figure DEST_PATH_IMAGE153
c)在硅胶上纯化(CyHex/EtOAc 100/0-0/80)
d)在硅胶上纯化(CyHex/EtOAc 100/0-0/100)
e)在硅胶上纯化(DCM/MeOH 100/0-95/5)
f)通过手性SFC (ChiralPak AD-H 250X20 mm柱, CO2:MeOH 70:30 (v/v))纯化。
g)通过手性SFC (ChiralPak IA 250X20 mm柱, CO2: iPrOH 60:40 (v/v))纯化。
h)通过手性HPLC (ChiralPak AD-H 250X20 mm柱, 庚烷:MeOH/EtOH 50:50 (v/v))纯化。
i)通过手性HPLC (ChiralPak IA 250X20 mm柱, 庚烷:EtOH 10:90 (v/v))纯化。
j)通过手性HPLC (ChiralPak IA 250X20 mm柱, 庚烷: iPrOH 65:35 (v/v))纯化。
实施例45: (4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure 296642DEST_PATH_IMAGE154
通过两个替代途径制备实施例45，并可以分离为游离碱或盐酸盐。
路线A: 经由中间体102。
向(4-((R)-2-叠氮基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体102, 157 mg, 0.360 mmol)在MeOH/THF (5.56 mL/2.22 mL)中的溶液中加入在活性炭上的10%钯(SIGMA-ALDRICH, 22.97 mg, 0.216 mmol)，并将混合物在用H2填充的气球下在室温搅拌过夜。反应结束后，将混合物穿过Celite垫过滤，并将溶液蒸发至干燥。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化并用CyHex:EtOAc/EtOH (3/1) (从100:0至0:100)洗脱。将期望的级分收集并在真空中蒸发溶剂。将残余物冻干以得到作为游离碱的标题化合物(82 mg, 55.5%收率, 白色固体)。
路线B: 经由中间体122。
向((R)-1-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-3-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体122, 2.68 g, 5.25 mmol)中加入4 M HCl在二噁烷中的溶液(SIGMA-ALDRICH, 13.12 mL, 52.5 mmol)，并将混合物在室温搅拌4 h。结束后，将混合物在减压下浓缩以得到粗制盐酸盐。将粗制物质加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并然后将产物用2 M的NH3在MeOH中的溶液(SIGMA-ALDRICH)洗脱。将期望的级分收集并在真空中除去溶剂以得到作为游离碱的标题化合物(1.99 g, 92%收率, ee 100%) (白色固体，其在静置后变成油)。使用Chiral Pak IA 150x3 mm柱(CO2/EtOH (1%DEA) 50:50 (v/v), F= 3.0mL/min, Rt= 2.77 min)进行手性SFC确定。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98-8.93 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H),6.99-6.90 (m, 2H), 4.90-4.66 (m, 2H), 4.03-3.35 (m, 8H), 2.35-2.15 (m, 1H),2.10-1.88 (m, 1H)。[ES+ MS] m/z 411 (MH+)。
向(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(1.9 g, 4.63 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入3 M HCl在MeOH中的溶液(1.697 mL, 5.09 mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，加入Et2O，并且然后将溶液在减压下浓缩以得到作为盐酸盐的标题化合物(1.9 g, 92%收率,作为白色固体)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06-9.01 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.37 (br.s,3H), 5.10-4.89 (m, 2H), 4.21-3.34 (m, 8H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.10-1.85 (m,1H)。[ES+ MS] m/z 411 (MH+)。
使用与关于实施例45的路线A描述的条件类似的条件，但是用在表10中指出的中间体替换中间体102，制备实施例46-48。也指出了方案中或纯化步骤中的修改。
表10：
Figure DEST_PATH_IMAGE155
a)在PtO2 (1当量)上进行反应并将EtOAc用作溶剂
b)在硅胶上纯化(DCM:MeOH 100:0至90:10)。
使用与关于实施例45的路线B描述的条件类似的条件，但是用在表11中指出的中间体替换中间体122，制备实施例49-56。也指出了方案中的修改。
表11：
Figure 237922DEST_PATH_IMAGE156
Figure DEST_PATH_IMAGE157
a)从粗制物质分离盐酸盐。不需要SCX柱。
b)将溶剂除去并将固体与Et2O一起研磨并过滤，得到标题化合物。
c)将混合物浓缩，将粗制物溶解在乙腈/水中并冻干以得到标题化合物。
生物学测定
可以在几种生物学测定之一中测试本发明的化合物以确定具有给定药理学作用所需的化合物的浓度。测定如下所述。
体外效能
恶性疟原虫生长抑制测定.
