CN115677507A - 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents
氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115677507A CN115677507A CN202210895035.0A CN202210895035A CN115677507A CN 115677507 A CN115677507 A CN 115677507A CN 202210895035 A CN202210895035 A CN 202210895035A CN 115677507 A CN115677507 A CN 115677507A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- flurbiprofen
- compound
- groups
- derivative according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一类氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。具体的，本发明提供了如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，代谢产物或盐，以及包含这类化合物的药物组合物及它们在药物中的应用，Q‑P‑Z(I)。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，具体涉及一类氟比洛芬衍生物、其制备方法、药物组合物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢产物、盐及其在制备治疗和/或预防急慢性疼痛、神经性疼痛药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是“一种与组织损伤或潜在组织损伤相关联的、不愉快的感觉和情绪体验”，被认为是继心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命指征。急慢性疼痛是当今最为普遍的健康问题之一，是一种复杂的并且需要治疗的疾病，据报道，在美国和欧洲，约有五分之一的人口面临着这一病症的折磨，在全球范围内，慢性疼痛则具有12％～30％的流行率。疼痛如果得不到缓解，可能会引起或加重焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，还可使血压升高、心动过速、血糖升高、免疫力下降……严重影响日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。因此，如何解决好这一病症是摆在世界各国面前的一道棘手的难题。
神经性疼痛是神经科常见症状之一，此种疼痛是指在没有外界刺激的条件下而感到的疼痛，又称为自发痛。自发痛的种类很多，按病变的部位可分为周围神经性痛和中枢神经性痛。病因不明者称为原发性神经痛，有明确病因者称继发性(或症状性)神经痛。病变部位可在神经根、神经丛或神经干。常以病变所涉及的周围神经来命名。
药物治疗是控制疼痛的基本方法，非甾体抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs，NSAIDs)是临床上常用的一种消炎镇痛药物。NSAIDs是一类不含有甾体结构的抗炎药，自阿司匹林首次合成后，已有百余种上千个品牌上市，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
氟比洛芬(flurbiprofen)是临床上广泛使用的非甾体抗炎药之一，是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素合成环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用，具有高效、低毒、耐受性好以及副作用小等优点。研究显示，氟比洛芬为非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2均有抑制作用，且能抑制小胶质细胞过度激活，减轻神经系统炎症反应。氟比洛芬的消炎和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍及50倍，口服吸收迅速，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。但同样，氟比洛芬存在着消化不良、恶心、腹泻、腹痛等胃肠道不良反应。
本发明研究开发一类氟比洛芬衍生物，具有新型化学结构，体内可快速转化为氟比洛芬，具有多靶点作用，新化合物有潜力克服氟比洛芬口服存在的消化不良、恶心、腹泻、腹痛等胃肠道不良反应，而且在发挥氟比洛芬消炎、镇痛作用的同时还可以用于预防/治疗外周性神经疼痛，可以满足迫切的临床需求，具有良好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟比洛芬衍生化合物(I)、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，与现有药物氟比洛芬相比，该类化合物有潜力克服氟比洛芬的胃肠道不良反应，具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防急慢性疼痛、神经性疼痛的药物中的用途。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢产物及其药学上可接受的盐：
Q-P-Z(I)；
其中，
Q为
虚线表示键连接处；
P为
其中，R1为C1-10烷基，C1-10烷基可任选的被羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基取代；
X1、X2和X3各自独立的选自O、S、NH、CH2；
m、n各自独立的选自0、1、2；
Z选自C5-10环烷基、
其中，C5-10环烷基可任选的被1-3个氨基、羧基、甲基羧基、甲基氨基、C1-3烷基取代。
在一些实施方案中，P选自如下结构：C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-(C＝O)-、C1-6烷氧基、
优选的，P选自C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-(C＝O)-；
进一步优选的，P选自C1-3烷基、
C1-3烷基-O-(C＝O)-；
更进一步优选的，P选自-CH2-、
在一些实施方案中，Z选自
优选的，Z选自
在一些实施方案中，Z为
其中，
可进一步的被1-3个氨基、甲基氨基、三乙胺基、羧基、甲基羧基、C1-3烷基所取代；
优选的，Z选自
在一些实施方案中，氟比洛芬衍生物选自如下结构的任意一种：
