ES2393621T3 - Inhibidor de unión de esfingosina-1-fosfato - Google Patents

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Tetsuo Takayama
Fumiyasu Shiozawa
Hironori Katakai
Tetsuya Yabuuchi
Tomomi Ota
Takeshi Koami
Rie Nishikawa
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Abstract

Un compuesto representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:{en la que Ar representa un anillo heterociclico monociclico representado por la siguiente formula:que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquiloC1-C6, un grupo fenilo y un atomo de halogeno,cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno,A representa un atomo de oxigeno,R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o massustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo hidroxilo, unatomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con un grupofenilo) y un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentesseleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6)], un grupocicloalquilo C3-C8, un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo fenilo,R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8,R3 representa (i) un atomo de hidrogeno, (ii) un grupo alquilo C1-C18, (iii) un grupo alquenilo C2-C8 que puedeestar sustituido con un grupo fenilo o un grupo benciloxi, (iv) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituidocon un grupo fenilo, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar condensado con un anillo de benceno, (vi)un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el quedicho grupo consiste en un atomo de halogeno, un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estarsustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo ciano,un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupometoxicarbonilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo dimetilamino, un grupo nitro y un grupo acetamido), ungrupo cicloalquilo C3-C8, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo benciloxi,un grupo fenoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo naftilo,un grupo tricicloalquilo C7-C10, un grupo carbometoxi(fenil)metilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 1-feniletilo,un grupo imidazolilo, un grupo indolilo, un grupo piridilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupometilpiperidinilo, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-C6, un grupobencilpiperidinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, un grupo 2-oxoimidazolidin-1-ilo, un gruporepresentado por la formula:

Description

Inhibidor de unión de esfingosina-1-fosfato
Campo técnico de la invención
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen un efecto inhibidor en la unión entre esfingosina-1-fosfato que tiene diversas acciones fisiológicas y su receptor Edg-1 (receptor de gen de diferenciación Endotelial de tipo 1, S1 P1). La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como principios activos, e intermedios sintéticos para estos compuestos.
Antecedentes de la técnica
La esfingosina-1-fosfato (denominada en lo sucesivo en este documento “S1P”) es un lípido fisiológicamente activo que se genera cuando se metabolizan esfingolípidos (tipificados por esfingomielina) en células. Se sabe que S1P tiene
15 una amplia diversidad de acciones tales como inducción de diferenciación celular, estimulación del crecimiento celular, inhibición de la motilidad celular e inhibición de apoptosis, y también se sabe que muestra acciones fisiológicas tales como angiogénesis, inducción de bradicardia, activación de células inflamatorias y activación de plaquetas (Documento no de patente 1).
Se han presentado como receptores de S1P, los siguientes 5 subtipos: Edg-1 (S1P1), Edg-3(S1P3), Edg-5(S1P2), Edg-6(S1P4) y Edg-8(S1P5) (Documento no de patente 2).
Entre estos subtipos, Edg-1 (S1P1) se expresa en gran medida en inmunocitos (por ejemplo, linfocitos T, células dendríticas) y células endoteliales vasculares, lo que sugiere que Edg-1 (contribuye profundamente a la migración de
25 linfocitos T estimulada por S1P (Documento no de patente 3), migración de mastocitos (Documento no de patente 4), salida de linfocitos T y B de órganos linfoides (Documento no de patente 5) y angiogénesis (Documento no de patente 6), y está implicado en enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Crohn, colitis irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.
Los ligandos para Edg-1 (S1P1) serían eficaces para el tratamiento o prevención de estas enfermedades. Ligandos de Edg-1 (S1P1) previamente conocidos incluyen ciertos tipos de derivados de tiofeno (Documento no de patente 7), derivados de ácido fosfórico (Documentos de Patente 1 y 2, Documentos no de patente 8 y 9) y derivados
35 de tiazolidina (Documento de Patente 3), derivados de ácido carboxílico (Documentos de Patente 4, 5, 6 y 8, Documentos no de patente 10 y 11), derivados que contienen grupo amino (Documento de Patente 7) y derivados de pirrol (Documento de Patente 9).
Documento de Patente 1: WO2002-18395 Documento de Patente 2: JP 2003-137894 A Documento de Patente 3: JP 2002-332278 A Documento de Patente 4: W02002-092068 Documento de Patente 5: W02003-105771 Documento de Patente 6: WO2004-058149
45 Documento de Patente 7: WO2004-103279 Documento de Patente 8: WO2005-058848 Documento de Patente 9: WO2005-123677 Documento no de patente 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P Documento no de patente 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401 Documento no de patente 3: FASEB J 2002, 16:1874 Documento no de patente 4: J Exp Med 2004, 199: 959 Documento no de patente 5: Nature 2004, 427: 355 Documento no de patente 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582:222
55 Documento no de patente 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839 Documento no de patente 8: Bioorg Med Chem Lett 2003,13: 3401 Documento no de patente 9: J Biol Chem. 2005; 280: 9833 Documento no de patente 10: J Med Chem. 2004, 47: 6662 Documento no de patente 11: J Med Chem. 2005, 48: 6169
El documento WO 2006/013948, que representa el estado de la técnica de acuerdo con el Artículo 54(3), se refiere a un compuesto de triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene el efecto de inhibir la unión entre SIP y su receptor Edg-1 (S1P1), y es útil como un producto farmacéutico.
65 Los documentos WO 96/10019 y US 5910506 se refieren a un derivado de imidazol o una sal del mismo, que tiene el efecto de inhibir específicamente el crecimiento de VIH como un virus patógeno y reducirse en toxicidad.
El documento WO 03/000679 se refiere a compuestos de piridina o sales de los mismos, que son adecuados para su uso como agentes herbicidas o reguladores del crecimiento.
Descripción de la invención
Problemas para resolver por la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un nuevo esqueleto, que tengan un efecto inhibidor en la unión entre SIP y su receptor Edg-1(S1P1) y que sean útiles para fines farmacéuticos.
10 Medios para resolver el problema
Como resultados de esfuerzos extensivos e intensivos hechos para encontrar compuestos de ligando para Edg-I(SIP1), los inventores de la presente invención han descubierto que este objeto se consigue mediante un
15 compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este descubrimiento lleva a la realización de la presente invención.
Más adelante, se darán realizaciones para un compuesto de fórmula (I) y su compuesto intermedio de fórmula (II) (en lo sucesivo, cada uno denominado "el compuesto de la presente invención").
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en la que Ar representa un anillo monocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como se define en la reivindicación 1, en el que dicho Ar puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
25 grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno, cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, A representa un átomo de oxígeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo hidroxilo, un
30 átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con un grupo fenilo) y un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6)], un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo fenilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8,
35 R3 representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo C1-C18, (iii) un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo benciloxi, (iv) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo fenilo, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar condensado con un anillo de benceno, (vi) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar
40 sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo dimetilamino, un grupo nitro y un grupo acetamido), un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo benciloxi, un grupo fenoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo naftilo,
45 un grupo tricicloalquilo C7-C10, un grupo carbometoxi(fenil)metilo, un grupo difenilmetilo, un grupo1-feniletilo, un grupo imidazolilo, un grupo indolilo, un grupo piridilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupo metilpiperidinilo, un grupo piperazino que puede estar sustituido con un o más grupos alquilo C1-C6, un grupo bencilpiperidinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, un grupo 2-oxoimidazolidin-1-ilo, un grupo representado por la fórmula:
50 (en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C6), un grupo representado por la fórmula: (en la que cada uno de R12 y R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula:
5 (en la que cada uno de R14 y R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-C6, un grupo fenilo o un grupo 4-piridilcarbonilo) y la fórmula:
(en la que R16 representa un grupo alquilo C1-C 6 o un grupo fenilo)], (vii) un grupo oxolanilo, un grupo metilpiperidinilo o un grupo representado por la fórmula:
o (viii) un grupo arilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo carboxilo y R5 representa un grupo como se define en la reivindicación 1.
2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización 1, en el que en la fórmula (I),
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo
20 fenilo, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo arilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización 1, en el que Ar es un sustituyente representado por la siguiente fórmula:
que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno.
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización 1, en el que Ar es un sustituyente representado por la siguiente fórmula:
que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización 1, en el que Ar es un sustituyente representado por la siguiente fórmula:
que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno.
6.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en el que A es un átomo de oxígeno.
7.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3 a 6, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6.
8.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3 a 6, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno.
9.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
10.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en el que R4 es un átomo de hidrógeno.
11.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6.
12.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, en el que R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
13.
15.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en el que R5 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C6 sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilo sin sustituir, un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo metilo, un grupo metoxi y un átomo de halógeno), un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida (en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6, un grupo metilsulfonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxicarbonilo y un grupo ciano), un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6), un grupo furanilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno, o un grupo benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo o benzotiadiazolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un átomo de halógeno.
16.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en el que R5 es un grupo fenilo cuyas posiciones 3 y 4 están cada una sustituida con un átomo de halógeno o un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano.
17.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en el que R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, a grupo pirazolopirimidinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzotienilo o un grupo dihidroquinolinonilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en los sustituyentes enumerados a continuación: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más
átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3-C8, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo fenilo, un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino), un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6), un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno
o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6) y la fórmula:
en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo],
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en el que R3 es un grupo 2-naftilo (en el que dicho grupo naftilo puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6), un grupo 3-pirazolilo (en el que dicho grupo pirazolilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno) o un grupo 5-benzotiazolilo, 5-benzotiadiazolilo, 7-dihidroquinolinonilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinolinilo, 3-piridilo o indolilo, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo sin sustituir, o un grupo fenilo sustituido mostrado en (A) a (C) a continuación:
(A)
un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo y -NRARB (en la que cada uno de RA y RB es un grupo alquilo C1-C6, o RA y RB forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RA y RB están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros), y además, cuya posición 3 puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
(B)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), y además, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno, y
(C)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
(i)
un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno como uno o más miembros de anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno
o más grupos alquilo C1-C6),
(ii)
un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
(iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
(iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7], y (ν) la fórmula -NR7R8
en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede
estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en el que R3 es un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
(i)
un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6),
(ii)
un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
(iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
(iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7], y (ν) la fórmula -NR7R8
en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
20.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en el que R3 es un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
21.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en el que R3 es un grupo 6-indolilo.
22.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3 a 16, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C18 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un grupo morfolino), un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8.
23.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 3 a 16, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6), o un grupo cicloalquilo C3-C5.
24.
Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23.
25.
La preparación farmacéutica de acuerdo con la realización 24, que es un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune, tal como enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o lupus eritomatoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
26. Un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo:
(en la que R1, R2 y R3 Y4 e Y5 son como se definen en la reivindicación 20).
27.
El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la realización 26, en el que en la fórmula (II), Y4 es CH, e Y5 es un átomo de nitrógeno.
28.
El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la realización 26 ó 27, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6.
29. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la realización 26 ó 27, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo
etilo o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno. 30 .El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la realización 26 ó 27, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
31. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26 a 30, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8. 32 .El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26 a 30, en el que R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
33.
El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26 a 32, en el que R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzotienilo o un grupo dihidroquinolinonilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en los sustituyentes enumerados a continuación: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3-C8, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo fenilo, un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino), un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6), un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C 1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6] y la fórmula:
en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo].
34.
El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26 a 32, en el que R3 es un grupo 2-naftilo (en el que dicho grupo naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6), un grupo 3-pirazolilo (en el que dicho grupo pirazolilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno) o un grupo 5-benzotiazolilo, 5-benzotiadiazolilo, 7-dihidroquinolinonilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinolinilo, 3-piridilo o indolilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido mostrado en
(A) a (C) a continuación:
(A)
un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en a C1-Cgalquilo grupo, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo, y -NRARB (en la que cada uno de RA y RB es un grupo alquilo C1-C6, o RA y RB forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RA y RB están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros), y además, cuya posición 3 puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
(B)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), y además, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno, and
(C)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
(i)
un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma
de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6),
(ii)
un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
(iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
5 (iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7] y (ν) la fórmula -NR7R8
10 en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un
15 grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un
grupo hidroxilo. 20
35. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26 a 32, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C18 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más grupos
25 alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un grupo morfolino), un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8.
La presente invención se ilustrará con mayor detalle a continuación.
30 El anillo monocíclico heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno representado en el presente documento por Ar se pretende que incluya pirrol, imidazol y pirazol mostrados a continuación.
La expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de 35 yodo.
La expresión "grupo alquilo C1-C6" se refiere un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
40 neopentilo, un grupo terc-pentilo y un grupo n-hexilo.
La expresión "grupo cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
45 La expresión "grupo alquenilo C2-C8" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1,3-butadienilo, un grupo 2-metilalilo, un grupo 2-metil-propenilo, un grupo 2-pentenilo y un grupo 3-metil-but-2-enilo.
50 La expresión "grupo alquinilo C2-C8" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo etinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1-metil-prop-2-inilo, un grupo 2-pentinilo y un grupo 4-pentinilo.
La expresión "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi.
5 La expresión "grupo alquilo C1-C10" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo sec-butilo, n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo y un grupo n-hexadecilo.
10 La expresión "grupo alquiltio C1-C6" se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo pentiltio y un grupo hexiltio.
15 La expresión "grupo alquilsulfonilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propano-2-sulfonilo y un grupo hexanosulfonilo.
La expresión "grupo alcoxicarbonilo C2-C10" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que contiene de 2 20 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos alcoxicarbonilo C2-C7, tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo, así como un grupo octiloxicarbonilo.
La expresión "grupo alcanoílo C2-C7" se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo y un grupo hexanoílo.
25 La expresión "grupo alcanoílo C1-C6" se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propanoílo y un grupo butanoílo.
La expresión "grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6" pretende incluir, por 30 ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo isopropilamino, un grupo hexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo diisopropilamino y un grupo dihexilamino.
La expresión "grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6" pretende incluir, por ejemplo, un grupo sulfamoílo, un grupo dimetilaminosulfonilo y un grupo dietilaminosulfonilo.
35 La expresión "grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4" pretende incluir un grupo carbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo y un grupo propilcarbamoílo.
La expresión "grupo piperazino que puede estar sustituido" o "grupo piperazina opcionalmente sustituido" se refiere a
40 un grupo piperazino que puede estar sustituido (preferiblemente en su átomo de nitrógeno) con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno
45 o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6. Los ejemplos específicos incluyen un grupo piperazino, un grupo metilpiperazino, un grupo isopropilpiperazino, un grupo dimetilaminoetilpiperazino y un grupo acetilpiperazino.
La expresión "grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno como uno
o más miembros de anillo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 9 miembros que contiene
50 uno o dos átomos de nitrógeno como miembros sus miembros de anillo y está sustituido mediante su átomo de carbono del anillo. Los ejemplos incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo (por ejemplo, un grupo 4-piperidinilo).