使用[3H]次黄嘌呤掺入法一式两份地测定恶性疟原虫感染的红细胞对化合物的敏感性，该方法使用0.5%寄生虫血症(环形期)和2％血细胞比容的接种物。寄生虫生长在RPMI1640(25mM HEPES并补充5%Albumax)中。将板在37℃、5%CO2、5%O2、90%N2下温育。温育24h后，加入[3H]次黄嘌呤并将板温育另外24小时。该阶段之后，使用TOMTEC细胞收集器96在玻璃纤维过滤器上收获板。将过滤器干燥并在闪烁器片上熔融，并通过使用Wallac MicrobetaTrilux(Model 1450 LS- Perkin Elmer)定量所结合的放射性。使用Grafit 7程序(Grafitprogram；Erithacus Software，Horley，Surrey，英国)测定IC50。
通常根据上述测定测试了每种实施例化合物，并在下表中和根据下述内容报告了每种化合物的PfIC50值：
Figure 974934DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE159
Figure 436003DEST_PATH_IMAGE160
Figure DEST_PATH_IMAGE161
Figure 52798DEST_PATH_IMAGE162
Figure DEST_PATH_IMAGE163
a从左至右参照化合物指出了立体中心(如描绘的)。
具体地，发现实施例3b、5、7、11、12、15、16、17、19、27、29、31、32、35a、40a、41a、42a、4和48中的每一种具有≤50 nM (即≤0.05µM)的平均PfIC50。
下面详述了一些示例性化合物。
发现实施例7具有8 nM的平均PfIC50。
发现实施例8具有52 nM的平均PfIC50。
发现实施例13具有54 nM的平均PfIC50。
发现实施例14具有1.2µM的平均PfIC50。
发现实施例45具有18 nM的平均PfIC50。发现一些实施例的盐酸盐具有30 nM的平均PfIC50。
发现实施例49的盐酸盐具有310 nM的平均PfIC50。
发现实施例50的盐酸盐具有219 nM的平均PfIC50。
发现实施例51的盐酸盐具有>5µM的平均PfIC50。

Claims (26)

1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1是氢、氟或甲基，其中
当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，
当R1是氟时，R2是氟，且
当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；
R3是氢或氟；
R4是氟、氯、氰基或甲氧基；
n是1或2；且
Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是羟基或氨基。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是在对位。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氟或氯。
8.根据权利要求2-5或7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物根据式Ib进行定义：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
9.根据权利要求2-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物根据式(Id)进行定义：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het选自下述基团之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het选自下述基团之一，其中*代表连接点：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het是四唑。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(R)-(4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4-(2,2-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)-吡咯烷-1-基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(4-((R)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)；
(4-((S)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基) (2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(噻唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮；
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
2-((R)-3-(4-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯氧基)-2-羟丙基)-2H-四唑-5-甲腈；
(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
4-(1-(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)苄腈；
(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)(3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-((S)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐(实施例50)；
(4-((S)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐；
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐；
(4-((R)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐；和
(4-((R)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)-2-氟苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮, 盐酸盐。
14.一种药物组合物，其包含(a)根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。
15.用于治疗中的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.用于治疗寄生性原生动物感染的根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.用于根据权利要求16使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述寄生性原生动物感染是疟疾。
18.用于根据权利要求16使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述寄生性原生动物感染是恶性疟原虫感染。
19.用于根据权利要求1-13中的任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疟疾的治疗中。
20.一种用于治疗寄生性原生动物感染的方法，所述方法包括给有此需要的人施用药学有效量的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述寄生性原生动物感染是疟疾。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述寄生性原生动物感染是恶性疟原虫感染。
23.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗寄生性原生动物感染。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述寄生性原生动物感染是疟疾。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述寄生性原生动物感染是恶性疟原虫感染。
26. (a)根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和(b)至少一种其它抗疟剂的组合产品。
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