另一方面，本发明提供了包含如上所述氟比洛芬衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法；
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的氟比洛芬衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及可要用载体和/或赋形剂。
其中，一些实施方案中，所述的组合物，进一步包含药学上可接受的表面活性剂和载体。
另一方面，本发明提供一种如上述的氟比洛芬衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防急慢性疼痛、神经性疼痛的药物中的用途；上述急慢性疼痛、神经性疼痛包括但不限于骨关节炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎、肌肉痛，外伤所致肿胀、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、扭伤及劳损引起的疼痛、痛经、手术后疼痛、牙痛、疱疹性神经痛等疾病。
式(I)所示的化合物可能以不同的立体异构体或光学异构体或互变异构形式存在。本发明包含所有此类异构体和互变异构体及其各种比例的混合物，以及同位素形式例如含重氢的化合物。
同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March'sAdvanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如可通过HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994中的描述。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。具体地，“一个或多个”的实例是指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，环烷基烷氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团；其中所述烷基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在一实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-10个碳原子；在一实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子；在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代。卤代烷基的实例包括，但并不限于，-CH2F，-CHF2，-CH2Cl，-CH2Br，-CF3，-CH2CF3，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CH2Br，-CH2CHF2，-CH2CH2CF3，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2CH2Br，-CHFCH2CH3，-CHClCH2CH3，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种氟比洛芬衍生物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，氟比洛芬衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比5％～99.5％，其余部分占总重量比95％以下。
本发明化合物的详细描述
一般合成过程
下述方案描述本发明化合物的制备。除非有进一步的说明，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。制备本发明的化合物所使用的原料、试剂等等均是可以商购的，或者可以通过本领域常规的方法制备得到。在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面简写词的使用贯穿本发明：
g克；mg毫克；mol摩尔；mmol毫摩尔；h小时；min分钟；L升；mL,毫升；M mol/L；PE石油醚；EA乙酸乙酯；DMF N,N-二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃。
下面的合成方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
具体实施例
实施例A中间体1：(S)-3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸合成
将普瑞巴林(15.9g,0.1mol)用THF(120mL)溶解后，将反应液置于冰浴下后，将NaOH(16.0g,0.4mol)的水溶液(120mL)加到反应液之中后，再将Boc2O(26.2g,0.12mol)慢慢滴加到反应液中，加完之后反应移到室温中，并在室温搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失后，之后旋干有机溶剂再加入一倍体积的水，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取后，再用6NHCl调pH到1，水相用VDCM/VMeOH＝20:1(80mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干得到中间体1，中间体1为白色固体(20.2g,产率：78.0％)。ESI-MS(m/z)：260.2[M+H]+。
实施例B中间体2：(S)-3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸苄酯合成
将中间体1(4.0g,15.4mmol)用DMF(25mL)溶解后，往溶液中加入K2CO3(4.0g,23.1mmol)和BnBr(3.3g,19.2mmol)，之后反应液在室温搅拌6个小时。TLC监测原料大部分消耗完，将反应液倒入150ml冰水中并用EA萃取三遍后，合并有机相旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝25:1到10:1得到中间体2，中间体2为淡黄色液体(4.4g,产率：81.6％)。
ESI-MS(m/z)：350.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.35(m,5H),5.11(s,2H),4.67(s,1H)3.22-2.95(m,2H),2.33-2.09(m,3H),1.64(m,1H),1.42(s,9H),1.14(m,2H),0.85(m,6H).