La expresión "grupo hidrocarburo monocíclico insaturado monocíclico que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo
55 insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en forma de sus miembros de anillo. Los ejemplos incluyen un grupo pirrolilo (por ejemplo, un grupo pirrol-1-ilo), un grupo imidazol-1-ilo (por ejemplo, un grupo imidazolilo), un grupo pirazolilo, un grupo triazol-4-ilo (por ejemplo, un grupo [1,2,4]triazol-4-ilo) y un grupo piridilo.
El anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros formado por RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos RA y RB pretende incluir un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo y un grupo pirrolidinilo.
El anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros formado por R7 y R8 (o RC y RD) junto con el átomo de nitrógeno al 5 que R7 y R8 (o RC y RD) están unidos, pretende incluir un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo.
La expresión "grupo fenilo condensado con un anillo hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener uno
o dos átomos de oxígeno como miembros de anillo" pretende incluir un grupo benzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo y un grupo indanilo.
La expresión "grupo arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado, un grupo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico
15 aromático parcialmente saturado. El grupo hidrocarburo aromático se refiere a, por ejemplo, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, incluyendo un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antrilo.
El grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado se refiere a un grupo obtenido por la saturación parcial de un grupo hidrocarburo aromático policíclico C6-C14. Los ejemplos incluyen un grupo tetrahidronaftilo y un grupo indanilo.
El grupo heterocíclico aromático se refiere a un grupo heterocíclico aromático C2-C13 monocíclico o policíclico que contiene de 1 a 6 heteroátomos (por ejemplo, átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno). Los ejemplos incluyen un grupo tienilo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un 25 grupo pirazinilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo y un grupo pirazolopirimidinilo (por ejemplo, un grupo 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo).
El anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado se refiere a un anillo heterocíclico obtenido por saturación parcial de un grupo heterocíclico aromático policíclico. Dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo oxo. Los ejemplos incluyen un grupo dihidroquinolinonilo:
un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo y un grupo dihidrobenzoxazinilo.
35 En el caso en el que dicho grupo arilo esté sustituido, los sustituyentes para el grupo arilo incluyen los que se enumeran a continuación y el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 5 de estos sustituyentes:
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo dialquilamino C2-C12
o un grupo morfolino), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo cianoetoxi, un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo 45 alcanoílo C2-C7 o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo fenoxi que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6, un grupo pirazolilo, un grupo 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo metilpirimidinilo, un grupo 2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilo, un grupo oxazolilo (por ejemplo, un grupo oxazol-5-ilo), un grupo isoxazol-5-ilo, un grupo 5-trifluorometil-isoxazol-3-ilo, un grupo piridiloxi (por ejemplo, un grupo 4-piridiloxi), un grupo piridincarbonilo, un grupo benzoílo, un grupo pirrolilo (por ejemplo, un grupo pirrol-1-ilo), un grupo imidazolilo (por ejemplo, un grupo imidazol-1-ilo), un grupo tiazolilo, un grupo [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, un grupo triazolilo (por ejemplo, un grupo [1,2,4]triazol-4-ilo), un grupo alquiltio C1-C6 (por ejemplo, un grupo metiltio), un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo), un grupo bencenosulfonilo, un grupo pirrolidinsulfonilo, un grupo morfolinilsulfonilo, un grupo 4-piperidinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que está sustituido
55 con uno o más grupos alquilo C1-C6 o con uno o más grupos alquilo C1-C6 sustituidos con un grupo dimetilamino, o un grupo representado por la fórmula -NR7R8 [en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo dimetilamino), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6,
o como alternativa, R7 y R8 pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxilo] (por ejemplo, un grupo acetamido, un grupo dimetilamino, un grupo metilureido, un grupo butilureido, un grupo trimetilureido, un grupo morfolinilcarbonilamino), un grupo metoxietilureido y un grupo piridiletoxicarbonilamino.
5 La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o un alquilamonio, o una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ejemplos incluyen una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio, una sal de aluminio, una sal de trietilamonio, una sal acetato, una sal propionato, una sal butirato, una sal formiato, una sal trifluoroacetato, una sal maleato, una sal tartrato, una sal
10 citrato, una sal estearato, una sal succinato, una sal etilsuccinato, una sal Iactobionato, una sal gluconato, una sal glucoheptato, una sal benzoato, una sal metanosulfonato, una sal etanosulfonato, una sal 2-hidroxietanosulfonato, una sal bencenosulfonato, una sal paratoluenosulfonato, una sal Iaurilsulfato, una sal malato, una sal aspartato, una sal glutamato, una sal adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcisteína, una sal clorhidrato, una sal bromhidrato, una sal fosfato, una sal sulfato, una sal yodhidrato, una sal nicotinato, una sal oxalato, una sal picrato, una sal
15 tiocianato, una sal undecanoato, una sal con un polímero de acrilato y una sal con un polímero de carboxivinilo.
Los compuestos de la presente invención pueden tener estereoisómeros, incluyendo isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros y mezclas de los mismos también entran dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos e intermedios de la presente invención
20 también pueden existir, por ejemplo, en forma de tautómeros ceto-enol.
Como se muestra en el ejemplo de ensayo descrito posteriormente, los compuestos de la presente invención ejercen un fuerte efecto inhibidor en la unión entre S1P y su receptor Edg-1(S1P1), y por lo tanto se espera que produzcan un efecto profiláctico o terapéutico en enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Crohn, colitis irritable,
25 síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.
A continuación se darán realizaciones preferidas del compuesto de la presente invención.
30 Un ejemplo preferido de Ar es un anillo insaturado de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Se prefiere más un grupo imidazol representado por la siguiente fórmula:
e incluso se prefiere más
Estos anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno. Más preferiblemente, Ar está sin sustituir.
Un ejemplo preferido de A es un átomo de oxígeno. 40 Un ejemplo preferido de R1 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno,
o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6. Se prefiere más un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno (más preferiblemente con uno o más átomos de flúor),
45 e incluso se prefiere más un grupo metilo.
Un ejemplo preferido de R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
Un ejemplo preferido de R4 es un átomo de hidrógeno.
50 Una realización preferida de R3 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6), un grupo cicloalquilo C3-C5 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo 2-naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6, un grupo 3-pirazolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno], o un grupo 5-benzotiazolilo, 5-benzotiadiazolilo, 7-dihidroquinolinonilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinolinilo, 3-piridilo o indolilo (preferiblemente 6-indolilo)
5 que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo).
El "grupo fenilo opcionalmente sustituido" entre las realizaciones preferidas de R3 pretende incluir un grupo fenilo sin sustituir y un grupo fenilo sustituido mostrado en (A) a (C) a continuación:
(A) un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo y -NRARB (en la que cada uno de RA y RB es un grupo alquilo
15 C1-C6, o RA y RB forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RA y RB están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros), y además, cuya posición 3 puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
(B)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), y además, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno, y
(C)
un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar
25 opcionalmente sustituida con un átomo de halógeno, en el que el nitrógeno en dicho grupo que contiene nitrógeno es preferiblemente terciario y se usa preferiblemente para la unión al grupo fenilo:
(i)
un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno como uno o más miembros de anillo, que está sustituido en el grupo fenilo mediante un átomo de carbono (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6) (por ejemplo, un grupo piperidinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, como se ilustra por un grupo 4-piperidinilo),
(ii)
un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo),
35 (iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 (por ejemplo, un grupo morfolino),
(iv) un grupo piperazino opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo piperazino que puede estar sustituido (preferiblemente en su átomo de nitrógeno miembro del anillo) con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) y un grupo alcanoílo C2-C7]], y (ν) la fórmula -NR7R8
en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo
45 alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo].
La fórmula -NR7R8 en (v) es más preferiblemente -NRCRD como se definen a continuación:
55 cada uno de RC y RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C4), un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo o un grupo metilsulfonilo, o como alternativa, RC y RD forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RC y RD están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo. Una realización particularmente preferida de R3 es un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un átomo de flúor
o un átomo de cloro, un grupo 6-indolilo o un grupo fenilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo que consiste en los grupos que contienen nitrógeno mostrados en las realizaciones (i), (iv) y (v) en (C) 65 anteriormente, y más adelante o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno.
Una realización preferida de R5 es un grupo alquilo C1-C16 (preferiblemente C1-C6) sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C10 (preferiblemente C1-C6) sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C8 (preferiblemente C2-C6) sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilo o naftilo (preferiblemente un grupo 2-naftilo) que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste 5 en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo alcoxicarbonilo C2-C7 y un grupo ciano), un grupo pirrolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo], un grupo furanilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno], un grupo tienilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo y un átomo de halógeno], o como alternativa, un grupo benzotienilo (preferiblemente un grupo 2-benzotienilo), un
15 grupo fenilo condensado con un anillo hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener uno o dos átomos de oxígeno como miembros del anillo (por ejemplo, un grupo benzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo), un grupo tiadiazolilo, un grupo benzoxadiazolilo o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente un grupo 5-benzotiadiazolilo), pudiendo estar cada uno de los mismos sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
El "grupo fenilo que puede estar sustituido" entre las realizaciones preferidas de R5 pretende incluir un grupo fenilo sin sustituir, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo alcoxi C1-C6 (preferiblemente un grupo metoxi) y un
25 átomo de halógeno y un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida , en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (preferiblemente un grupo metoxi), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano, más preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo metilo y un grupo metoxi, e incluso más preferiblemente un átomo de halógeno.
El "grupo naftilo que puede estar sustituido" entre las realizaciones preferidas de R5 pretende incluir un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente con 1 a 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo
35 ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo). Se prefiere más un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo ciano. En el caso de un grupo 2-naftilo, los ejemplos incluyen un grupo 2-naftilo sin sustituir y un grupo 2-naftilo que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (sustituido en cualquier posición, más preferiblemente en la posición o posiciones 5, 7 y/u 8) y otros sustituyentes (sustituidos en la posición o posiciones 5, 7 y/u 8). De forma análoga, en el caso de un grupo 1-naftilo, los ejemplos incluyen un grupo 1-naftilo sin sustituir y un grupo 1-naftilo que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (sustituido en cualquier posición) y otros sustituyentes, preferiblemente un átomo de halógeno (sustituido preferiblemente en la posición 4).
45 Una realización particularmente preferida de R5 es un grupo fenilo cuyas posiciones 3 y 4 están cada una sustituida con un átomo de halógeno, un grupo 2-naftilo sin sustituir o un grupo 2-naftilo cuya posición o posiciones 5, 7 y/u 8 están sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo ciano.
Las combinaciones particularmente preferidas de R3 y R5 son como se indican a continuación. En un caso en el que R3 es un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un átomo de flúor o un átomo de cloro, R5 es un grupo alquilo C1-C10 (preferiblemente C1-C6) sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C8 (preferiblemente C2-C6) sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido [por ejemplo, un grupo fenilo que está
55 sustituido con 1 a 5 grupos metilo, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida, en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo), un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6 (preferiblemente un grupo vinilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano], un grupo benzotienilo, un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo)], un grupo pirrolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo metilo y un grupo metoxicarbonilo, un grupo tienilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) o un
65 grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente un grupo 5-benzotiadiazolilo).
En un caso en el que R3 es un grupo 6-indolilo:
R5 es un grupo alquilo C1-C10 (preferiblemente C1-C6) sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C8
5 (preferiblemente C2-C6) sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo fenilo sin sustituir, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 5 metilo grupos, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida, en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo), un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi,
10 un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6 (preferiblemente un grupo vinilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano], un grupo benzotienilo, un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo)], un grupo pirrolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
15 seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo o un grupo benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidronaftilo, indanilo o benzotiadiazolilo (preferiblemente 5-benzotiadiazolilo), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
20 En un caso en el que R3 es la realización mostrada en (C) anteriormente:
R5 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo cicloalquilo C8-C8, un grupo alquilo C1-C10 (preferiblemente C1-C6) sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C8 (preferiblemente C2-C6) sustituido con un grupo 25 fenilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo fenilo sin sustituir, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno, un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida, en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 30 trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano], un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo)], un grupo pirrolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes 35 seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo, un grupo tienilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo y un átomo de halógeno], un grupo furanilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste
40 en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno] o un grupo benzotienilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tiadiazolilo (preferiblemente 5-tiadiazolilo), benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo (preferiblemente 5-benzotiadiazolilo) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
45 Son formas ópticamente activas preferidas de los compuestos de la presente invención aquellas que tienen la siguiente estructura.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por los procedimientos que se muestran a continuación, 50 a modo de ejemplo.
átomo de hidrógeno, RE representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, Met representa un metal típico, tal como
5 Li, Na, MgCI o MgBr, Met' representa un metal típico (por ejemplo, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn) o un grupo representado por un complejo entre dicho metal típico o su ligando (en el que el ligando puede ser un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un ligando representado por la fórmula -O(CH2)3O-), L representa un grupo saliente (en el que el grupo saliente puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo
o un átomo de yodo, un grupo acetiloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi) y X representa un 10 átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
átomo de hidrógeno, RE representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, Met representa un metal típico, tal como Li, Na, MgCI o MgBr, Met' representa un metal típico (por ejemplo, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn) o un grupo representado por un complejo entre dicho metal típico o su ligando (en el que el ligando puede ser un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un ligando representado por la fórmula -O(CH2)3O-), L representa un grupo saliente (en el que el grupo saliente puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo
o un átomo de yodo, un grupo acetiloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi) y X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
átomo de hidrógeno, R2A representa -CH2-R21 (en la que R21 es un grupo alquilo C1-C5), RBB representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, Met representa un metal típico, tal como Li, Na, MgCl o MgBr, L representa un grupo
5 saliente (en el que el grupo saliente puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo acetiloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi) y X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. A continuación, se darán detalles de cada esquema.