实施例C中间体3：(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸苄酯盐酸盐合成
将中间体2(4.4g,12.6mmol)用EA(25mL)溶解后，往反应液中慢慢加入盐酸二氧六环(4M,25mL)后，反应液室温搅拌过夜，TLC监测反应，原料消失后，直接将反应液旋干得到中间体3，中间体3为乳白色固体(3.5g,产率：97.2％)。ESI-MS(m/z)：250.1[M+H]+。实施例D中间体4：(S)-3-((((氯甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸苄酯合成
将中间体3(3.5g,12.2mmol)用THF(70mL)溶解后，将反应液置于冰浴下后，将DIEA(3.9g,30.5mmol)慢慢加到反应液之中，之后再将氯甲酸氯甲酯(1.8g,14.0mmol)慢慢滴加到反应液中，之后反应液先在冰浴下搅拌半小时后再移到室温搅拌再搅拌2个小时，TLC监测反应，原料消失后，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝20:1到8:1得到中间体4，中间体4为淡黄色液体(3.3g,产率：78.8％)。
ESI-MS(m/z)：342.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.34(m,5H),5.74(s,2H),5.25(br,1H),5.14(m,2H),3.31(m,1H),3.14(m,1H),2.39-2.18(m,3H),1.66(m,1H),1.16(m,2H),0.90(m,6H).
实施例E：中间体8：2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸氯甲酯的合成
将氟比洛芬(1.0g,4.1mmol)用DCM(10mL)溶解后，往反应液中慢慢加入TBAHSO4(2.8g,8.2mmol)的水溶液(10mL)后，反应液移到冰浴下，之后再将氯甲基磺酰氯(1.0g,6.2mmol)慢慢滴加到反应液中，之后反应移到室温搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失后，分液，水相再用DCM(10mL×2)萃取后，合并有机相旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝30:1到15:1得到中间体8，中间体8为无色油状物(1.1g,产率：88.6％)。ESI-MS(m/z)：304.2[M+H]+。
实施例1化合物(1)：(3S)-3-(((((((2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸的合成
步骤1：中间体5：(3S)-3-((((((2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸苄酯的合成
将中间体4(3.3g,9.7mmol)和氟比洛芬(2.4g,9.8mmol)用丙酮(30mL)溶解后，往溶液中加入NaI(1.7g,11.6mmol)和KHCO3(1.9g,19.4mmol)，之后反应液在55℃搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝12:1到5:1得到中间体5，中间体5为无色油状物(4.8g,产率：90.5％)。ESI-MS(m/z)：549.2[M+H]+。
步骤2：化合物(1)的合成
将中间体5(4.8g,8.7mmol)用MeOH(40mL)和THF(60mL)溶解后，往溶液中加入Pd(OH)2/C(10％Pd，含水50％，1.0g)，之后反应液置换H2后，反应于H2氛围下室温搅拌4个小时。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉Pd(OH)2/C后旋去溶剂得到粗品。粗品用短柱层析EA洗脱纯化得到目标化合物(1)，化合物(1)为淡黄色油状物(3.3g,产率：82.2％)。
ESI-MS(m/z)：460.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.53-7.34(m,6H),7.12(m,2H),5.74(m,2H),5.32(m,1H),3.80(m,1H),3.32-3.08(m,2H),2.35-2.05(m,3H),1.64-1.52(m,4H),1.15(m,2H),0.88(m,6H).实施例2化合物(2)：((2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)甲基(3S)-3-((((((异丁酰氧基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸酯的合成
步骤1：中间体6：(S)-3-(((((异丁酰氧基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸苄酯的合成
将中间体4(0.50g,1.46mmol)和异丁酸(0.14g,1.61mmol)用丙酮(4mL)溶解后，往溶液中加入NaI(0.26g,1.75mmol)和KHCO3(0.29g,2.92mmol)，之后反应液在55℃搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝12:1到5:1得到中间体6为淡黄色油状物(0.35g,产率：60.8％)。ESI-MS(m/z)：394.2[M+H]+。
步骤2：中间体7：(S)-3-(((((异丁酰氧基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸的合成
将中间体6(0.35g,0.89mmol)用MeOH(5mL)和THF(5mL)溶解后，往溶液中加入Pd(OH)2/C(70mg)，之后反应液置换H2后，反应于H2氛围下室温搅拌3个小时。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉Pd(OH)2/C后旋去溶剂得到中间体7，中间体7为淡黄色油状物(0.26g,产率：96.4％)。ESI-MS(m/z)：304.1[M+H]+。
步骤3：化合物(2)的合成
将中间体8(0.30g,1.02mmol)和中间体7(0.32g,1.07mmol)用丙酮(5mL)溶解后，往溶液中加入NaI(0.17g,1.12mmol)和KHCO3(0.20g,2.04mmol)，之后反应液在55℃搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝12:1到5:1得到化合物(2)，化合物(2)为无色油状物(0.29g,产率：50.6％)。
ESI-MS(m/z)：560.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.56-7.37(m,6H),7.15(m,2H),5.80-5.73(m,4H),5.03(m,1H),3.82(m,1H),3.28(m,1H),3.07(m,1H),2.61(m,1H),2.35-2.11(m,3H),1.65-1.57(m,4H),1.20-1.09(m,8H),0.88(m,6H).
实施例3化合物(3)：3-((2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)-2-羟丙基(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸酯的合成
步骤1：中间体9：环氧乙烷-2-基甲基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将氟比洛芬(4.0g,16.4mmol)和HATU(7.5g,19.7mmol),DIEA(4.2g,32.8mmol)用THF(40mL)溶解后，反应先在室温下先搅拌30分钟后，再将缩水甘油(1.1g,24.6mol)加到反应液之中后，反应液在室温搅拌过夜。TLC监测反应，之后旋干有机溶剂用EA复溶后，再用1NHCl(30mL)和1N Na2CO3(30mL)洗涤后，有机相旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝25:1到10:1得到中间体9，中间体9为淡黄色液体(2.3g,产率：46.8％)。
ESI-MS(m/z)：301.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.57-7.37(m,6H),7.18(m,2H),4.48(m,1H),4.01-3.81(m,2H),3.22(m,1H),2.84(m,1H),2.62(m,1H),1.58(m,3H).
步骤2：中间体10：3-((2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)-2-羟丙基(3S)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-甲基己酸酯的合成
将中间体9(2.3g,7.7mmol)和中间体1(2.1g,8.1mmol)用MeCN(20mL)溶解后，往溶液中加入TBAB(0.2g,0.7mmol)，之后反应液回流36个小时。TLC监测原料大部分消耗完，之后旋干有机溶剂用EA复溶后，用1N Na2CO3(30mL)饱和食盐水洗涤后，旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝10:1到4:1得到中间体10，中间体10为无色油状物(3.1g,产率：72.3％)。ESI-MS(m/z)：582.2[M+Na]+。
步骤3：化合物(3)的合成
将中间体10(0.50g,0.89mmol)用DCM(6mL)溶解后，反应置于冰浴下后，往反应液中慢慢加入盐酸二氧六环(4M,2.5mL)后，反应液0℃室温搅拌，TLC监测反应，原料消失后，立即低温旋干得到化合物(3)，化合物(3)为乳白色胶状物(0.43g,产率：96.9％)。
ESI-MS(m/z)：460.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ8.06(br,3H),7.53-7.34(m,6H),7.13(m,2H),5.14(br,1H),4.31-3.65(m,6H),3.08-2.97(m,2H),2.62-2.35(m,2H),1.61-1.52(m,4H),1.25(m,3H),0.90(m,6H).
实施例4化合物(4)：1-(((((2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)羰基)氧基)乙基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
步骤1：中间体11：1-氯乙基((2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)碳酸酯的合成
将(2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-醇(5.0g,32.5mmol)用DCM(60mL)溶解后，往反应液中慢慢加入吡啶(3.9g,49.0mmol)后，反应液移到冰浴下，之后再将1-氯乙基碳酰氯(5.8g,40.6mmol)慢慢滴加到反应液中，之后反应移到室温搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失后，分液，水相再用DCM(60mL×2)萃取后，合并有机相，有机相再用1NHCl(40mL)和饱和食盐水(40mL)各洗涤一遍后，旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝30:1到15:1得到中间体11，中间体11为无色油状物(6.4g,产率：75.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ5.69(q,J＝7.2Hz,1H),3.79(m,1H),1.92(q,J＝7.2Hz,3H),1.78-1.32(m,7H),1.02-0.97(m,9H).