10 Esquema 1, Procedimiento A
Etapa 1A-1: Un compuesto representado por la fórmula (1a) puede hacerse reaccionar con imidazol en presencia de una base con o sin un disolvente para obtener un compuesto representado por la fórmula (1b). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1a) que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 15 de 1,0 a 3,0 equivalentes de imidazol. Los ejemplos de una base disponible para su uso incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, K2CO3), amidas de metal alcalino (por ejemplo, LiNH2, NaNH2) e hidruro sódico. La cantidad de la base que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes de imidazol. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y
20 cuando sea inerte para la reacción, incluyendo agua, éteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano (THF)), disolventes apróticos polares (por ejemplo, dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidinona (NMP), Ν,Ν'-dimetilpropilenourea (DMPU), hexametilfosforamida (HMPA), dimetilsulfóxido (DMSO)), amoniaco o mezclas de los mismos. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1A-2: El compuesto representado por la fórmula (1b) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación para obtener un compuesto representado por la fórmula (1c). Los ejemplos de un agente de halogenación incluyen Cl2, Br2, I2, N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS), 2,4,4,6-tetrabromociclohexadienona, hexacloroetano, PCI5 y SOCI2. La cantidad del agente de halogenación que debe 5 usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1b). Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo agua, éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), disolventes apróticos polares (por ejemplo, DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH), disolventes halogenados (por ejemplo, CCI4, CHCI3, CH2CI2), CH3CN, ácido acético o mezclas de los mismos. Si es necesario, se añade una base. Los ejemplos de una base incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, K2CO3, AcONa), aminas (por ejemplo, Et3N, IPr2NEt, iPr2NH), n-BuLi, diisopropilamida de litio (LDA) y NaH. La cantidad de la base es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1b). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -78 ºC a temperatura ambiente. Aunque el tiempo de
15 reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1A-3: El compuesto representado por la fórmula (1c) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (1d) en presencia de una base, con o sin un disolvente, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1e). La cantidad de compuesto (1d) que debe usarse es generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1c). Los ejemplos de una base incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, dimsil sodio, NaH, NaNH2, t-BuOK, t-BuONa), aminas (por ejemplo, Et3N, IPr2NEt, iPr2NH, pirrolidina, piperidina), AcONa, y AcOK. La cantidad de la base que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes del compuesto
25 representado por la fórmula (1c). La temperatura de reacción varía de 0 ºC a 300 ºC, y la reacción puede completarse, por ejemplo, a presión normal, a presión elevada o en irradiación de microondas. Los ejemplos de un disolvente de reacción disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o mezclas de los mismos. Si es necesario, se añade un aditivo. Los ejemplos de un aditivo incluyen sales metálicas(por ejemplo, Cul, CuCI) o polvo de cobre. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 1 a 12 horas.
Etapa 1A-4: El compuesto representado por la fórmula (1e) puede hacerse reaccionar con una base en un disolvente y después hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (1f) para obtener un compuesto representado por la fórmula (1g). La cantidad de compuesto (1f) que debe usarse es generalmente de 1 a 5
35 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1e). Los ejemplos de una base incluyen n-BuLi y LDA. La cantidad de una base que debe usarse es generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1e). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -78 ºC a temperatura ambiente. Los ejemplos de un disolvente de reacción disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, DMPU, HMPA, DMSO o mezclas de los mismos. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 12 horas.
Etapa 1A-5: El compuesto representado por la fórmula (1g) puede hacerse reaccionar con un agente de reducción en un disolvente para obtener un compuesto representado por la fórmula (1h). Los ejemplos de un agente de reducción
45 incluyen NaBH4, KBH4, LiB(Sec-Bu)3H, (I-Bu)2AIH y LiAIH4. La cantidad del agente de reducción es de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1g). Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O) y alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 0 ºC a temperatura ambiente. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 2 horas.
Etapa 1A-6: El compuesto representado por la fórmula (1h) puede hacerse reaccionar con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, triflato anhídrido o similares, en un disolvente y, si fuera necesario, en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, seguido de reacción con un agente de azidación (por ejemplo, NaN3, LiN3,
55 Zn(N3)2) o como alternativa, puede tratarse directamente con azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/PPh3/HN3, difenilfosforilazida (DPPA)/1,8-diazabiciclo[5,4,0]un-dec-7-eno (DBU), Zn(N3)2/2 piridina o similares para obtener un compuesto representado por la fórmula (1i). Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF), disolventes halogenados (por ejemplo, CH3CN, CCI4, CHCI3, CH2CI2), benceno y tolueno.
Etapa 1A-7: El compuesto representado por la fórmula (1i) puede hacerse reaccionar con un agente de reducción en un disolvente y, si fuera necesario, en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2) para obtener un compuesto representado por la fórmula (1j). Los ejemplos de un agente de reducción incluyen hidrógeno, formiato amónico, hidrazina, PPh3 y Mg. Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH), agua, AcOEt o mezclas de los mismos.
65 Etapa 1A-8: El compuesto representado por la fórmula (1j) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (1k) en presencia de una base con o sin un disolvente, seguido de formación de sal según se necesite para obtener un compuesto representado por la fórmula (11) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1k) que debe usarse es generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1j). Los ejemplos de una base
5 disponible para su uso incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, K2CO3) y aminas (por ejemplo, Et3N, IPr2NEt, iPr2NH). La cantidad de la base es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1j). La temperatura de reacción varía de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a temperatura ambiente. Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo hidrocarburos halogenados (por ejemplo, CHCI3, CH2CI2), éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O) o mezclas de los mismos. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1A-9: El compuesto representado por la fórmula (11) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado
15 por la fórmula (1m) en presencia de una base con o sin un disolvente, seguido de formación de sal según se necesite para obtener un compuesto representado por la fórmula (1n) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1m) que debe usarse es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (11). Los ejemplos de una base disponible para su uso incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, K2CO3) y aminas (por ejemplo, Et3N, IPr2NEt, iPr2NH). La cantidad de la base es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (11). La temperatura de reacción varía de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a temperatura ambiente. Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo agua, éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o mezclas de los mismos.
25 Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas. Además, partiendo de un compuesto representado por la fórmula (lga) que se obtiene a través de halogenación del compuesto representado por la fórmula (1g), los procedimientos mostrados en las Etapas 1A-5 a 1A-9 del Esquema 1 pueden repetirse para obtener un compuesto sustituido con halógeno representado por la fórmula (1nb). Además, el compuesto representado por la fórmula (1ga) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (1gb) para obtener un compuesto representado por la fórmula (1gc). Partiendo del compuesto resultante representado por la fórmula (1gc), los procedimientos mostrados en las Etapas 1A-5 a 1A-9 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (1na) que tiene el sustituyente RE.
35 Etapa 1A-5A: El compuesto representado por la fórmula (1g) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación para obtener el compuesto representado por la fórmula (1ga). Los ejemplos de un agente de halogenación incluyen Cl2, Br2, I2, NCS, NBS, NIS, 2,4,4,6-tetrabromociclohexadienona, PCI5 y SOCI2. La cantidad del agente de halogenación que debe usarse es generalmente de 2 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1g). Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo agua, éteres (por ejemplo, dioxano, THF), disolventes apróticos polares (por ejemplo, DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH), disolventes halogenados (por ejemplo, CCI4, CHCI3, CH2CI2), CH3CN, ácido acético o mezclas de los mismos. Si es necesario, se añade una base. Los ejemplos de una base incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3 , K2CO3, AcONa) y aminas (por ejemplo, Et3N ,
45 IPr2NEt). La cantidad de la base que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1g). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -78 ºC a temperatura ambiente. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1A-5B: El compuesto representado por la fórmula (1ga) puede hacerse reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (1gb) en presencia de un metal de transición y, si fuera necesario, en presencia de una base para obtener el compuesto representado por la fórmula (1gc). En el compuesto representado por la fórmula (1gb), Met' representa un metal típico (por ejemplo, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn) o un grupo representado por un complejo entre
55 dicho metal típico o su ligando (en el que el ligando puede ser un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un ligando representado por la fórmula -O(CH2)3O-). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1gb) que debe usarse es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1ga). Los ejemplos de un metal de transición incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), paladio cloruro (II), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) cloroformo y bis(acetilacetonato)níquel (0). La cantidad de dicho metal de transición que debe usarse es generalmente de 0,01 a 0,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1ga).
Ademán, es deseable añadir una fosfina, excluyendo el caso en el que una fosfina ya esté coordinada. Los ejemplos de una fosfina incluyen trietilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina, bis(difenilfosfino)etano, bis(difenilfosfino)propano, 65 bis(difenilfosfino)butano y bis (difenilfosfino)ferroceno. La cantidad de dicha fosfina que debe usarse es de 1 a 2 equivalentes del metal de transición. Los ejemplos de una base incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo,
NaOH, KOH) y sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3). La cantidad de la base que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 3,0 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1ga). La temperatura de reacción varía de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Los ejemplos de un
5 disolvente disponible para su uso incluyen agua, éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o mezclas de los mismos. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas. Como alternativa, como se muestra en el Esquema 1, Procedimientos B y C, el compuesto representado por la fórmula (1n) también puede sintetizarse cambiando el orden de las reacciones en las etapas del Esquema 1, Procedimiento A.
10 Esquema 1, Procedimiento B
Etapa 1B-1: El compuesto representado por la fórmula (1c) que se obtuvo en la Etapa 1A-2 del Esquema 1 puede hacerse reaccionar con una base y después con DMF para formilación, para obtener un compuesto representado por
15 la fórmula (1o). La cantidad de DMF que debe usarse es generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1c). Los ejemplos de una base incluyen n-BuLi y LDA. La cantidad de una base que debe usarse es generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1c). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -78 ºC a temperatura ambiente. Los ejemplos de un disolvente de reacción
20 disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, DMPU, HMPA, DMSO o mezclas de los mismos. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 12 horas.
Etapa 1B-2: El compuesto representado por la fórmula (1o) puede hacerse reaccionar con el compuesto representado
25 por la fórmula (1d) de la misma manera que se muestra en la Etapa 1A-3 del Esquema 1 para obtener un compuesto representado por la fórmula (1p).
Etapa 1B-3: El compuesto representado por la fórmula (1p) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (1q) para obtener el compuesto representado por la fórmula (1h). La cantidad del compuesto
30 representado por la fórmula (1q) que debe usarse es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1p). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O) o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a temperatura ambiente, preferiblemente de -30 ºC a 0 ºC. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
35 Partiendo del compuesto resultante representado por la fórmula (1h), los procedimientos mostrados en las Etapas 1A-6 a 1A-9 del Esquema 1 pueden repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (1n). Además, partiendo de un compuesto representado por la fórmula (1pa) que se obtiene a través de halogenación del compuesto representado por la fórmula (1p), los procedimientos mostrados en las Etapas 1B-3 y 1A-6 a 1A-9 del Esquema 1 pueden repetirse para obtener el compuesto sustituido con halógeno representado por la fórmula (1nb).
40 Además, el compuesto representado por la fórmula (1pa) puede hacerse reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (1gb) para obtener un compuesto representado por la fórmula (1pb). Partiendo del compuesto resultante representado por la fórmula (1pb), los procedimientos mostrados en las Etapas 1B-3 y 1A-6 a 1A-9 del Esquema 1 pueden repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (1na) que tiene el sustituyente RE.
45 Etapa 1B-3A: Partiendo del compuesto representado por (1p), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-5A del Esquema 1 puede repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (1pa).
Etapa 1B-3B: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1pa) y el compuesto representado por la fórmula (1gb), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-5B del Esquema 1 puede repetirse para obtener el
50 compuesto representado por la fórmula (1pb).
Esquema 1, Procedimiento C
Etapa 1C-1: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1o) obtenido de la Etapa 1B-1 del Esquema 1 y el
55 compuesto representado por la fórmula (1q), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1B-3 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (1r).
Etapa 1C-2: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1r), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-6 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (1s).
Etapa 1C-3: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1s), el mismo procedimiento que se muestra en la 5 Etapa 1A-7 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (1t).
Etapa 1C-4: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1t) y el compuesto representado por la fórmula (1d), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-3 del Esquema 1 puede repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (1j). Partiendo del compuesto resultante representado por la fórmula (1j), los procedimientos mostrados en las Etapas 1A-8 a 1A-9 del Esquema 1 pueden repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (1n).
Esquema 2
15 Etapa 2-1: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (1b) y el compuesto representado por la fórmula (1f), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-4 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2a).
Etapa 2-2: El compuesto representado por la fórmula (2a) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación para obtener un compuesto representado por la fórmula (2b). Los ejemplos de un agente de halogenación incluyen Cl2, Br2,I2, NCS, NBS, NIS, 2,4,4,6-tetrabromociclohexadienonea, PCI5 y SOCI2. La cantidad del agente de halogenación que debe usarse es generalmente de 2 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (2a). Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo agua, éteres (por ejemplo, dioxano, THF), disolventes apróticos polares
25 (por ejemplo, DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH), disolventes halogenados (por ejemplo, CCI4, CHCI3, CH2CI2), CH3CN, ácido acético o mezclas de los mismos. Si es necesario, se añade una base. Los ejemplos de una base incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), sales de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3, K2CO3, AcONa) y aminas (por ejemplo, Et3N, IPr2NEt). La cantidad de la base que debe usarse es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (2a). La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente -78 ºC a temperatura ambiente. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2-3: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2b) y el compuesto representado por la fórmula (1d),
35 el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-3 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2c).
Etapa 2-4: El compuesto representado por la fórmula (2c) puede hacerse reaccionar en un disolvente, en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2) en una atmósfera de hidrógeno para obtener un compuesto representado por la fórmula (2d). Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH) y AcOEt. La cantidad del catalizador que debe usarse es generalmente de 0,01 a 1,0 partes en peso del compuesto representado por la fórmula (2c).
Etapa 2-5: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2d), el mismo procedimiento que se muestra en la 45 Etapa 1A-5 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2e).
Etapa 2-6: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2e), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-6 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2f).
Etapa 2-7: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2f), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-7 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2 g).
Etapa 2-8: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2 g) y el compuesto representado por la fórmula (1k), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-8 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto
55 representado por la fórmula (2h).
Etapa 2-9: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (2h) y el compuesto representado por la fórmula (1m), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-9 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2i). Además, partiendo del compuesto representado por la fórmula (2c), los procedimientos mostrados en las Etapas 2-5 a 2-9 del Esquema 2 pueden repetirse para obtener un compuesto sustituido con halógeno representado por la fórmula (2ib). Además, el compuesto representado por la fórmula (2c) puede hacerse reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (1gb) para obtener un compuesto representado por la fórmula (2ca). Partiendo del compuesto resultante representado por la fórmula (2ca), los procedimientos mostrados en las Etapas 2-5 a 2-9 del Esquema 2 pueden
65 repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (2ia) que tiene un sustituyente RE. Etapa 2-4A: Partiendo del compuesto representado por (2c), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-5B del Esquema 1 puede repetirse para obtener el compuesto representado por la fórmula (2ca).
Esquema 3
5 Etapa 3-1: Pueden hacerse reaccionar sal sódica de oxalacetato de dietilo y un compuesto representado por la fórmula (3a) en presencia de ácido acético para obtener un compuesto representado por la fórmula (3b).
Etapa 3-2: El compuesto representado por la fórmula (3b) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación (por ejemplo, POCI3) en DMF para obtener un compuesto representado por la fórmula (3c).
Etapa 3-3: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (3c) y el compuesto representado por la fórmula (1d), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-3 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (3d).
15 Etapa 3-4: El compuesto representado por la fórmula (3d) puede hacerse reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (3e) para obtener un compuesto representado por la fórmula (3f). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (3e) que debe usarse es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3d). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O) o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a temperatura ambiente, preferiblemente -30 ºC a 0 ºC. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 3-5: El compuesto representado por la fórmula (3f) puede hacerse reaccionar con un agente de reducción en presencia de un ácido de Lewis para obtener un compuesto representado por la fórmula (3g). Los ejemplos de un ácido
25 de Lewis incluyen ácido trifluoroacético (TFA), TiCI4, SnCI4 y AICI3. La cantidad del ácido de Lewis es 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 5 a 10 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3f). Los ejemplos de un agente de reducción incluyen Et3SiH, Bu3SnH y NaBH4. La cantidad del agente de reducción es de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3f). Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo disolvente halogenados (por ejemplo, CCI4, CHCI3, CH2CI2) o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 0 ºC a temperatura ambiente.
Etapa 3-6: El compuesto representado por la fórmula (3g) puede hacerse reaccionar con un agente reductor para obtener un compuesto representado por la fórmula (3h). Los ejemplos de un agente de reducción incluyen NaBH4,
35 KBH4, LiB(H)Et3, LiB(Sec-Bu)3H, (i-Bu)2AIHAl H (O-t-Bu)3, LiAIH4, LiHAI(O-t-Bu)3 y NaH2AI(OCH2CH2OCH3). La cantidad del agente de reducción es de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3g). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, éter dietílico), hexano, benceno, tolueno o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a temperatura ambiente, preferiblemente de -78 ºC a 0 ºC. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 4 horas.
Etapa 3-7: El compuesto representado por la fórmula (3h) puede hacerse reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (1q) de la misma manera que se muestra en la Etapa 1B-3 del Esquema 1 para obtener un compuesto representado por la fórmula (3i). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1q) que debe usarse es 1 a
45 10 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3h). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, Et2O) o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de -78 ºC a temperatura ambiente, preferiblemente de -30 ºC a 0 ºC. Aunque el tiempo de reacción variará dependiendo de la temperatura de reacción y/o compuesto de partida, éste es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapas 3-8 y 3-9: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (3i), el mismo procedimiento que se muestra en las Etapas 1A-6 y 1A-7 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (3j).
Etapa 3-10: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (3j) y el compuesto representado por la fórmula (1k),
55 el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-8 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (3k).
Etapa 3-11: Partiendo del compuesto representado por la fórmula (3k) y el compuesto representado por la fórmula (1m), el mismo procedimiento que se muestra en la Etapa 1A-9 del Esquema 1 puede repetirse para obtener un compuesto representado por la fórmula (31).
Etapa 3-12: El compuesto representado por la fórmula (31) puede hacerse reaccionar con un ácido para obtener un compuesto representado por la fórmula (3m). Los ejemplos de un ácido incluyen ácido clorhídrico/piridina; y BBr3. La cantidad del ácido que debe usarse es de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 10 a 20 equivalentes del compuesto 65 representado por la fórmula (31). Cuando se necesita un disolvente, puede usarse cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte para la reacción, incluyendo disolvente halogenados (por ejemplo, CCI4, CHCI3, CH2CI2) o mezclas
de los mismos. La temperatura de reacción varía de temperatura ambiente a 200 ºC, preferiblemente temperatura ambiente a 180 ºC.
Para su uso como preparaciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención pueden complementarse
5 con excipientes, diluyentes, reguladores de pH, solubilizantes y así sucesivamente, y después formularse usando técnicas convencionales en comprimidos, gránulos, píldoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, inyecciones, etc. Las preparaciones farmacéuticas obtenidas de este modo pueden administrarse como formulaciones orales o parenterales.
10 Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse a pacientes adultos a 1 a 1000 mg por día como una dosis sencilla o en dosis divididas. Esta dosificación puede aumentarse o reducirse según sea apropiado para el tipo de enfermedad, la edad, peso corporal y síntomas de un paciente, etc.
Ventajas de la invención
15 Se descubrió que los compuestos de la presente invención eran ligandos de Edg-1 (SIP1) fuertes, como resulta evidente a partir del ejemplo de ensayo descrito posteriormente.
Mejor modo de realizar la invención
20 La presente invención se describirá adicionalmente con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo.
Ejemplo 1
25 3,4-Dicloro-N-[1-(3-etil-2(4-metilfenoxi)-3H-imidazol-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 74)
1 -Etil-2-yodo-1Η-imidazol
(1) A una solución de 1-etil-1H-imidazol (2,844 g) en THF (60 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi (11,6 ml, 2,59 N en hexano) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de I2 (7,614 g) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se
35 diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con Na2S2O3 acuoso saturado, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente, dando de esta manera el compuesto del título (6,492 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,95 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H)
40 1-Etil-2(4-metilfenoxi)-1H-imidazol (2) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(1) (30,27 g), 4-cresol (17,69 g), Cs2CO3 (53,43 g) y Ν,Ν'-dimetilpropilenourea (DMPU) (136 ml) se agitó a 200 ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
5 ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH neutro, hexano/AcOEt = del 10% al 40%) para dar el compuesto del título (8,54 g, aceite de color amarillo). RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,89 (c, J = 7,3 Hz, 3H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
10 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03-7,320 (m, 4H)
1-(3-Etil-2(4-metilfenoxi)-3H-imidazol-4-il)-etanol
(3) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(2) (2,493 g) en THF (123 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi (4,8 ml, 2,59 N en hexano) a -78 ºC en una atmósfera de argón y se agitó a la misma temperatura durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -100 ºC, se mezcló con Ac2O (2,3 ml), se calentó a -65 ºC durante 50 minutos, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase 20 orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/hexano = del 10% al 30%) para dar una mezcla de 1-(3-etil-2(4-metilfenoxi)-3H-imidazol-4-il)-etanona y 1-etil-2(4-metilfenoxi)-1H-imidazol (1,509 g, aceite incoloro). A una solución de los compuestos resultantes (1,508 g) en MeOH (13 ml), se le añadió NaBH4 (243 mg) a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
25 mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/ hexano = del 20% al 99%) para dar el compuesto del título (1,131 g, aceite incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,86-4,20 (m, 2H),
30 4,70-4,88 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,04-7,21 (m, 4H)
5-(1-Azidoetil)-1-etil-2(4-metilfenoxi)-1H-imidazol
(4) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(3) (1,130 g) en tolueno (46 ml), se le añadieron difenilfosforilazida (DPPA) (1,48 ml) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con
salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/hexano = del 0% al 10%) para dar el compuesto del título (983 mg, aceite incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,90-4,07 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 1H), 6,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,02-7,30 (m, 4H)
1-(3-Etil-2(4-metilfenoxi)-3H-imidazol-4-il)-etilamina
(5) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(4) (983 mg) y paladio-carbón activado (197 mg, Pd al 10% en peso) en tolueno (46 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/hexano = del 10% al 99%) para
15 dar el compuesto del título (754 mg, aceite incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,82-4,12 (m, 3H), 6,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,04-7,20 (m, 4H)
3,4-Dicloro-N-[1-(3-etil-2(4-metilfenoxi)-3H-imidazol-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 74)
(6) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(5) (24 mg) en THF (2,0 ml), se le añadieron Et3N (0,041 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (48 mg) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de AcOEt, la fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N y
25 salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de tipo NH (disolvente de elusión: AcOEt), seguido de recristalización (AcOEt-hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 74) (25 mg, polvo incoloro). RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,65-3,91 (m, 2H),
30 4,41-4,62 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28-8,43 (m, 1H) Punto de fusión: 142,5-143,5 ºC
Ejemplo 2 35 3,4-Dicloro-N-[1-(1-etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2vl)-etil1-bencenosulfonamida (Compuesto 179)
1-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-etanona
5 (1) A una solución de 1-etil-1H-imidazol (1,923 g) en THF (40 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi (7,7 ml, 2,59 N en hexano) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a -78 ºC a través de una cánula a una solución de AcCI (1,56 ml) en THF (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y
10 después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/hexano = del 0% al 10%) para dar el compuesto del título (335 mg, aceite incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,43 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,15 (d, J = 0,7 Hz, 1H)
15 1-(4,5-Dibromo-1-etil-1H-imidazol-2-il)-etanona
20 (2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(1) (1,08 g) en CH3CN (78 ml), se le añadió N-bromosuccinimida (NBS) (2,782 g) a 0 ºC, se calentó a reflujo durante 3 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente por destilación, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 5% al 20%) para dar el compuesto del título (1,865 g, aceite incoloro).
25 RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,51 (c, J = 7,1 Hz, 2H)
1-(4-Bromo-1-etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2-il)-etanona
(3) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(2) (833 mg), 4-cresol (883 µΙ), Cs2CO3 (2,979 g) y DMPU (2,8 ml) se agitó a 100 ºC durante 30 minutos y después a 150 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaOH acuoso (2,0 N) y se extrajo con AcOEt/hexano (1/4). Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El
35 producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = del 2% al 5%) para dar el compuesto del título (235 mg, sólido incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,76-6,88 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 2H)
1-(1-Etil-5(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2-il)-etanona
5 (4) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(3) (154 mg), paladio-carbón activado (31 mg, Pd al 10% en peso) y AcONa (47 mg) en MeOH (4,0 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó a presión reducida para
10 retirar el disolvente, dando de esta manera el compuesto del título (113 mg, aceite incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,53 (s,1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H)
1-(1-Etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2-il)-etanol 15
(5) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(4) (171 mg) en MeOH (7,0 ml), NaBH4 (26 mg) se añadió a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo
20 con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente, dando de esta manera el compuesto del título (158 mg, sólido incoloro). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,92-4,07 (m, 2H), 4,76-4,98 (m, 1 H), 6,35-6,53 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,07-7,18 (m, 2H)
25 2-(1-Azido-etil)-1-etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol
(6) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(5), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el
30 Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento 40%). RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,81-4,05 (m, 2H), 4,38-4,53 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,91-7,01 (m, 2H). 7,08-7,18 (m, 2H)
1-(1-Etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2-il)-etilamina
5 (7) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(6), el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(5) se repitió para dar el compuesto del título (aceite incoloro) con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (200 Hz, CDCI3) δ ppm: 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,77-4,16 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 2H)
10 3,4-Dicloro-N-f1-(1-etil-5-(4-metilfenoxi)-1H-imidazol-2-il)-etil1-bencenosulfonamida (Compuesto 179)
(8) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(7), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el
15 Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 179) (polvo incoloro, rendimiento 73%). RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3H), 3,67-3,88 (m, 2H), 4,53-4,70 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47-8,64 (m, 1H) Punto de fusión: 133,0-134,5 ºC
20 Ejemplo 3
N-[1-(3-Etil-2-p-toliloxi-3H-imidazol-4-il)-etil]-4-metoxibencenosulfonamida (Compuesto 23)
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(5) (12,3 mg) en THF (0,3 ml), se le añadieron secuencialmente Et3N (25 µΙ) y una solución de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (15,5 mg) en THF (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de PSA (amina soportada por polímero, VARIAN,
30 1,4 mequiv./g) (75 µΙ), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró para retirar los materiales insolubles. Después de retirar el disolvente por destilación, el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 de tipo OH ácido, AcOEt/hexano = del 50% al 100%, MeOH/CHCI3 = 10%) para dar el compuesto del título (Compuesto 23, 14,3 mg) en forma de un polvo incoloro. EM APCI (M-H)-: 414, EM APCI (M+H)+: 416
Ejemplo 4 3,4-Dicloro-N-[1-(4-cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol-2-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 183)
1-(4,5-Dicloro-1-etil-1H-imidazol-2-il)-etanona
(1) Se repitió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 2-(2) para dar el compuesto del título (aceite incoloro, 10 rendimiento 47%), excepto porque se reemplazó N-bromosuccinimida (NBS) por N-clorosuccinimida (NCS).
RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 4,48 (c, J = 7,2 Hz, 2 H)
1-(4-Cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol-2-il)-etanona
(2) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(1), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 2-(3) para dar el compuesto del título (sólido incoloro, rendimiento 47%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2 H),
20 6,81-6,86 (m, 2 H), 7,12-7,16 (m, 2 H)
1-(4-Cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol-2-il)-etanol
(3)
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(2), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 2-(5) para dar el compuesto del título (aceite de color amarillo claro, rendimiento 87%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,83-3,98 (m, 2 H),
(4)
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(3), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (aceite de color amarillo claro, rendimiento 87%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,78 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,82-3,94 (m, 2 H),
4,81-4,88 (m, 1 H), 6,81-6,87 (m, 2 H), 7,09-7,14 (m, 2 H) 2-(1-Azidoetil)-4-cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol
10 4,40-4,45 (m, 1 H), 6,81-6,86 (m, 2 H), 7,10-7,15 (m, 2 H)
1-(4-Cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol-2-il)-etilamina
(5) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(4) (460 mg) y PPh3 (790 mg) en THF (50 ml), se le añadió H2O (0,6 ml) y se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de añadir más cantidad de H2O (0,6 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas más, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (tipo OH, SiO2
20 neutro, MeOH/CHCI3 = del 0% al 10%) para dar el compuesto del título (372 mg, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,79-3,96 (m, 2H), 4,03-4,10 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H)
3,4-Dicloro-N-[1-(4-cloro-1-etil-5-p-toliloxi-1H-imidazol-2-il)-etil1-bencenosulfonamida (Compuesto 183) 25
(6) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(5), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 183) (polvo incoloro, rendimiento 66%).
30 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,68-3,89 (m, 2H), 4,52-4,65 (m, 1H), 5,55-5,72 (m, 1H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H) 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H) Punto de fusión: 122,5-123,5 ºC
Ejemplo 5 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-5-metil-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 188)
2-Cloro-1-etil-1H-imidazol
10 (1) A una solución de 1-etil-1H-imidazol (2,2 g) en THF (12 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi (9,1 ml, 2,64 N en hexano) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de hexacloroetano (5,7 g) en THF (12 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con agua y cloruro sódico acuoso saturado, la fase orgánica se secó sobre
15 MgSO4, se filtró y después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 20%) para dar el compuesto del título (2,74 g, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,96 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,88-6,98 (m, 2H)
20 1-(2-Cloro-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etanona
(2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(1) (2,74 g) en THF (40 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi
25 (8,35 ml, 2,64 N en hexano) a -78 ºC en una atmósfera de argón y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se añadió a -78 ºC a una solución de Ac2O (2,1 ml) en THF (40 ml) y se calentó a 0 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con cloruro sódico acuoso saturado, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de
30 tipo NH, AcOEt/hexano = 10%) para dar el compuesto del título (2,57 g, aceite de color amarillo claro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33(t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H) 4,42(c, J = 7,2 Hz, 2 H) 7,69 (s, 1 H)
1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona
5 (3) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(2) (13,20 g), 4-fluorofenol (12,86 g), Cs2CO3 (49,9 g) y DMPU (15 ml) se agitó a 200 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MeOH/CHCI3 (MeOH/CHCI3 = 20%) y los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 30%) para dar el compuesto del título (22,37 g, aceite de color amarillo claro).