步骤2：化合物(4)的合成
将中间体11(0.5g,1.9mmol)和氟比洛芬(0.51g,2.1mmol)用乙腈(8mL)溶解后，往溶液中加入NaI(0.33g,2.2mmol)和K2CO3(0.52g,3.8mmol)，之后反应液在55℃搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝20:1到8:1得到化合物(4)，化合物(4)为无色油状物(0.41g,产率：45.6％)。
ESI-MS(m/z)：468.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.54-7.35(m,6H),7.13(m,2H),5.68(q,J＝7.2Hz,1H),3.86(q,J＝8.0Hz,1H),3.77(m,1H),1.93(q,J＝7.2Hz,3H),1.77-1.31(m,10H),1.02-0.97(m,9H).
实施例5化合物(5)：(2-(二乙氨基)乙氧基)甲基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯的合成
将中间体8(0.50g,1.71mmol)和二乙氨基乙醇(0.24g,2.06mmol)用MeCN(10mL)溶解后，往溶液中加入KI(0.34g,2.06mmol)和Et3N(0.35g,3.42mmol)，之后反应液在室温搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性VDCM/VMeOH＝50:1到20:1得到化合物(5)，化合物(5)为无色油状物(0.31g,产率：50.6％)。
ESI-MS(m/z)：374.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.55-7.35(m,6H),7.14(m,2H),5.72(m,2H),3.84(q,J＝8.0Hz,1H),3.60(m,2H),3.01(m,4H),2.51(m,2H),1.60(d,J＝8Hz,3H),1.02(m,6H).
实施例6：化合物(6)：1-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-(2-(二乙氨基)乙氧基)乙酯的合成
步骤1：中间体12：2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-氯乙酯的合成
将氟比洛芬(10.0g,41.0mmol)用DCM(100mL)溶解后，往反应液中慢慢加入TBAHSO4(27.8g,82.0mmol)的水溶液(100mL)后，反应液移到冰浴下，之后再将1-氯乙基磺酰氯(11.1g,62.0mmol)慢慢滴加到反应液中，之后反应移到室温搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失后，分液，水相再用DCM(60mL)萃取后，合并有机相旋干得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性V正己烷/VEA＝30:1到15:1得到中间体12，中间体12为无色油状物(11.2g,产率：88.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.57-7.37(m,6H),7.15(m,2H),5.69(q,J＝7.2Hz,1H),3.84(q,J＝8.0Hz,1H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.59(d,J＝8Hz,3H).
步骤2：化合物(6)的合成
将中间体12(0.50g,1.61mmol)和二乙氨基乙醇(0.24g,1.93mmol)用MeCN(10mL)溶解后，往溶液中加入KI(0.29g,1.77mmol)和Et3N(0.33g,3.22mmol)，之后反应液在室温搅拌过夜。TLC监测原料大部分消耗完，之后过滤掉固体后旋去溶剂得到粗品。粗品用柱层析纯化，洗脱剂极性VDCM/VMeOH＝50:1到20:1得到化合物(6)，化合物(6)为无色油状物(0.28g,产率：44.7％)。
ESI-MS(m/z)：388.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.55-7.35(m,6H),7.14(m,2H),5.69(q,J＝7.2Hz,1H),3.84(q,J＝8.0Hz,1H),3.59(m,2H),3.02(m,4H),2.51(m,2H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H),1.03(m,6H).
本发明氟比洛芬衍生物在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究
实验方法：
雄性SD大鼠(200-300g)30只，随机分成3组(n＝10)：对比组1(氟比洛芬)、试验组：化合物(1)、化合物(3)。分别注射对比组1(5mg/kg)，化合物(1)(9.41mg/kg)，化合物(3)(10.15mg/kg)，其中以上各组为等摩尔氟比洛芬给药，各组给药体积为10mL/kg。分别于给药前和给药后15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h取血，离心取血浆，检测血浆中氟比洛芬浓度。实验结果见表1。
表1：大鼠口服实验组和对照组的药物后血浆中氟比洛芬的药代动力学参数(Mean±SD)
实验结论：实验结果表明化合物(1)，化合物(3)与对比组1血浆中氟比洛芬的AUC(h*ng/mL，分别为188432.7,207141.6和117806.3)相比，化合物(1)，化合物(3)的血浆中氟比洛芬AUC分别提高60％，76％，化合物(1)，化合物(3)血浆中氟比洛芬的生物利用度均有提高。化合物(1)，化合物(3)能通过氟比洛芬发挥更好的消炎、镇痛的药效。本发明氟比洛芬衍生物在角叉菜胶诱导的SD大鼠炎症性疼痛模型的镇痛作用研究
实验方法：
检疫合格的雄性SD大鼠，进行Von Frey测试(即缩爪压力值)，根据缩爪压力值并参考动物体重挑选10只动物作为正常组，剩余动物均造模。异氟烷麻醉动物，动物左后足掌心皮下注射100μL1％角叉菜胶溶液。造模0.5h后筛选和分组。进行Von Frey测试，选取缩爪压力值显著下降的动物40只，随机分为4组，模型组、对照组1(氟比洛芬，5mg/kg)、化合物(1)低剂量组(化合物(1)，4.7mg/kg)和化合物(1)高剂量组(化合物(1)，9.4mg/kg)，每组10只。其中化合物(1)高剂量组与对照组1组为等摩尔质量给药。
造模分组后立即给药一次，正常组(组1)和模型组(组2)给予阴性对照品，对照组1组(组3)给予氟比洛芬，化合物(1)组(组4和组5)给予不同剂量的化合物(1)。各组均为单次尾静脉给药。造模后及药后0.5h、2h，Von Frey测试各检测1次。实验结果见表2。
表2：氟比洛芬衍生物单次静脉注射对角叉菜胶诱导的SD大鼠炎症性疼痛模型缩爪压力值统计数据(Mean±SD，n＝10)
| 组别 | 给药前 | 给药后0.5h | 给药后2h |
| 正常组 | 29.6±8.5 | 31.6±5.8 | 32.9±5.8 |
| 模型组 | 11.7±2.4<sup>###</sup> | 11.9±1.8<sup>###</sup> | 11.5±2.9<sup>###</sup> |
| 对照组1 | 11.6±2.3<sup>###</sup> | 16.4±3.8<sup>*</sup> | 21.6±4.8<sup>***</sup> |
| 化合物(1)低剂量组 | 11.6±3.0<sup>###</sup> | 17.8±4.9<sup>*</sup> | 18.4±5.0<sup>**</sup> |
| 化合物(1)高剂量组 | 11.4±2.7<sup>###</sup> | 23.1±5.6<sup>***</sup> | 23.0±6.1<sup>***</sup> |
注：与正常组相比较，“###”表示P≤0.001；与模型组相比较，“*”、“**”、“***”分别表示P≤0.05、P≤0.01、P≤0.001。
实验结论：化合物(1)高剂量组与对照组1组为等摩尔质量给药，实验结果表明与对照组1(氟比洛芬)相比，化合物(1)高剂量组显示一定优效的镇痛效果。说明本发明氟比洛芬衍生物能发挥更好的消炎、镇痛的药效。
本发明氟比洛芬衍生物的透皮吸收研究
实验方法：
本发明氟比洛芬衍生物化合物均制备成5％含量的凝胶制剂，称取约0.1g化合物凝胶，均匀涂抹在处理好的大鼠皮肤(有效透过面积3.14cm2)的角质层上，然后将皮肤固定在供给池与接收池之间，将贴有凝胶贴膏的角质层面向供给池一侧。接收池中加入7.5mL的接收液，接收池底部凹槽中放入磁力搅拌子，搅拌速度200rpm，温度37±0.2℃，于1、2、4h定时取样，每次吸取2mL接收液，随即补加等体积同温度的接收液，4h后终止试验。实验结果见表3。
表3化合物经皮透过的累积透皮量
实验结论：实验结果表明接收液为8mLDMSO+4mL PEG400+28mL生理盐水时，累积透皮量与对照组(氟比洛芬)相比，化合物(1)的累积透皮量高于对照组(氟比洛芬)。说明本发明氟比洛芬衍生物相比氟比洛芬更容易透过皮肤表面，从而在疼痛部位发挥相应效应。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬衍生物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢产物及其药学上可接受的盐，
Q-P-Z(I)；
其中：
所述Q为
虚线表示键连接处；
所述P为
其中，所述R1为C1-10烷基，所述烷基可任选的被羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基取代；
所述X1、X2和X3各自独立的选自O、S、NH、CH2；
所述m、n各自独立的选自0、1、2；
所述Z选自C5-10环烷基、
其中，所述C5-10环烷基可任选的被1-3个氨基、三乙胺基、羧基、甲基羧基、甲基氨基、C1-3烷基取代。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬衍生物，其特征在于，所述P选自如下结构：C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-(C＝O)-、C1-6烷氧基、
3.如权利要求2所述的氟比洛芬衍生物，其特征在于，所述P选自C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-(C＝O)-。
4.如权利要求3所述的氟比洛芬衍生物，其特征在于，所述P选自C1-3烷基、
C1-3烷基-O-(C＝O)-。
5.如权利要求1-4所述的氟比洛芬衍生物，其特征在于，所述Z选自
6.如权利要求1所述的氟比洛芬衍生物，其特征在于，所述Z为
其中，所述
可进一步的被1-3个氨基、甲基氨基、三乙胺基、羧基、甲基羧基、C1-3烷基所取代。
7.如权利要求1所述的氟比洛芬衍生物，其具有以下其中之一的结构：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-7中任一项所述的氟比洛芬衍生物，及其药学上可接受的盐和可药用载体和/或赋形剂。
9.如权利要求1-7中任一项所述的氟比洛芬衍生物或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防急慢性疼痛、神经性疼痛药物中的用途。