10 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 4,38 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,04-7,12 (m, 2 H), 7,19-7,23 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H)
1-[5-Bromo-3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etanona
(4) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(3) (5,0 g) en DMF (50 ml), se le añadió N-bromosuccinimida (NBS) (7,15 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de añadir más cantidad de NBS (1,83 g) y de agitar durante 4 horas más, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se
20 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 10%) para dar el compuesto del título (4,916 g, aceite de color amarillo). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 4,37 (c, J = JA Hz, 2 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 7,20-7,24 (m, 2 H)
25 1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-5-metil-3H-imidazol-4-il1-etanona
(5) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(4) (3,66 g), trimetilboroxina (1,57 ml), Pd(PPh3)4 (1,29 g) y
30 K2CO3 (4,64 g) en dioxano (25 ml-) se agitó en una atmósfera de argón a 115 ºC durante 6 horas. A esta mezcla, se le añadió más cantidad de trimetilboroxina (0,52 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para retirar los materiales insolubles. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo neutro OH, AcOEt/hexano = del 0% al 50%) para dar el compuesto del título (627 mg, aceite de color amarillo).
35 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,46 (2s, 6 H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,05-7,10 (m, 2 H) 7,19-7,22 (m, 2 H)
1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-5-metil-3H-imidazol-4-il]-etanol
5 (6) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(5), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 2-(5) para dar el compuesto del título (aceite de color amarillo claro, rendimiento 42%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 3,93-4,09 (m, 2 H), 4,94-5,01 (m, 1 H), 6,99-7,06 (m, 2 H), 7,15-7,20 (m, 2 H)
10 1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-5-metil-3H-imidazol-4-il]-etilazida
(7) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(6), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el
15 Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (aceite de color amarillo, rendimiento 44%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,88-4,00 (m, 2 H), 4,70-4,76 (m, 1 H), 7,00-7,08 (m, 2 H), 7,17-7,22 (m, 2 H)
5-(1-Aminoetil)-1-etil-2-(4-fluorofenoxi)-4-metil-1H-imidazol 20
(8) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(7) (120 mg) y paladio-carbón activado (24 mg, Pd 10% en peso) en MeOH (3,0 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) a temperatura ambiente
25 durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,92-4,14 (m, 2 H), 4,27 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,99-7,05 (m, 2 H), 7,14-7,21 (m, 2 H)
3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-5-metil-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 188)
5 (9) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(8), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 188) (polvo incoloro, rendimiento 73%). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,60-3,73 (m, 1H), 3,77-3,89 (m, 1 H), 4,63-4,74 (m, 1 H), 4,95-5,03 (m, 1 H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H)
10 Punto de fusión: 119,5-120,0 ºC
Ejemplo 6
3,4-Dicloro-N-[1-(4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 180)
15 Éster etílico del ácido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(1) A una solución de sal sódica de oxalacetado de dietilo (30,0 g) en tolueno (200 ml), se le añadieron ácido acético
20 (200 ml) y metilhidrazina (15 ml), y se agitó a 100 ºC durante 8,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El sólido resultante se lavó con Et2O/hexano (Et2O/hexano = 2/1) y se secó para dar el compuesto del título (18,8 g, polvo de color pardo). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 4,16-4,25 (m, 2 H), 5,77 (s, 1 H)
25 Éster etílico del ácido 5-cloro-4-formil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (2) A 1,2-dicloroetano (75 ml), se le añadieron secuencialmente, gota a gota, DMF (13,7 ml) y POCI3 (82,5 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla, se le añadió gota a gota una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(1) (10,0 g) en 1,2-dicloroetano (75 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a 110 ºC durante 4,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para retirar el disolvente. El
5 residuo resultante se añadió a bicarbonato sódico acuoso saturado y se agitó durante 2 horas. Después de la extracción con AcOEt, la fase resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se recristalizó (AcOEt/hexano) para dar el compuesto del título (14,7 g, sólido de color amarillo). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 10,24 (s, 1 H)
10 Éster etílico del ácido 4-formil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carboxílico
15 (3) A una solución de 4-cresol (3,62 ml) en DMF (80 ml), se le añadió NaH (1,38 g, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de la adición del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(2) (5,00 g). Después de agitar a 110 ºC durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 50%) para dar el compuesto del título (3,54 g, sólido incoloro).
20 RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,27-1,38 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,32-4,42 (m, 2 H), 6,84-6,94 (m, 2 H), 7,10-7,20 (m, 2 H), 10,08 (s, 1 H)
Éster etílico del ácido 4-(1-hidroxietil)-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carboxílico
(4) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(3) (3,50 g) en THF (20 ml)/Et20 (120 ml), se le añadió MeMgBr (5,26 ml, 3,0 mmol en Et2O) a -30 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar a 0 ºC, la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas, se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro sódico acuoso
30 saturado, y después se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 50%) para dar el compuesto del título (2,17 g, aceite de color amarillo claro). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,28-1,32 (m, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H),4,28 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,75 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,03-5,11 (m, 1 H), 6,79-6,84 (m, 2 H), 7,13-7,19 (m, 2 H)
35 Éster etílico del ácido 4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carboxílico
(5) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(4) (2,14 g) en CHCI3 (40 ml), se le añadieron CF3COOH (5,4 ml) y Et3SiH (2,3 ml) a -20 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 50%) para dar el compuesto del título (1,36 g, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,42 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 4,27 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,78-6,87 (m, 2 H), 7,16-7,22 (m, 2 H)
4-Etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carbaldehido
(6) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(5) (1,36 g) en THF (30 ml), se le añadió LiB(C2H5)3H (9,9 ml, 1,0 M en THF) a -20 ºC y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se calentó a 0 ºC y se agitó durante 2 horas, seguido de la adición de AcOH (10% en EtOH). Después de agitar a temperatura ambiente durante
15 0,5 horas, la mezcla de reacción se evaporó para retirar el disolvente, se diluyó con HCl acuoso (1,0 M) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 99%) para dar el compuesto del título (72 mg, aceite incoloro) y 4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-metanol (554 mg, aceite incoloro).
20 4-Etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carbaldehído
RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,42 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 6,84-6,89 (m, 2 H), 7,18-7,22 (m, 2 H), 9,81 (s, 1 H)
25 4-Etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-metanol
RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,23 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 4,34 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,76-6,83 (m, 2 H), 7,12-7,22 (m, 2 H)
30 1-(4-Etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-etanol
35 (7) A una solución de 4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-carbaldehído obtenido en el Ejemplo 6-(6) (470 mg) en Et2O (10 ml), se le añadió MeMgBr (0,71 ml, 3,0 mmol en Et2O) a -30 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 ºC durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al
40 50%) para dar el compuesto del título (406 mg, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,93 (m, 3 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,22-2,32 (m, 5 H), 3,47 (s, 3 H), 4,64-4,72 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,75-6,81 (m, 2 H), 7,14-7,20 (m, 2 H)
3-(1-Azidoetil)-4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol
5 (8) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(7), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento 70%). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,92 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,23 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,69 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 6,75-6,83 (m, 2 H), 7,14-7,22 (m, 2 H)
10 1-(4-Etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-etilamina
(9) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(8), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el
15 Ejemplo 1-(5) para dar el compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento 89%). RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,92 (m, 3 H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,18-2,29 (m, 5 H), 3,46 (s, 3 H), 3,94 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 2 H), 7,14-7,20 (m, 2 H)
3,4-Dicloro-N-[1-(4-etil-1-metil-5-p-toliloxi-1H-pirazol-3-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 180) 20
(10) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(9), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 180) (polvo incoloro, rendimiento 48%).
25 RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,78 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,37-4,51 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,77-7,89 (m, 2H), 8,41(s a, 1 H) Punto de fusión: 114,0-115,0 ºC
Ejemplo 7 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propil}-bencenosulfonamida (Compuesto 191)
2-Cloro-3-etil-3H-imidazol-4-carbaldehído
10 (1) A una solución de 2-cloro-1-etil-1H-imidazol obtenido en el Ejemplo 5-(1) (15,0 g) en THF (570 ml), se le añadió gota a gota n-BuLi (2,64 M en hexano, 45,5 ml) a -78 ºC durante 1 hora y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota dimetilformamida (8,9 ml) a la misma temperatura durante 15 minutos y la mezcla de reacción se calentó a 0 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado,
15 se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano del 0% al 60%) para dar el compuesto del título (14,1 g) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,27-4,50 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 9,64 (s, 1H)
20 3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-carbaldehído
(2) Una suspensión del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(1) (5,0 g), 4-fluorofenol (2,87 g) y Cs2CO3 (10,4 g) en
25 DMPU (10 ml) se agitó a 200 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con metanol/cloroformo (1/4) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 30%) para dar el compuesto del título (4,16 g) en forma de un líquido de color rosa claro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,37 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H)
1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propan-1-ol
5 (3) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(2) (468 mg) en Et2O (4,0 ml), se le añadió EtMgBr (1,0 M en THF, 4,0 ml) a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con cloruro sódico acuoso saturado, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 de tipo
10 OH, AcOEt/hexano = del 0% al 50%) para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,83-2,02 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 1H), 6,53-6,60 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H)
5-(1-Azidopropil)-1-etil-2-(4-fluorofenoxi)-1H-imidazol 15
(4) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(3) (550 mg), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (606 mg) en forma de un aceite incoloro.
20 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1-02-1,11 (m, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,96-2,06 (m, 2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,02-4,08 (m, 1H), 6,64-6,71 (m, 1H), 7,02-7,41 (m, 4H)
1-[3-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propilamina
(5) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(4) (606 mg), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(5) para dar el compuesto del título (214 mg) en forma de un polvo incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 1H),
30 3,70 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,93-4,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H)
3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propil}-bencenosulfonamida (Compuesto 191)
5 (6) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(5) (107 mg), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 191) (144 mg) en forma de un polvo incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68-1,87 (m, 2H), 3,77-3,93 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,80-4,92 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,02-7,11(m. 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
10 Punto de fusión: 137,5-138,5 ºC
Ejemplo 8
*3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propil}-bencenosulfonamida (Compuestos 253 y 254) 15
El compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (80 mg) se resolvió ópticamente en una columna de resolución óptica (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 2 cm x 25 cm L; eluyente: i-PrOH/hexano =
20 50%, caudal: 6,0 ml/min) para dar el compuesto del título (Compuesto 253) [forma (R)-(+), 31 mg, polvo incoloro, cuya configuración se determinó por análisis estructural de rayos X] y otro compuesto del título (Compuesto 254) [forma (S)-(-), 28 mg, polvo incoloro, cuya configuración se determinó por análisis estructural de rayos X].
(R)-(+)-3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propil}-bencenosulfonamida (Compuesto 253) 25
[α]D26 +19,7º (c 0,436, CHCI3)
30 Tiempo de retención: 7,6 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 cm x 250 mm L; eluyente: i-PrOH/hexano = 60%; caudal: 0,5 ml/min)
(S)-(-)-3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-fluorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-propil}-bencenosulfonamida (Compuesto 254)
5
[α]D 25 -17,3º (c 0,557, CHCI3)
Tiempo de retención: 14,7 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 mm mm L; eluyente: i-PrOH/hexano = 60%; caudal: 0,5 ml/min)
x 250
10
Ejemplo 9
3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-clorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 189)
15 1-(2-Cloro-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etanol
(1) A una solución de 2-cloro-3-etil-3H-imidazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo 7-(1) (13,60 g) en Et2O (429
20 ml), se le añadió MeMgBr (37,2 ml, 3,0 M en Et2O) a -30 ºC en una atmósfera de argón. Después de calentar a 0 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto resultante (sólido de color pardo) se lavó con hexano y después se secó para dar el compuesto del título (13,01 g) en forma de un sólido de color pardo claro.
25 RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,89-4,30 (m, 2H), 4,80 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 6:80(s; 1H)
5-(1-Azidoetil)-2-cloro-1-etil-1H-imidazol
(2) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(1) (11,95 g), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(4) para dar el compuesto del título (aceite de color amarillo claro, 13,67 g).
RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,26-4,40 (m, 1H), 6,95 (d, J = 0,9 Hz, 1 H)
1-(2-Cloro-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etilamina
(3) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(2) (5,99 g) y PPh3 (7,869 g) en THF (300 ml), se le añadió H2O (10 ml) y se calentó a reflujo durante 15,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se
10 retiró por destilación y el producto en bruto resultante se disolvió en CHCI3 (200 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1,0 N, 100 ml) para separar la fase orgánica y se añadió CHCI3 (200 ml) a la fase acuosa para separar adicionalmente la fase orgánica. La fase acuosa se ajustó a un pH básico con NaOH (5,0 g), se saló con NaCI y se extrajo con CHCI3 (200 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (aceite incoloro, 4,588 g).
15 RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,90-4,29 (m, 3H), 6,80 (s, 1H)
1-[2-(4-Clorofenoxi)-3-etil-3H-imidazol-4-il]-etilamina
(4) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, se introdujeron el compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(3) (120 mg), 4-clorofenol (133 mg), Cs2CO3 (563 mg) y DMPU (0,69 ml) y se agitó a 200 ºC durante 3 horas y después a 250 ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MeOH/CHCI3 (MeOH/CHCI3 = 20%, 5 ml) y la mezcla de reacción se purificó (SiO2 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = 1/4, 5 ml) para dar un
25 aceite de color pardo, que después se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH neutro, AcOEt, MeOH/CHCI3 = del 0% al 20%) para dar el compuesto del título (58 mg, aceite de color pardo).
RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,79-4,12(m. 3H), 6,55 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,12-7,36 (m, 4H) 30 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(4-clorofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 189)
35 (5) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(4) (55 mg), se repitió el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(6) para dar el compuesto del título (Compuesto 189) (53 mg) en forma de un polvo incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,87-4,05 (m, 2H), 4,58-4,70 (m,1H), 4,81 (s a, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,94-8,01 (m, 1H)
40 Punto de fusión: 153,0-157,0 ºC
Ejemplo 10 3,4-Dicloro-N-{1-[2-(4-clorofenoxi)-3-etil-3H-imidazol-4-il]-etil}-N-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 248)
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(5) (36 mg) en DMF (2,0 ml), se le añadieron K2CO3 (21 mg) y Mel (5 µΙ), y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH,
10 MeOH/CHCI3 = del 0% al 2%), seguido de recristalización (AcOEt-hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 248) (30 mg, polvo incoloro). RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,04-4,16 (m, 2H), 5,29 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
15 Punto de fusión: 142,0-144,0 ºC
Ejemplo 11
N-{1-[2-(3-Aminofenoxi)-3-etil-3H-imidazol-4-il]-etil}-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 233) 20
Sal 1,5 trifluoroacetato de 1-(2-cloro-3-etil-3H-imidazol-4-il)-etilamina
(1) El compuesto obtenido en el Ejemplo 9-(3) (4,20 g) se disolvió en CHCI3 (48 ml), seguido de la adición de ácido trifluoroacético (2,8 ml) a 0 ºC. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró para dar el compuesto del título (8,262 g, polvo incoloro). RMN 1H (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,77-4,23 (m, 2H), 4,45-4,59 (m,
30 1H), 7,08 (s, 1 H), 8,25(s a, 3H) Análisis elemental: calc. (C: 34,85%, H: 3,95%. N: 12,19%), encontrado (C: 34,58%, H: 3,85%, N: 12,11%)
3-[5-(1-Aminoetil)-1-etil-1H-imidazol-2-ioxi]-fenilamina
5 (2) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, se introdujeron el compuesto obtenido en el Ejemplo 11-(1) (1,00 g), 3-aminofenol (633 mg), Cs2CO3 (2,83 g) y DMPU (4,0 ml) y se agitó a 250 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron CHCI3 y agua, y la mezcla se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH neutro, MeOH/CHCI3 = del 10% al 20%) para dar el compuesto del título (103 mg, aceite de color pardo).
10 RMN 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,19-1,24 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,80-4,00 (m, 3H), 5,19-5,24 (m, 2H), 6,19-6,22 (m, 1H), 6,29-6,33 (m, 2H), 6,43 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H)
N-{1-[2-(3-Aminofenoxi)-3-etil-3H-imidazol-4-il]-etil}-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 233)
(3) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11-(2) (97 mg) y Et3N (0,11 ml) en THF (1,0 ml), se le añadió una solución de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (96,7 mg) en THF (1,0 ml) a -78 ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por
20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 de tipo, MeOH/CHCI3 = 2%) para dar el compuesto del título (Compuesto 233) (150 mg, sustancia amorfa de color pardo claro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,73(s a, 2H), 3,84-3,95 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45-6,49 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,51-6,56 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
25 Ejemplo 12
3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(3-metanosulfonilaminofenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 234)
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11-(3) (37 mg) en piridina (0,37 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,01 ml) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en
35 columna (SiO2 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = del 5% al 10%) para dar el compuesto del título (33 mg, sustancia amorfa e incolora). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,31-1,39 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,90-3,97 (m, 2H), 4,59-4,67 (m, 1 H), 5,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H)
Ejemplo 13 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(3-pirrol-1-il-fenoxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 249)
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11-(3) (40 mg) en AcOH (300 µΙ), se le añadió 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (20,3 µΙ) y se agitó a 130 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía
10 en columna (SiO2 de tipo OH neutro, MeOH/CHCI3 = del 0% al 2%) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt) para dar el compuesto del título (Compuesto 249) (19 mg, compuesto en polvo incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,91-4,00 (m, 2H), 4,52-4,57 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,32-6,34 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,04-7,73 (m, 9H), 7,95-7,99 (m, 1H)
15 Ejemplo 14
3,4-Dicloro-N-[1-(3-etil-2-p-tolilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 241)
3-Etil-2-p-tolilsulfanil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(1) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, se introdujeron el compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(1) (500 mg), DMF (2,0 ml), 4-metilbencenotiol (803 mg) y Cs2CO3 (3,08 g) y se agitaron a 150 ºC durante 2 horas y después a 170 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se
30 secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 20%) para dar el compuesto del título (571 mg, sólido de color amarillo). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 6ppm: 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,39-4,48 (m, 2H), 7,06-7,29 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 9,62 (s, 1H)
1-(3-Etil-2-p-tolilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-etanol
5 (2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(1) (571 mg) en THF (5,0 ml), se le añadió MeMgBr (1,55 ml, 3,0 M en Et2O) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado, se extrajo con AcOEt, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 20% al 99%) para dar el compuesto del título (490 mg, aceite incoloro).
10 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,07-4,28 (m, 2H), 4,79-4,89 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,14-7,21 (m, 2H)
5-(1-Azidoetil)-1-etil-2-p-tolilsulfanil-1H-imidazol
(3) Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(2) (490 mg), el mismo procedimiento que el usado en el Ejemplo 1-(4) se repitió para dar el compuesto del título (aceite incoloro, 360 mg). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,02-4,18(m. 2H),
20 4,32-4,40 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13-7,20 (m, 3H)
3,4-Dicloro-N-[1-(3-etil-2-p-tolilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 241)
(4) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(3) (360 mg) y PPh3 (657 mg) en THF (4,0 ml), se le añadió H2O (0,44 ml) y se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/ hexano = del 0% al 60%) para dar un aceite incoloro (284 mg), que después se disolvió en THF (2,0 ml). A 30 esta solución, se le añadieron Et3N (0,30 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (316 mg) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de AcOEt, la fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de tipo NH (disolvente de elusión: AcOEt), seguido de recristalización (AcOEt-hexano)
35 para dar el compuesto del título (Compuesto 241) (267 mg, polvo incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,59-4,71 (m, 1 H), 5,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H) Punto de fusión: 173,0-174,0 ºC
Ejemplo 15 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(tolueno-4-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 252)
5 A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(4) (100 mg) en cloroformo (2,0 ml), se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (611 mg) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió adicionalmente ácido M-cloroperbenzoico (410 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Después de la adición de AcOEt, la fase orgánica se lavó secuencialmente con Na2S2O3 acuoso al 5% y bicarbonato sódico acuoso saturado, se
10 secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo neutro OH, AcOEt/hexano = del 0% al 30%) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = del 0% al 99%), seguido de recristalización (AcOEt/hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 252) (13 mg, compuesto en polvo incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,38-1,43 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,32-4,53 (m, 2H), 4,62-4,70 (m, 1H), 6,84 (s, 1H),
15 7,35-7,39 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 3H) Punto de fusión: 180,0-183,0 ºC
Ejemplo 16
20 3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(1H-indol-6-iloxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 250)
1-[3-Etil-2-(1H-indol-6-iloxi)-3H-imidazol-4-il]-etilamina
(1) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, se introdujeron el compuesto obtenido en el Ejemplo 11-(1) (500 mg), 1H-indol-6-ol (405 mg), Cs2CO3 (1,42 g) y DMPU (2,0 ml) y se agitó a 250 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MeOH/CHCI3 (MeOH/CHCI3 = 1/4) y los materiales
30 insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = del 0% al 2%) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, MeOH/CHCI3 = del 20% al 50%) para dar el compuesto del título (146 mg, aceite de color pardo). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,97-4,12 (m, 3H), 6,46-6,49 (m,
35 1H), 6,54 (s, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42(s a, 1H)
3,4-Dicloro-N-{1-[3-etil-2-(1H-indol-6-iloxi)-3H-imidazol-4-il]-etil}-bencenosulfonamida (Compuesto 250)
5 (2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 16-(1) (36 mg) y Et3N (37,1 µΙ) en THF (0,5 ml), se le añadió una solución de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (20,8 µΙ) en THF (0,5 ml) a -78 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = del 2% al 5%), seguido de recristalización (AcOEt-hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 250) (19 mg, polvo incoloro).
10 RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33-1,40 (m, 6H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,51-6,53 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H) Punto de fusión: 150,5-153,5 ºC
15 Ejemplo 17
3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenoxi]-3H-imidazol-4-il}-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto
184)
20 1-{3-Etil-2-[3-(4-metilplperazin-1-il)-fenoxil-3H-lmidazol-4-il}-etanona
(1) Una mezcla de 2-cloro-1-etil-1H-imidazol obtenido en Ejemplo 5-(2) (1,0 g), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenol (1,67 g),
25 Cs2CO3 (3,78 g) y DMPU (3,0 ml) se agitó a 200 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió AcOEt y los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 99%) para dar el compuesto del título (1,88 g, aceite de color amarillo). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,53-2,58 (m, 4 H), 3,19-3,28 (m,
30 4 H), 4,31-4,40 (m, 2 H), 6,63-6,71 (m, 1 H), 6,74-6,81 (m, 2 H), 7,21-7,31 (m, 1 H), 7,49 (s, 1H)
1-{3-Etil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenoxi]-3H-imidazol-4-il}-etanol
35 (2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 17-(1) (1,87 g) en MeOH (10,0 ml), se le añadió NaBH4 (325
mg) a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 0% al 99%, MeOH/CHCI3 = del 0% al 3%) para dar el compuesto del título
5 (1,40 g, aceite de color amarillo). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,52-2,59 (m, 4 H), 3,18-3,24 (m, 4 H), 3,92-4,11 (m, 2 H); 4,77-4,85 (m, 1 H), 6,61-6,67 (m, 2 H), 6,69-6,73 (m, 1 H), 6,76-6,79 (m, 1 H), 7,18-7,23 (m, 1 H)
10 1-{3-[5-(1-Azidoetil)-1-etil-1H-imidazol-2-iloxi]-fenil}-4-metilpiperazina
(3) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 17-(2) (408 mg) en tolueno (6,0 ml), se le añadieron DPPA
15 (1,48 ml) y DBU (368 µΙ) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de CHCI3, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (SiO2 de tipo neutro OH, MeOH/CHCI3 = del 5% al 10%) para dar el compuesto del título (332 mg, aceite de color pardo claro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7, Hz, 3 H), 1,68 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3,H), 2,52-2,61 (m, 4 H), 3,18-3,25 (m, 4 H), 3,86-4,04 (m, 2 H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 6,64-6,67 (m, 1 H), 6,70-6,73 (m, 2 H), 6,74-6,76 (m, 1 H),
20 7,19-7,24 (m, 1 H)
1-{3-Etil-2-f3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenoxi]-3H-imidazol-4-il}-etilamina
(4) Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 17-(3) (322 mg) y paladio-carbón activado (32 mg, Pd 10% en peso) en MeOH (6,5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, MeOH/CHCI3 = del 0% al 2%) para dar el
30 compuesto del título (190 mg, aceite incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 4H), 3,90-4,11 (m, 3H), 6,55-6,56 (m, 1H), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,76-6,79 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H)
3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenoxi]-3H-imidazol-4-il}-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 35 184)
(5) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 17-(4) (60 mg) en THF (3,0 ml), se le añadieron Et3N (50 µΙ)
40 y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (30 mg) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 neutro de tipo OH, AcOEt/hexano = del 50% al 99%, MeOH/CHCI3 = del 0% al 5%) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = del 50% al 99%, MeOH/CHCI3 = del 0% al 2%), seguido de recristalización (AcOEt-hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 184) (65 mg, polvo incoloro). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,50-2,65 (m, 4 H), 3,18-3,30 (m, 4 H), 3,83-4,00 (m, 2 H), 4,58-4,69 (m, 1 H), 4,75-5,01 (m, 1 H), 6,48-6,55 (m, 1 H), 6,60-6,66 (m, 1 H), 6,69-6,77 (m, 2 H), 7,18-7,25 (m, 1 H), 7,56-7,62 (m, 1 H), 7,63-7,72 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H)
5 Punto de fusión: 164,5-165,5 ºC Partiendo de los materiales de partida correspondientes, los mismos procedimientos que se muestra en los Ejemplos 1 a 17 se repitieron, seguidos de formación de sal según se necesite para obtener los compuestos que se muestran en la Tabla 1 más adelante.
Los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores también se muestran en la Tabla 1, junto con otros compuestos. En la Tabla 1, algunos compuestos tienen dos valores de datos para cada uno de APCI MS (M-H)-y APCI MS(M+H)+. Esto se debe a que se detectaron dos picos debido a la presencia de isotópos de cloro o bromo.
Ejemplos de ensayo 1 (ensayo de inhibición de la unión de S1P1)
15 Usando una fracción de membrana de cepa celular HEK-293 con transferencia del gen de Edg-1 (S1P1) humano, se determinó la acción de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) de los compuestos de la presente invención de acuerdo con el método descrito en la bibliografía (Science. 2002, 296: 346) (que muestra una unión de Kd = 0,15 nM, Bmáx = 2,5 fmol/μg para [33P]-S1P). La fracción de membrana se obtuvo tratando las células con un tampón solubilizador (Tris/HCI 1 mM, pH 7,2) durante 10 minutos en hielo, centrifugando a 1000 x g durante 5 minutos para retirar fracciones insolubles y centrifugando después a 40000 x g durante 30 minutos a 4 ºC. La fracción de membrana resultante se disolvió en un tampón de unión (Tris-HCI 20 mM, pH 7,4, NaCI 100 mM, NaF 15 mM, desoxipiridoxina 2 mM, BSA sin ácidos grasos 4 mg/ml) y después se añadieron [33P]-S1P (fabricado por ARC, a concentración final 0,1 nM) y una solución de DMSO (concentración final del compuesto 10-5 M, concentración final de DMSO 0,1%) del compuesto de
25 ensayo. A continuación, la mezcla se agitó y después se trató durante una hora a 30 ºC. Usando un recolector, se recogió la fracción de membrana en filtro unifilter-96 GF/C (fabricado por Perkin Elmer), se llevó a cabo un lavado cuatro veces con el tampón de unión y se secó el filtro. Se añadieron veinticinco μl de Microscint 0 (fabricado por Perkin Elmer), y se midió la reactividad usando Top Count NXT (fabricado por Packard) para calcular la cantidad (A) de [33P]-S1 P unido a la fracción de membrana en el momento en el que se añadió el compuesto.
Se llevó a cabo el mismo procedimiento en ausencia del compuesto de ensayo y se calculó la cantidad (B) de [33P]-S1P unido. Además, se llevó a cabo el mismo procedimiento en ausencia del compuesto de ensayo mediante el uso de células HEK-293 en las que no se introdujo gen de Edg-1 (S1P1), y se calculó la cantidad de fondo (C) de [33P]-S1P unido.
35 Se muestran las tasas de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) del compuesto calculadas usando la siguiente ecuación en la Tabla 1.
Tasa de inhibición (%) = [1-(A-C)/(B-C)] x 100.
Además, también se calculó la concentración requerida para que un compuesto de ensayo produzca inhibición al 50% de la unión causada en ausencia del compuesto de ensayo (CI50). El ensayo de unión del sistema de membrana anterior se realizó en presencia de un compuesto de ensayo a diversas concentraciones para calcular la tasa de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) a cada concentración de acuerdo con la ecuación anterior, seguido del cálculo
45 de un valor de CI50 para cada compuesto con software de análisis de datos, Origin (Lightstone Corp., Japón).
Los resultados indicaron que los compuestos enumerados posteriormente tenían valores de CI50 de 70 nM o menos y mostraron actividad particularmente fuerte:
Compuestos 186, 189, 194, 214, 229 y 236.
Además, los compuestos enumerados a continuación tuvieron valores de CI50 de 35 nM o menos y mostraron actividad más fuerte:
55 Compuestos 187 y 234.
Los compuestos enumerados a continuación tuvieron valores de CI50 de 15 nM o menos y mostraron actividad mucho más fuerte:
Compuestos 208, 246 y 247.
Se muestran a continuación datos detallados de CI50 para compuestos individuales (unidad: nM): Compuesto 184 : 14.3; Compuesto 185: 3.7; Compuesto 190: 10,9; Compuesto 192: 23,0; Compuesto 195: 20,0; Compuesto 198: 10,3; Compuesto 200: 17,0; Compuesto 203: 23,5; Compuesto 207: 18,2; Compuesto 209: 42,0;
65 Compuesto 213: 49,0; Compuesto 235: 58,5; Compuesto 244: 32,5; Compuesto 250: 20,5; y Compuesto 253: 27,5.
[Tabla 1-1]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 1
462 464
Compuesto 2
441 443
Compuesto 3
426 428 96,7
Compuesto 4
384 386 72,8
Compuesto 5
462,464 484,466 105,8
Compuesto 6
440 442 54,7
Compuesto 7
462, 464 464,466 63,3
[Tabla 1-2]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 8
456 458
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 9
462, 464 464, 468 112,7
Compuesto 10
548, 548 548,550 68,6
Compuesto 11
418 420 102,7
Compuesto 12
460 462 68,1
Compuesto 13
409 411 64,4
Compuesto 14
488 490 76,5
[Tabla 1-3]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 15
432 434 108,2
Compuesto 16
446 448 109,1
Compuesto 17
452 454 80,0
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 18
452 454 72,8
Compuesto 19
444 446 87,3
Compuesto 20
336 338
Compuesto 21
412 414 66,8
[Tabla 1-4]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 22
402 404 92,1
Compuesto 23
414 416 98,6
Compuesto 24
322 324
Compuesto 25
462 464 62,0
Compuesto 26
462 464
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 27
434 436 68,5
Compuesto 28
434 436 114,1
[Tabla 1-5] [Tabla 1-7]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 29
462 464 52,5
Compuesto 30
474 476 75,8
Compuesto 31
510 512 93,3
Compuesto 32
410 412 93,5
Compuesto 33
488, 488 488, 490 114,6
Compuesto 34
510 512
Compuesto 35
398 400 98,1

[Tabla 1-6] 56
Compuesto Nº
Estructura química. EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 36
398 400
Compuesto 37
452 454 98,5
Compuesto 38
398 400 79,8
Compuesto 39
468 470 64,8
Compuesto 40
410 412 81,2
Compuesto 41
398 400 82,3
Compuesto 42
525 527
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 43
535 537
Compuesto 44
452 454 93,5
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 45
412 414 85,8
Compuesto 46
474 478 58,8
Compuesto 47
530 532
Compuesto 48
436 438
Compuesto 49
403 405
[Tabla 1-8]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 50
460 462
Compuesto 51
445 447 93,7
Compuesto 52
416 418
Compuesto 53
442 444
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 54
452 454
Compuesto 55
460 462
Compuesto 56
426 428 57,3
[Tabla 1-9]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 57
488,488 488,490 103,1
Compuesto 58
440 442 66,4
Compuesto 59
452 454 101,3
Compuesto 60
432 434 64,5
Compuesto 61
4,18 420
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 62
520 522 85,6
Compuesto 63
452 454 95,3
[Tabla 1-10]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 64
432 434 96,7
Compuesto 65
438 438 105,8
Compuesto 66
414 416 89,9
Compuesto 67
498, 500 500, 502 84,6
Compuesto 68
456 458 64,7
Compuesto 69
492, 494 494, 496 82,9
Compuesto 70
416 418 56,8
[Tabla 1-11]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 71
454 456 72,0
Compuesto 72
540, 542 542,544 80:1
Compuesto 73
428 430 74,3
Compuesto 74
452 454 101,3
Compuesto 75
468 470
Compuesto 76
409 411 89,3
Compuesto 77
476 478
[Tabla 1-12] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 78
486, 488 488, 490 66,7
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 79
452 454 90,1
Compuesto 80
420 422 61,2
Compuesto 81
444 446 83,1
Compuesto 82
436 438 64,2
Compuesto 83
402 404
Compuesto 84
418 420 72,4 \
[Tabla 1-13] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 85
426 428
Compuesto 86
450 452 74,4
Compuesto 87
490, 92 492, 494 85,6
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 88
476, 478 478, 480 74,2
Compuesto 89
443 445 71,8
Compuesto 90
438 440 78,6
Compuesto 91
420 422
[Tabla 1-14] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 92
520 522
Compuesto 93
454 456 75,2
Compuesto 94
420 422 86,5
Compuesto 95
480, 482 482, 484 80,1
Compuesto 96
454 456 80,4
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 97
498, 500 500, 502 90,8
Compuesto 98
454 456 88,7
[Tabla 1-15] [Tabla 1-16]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 99
466 468
Compuesto 100
488 490
Compuesto 101
466 468 106,9
Compuesto 102
576, 578 578, 580 78,2
Compuesto 103
420 422 53,0
Compuesto 104
486 488 70,9
Compuesto 105
402 404 84,2
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 106
475 477
Compuesto 107
448 450 79,8
Compuesto 108
466 468 81,3
Compuesto 109
438 440 81,3
Compuesto 110
540, 542 542, 544 86,4
Compuesto 111
457 459 59,6
Compuesto 112
432 434
[Tabla 1-17] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM IAPCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 113
540, 542 42, 544 77,8
Compuesto Nº
Estructura química EM IAPCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 114
427 429 96,8
Compuesto 115
412 414 92,9
Compuesto 116
450 452 78,2
Compuesto 117
450 452 87,3
Compuesto 118
498, 500 500, 502 62,5
Compuesto 119
420 422 91,1
[Tabla 1-18] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- APCI MS(M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 120
436 438 81,2
Compuesto 121
438 440 101,0
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- APCI MS(M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 122
476, 478 478, 480 100,5
Compuesto 123
480, 482 482, 484 70,6
Compuesto 124
530, 532 532, 534 65,6
Compuesto 125
530, 532 532, 534
Compuesto 126
416 418 99,3
[Tabla 1-19] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 127
416 418 86,4
Compuesto 128
436 438 65,6
Compuesto 129
480, 482 482, 484 102,0
Compuesto 130
496, 98 498, 500 77,5
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 131
530, 532 532, 534
Compuesto 132
472 474
Compuesto 133
412 414 104,1
[Tabla 1-20] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 134
416 418 81,0
Compuesto 135
436 438 83,4
Compuesto 136
470 472
Compuesto 137
490 492
Compuesto 138
477 479
Compuesto 139
399 401
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 140
414 416
[Tabla 1-21] [Tabla 1-22]
Compuesto Nº
. Estructura química EM APCI (M-H)- APCI MS(M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 141
404 406
Compuesto 142
448 450
Compuesto 143
456 458 58,8
Compuesto 144
442 444 94,1
Compuesto 145
4,19 421
Compuesto 146
442 444 57,8
Compuesto 147
442 444 73,2
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 148
426 428
Compuesto 149
390 392
Compuesto 150
457 459
Compuesto 151
464 466
Compuesto 152
473 475
Compuesto 153
538 540
Compuesto 154
514 516
[Tabla 1-23] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 155
418 420
Compuesto 156
444 446
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 157
533 535
Compuesto 158
486 488 57,0
Compuesto 159
512 514
Compuesto 160
556 558
Compuesto 161
426 428 71,2
[Tabla 1-24] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)-) EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 162
452 454 70,2
Compuesto 163
485 487
Compuesto 164
485 487 487
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)-) EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 165
489 491
Compuesto 166
442 444 80,7
Compuesto 167
456 458
Compuesto 168
432 434
[Tabla 1-25] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 169
435 437 62,0
Compuesto 170
520 522
Compuesto 171
. 5,30, 532 532, 534
Compuesto 172
530, 532 532, 534 75,9
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 173
530, 532 532, 534
Compuesto 174
385 387
Compuesto 175
470 472
[Tabla 1-26]
Compuesto Nº
Estructura química EM APCI (M-H)- EM APCI (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 176
534 538
Compuesto 177
440 442 77,7
Compuesto 178
440 442 64,2
[Tabla 1-27]
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 179
133,0-134,5 95,9
Compuesto 180
114,0-115,0
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 181
154,5-155,5
Compuesto 182
137,5-138,5
Compuesto 183
122,5-123,5
Compuesto 184
164,5-165,5 95,3
Compuesto 185
205,5-206-0 100,3
[Tabla 1-28] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 186
156,0-157,0 99,8
Compuesto 187
138,0-141,0 101,3
Compuesto 188
119,5-120,5 100,0
Compuesto 189
153,0-157,0 97,2
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 190
167,0-169,0 100,6
Compuesto 191
137,5-138,5 100,5
Compuesto 192
118,0-120,0 101,2
[Tabla 1-29] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 193
114,5-115,5 98,6
Compuesto 194
172,5-174,0 93,0
Compuesto 195
174,0-175,0 96,1
Compuesto 196
123,5-124,0 88,9
Compuesto 197
166,0-167,0 95,3
Compuesto 198
171,0-172,0 97,8
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 199
145,5-146,5 97,3
[Tabla 1-30] [Tabla 1-31]
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 200
175,0-176,0 97,1
Compuesto 201 Compuesto.
157,5-158,0
Compuesto 202
171,5-172,5 69,3
Compuesto 203
146,5-148,0 102,1
Compuesto 204
166,5-167,5 95,7
Compuesto 205
155,5-156,5 94,4
Compuesto 206
172,0-173,0 98,5
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 207
161,0-163,5 100,6
Compuesto 208
169,5-170,5 99,6
Compuesto 209
170,0-171,0 98,9
Compuesto 210
154,0-155,0 90,6
Compuesto 211
179,5-180,5 92,2
Compuesto 212
134,0-135,0 92,0
Compuesto 213
185,5-187,5 99,6
[Tabla 1-32] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 214
167,0-168,0 101,9
Compuesto 215
179,0-180,0 100,4
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 216
100,0-181,0 92,0
Compuesto 217
146,0-148,0 96,3
Compuesto 218
102,5-107,5 101,4
Compuesto 219
195,0-196,0 83,2
Compuesto 220
79,0-80,0 68,3
[Tabla 1-33] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 221
101,0-102,0 52,6
Compuesto 222
178,0-180,0 87,6
Compuesto 223
181,0-183,0 92,1
Compuesto 224
133,5-134,5 87,0
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 225
122,0-124,0 98,9
Compuesto 226
172,5-173,5 91,5
Compuesto 227
216,5-217,5
[Tabla 1-34] (Continuación
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 228
160,5-162,5 96,0
Compuesto 229
106,0-107,0 99,0
Compuesto 230
102,0-103,0 90,7
Compuesto 231
162,0-163,0 97,4
Compuesto 232
128,5-129,5 92,3
Compuesto 233
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 234
98,1
[Tabla 1-35]
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 235
137,5-142,5 94,0
Compuesto 236
213,5-215,5 96,8
Compuesto 237
152,5-152,5 93,1
Compuesto 238
117,0-118,0
Compuesto 239
151,5-152,5 95,9
Compuesto 240
199,0-200,0
Compuesto 241*
173,0-174,0 82,6
*Compuesto de referencia
[Tabla 1-36]
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 242
175,0-177,0 94,5
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 243
135,0-136,0 97,4
Compuesto 244
160,0-162,0 98,3
Compuesto 245
141,0-143,0 98,9
Compuesto 246
220,0-223,0 100,6
Compuesto 247
196,0-198,0 99,9
Compuesto 248
142,0-144,0 90,2
Compuesto 249
100,1
[Tabla 1-37] (Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 250
150,5-153,5 101,4
Compuesto 251
167,5-168,6 96,3
Compuesto 252 Compuesto de referencia
180,0-183,0 52,5
Compuesto Nº
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 µΜ)
Compuesto 253
100,3
Compuesto 254
68,6
*Compuesto de referencia
A continuación, se darán ejemplos de preparación para intermedios de fórmula (II) de acuerdo con la presente invención. Partiendo de los materiales de partida correspondientes, se repitieron los mismos procedimientos que se
5 muestran en el Ejemplo 1-(1) a (5), Ejemplo 2-(1) a (7), Ejemplo 4-(1) a (5), Ejemplo 5-(1) a (8), Ejemplo 7-(1) a (8). Ejemplo 9-(1) a (4), Ejemplo 11-(1) y (2), Ejemplo 16-(1) y Ejemplo 17-(1) a (4), seguido de formación de sal según se necesite para obtener compuestos intermedios o sales de los mismos, que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. Los intermedios preparados de esta manera se muestran en la Tabla 2, junto con los intermedios obtenidos en los ejemplos mostrados anteriormente.
10 [Tabla 2-1]
Compuesto Nº
Estructura química RMN 1H
Intermedio 1
(200 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,82-4,12 (m, 3H), 6,53 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) 7,04-7,20 (m, 4H)
Intermedio 2
(200 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 33H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 232 (s, 3 H), 3,77-4,16 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 2H)
Intermedio 3
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,79-3,96 (m, 2H),4,03-4,10 (m, 1 H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H)
Intermedio 4
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 4H), 3,90-4,11 (m, 3H), 6,55-6,56 (m, 1 H), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,76-6,79 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H)
Intermedio 5
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,94-4,12 (m, 3H), 6,52 (s, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H)
Intermedio 6
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,92 -4,14 (m, 2 H), 4,27 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 6,99 -7,05 (m, 2 H), 7,14 -7,21 (m, 2H)
Intermedio 7
(200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,79-4,12 (m, 3H), 6,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,12-7,36 (m, 4H)
(Continuación)
Compuesto Nº
Estructura química RMN 1H
Intermedio 8
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30ld J=6,9 Hz, 3H), 3,12-3,20 (m, 4H), 3,81-3,88 (m, 4H), 3,91-4,08 (m, 3H), 6,54-6,60 (m, 1H), 6,63-6,73 (m, 2H), 6,75-6,79 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H)
Intermedio 9
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,93-4,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1 H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,17-7-24 (m, 2H)
[Tabla 2-2] [Tabla 2-3]
Intermedio 10
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,85 (dd, J = 13,4, 9,4 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 3,89-4,09 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,14-7,41 (m, 7H)
Intermedio 11
600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,93-4,17 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 1H), 8,43 (s, 1H)
Intermedio 12
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H), 2,91 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,6-4,6 Hz, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,98-4,05 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,73-6,81 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 5H)
Intermedio 13
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,90-4,07 (m, 2H), 4,12-4,21 (m, 1H), 6,45-6,53 (m, 2H), 6,52-6,57 (m, 2H), 7,12-721 (m, 1H)
Intermedio 14
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,87-3,31 (m, 2H), 3,69-4,04 (m, 3H), 6,65-1,40 (m, 9H)
Intermedio 15
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,68-3,86 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,99-7,42 (m, 9H)
Intermedio 16
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,93-4,10 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H)
Intermedio 17
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35-1,39 (m, 3H), 1,47-1,50 (m, 3H), 3,94-4,20 (m, 3H), 6,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H)
Intermedio 18
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,88 (dd, J = 13,4, 8,9 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,4, 5,3 Hz, 1H), 3,85-3,93 (m, 1 H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,02-7,31 (m, 8H)
Intermedio 19
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,98-4,20 (m, 3H), 6,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 3H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,75-7,86 (m, 3H)
Intermedio 20
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34-1,38 (m, 3H), 1,48-1,51 (m, 3H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 2H), 3,92-4,20 (m, 3H), 6,65 (s, 1 H), 6,95-7,07 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H)
Intermedio 21
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,53-1,71 (m, 6H), 3,11-3,18 (m, 4H), 3,91-4,07 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H)
Intermedio 22
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,35-1,42 (m, 3H), 1,48-1,52 (m, 3H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,08-4,21 (m, 1H), 6,58 (s, 1 H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,86 (s, 1H)
Intermedio 23
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,89(s a, 2H), 3,95 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,73 (s,1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H)
Intermedio 24
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H, 3,58 (s, 3H), 3,98-4,05 (m, 1H), 6,50-6,54 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H)
Intermedio 25
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,99-4,20 (m, 3H), 6,60 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,49 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H)
Intermedio 26
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,55-2,60 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3,94-4,10 (m, 3H),4,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H)
Intermedio 27
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,29-1,53 (m, 6H), 2,49 (s, 6H), 3,89-4,36 (m, 3H), 6,60-6,84 (m, 3H)
[Tabla 2-4] [Tabla 2-5] [Tabla 2-6]
Intermedio 28
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34-1,41 (m, 3H), 1,47-1,60 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88-4,11 (m, 3H), 6,53 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1H)
Intermedio 29
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35-1,39 (m, 3H), 1,46-1,60 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,93-4,08 (m, 3H), 6,51 (d, J = O.9 Hz, 1 H), 6,91-6,95 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,10 (d J=8,3 Hz, 1H)
Intermedio 30
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,79-3,97 (m, 3H), 4,35-4,41 (m, 2H), 6,44 (s, 1H)
Intermedio 31
(600 MHz, CDCI3) δ ppm:0,87-0-91 (m, 3H), 1,24-1,87 (m, 13H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H)
Intermedio 32
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 3,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95-4,03 (m, J = 2 H), 6,51 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H)
Intermedio 33
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 127 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,77-3,91 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 1H), 5,04-5,11 (m, 1H), 6,45 (s, 1H)
Intermedio 34
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,76-1,83 (m, 2H), 3,79-3,97 (m, 3H),4,26-4,30 (m, 2H), 6,43 (d, J = 0,9 Hz, 1 H)
Intermedio 35
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,82-4,03 (m, 3H), 4,69-4,78 (m, 2H), 6,45 (s, 1 H)
Intermedio 36
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,29 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,87-4,11 (m, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 6,96,7,40 (m, 2H)
Intermedio 37
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,97 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 2H), 3,79-3,97 (m, 3H), 4,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,44 (s, 1 H)
Intermedio 38
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,11-4,39 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,97-7,50 (m, 9H)
Intermedio 39
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,62-2,62 (m, 6H), 3,74-3,79 (m, 4H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,64(8, 1H)
Intermedio 40
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34-1,40 (m, 3H), 1,46-1,50 (m, 3H),2,34-2,39 (m, 2H),2,36 (s, 6H),2,72-2,78 (m, 2H), 3,95-4,09 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H)
Intermedio 41
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,82-399 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,48 (s, 1 H), 731-7,45 (m, 5H)
Intermedio 42
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 138-1,68 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,41-2,51 (m, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 3,99-4,05 (m, 1H), 5,07-5,14 (m, 1H), 6,52 (s, 1H)
Intermedio 43
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,00-4,22 (m, 2H), 4,31 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H)
Intermedio 44
(600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,19-1,24 (m, 3H), 1,35 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,80-4,00 (m, 3H), 6,19-5,24 (m, 2H), 6,19-6,22 (m, 1H), 6,29-6,33 (m, 2H), 6,43 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,93-6,98 (m, 1H)
Intermedio 45
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26-1,55 (m, 12H), 1,75-1,81 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 8H), 3,79-3,87 (m, 3H), 4,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 0,9 Hz, 1H)
Intermedio 46
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H), 3,80-3,97 (m, 3H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,98-501 (m, 1H), 5,03-5,08 (m, 1H), 5,81-5,89 (m, 1H), 6,44 (s, 1H)
Intermedio 47
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 31 H), 1,38-1,44 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,72-1,79 (m, 2H), 3:83-3,88 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,26-4,34 (m, 2H), 6,62 (s, 1H)
Intermedio 48
(600 MHz, CDCI3) δ ppm : 1,27 (t, J = 7,1 Hz 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81-3,91 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H) 4,38-4,43 (m, 2H), 6,56 (s, 1H)
Intermedio 49
(600 MHz, CDCI3) δ ppm:1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,69-3,84 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 1H), 6,00 (s, 1H)
Intermedio 50
(600 MHz, CDCI6) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,97-4,12 (m, 3H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,54 (s. 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42(s a, 1H)
Intermedio 51
(600 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,1 Hz; 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,36-2,85 (m, 13H), 3,78-3,98 (m, 3H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 0,9 Hz, 1 H)
Aplicabilidad industrial
Puesto que los compuestos de la presente invención son excelentes ligandos de Edg-1(SIP1), son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedad autoinmune tal como enfermedad de Crohn, colitis irritable, síndrome
10 de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    5 {en la que Ar representa un anillo heterocíclico monocíclico representado por la siguiente fórmula:
    que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno, cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
    10 A representa un átomo de oxígeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con un grupo fenilo) y un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
    15 seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6)], un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo fenilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo C1-C18, (iii) un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo benciloxi, (iv) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido
    20 con un grupo fenilo, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar condensado con un anillo de benceno, (vi) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo
    25 metoxicarbonilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo dimetilamino, un grupo nitro y un grupo acetamido), un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo benciloxi, un grupo fenoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo naftilo, un grupo tricicloalquilo C7-C10, un grupo carbometoxi(fenil)metilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo imidazolilo, un grupo indolilo, un grupo piridilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupo
    30 metilpiperidinilo, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo bencilpiperidinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, un grupo 2-oxoimidazolidin-1-ilo, un grupo representado por la fórmula:
    -
    CO2R11
    35 (en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula:
    (en la que cada uno de R12 y R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula:
    (en la que cada uno de R24 y R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo o un grupo 4-piridilcarbonilo) y la fórmula:
    -
    COR16
    (en la que R16 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo)], (vii) un grupo oxolanilo, un grupo metilpiperidinilo o un grupo representado por la fórmula:
    10 o (viii) un grupo arilo opcionalmente sustituido, seleccionándose B entre un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzotienilo o un grupo dihidroquinolinonilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en los sustituyentes enumerados a
    15 continuación: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de flúor (s), un grupo cicloalquilo C3-C8, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo fenilo, un grupo amino sustituido con dos grupos C1-C4 alquilo y un grupo morfolino), un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7
    20 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6), un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6
    25 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6) y la fórmula:
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede 35 estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo
    40 hidroxilo], R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo carboxilo, y R5 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo naftilo, un grupo alquenilo C2-C6 sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilo sin sustituir, un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre
    45 el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo metilo, un grupo metoxi y un átomo de halógeno), un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo y al menos una de sus posiciones 3 y 4 está sustituida (en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C1-C6, un grupo metilsulfonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxicarbonilo y
    50 un grupo ciano), un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo C1-C6), un grupo furanilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno o un grupo benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo o benzotiadiazolilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un átomo de halógeno.
    5 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I),
    R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo fenilo, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, o el grupo arilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
    15 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es un sustituyente representado por la siguiente fórmula:
    que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un átomo de halógeno.
  2. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es un sustituyente representado por la siguiente fórmula:
    que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un 25 grupo fenilo y un átomo de halógeno.
  3. 5.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 4, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6.
  4. 6.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 4, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno.
  5. 7.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
  6. 8.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es un átomo de hidrógeno.
  7. 9.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6.
    45 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
  8. 11.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es un grupo fenilo cuyas posiciones 3 y 4 están cada una sustituida con un átomo de halógeno, o un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano.
  9. 12.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 11, en el que R3 es un grupo 2-naftilo (en el que dicho grupo naftilo grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6), un grupo 3-pirazolilo (en el que dicho grupo pirazolilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno), o un grupo 5-benzotiazolilo, 5-benzotiadiazolilo, 7-dihidroquinolinonilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinolinilo, 3-piridilo o indolilo, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido que se muestra en (A) a (C) a continuación:
    (A)
    un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo y -NRARB (en el que cada uno de RA y RB es un grupo alquilo C1-C6
    o RA y RB forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RA y RB están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros), y además, cuya posición 3 puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
    (B)
    un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), y además, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno, y
    (C)
    un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
    (i)
    un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6),
    (ii)
    un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
    (iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
    (iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7] y (ν) la fórmula -NR7R8
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
  10. 13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
    (i)
    un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6),
    (ii)
    un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
    (iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
    (iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C2-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7], y (ν) la fórmula -NR7R8
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
    5 14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un átomo de flúor o un átomo de cloro.
  11. 15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 17, en el que R3 es un grupo 6-indolilo. 10
  12. 16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C16 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo piperazino que puede estar
    15 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un grupo morfolino), un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8.
  13. 17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
    20 siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6) o un grupo cicloalquilo C3-C5.
  14. 18. Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de
    acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 25
  15. 19. La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que es una agente terapéutico para una enfermedad autoinmune tal como enfermedad de Crohn, colitis irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
  16. 20. Un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo:
    (en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la reivindicación 1, R3 representa (ii) un grupo alquilo C1-C18, (iii) un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo
    35 fenilo o un grupo benciloxi, (iv) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo fenilo, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 que pude estar condensado con un anillo de benceno, (vi) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo (en el que dicho grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un
    40 grupo alcoxi C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo dimetilamino, un grupo nitro y un grupo acetamido), un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alcoxi Ci-C6, un grupo benciloxi, un grupo fenoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo naftilo, un grupo tricicloalquilo C7-C10, un grupo carbometoxi(fenil)metilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo imidazolilo, un grupo indolilo, un
    45 grupo piridilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupo metilpiperidinilo, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo bencilpiperidinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, un grupo 2-oxoimidazolidin-1-ilo, un grupo representado por la fórmula:
    -
    CO2R11 50 (en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula:
    (en la que cada uno de R12 y R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo representado por la fórmula:
    5 (en la que cada uno de R14 y R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-C6, un grupo fenilo o un grupo 4-piridilcarbonilo), y la fórmula:
    (en la que R16 representa un grupo alquilo C1-C 6 o un grupo fenilo)], (vii) un grupo oxolanilo, un grupo metilpiperidinilo o un grupo representado por la fórmula:
    o (viii) un grupo arilo opcionalmente sustituido, cuyo B se selecciona entre un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzotienilo o un grupo dihidroquinolinonilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes 15 seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en los sustituyentes enumerados a continuación: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3-C8, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo fenilo, un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino), un grupo fenoxi, un grupo 20 fenilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6), un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
    25 seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C2-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6) y la fórmula:
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, 35 un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    40 el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo], y cada uno de Y4 e Y5 representa un átomo de nitrógeno o la fórmula CR17 (en la que R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo o un átomo de halógeno), con la condición de que Y4 e Y5 sean ambos un átomo de nitrógeno).
    45 21. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 20, en el que, en la fórmula (II), Y4 es CH, e Y5 es un
    átomo de nitrógeno.
  17. 22.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6.
  18. 23.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno.
  19. 24.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
  20. 25.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8.
  21. 26.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
  22. 27.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzotienilo o un grupo dihidroquinolinonilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en los sustituyentes enumerados a continuación: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3-C8, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo fenilo, un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino), un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-C10, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarburo monocíclico C2-C7 saturado que contiene uno
    o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6), un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo [en el que dicho grupo consiste en un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-C7, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6] y la fórmula:
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo].
  23. 28. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que R3 es un grupo 2-naftilo (en el que dicho grupo naftilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6), un grupo 3-pirazolilo (en el que dicho grupo pirazolilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo y un átomo de halógeno), o un grupo 5-benzotiazolilo, 5-benzotiadiazolilo, 7-dihidroquinolinonilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinolinilo, 3-piridilo o indolilo, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido que se muestra en (A) a (C) a continuación:
    (A)
    un grupo fenilo cuya posición 4 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo y -NRARB (en la que cada uno de RA y RB es un grupo alquilo C1-C6, o RA y RB forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que RA y RB están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros), y además, cuya posición 3 puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
    (B)
    un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 (en el que dicho grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolino y un grupo fenilo), y además, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o cuya posición 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno, y
    (C)
    un grupo fenilo cuya posición 3 está sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno mostrados en (i) a (v) a continuación, y además, cuya posición adicional 4 puede estar sustituida con un átomo de halógeno:
    (i)
    un grupo hidrocarburo C2-C7 monocíclico saturado que contiene uno o más átomos de nitrógeno en forma de uno o más miembros del anillo (en el que dicho grupo hidrocarburo saturado puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6),
    (ii)
    un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno,
    (iii) un grupo morfolinilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6,
    (iv) un grupo piperazino [en el que dicho grupo piperazino puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-C4 y un grupo morfolino) o un grupo alcanoílo C2-C7], y (ν) la fórmula -NR7R8
    en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 (en el que dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6), un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, o un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o como alternativa, R7 y R8 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que R7 y R8 están unidos, un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo dimetilendioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
  24. 29. El compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C18 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (en el que dicho grupo consiste en un átomo de halógeno, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos C1-C6 alquilo grupos, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6, un grupo fenilo y un grupo morfolino), un grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8, o un grupo cicloalquilo C3-C8.
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