10.如权利要求1-7中任一项所述的氟比洛芬衍生物或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：骨关节炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎、肌肉痛，外伤所致肿胀、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、扭伤及劳损引起的疼痛、痛经、手术后疼痛、牙痛、疱疹性神经痛的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021108620089 | 2021-07-29 | ||
| CN202110862008 | 2021-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115677507A true CN115677507A (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=85060931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210895035.0A Pending CN115677507A (zh) | 2021-07-29 | 2022-07-28 | 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115677507A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024078387A1 (zh) * | 2022-10-09 | 2024-04-18 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 取代3-氟苯丙酸酯类化合物及其制备方法、药物组合及用途 |
-
2022
- 2022-07-28 CN CN202210895035.0A patent/CN115677507A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024078387A1 (zh) * | 2022-10-09 | 2024-04-18 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 取代3-氟苯丙酸酯类化合物及其制备方法、药物组合及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5424428A (en) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]pr | |
| JP6704535B2 (ja) | ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用 | |
| JP7422139B2 (ja) | Ｃｒｂｎタンパク質に作用する三環式化合物 | |
| CN108026098A (zh) | 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物 | |
| CN112739696B (zh) | 作为JAK抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其应用 | |
| JP2022502355A (ja) | 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物 | |
| CN116120295A (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN111574533B (zh) | 柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途 | |
| CN115677507A (zh) | 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 | |
| FR2533564A1 (fr) | Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique | |
| FR2546166A1 (fr) | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN114685488A (zh) | 作为sos1抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN110003188B (zh) | 取代吡咯甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN111936488B (zh) | 用于治疗寄生虫感染的新颖化合物 | |
| US11584715B2 (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| KR970004912B1 (ko) | 신규 2-카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물. | |
| JP2023538638A (ja) | ピラゾールボロン酸化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらの使用 | |
| CN101600692B (zh) | 稳定的s-亚硝基硫醇、合成方法和用途 | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| CA3116506A1 (en) | Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| WO2019037791A1 (zh) | 一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| CN115785094B (zh) | 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| RU2801068C2 (ru) | Трициклические соединения, действующие на белки crbn | |
| WO2022229986A1 (en) | Indirubin compounds and methods thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |