EA029672B1 - Способ лечения контраст-индуцированной нефропатии - Google Patents

Способ лечения контраст-индуцированной нефропатии Download PDF

Info

Publication number
EA029672B1
EA029672B1 EA201390707A EA201390707A EA029672B1 EA 029672 B1 EA029672 B1 EA 029672B1 EA 201390707 A EA201390707 A EA 201390707A EA 201390707 A EA201390707 A EA 201390707A EA 029672 B1 EA029672 B1 EA 029672B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
heteroaryl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA201390707A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390707A1 (ru
Inventor
Си Инь Фоо
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44993552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029672(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201390707A1 publication Critical patent/EA201390707A1/ru
Publication of EA029672B1 publication Critical patent/EA029672B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы II, где R, R, R, R, X и n имеют значения, определенные в формуле изобретения. Также настоящее изобретение относится к применению ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11. формулы II для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

Description

Изобретение относится к способу лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы II, где К1, К2, К3, К5, X и п имеют значения, определенные в формуле изобретения. Также настоящее изобретение относится к применению ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11. формулы II для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии.
029672 Β1
029672 Β1
029672
Предпосылки изобретения
Контраст-индуцированная нефропатия (ΟΙΝ) представляет собой форму острой почечной недостаточности, которая возникает после воздействия иодированного внутривенного контрастного вещества, такого, которое используют в процедурах катетеризации сердца или СТ сканировании. Субъекты с начальной стадией почечного заболевания, диабетом, стабильной гипотензией/сердечной недостаточностью/острым инфарктом миокарда, принимающие нефротоксичные лекарственные средства или подвергаемые воздействию контрастного красителя в больших количествах, имеют риск возникновения такой почечной недостаточности.
Естественный ход развития контраст-индуцированной нефропатии обычно включает транзиторное снижение почечной функции. Пациенты с тяжелой начальной стадией почечной дисфункции, однако, имеют риск развития почечного заболевания до конечной стадии (т.е. необходимость в диализе может достигать 30%). Несмотря на обычно транзиторную природу самого эпизода контраст-индуцированной нефропатии, контраст-индуцированную нефропатию связывают с более длительным периодом (1-2 года) заболеваемости и смертностью. Кроме того, контраст-индуцированная нефропатия также тесно связана с длительными сроками лечения в больнице и более тяжелыми сердечными приступами (такими как отек легких) в период индексной госпитализации.
Предполагается, что механизм контраст-индуцированного поражения почек является функцией двух отдельных процессов: первый представляет собой непосредственный токсический эффект красителя на трубчатые клетки нефрона. Второй представляет собой сосудосуживающее действие на кровеносные сосуды мозгового слоя почки. Большей частью, предпринимаемые ранее вмешательства, направленные на уменьшение интенсивности симптомов ί'.'ΙΝ. были сфокусированы на вазодилатации в почечных тканях - это включало использование Ν-ацетилцистеина, фенолдапама, теофиллина, антагонистов аденозиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов и илопроста. Ни одно из этих вмешательств не показало определенным образом снижения случаев возникновения ΕΙΝ. Ν-Ацетилцистеин (ΝΑΕ), тем не менее, широко используется, поскольку он является универсальным, дешевым и нетоксичным. Современные стандартные меры по уходу за субъектами, подверженными риску возникновения контрастиндуцированной нефропатии, включают процедуры внутривенной гидратации за 8-16 ч до воздействия красителей.
Поэтому существует явная потребность в улучшенной терапии для лечения и профилактики контраст-индуцированной нефропатии.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового способа лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающего введение субъекту ингибитора нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), как описано здесь.
Соединения по настоящему изобретению, как здесь описано, путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС.3.4.24.11, могут повышать уровни атриального натрийуретического пептида (ΑΝΡ), и поэтому являются полезными для лечения и профилактики контраст-индуцированной нефропатии.
В одном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение субъекту эффективного количества соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ и ΐν-Α - ГУ-Э, как здесь описано, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ и Ιν-Α - Ιν-Ό, как здесь описано, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4. 24.11., как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к комбинациям, включающим ингибитор нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11., как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтические комбинации одного или нескольких терапевтически активных средств, для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к комбинациям, включающим соединение в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ и Ιν-Α - ΙΑΌ, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтические комбинации одного или нескольких терапевтически активных средств, для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В одном конкретном аспекте этого варианта воплощения второе средство представляет собой анта- 1 029672
гонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, антиоксидант, антиапоптическое средство, ингибитор МАР киназы, а простациклин или аналог простациклина, антагонист эндотелинового рецептора и агонист допаминового рецептора.
Подробное описание изобретения
Определение:
Для интерпретации настоящего описания применимы следующие определения, если не указано иное и если это является подходящим, термины, используемые в единственном числе, также включают форму множственного числа и наоборот.
Как используется в настоящем описании, термин "алкил" относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной (или с прямой цепью, или линейной) углеводородной группе, включающей от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно алкил включает от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, нгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин "С1-6алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до шести атомов углерода. Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу, где алкил имеет значение, определенное выше.
Как используется в настоящем описании, термин "галогеналкил" относится к алкилу, как он определен в настоящей заявке, который замещен одной или несколькими группами галогена, определенного в настоящей заявке. Предпочтительно галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом иода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или сочетание различных групп галогенов в алкиле. Предпочтительно полигалогеналкил содержит вплоть до 12 или 10 или 8 или 6 или 4 или 3 или 2 групп галогена. Репрезентативные примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода замещены атомами галогена. Термин "галоген-С1 6алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до шести атомов углерода и замещенному одной или несколькими группами галогена.
Как используется в настоящем описании, термин "алкокси" относится к алкил-О- группе, где алкил имеет значение, определенное выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат около 1-6, более предпочтительно около 1-4 атомов углерода.
Как используется в настоящем описании, термин "циклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 или 3-7 атомов углерода. Что касается бициклической и трициклической циклоалкильной системы, все кольца являются неароматическими. Примеры моноциклических углеводородных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Примеры бициклических углеводородных групп включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил. Примеры трициклических углеводородных групп включают адамантил. Термин "С3-7 циклоалкил" относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 7 атомов углерода.
Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольцевой части. Термин "арил" также относится к группе, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с циклоалкильным кольцом, где радикал присоединения находится на ароматическом кольце или на конденсированном циклоалкильном кольце. Репрезентативные примеры арила включают фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин "С6-10 арил" относится к ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части.
Термин "арилалкил" означает алкил, замещенный арилом. Репрезентативные примеры арилалкила включают бензил или фенил-СН2СН2-. Термин "С6-10арил-С1-6алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до шести атомов углерода, где указанный углеводород замещен арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода.
Термин "гетероарил" включает моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-10 кольцевых членов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и каждый из гетероатомов независимо выбран из О, N или 8, где 8 и N могут быть окислены до разной степени окисления. Что касается бициклической гетероарильной системы, такая система является полностью ароматической (т.е. все кольца являются ароматическими).
Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1, 2, 5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазол-3- 2 029672
ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, тетразолил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пиридил-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-3-ил, 2пиразин-2-ил, пиразин-4-ил, пиразин-5-ил, 2-, 4- или 5-пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5ил. Термин "гетероарил" также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими арильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце или на конденсированном арильном кольце. Репрезентативные примеры бициклического гетероарила включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, хинаксалинил, фенентридинил, фенентролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензизохинолинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, фуро[3,2-Ь]-пиранил, 5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1Н-пиразоло[4,3б]-оксазолил, 4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, пиразино[2,3-б]пиридазинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксапинил, бензоксазинил, 1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотриазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2b] пиридинил, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-б]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-б]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2c] пиримидинил, пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[4,3-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил, пиридо[2,3-б]пиримидинил, пиридо[2,3-Ь]пиразинил, пиридо[3,4-Ь]пиразинил, пиримидо[5,4-б]пиримидинил, пиразино[2,3-Ь]пиразинил или пиримидо[4,5-б]пиримидинил. Когда гетероарильная группа замещена группой гидрокси, изобретение также относится к ее оксотаутомерной форме. Например, оксадиазол, замещенный гидрокси, также включает оксооксадиазол, также известный как оксадиазолон. Таутомеризация представлена следующим образом:
Как используется в настоящем описании, термин "гетероциклил" или "гетероцикло" относится к необязательно замещенному насыщенному или ненасыщенному неароматическому (частично ненасыщенному) кольцу, которое является 4-, 5-, 6-или 7-членным моноциклическим и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где N и δ также, необязательно, могут быть окисленными до разной степени окисления. Что касается бициклической и трициклической гетероциклильной кольцевой системы, неароматическая кольцевая система определена как представляющая собой не полностью насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему. Поэтому бициклические и трициклические гетероциклильные кольцевые системы включают гетероциклильные кольцевые системы, где одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое(другие) является(являются) неароматическими. В одном варианте воплощения гетероциклильная группа представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ или Ν. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода. Г етероциклил может включать конденсированные или связанные мостиковой связью кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолино, оксиранил, азаридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил, тиеанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил.
Термин "галоген" или "гало" включает фтор, бром, хлор и иод. Термин "пергалогенированный", как правило, относится к группе, где все атомы водорода заменены атомами галогена.
Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой азот, кислород, серу и фосфор. В одном варианте воплощения гетероатом выбран из Ν, О и δ.
Соединения для способа по настоящему изобретению
Различные варианты воплощения настоящего изобретения описаны в настоящей заявке. Должно быть понятно, что характерные признаки, определенные в каждом варианте воплощения, можно сочетать с другими определенными характерными признаками для обеспечения дополнительных вариантов воплощения.
В одном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики ΟΙΝ у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы ΙΙ:
- 3 029672
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-7алкил;
для каждого случая К2 независимо представляет собой С1-7алкил, N02, СН галоген, С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, НКьКс, С6.10арил, гетероарил или гетероциклил; где
Кь и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
К3 представляет собой А1С(О)Х1 или А2-К4;
К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями,
независимо выбранными из гидрокси, гидрокси-С1-7алкила, НКьКс, нитро, С1-7алкокси, галогена, С1-7алкила, галоген-С1-7алкила, С2-7алкенила, С6-10арила, гетероарила, -С(О)С1-7алкила, -№Н8(О)2-С1-7алкила, -802С1-7алкила и бензила;
К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил; и
X и X1 независимо представляют собой ОН, -0-С1-7алкил, НКьКс, -НН8(О)2-С1-7алкил, -НН8(О)2-бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил, -ί'(0)ΝΙΙ2, -С(О)НН-С1-6алкил и -С(0)НС1-6алкил)2;
А1 представляет собой связь; или
А1 представляет собой линейный или разветвленный С2-6алкенилен; или
А1 представляет собой линейный С1-4 алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, N14; и
А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; в котором Ка для каждого случая независимо представляет собой Н, С1-7алкил или СН2С(О)ОН; или
А1 представляет собой С3-7циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, НКьКс, 0СН2С02Н и 0СН2С(0Ж; или
А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкиленгетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, N и 8.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с Формулой II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении; где К1, К2, К3, К4, К5, X, X1, А1, А2 и η имеют значения, определенные выше.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически полезного количества соединения в соответствии с любой из следующих формул ΙΙ-А - ΙΙ-8:
- 4 029672
- 5
029672
или его фармацевтически приемлемой соли, где X, X1, А1, А2, К1, К2, К4 и η имеют значения, определенные для формулы II, выше; р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; К2а представляет собой галоген; А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый К£ независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ΝΚΒΚε, ОСН2СО2Н и ΟΟΗ^(Ο)ΝΗ2; Кь и Кс, для каждого случая, независимо представляют собой Н или С1-7алкил; и Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, ΝΗ, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ-А -ΙΙ-8 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X, X1, А1, А2, К1, К2, К4 и η имеют значения, определенные для формулы ΙΙ выше; р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; К2а представляет собой галоген; А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый К£ независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ΝΗ^, ОСН2СО2Н и ΟСΗ2С(О)NΗ2; и Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, Ν^ 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики 6ΊΝ у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы ΙΙΙ
- 6 029672
или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой Н, С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, -ЗН, -З-С1-7алкил или ХКьКс;
К2 для каждого случая независимо представляет собой С1-7алкил, галоген, ΝΟ2, ΟΝ, С1-7алканоиламино, С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галогенС1-7алкил, -ΝΚΒΚε, С6.10арил, гетероарил или гетероциклил; где Кь и Кс, для каждого случая, независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
К3 представляет собой А1-С(О)Х1 или А2-К4;
К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксиС1-7алкил, нитро, ХКьКс, -С(О)С1. 7алкил, С(О)-О-С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, С2-7алкенил, С6-10арил, гетероарил, -ΝΙ 1ЗО2-С1_7алкил и бензил; или К4 представляет собой гетероциклил, который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксиС1-7алкил, амино, С(О)-О-С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, С6-10арил, гетероарил, -NНЗΟ2-С1.7алкил и бензил;
К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил;
X и X1 независимо представляют собой ОН, -О-С1-7алкил, ΝΙ^ΊΟ, -NНЗ(О)2-С1.7алкил, -ЫНЗ(О)2-бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С6-10арил, гетероарил, гетероциклил, С(О)ЫН2, С(О)ЫН-С1.6алкил и С(О)^С1-6алкил)2;
В1 представляет собой -С(О)ЫН- или -ЫНС(О)-;
А1 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, гидрокси и О-ацетат; в котором два геминальных алкила, необязательно, могут объединяться с образованием С3-7циклоалкила; или
А представляет собой линейный или разветвленный С1-7алкенилен; или
А представляет собой линейный С1-4алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, ЫКа; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; где Ка для каждого случая независимо представляет собой Н, С1-7алкил, -С(О)-О-С1-7алкил или -СН2С(О)ОН; или
А1 представляет собой фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, -МКьКс, -ОСН2СО2Н и -ОСН2С(О)ХН2; или
А1 представляет собой С3-7циклоалкил;
А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6.10-арил-, -С1-4алкилен-гетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7 алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, N и З.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой III или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К1, К2, К3, К4, К5, X, X1, В1, А1, А2 и η имеют значения, определенные выше.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически полезного количества соединения в соответствии с любой из сле- 7 029672
дующих формул ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ:
8 029672
Формула II1-3 Формула II 1-Т
или его фармацевтически приемлемой соли, где X, А2, А1, К1, В1, К2, X1 и η имеют значения, определенные для формулы III выше; р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; К2а представляет собой галоген; А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый Кг независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ΝΚΒΚ°, ОСН2СО2Н и ОСН2С(О)ИН2; и Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, ΝΗ, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН и Υ4.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-Α -ΙΙΙ-Τ или или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст- 9 029672
индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X, А2, А1, К1, В1, К2, X1 и η имеют значения, определенные для формулы II выше; р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; К2а представляет собой галоген; XV1, XV2. XV3 и XV4 независимо представляют собой N или СКГ, где каждый Кг независимо выбран из Н, С1_7алкила, С3_7циклоалкила, галоген-С1_7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ΝΚΗΚ°, ОСН2СО2Н и Θ^Ε(Θ)ΝΗ2; и Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, ΝΗ, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает способ по настоящему изобретению с использованием соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-Ό - Ш-0 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где А1 представляет собой линейный С1-7алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил; в котором два геминальных алкила, необязательно, могут объединяться с образованием С3-7циклоалкила.
Следующий вариант воплощения включает способ по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-0 или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А1 представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2. Следующий вариант воплощения включает способ по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с формулой ΙΙΙ-Р или ΙΙΙ-0 или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А1 представляет
собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Τ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где К1 представляет собой Н.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ΙΙΙ, ΙΙΙ-А, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Н, ΙΙΙ-Ι, ΙΙΙ-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8 и ΙΙΙ-Τ и любыми подклассами или классами, описанными выше, где К1 представляет собой Н, К2 независимо представляет собой галоген, С1-7алкокси, гидрокси, С1-7алкил или галогенС1-7алкил, η имеет значение 0, 1 или 2, и X и X1 независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. В следующем аспекте этого варианта воплощения изобретение относится к способу по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ΙΙΙ, ΙΙΙ-А, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Н, ΙΙΙ-Ι, ΙΙΙ-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8 и ΙΙΙΤ и любыми другими классами или подклассами, описанными выше, где η имеет значение 1 или 2; К2 представляет собой мета-хлор или мета-фтор, а другая необязательная группа К2 представляет собой галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси и С1-7алкокси, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Еще в одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ применения соединений в соответствии с формулой ΙΙΙ-Р или ΙΙΙ-0, где А1 представляет собой -СН2-, СН2СН2-, -СН2СН2СН2, р имеет значение О, X и X1 независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил, К1 представляет собой Н, и К2а представляет собой хлор; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-Ό -ΙΙΙ-0 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой линейный С1-7алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил; в котором два геминальных алкила, необязательно, могут объединяться с образованием С3-7циклоалкила.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-Ό -ΙΙΙ-0 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2. В следующем варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с Формулой ΙΙΙ-Р или ΙΙΙ-0 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, СН2СН2СН2.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ-А -ΙΙΙ-Τ или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К1 представляет собой Н.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙΙ, ΙΙΙ-А, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Н, ΙΙΙ-Ι, ΙΙΙ-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8 и ΙΙΙ-Τ и любыми другими классами или подклассами, описанными выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов
- 10 029672
и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К1 представляет собой Н, К2 независимо представляет собой галоген, С1-7алкокси, гидрокси, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил, η имеет значение 0, 1 или 2, и X и X1 независимо представляют собой ОН или -ОС1-7алкил. В следующем аспекте этого варианта воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул III, ΙΙΙ-Α, Ш-Ό, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Η, ΙΙΙ-Ι, Ш-Е, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, IIIР, ΙΙΙ-8 и ΙΙΙ-Τ и любыми классами или подклассами, описанными выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где η имеет значение 1 или 2; К2 представляет собой мета-хлор или мета-фтор, а другая необязательная группа К2 представляет собой галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси и С1-7алкокси. В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой ΙΙΙ-Ε или ΙΙΙ-Ο, где А1 представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2, р имеет значение О, X и X1 независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил, К1 представляет собой Н, и К2а представляет собой хлор; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Другие варианты воплощения настоящего изобретения включают применение соединений, представленных в заявках США №№ 12/788794 (ϋ8 2010/0305145) и 12/788766 (ϋ8 2010/0305131), каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Другие варианты воплощения настоящего изобретения включают способ по изобретению с использованием соединений, представленных в заявках США №№ 12/788794 (ϋ8 2010/0305145) и 12/788766 (ϋ8 2010/0305131), каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте, для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы ΙΥ-Α
где
X представляет собой ОН или О-С1-6-алкил;
К1 представляет собой Н, С1-6 алкил или С6-10-арил-С1-6 алкил; для каждого случая, К2 независимо представляет собой С1-6-алкокси, гидрокси, галоген, С1-6-алкил, циано или трифторметил;
Ка и Ке независимо представляют собой Н, или С1-6 алкил;
А2 представляет собой связь или С1-3алкиленовую цепь;
К4 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, С6-10-арил или С3-7-циклоалкил, где каждый гетероарил, арил или циклоалкил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил;
К5 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил; или
Лоз /-1 О /1
К , Α -К , вместе с атомом азота, с которым К и Α -К связаны, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галогенС1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил; и
η имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; δ имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой ΙνΑ или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X, К1, К2, К4, К5, Ка, Α2, η и δ имеют значения, определенные выше в формуле ΙνΑ.
В следующем аспекте изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой Ιν-Α или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у
- 11 029672
субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X, К1, К2, К4, К5, К4, К6, А2, η и δ имеют значения, определенные выше в формуле ГУ-А.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически полезного количества соединения в соответствии с любой из следующих формул ГУ-Β - ГУ-Ό:
ределенные в формуле ГУ-А, р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, К2а представляет собой галоген.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ГУ-Β -ГУ-Ό или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X1, К1, К2, К4, К5, Ке, А2, η и δ имеют значения, определенные в формуле ГУ-А, р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, К2а представляет собой галоген.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ГУ-А - ГУ-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где Ке представляет собой Н.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул ГУ-А -ГУ-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где Ке представляет собой Н.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул ГУ-А - ГУ-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где К4 представляет собой Н.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с
- 12 029672
любой из формул Ιν-Α -Ιν-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К0 представляет собой Н.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу по настоящему изобретению с использованием соединений в соответствии с любой из формул Ιν-Α - Ιν-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где 8 имеет значение 0.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул Ιν-Α -Ιν-Ό или любой из каких-либо других классов или подклассов, описанных выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где 8 имеет значение 0.
Следующие варианты воплощения можно использовать по отдельности, вместе или в любой комбинации или субкомбинации.
В одном варианте воплощения изобретение включает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ, ΙΙ-Ν - ΙΙ-С. ΙΙΙ, ΙΙΙ-Ρ - ΙΙΙ-К и Ιν-Α - Ιν-Ό или его фармацевтически приемлемой соли, где А2 представляет собой (СН2)р, и р имеет значение 0, 1, 2 или 3, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В одном аспекте этого варианта воплощения р имеет значение 0, поэтому А2 представляет собой связь. В другом аспекте этого варианта воплощения, А2 представляет собой СН2 или СН2-СН2.
В другом аспекте этого варианта воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ, ΙΙ-Ν - ΙΙ-Ц, ΙΙΙ, ΙΙΙ-Ρ - ΙΙΙ-К, и Ιν-Α - Ιν-Ό или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К4 представляет собой необязательно замещенный С6-10арил; где заместители имеют значения, определенные выше в формуле ΙΙ, ΙΙΙ или ΙνΑ.
Репрезентативные примеры арила включают бензоимидазолон, бензоизотиазолон или фенил. В одном дополнительном аспекте этого варианта воплощения К4 представляет собой фенил. Заместители на фенильном кольце включают, например, галоген (например, Р, С1), гидрокси, галоген-С1-7алкил (например, СР3), С1-7алкокси или С1-7алкил.
Еще в одном аспекте этого варианта воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ, ΙΙ-Ν - ΙΙ-Ц, ΙΙΙ, ΙΙΙ-Ρ - ΙΙΙ-К, и Ιν-Α - Ιν-Ό или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К4 представляет собой необязательно замещенный бициклический гетероарил; где заместители имеют значения, определенные выше в формуле ΙΙ, ΙΙΙ или ΙνΑ.
Еще в одном аспекте этого варианта воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ, ΙΙ-Ν - ΙΙ-Ц, ΙΙΙ, ΙΙΙ-Ρ - ΙΙΙ-К, и Ιν-Α - Ιν-Ό или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К4 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; где заместители имеют значения, определенные выше в формуле ΙΙ, ΙΙΙ или ΙνΑ.
В одном аспекте этого варианта воплощения К4 представляет собой 6-членный циклический гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразинил, пиридинил, пиримидинил, оксопиранил (например, пиранон, необязательно замещенный пиран-4-он, пиран-2-он, такой как 3-гидроксипиран-4-он, 3гидроксипиран-2-он) и оксопиридинил (например, пиридинон, необязательно замещенный пиридин-4-он или пиридин-2-он, такой как, например, 3-гидрокси-1-метилпиридин-4-он или 1-бензилпиридин-2-он); или пиримидинон (т.е. оксопиримидинил). В другом аспекте этого варианта воплощения К4 представляет собой 5-членный циклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксазол, пиррол, пиразол, изооксазол, триазол, тетразол, оксадиазол (например, 1-окса-3,4-диазол, 1-окса-2,4-диазол), оксадиазолон (например, оксадиазол-2-он), тиазол, изотиазол, тиофен, имидазол и тиадиазол. В отдельном конкретном аспекте этого варианта воплощения К4 представляет собой тетразол. Другие репрезентативные примеры К4 включают оксазолон, тиазолон, оксадиазолон, триазолон, оксазолон, имидазолон, пиразолон. В следующем варианте воплощения, необязательные заместители в С6-10ариле и гетероариле выбраны из гидрокси, С1-7алкила, С1-7алкокси, галогена, галоген-С1-7алкила или бензила.
Еще в одном аспекте описанного выше варианта воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ, ΙΙ-Ν - ΙΙ-Ц, ΙΙΙ, ΙΙΙ-Ρ - ΙΙΙ-К, и Ιν-Α -Ιν-Ό или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где К4 представляет собой бициклический гетероарил, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В сле- 13 029672
дующем варианте воплощения включает К4 представляет собой индолил, бензотиазолил или бензимидазолил. Репрезентативные примеры К4 включают следующие:
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ, Ιν-Α - Ιν-ϋ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где К1 представляет собой метил.
В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А, ΙΙ-Ι), ΙΙ-Ε, ΙΙ-Η, ΙΙ-Ι, ΙΙ-Ь, ΙΙ-Μ, ΙΙ-Ν, ΙΙ-Ο, ΙΙ-К, ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-Α, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Η, ΙΙΙ-Ι, Ш-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8, Ιν-Α и Ιν-Β или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где каждый К2 независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, гидрокси, галогеналкил, и η имеет значение 0, 1 или 2.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А, ΙΙ-Ό, ΙΙ-Ε, ΙΙ-Η, ΙΙ-Ι, ΙΙ-Ь, ΙΙ-Μ, ΙΙ-Ν, ΙΙ-Ο, ΙΙ-К, ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-Α, ΙΙΙ-ϋ, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Η, ΙΙΙ-Ι, Ш-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8, ΙΥ-Α и Ιν-Β или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где η имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, К2 представляет собой галоген в положении мета, а другие необязательные группы К2 независимо представляют собой галоген, С1-7алкил, С1-7алкокси, гидрокси, галогеналкил. В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α, ΙΙ-Ό, ΙΙ-Е, ΙΙ-Η, ΙΙ-Ι, П-Ь, ΙΙ-Μ, ΙΙ-Ν, ΙΙ-Ο, ΙΙ-К, ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-Α, ΙΙΙ-ϋ, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Η, ΙΙΙ-Ι, ΙΙΙ-Ь, ΙΙΙ-Μ, ΙΙΙ-Ν, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ρ, ΙΙΙ-8, Ιν-Α и Ιν-Β или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где η имеет значение 1 или 2, К2 представляет собой мета-хлор, а другая необязательная группа К2 представляет собой галоген, С1-7алкил, С1-7алкокси, гидрокси, галогеналкил.
В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул ΙΙ-Β, ΙΙ-С, ΙΙ-Ε, ΙΙ-Ο, ΙΙ-Ι, ΙΙ-К, ΙΙ-Ρ, ΙΙ-р, ΙΙΙ-Β, ΙΙΙ-С, ΙΙΙ-Ε, ΙΙΙ-Ο, ΙΙΙ-Ι, ΙΙΙ-Κ, ΙΙΙ-р, ΙΙΙ-К, Ιν-С и Ιν-ϋ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где р имеет значение 0, К2а представляет собой хлор.
Еще в одном варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-8, II, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ, и Ιν-Α - Ιν-ϋ или фармацевтически приемлемой
- 14 029672
соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где X и X1 (в случае присутствия) независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил (например, О-этил, О-метил, О-пропил или О-бутил). В одном конкретном аспекте этого варианта воплощения X и X1 представляют собой ОН. В другом аспекте этого варианта воплощения X и X1 независимо представляют собой -О-С1-7алкил, где алкил замещен С6-10арилом, гетероарилом, гетероциклилом, С(О)ХН2, С(О)ХН-С1-6алкилом или С(О)Х(С1-6алкил)2. Репрезентативные примеры X или X1 включают О-СН2-С(О)Х(СН3)2, -О-СН2-СН2-морфолин, -О-СН2-диоксолон или -О-бензил. Еще в одном аспекте этого варианта воплощения, X и X1 представляют собой -О-С6-10арил. Репрезентативным примером -О-С6-10арила является -О-(2,3 -дигидро-1 Н-инден).
В следующем варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Н - ΙΙ-Κ, III, ΙΙΙ-Ь и ΙΙΙ-Μ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где Υ1, Υ2 и Υ3 образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, оксазола, тиазола, оксадиазола, тиадиазола и триазола.
Еще один вариант воплощения включает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Н - ΙΙ-Κ, III, ΙΙΙ-Ь и ΙΙΙ-М или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где 5-членный гетероарил представляет собой один из следующих:
В одном аспекте этого варианта воплощения изобретение относится к применению соединения любой из Формул I, II, ΙΙ-А -ΙΙ-Ο, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой фенил, пиридин или пиримидин.
Еще один вариант воплощения включает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-А - ΙΙ-Ο, ΙΙ-Ь, ΙΙ-М, III, ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ, ΙΙΙ-Ν и ΙΙΙ-О или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой один из следующих:
В следующем варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-А - ΙΙ-Ο, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкиленгетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, -С6-10арил-С1-4-алкилен-, -гетероарил-С1-4алкилен или -гетероциклил-С1-4алкилен-. В одном аспекте этого варианта воплощения, А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкилен- 15 029672
гетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, где алкиленовая часть присоединена к ϋ(Ο)ΝΗ группе, и арильная, гетероарильная или гетероциклильная группы присоединены к С(О)Х1. В другом аспекте этого варианта воплощения А1 представляет собой -СН2-фенил- или -фенил-СН2-. В другом аспекте этого варианта воплощения А1 представляет собой -СН2-гетероарил или -гетероарил-СН2-. В следующем варианте воплощения А1 представляет собой -СН2-гетероциклил или -гетероциклил-СН2-. Репрезентативные примеры А1 включают следующие:
В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Α - ΙΙ-С, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или любым из классов и подклассов, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой линейный С1-4 алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, ΝΚα; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; в котором Ка, для каждого случая, независимо представляет собой Н, С1-7алкил или СН2С(О)ОН.
Еще один вариант воплощения включает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Α - ΙΙ-С, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой один из следующих:
Еще в одном варианте воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Α - ΙΙ-С, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или любым из классов и подклассов, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой С37циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С37циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, \НнНс, ОСН2СО2Н и ОСН2С(О)ЫН2. В одном аспекте этого варианта воплощения изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Α - ΙΙ-С, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А1 представляет собой С3-7циклоалкил или гетероциклил. Еще один вариант воплощения включает применение соединения в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-Α - ΙΙ-С, III и ΙΙΙ-Ό - ΙΙΙ-Κ или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 представляет собой один из следующих:
- 16 029672
В следующем варианте воплощения изобретение включает применение соединения в соответствии с любой из III и Ш-ϋ -Ш-К или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 имеет следующую формулу:
или
в которой Кс1, Кс2, Ка1, Ка2, Ке1, Ке2, Ке3 и Ке4 независимо представляют собой Н, галоген, С3-7циклоалкил или С1-7алкил; и, альтернативно, Кс1 и Кс2 или Ка1 и Ка2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать С3-7циклоалкил. В следующем варианте воплощения по меньшей мере один из Кс2 и Кс1 является отличным от Н или по меньшей мере один из Ка2 и Ка1 является отличным от Н, или по меньшей мере один из Ке1, Ке2, Ке3, Ке4 является отличным от Н. В некоторых репрезентативных примерах А1 представляет собой один из следующих:
Еще один дополнительный вариант воплощения включает применение соединения в соответствии с любой из формул III и Ш-ϋ - ΙΙΙ-Κ или любым из классов и подклассов, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где А1 имеет следующую формулу:
в которой Кй, К12, К° и КГ4 независимо представляют собой Н, галоген, О-ацетат или С1-7алкил. В следующем варианте воплощения один из Кй, К12, К3 и КГ4 является отличным от Н. В некоторых репрезентативных примерах А1 представляет собой один из следующих:
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, где группы
312351 312351
А, К, К, К, К, В, X, η и δ имеют значения, определенные для групп А, К, К, К, К, В, X, η и δ в разделе "примеры" ниже.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с
- 17 029672
ο ι 7 о с ι 317
формулой I, где группы А, К, К, К, К, В , X, η и 8 имеют значения, определенные для групп А , К , К , К3, К5, В1, X, η и 8 в разделе "примеры" ниже, для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, указанного в разделе "примеры" ниже, или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения, указанного в разделе "примеры" ниже, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в Патентной заявке США № 12/788794 (υδ 2010/0305145), Патентной заявке США № 12/788766 (υδ 2010/0305131) и временной заявке США № 61/359914 (Патентная заявка США № 12/947029: υδ 2011/0124695), каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения, раскрытого в Патентной заявке США № 12/788794 (υδ 2010/0305145), Патентной заявке США № 12/788766 (υδ 2010/0305131) и временной заявке США № 61/359914 (которая представляет собой Патентную заявку США № 12/947029: υδ 2011/0124695), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в временной заявке США № 61/414163, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения, раскрытого в временной заявке США № 61/414163, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В другом варианте воплощения изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул I, II, 11А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ, IV, Ιν-Α - 1У-Э или любыми классами или подклассами, описанными выше; или примеров 1-3 8 или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства для профилактики, уменьшение интенсивности симптомов или лечения контраст-индуцированной нефропатии.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту соединения в соответствии с любой из формул I, II, НА - ΙΙ-δ, ΙΙΙ, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ, IV, Ιν-Α - IVΌ или любыми классами или подклассами, описанными выше; или примеров 1-38 или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Следует отметить, что структура некоторых соединений для применения в настоящем изобретении включает асимметричные атомы углерода. Соответственно, должно быть понятно, что изомеры, образуемые в результате такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры можно получить в, по существу, чистой форме классическими методами разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза. Кроме того, структуры и другие соединения и группы, обсуждаемые в настоящей заявке, также включают все их таутомеры.
Как используется в настоящем описании, термин "изомеры" относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Также, как используется в настоящем описании, термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Должно быть понятно, что заместитель может быть присоединен по хиральному центру атома углерода. Поэтому изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.
"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Этот термин используют для обозначения рацемической смеси, где это является подходящим.
"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два
- 18 029672
асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию определяют в соответствии с К-8 системой СаЬп-[п§о1й-Рге1од. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия по каждому хиральному углероду может быть определена как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны диапазона Ό натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в соответствии с абсолютной стереохимией, как (К)- или (8)-. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (К)-и (8)- изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или путем разделения с использованием традиционных процедур. Когда соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Когда соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что все таутомерные формы также включены в настоящее изобретение.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения(соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (К)-, (8)или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители по атомам с ненасыщенными связями, если это возможно, могут присутствовать в цис- (Ζ)- или транс- (Е)-форме.
Соответственно, как используется в настоящем описании, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу, чистых геометрических(цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров можно разделить на основании физико-химических отличий их составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основную группу, таким образом, можно использовать для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционированной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить при помощи хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и которые типично не являются биологически или каким-либо иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями, благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислот-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые основно- 19 029672
аддитивные соли могут быть образованы и неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов из граф I -XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах воплощения, соли образованы из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, основной или кислотной группы традиционными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или т.п.), или путем взаимодействия формы свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции типично осуществляют в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух таких типов растворителей. Как правило, использование не-водной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, если это практически возможно. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "КеттдЕоп'к РЬагтасеийса1 Зеюпесх". 201Н еб., Маек РиЪМЫпд Сотрапу, ЕаЯоп. Ра., (1985); и в "НапбЪоок оГ Рйагтасеийса1 δηΐκ Ргорегйек, 8е1ес1юп апб Ике" Ъу 8!аЬ1 апб ХУегтШк (\УПеуУСН, ХУетНеип, Сегтапу, 2002).
Любая формула, представленная в настоящей заявке, также предполагает как немеченные формы, так и изотопно-меченные формы соединений. Например, любой водород, представленный как "Н", в любой из формул в настоящей заявке предполагает все изотопные формы водорода (например, 1Н, 2Н или Ό, 3Н); любой углерод, представленный как "С", в любой из формул в настоящей заявке предполагает все изотопные формы углерода (например, 11С, 13С, 14С); любой азот, представленный как "Ν", предполагает все изотопные формы азота (например, 14Ν, 15Ν). Другие примеры изотопов, которые включены в настоящее изобретение, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, иода и хлора, такие как 18Р 31Р, 32Р, 35δ, 36С1, 1251. Изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, определенные в настоящей заявке, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. В одном варианте воплощения атомы в формулах, представленных в настоящей заявке, присутствуют в их природном относительном изотопном составе. В другом варианте воплощения один или несколько атомов водорода могут быть обогащенными в 2Н; или/и один или несколько атомов углерода могут быть обогащенными в 11С, 13С или 14С; или/и один или несколько атомов азота могут быть обогащенными в 14Ν. Такие изотопно-меченные соединения являются полезными в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), методах детекции или визуализации, таких как позитрон-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиоактивного лечения пациентов. В частности, 18Р или меченное соединение может быть особенно желательным для РЕТ или 8РЕСТ исследований. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, можно получить путем осуществления процедур, раскрытых в схемах или в примерах и получениях, описанных ниже, путем замещения не меченного изотопом реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом.
Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом лучшей метаболической стабильности, например, больший период полувыведения щ У1уо или более низкие необходимые дозы или улучшение терапевтического индекса. Должно быть понятно, что дейтерий, в этом контексте, рассматривают как заместитель соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α -ΙΙΙ-Т, и 1У-А - Ιν-Ό. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия можно определить при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", как он используется в настоящем описании, означает соотношение между относительным изотопным составом и природной распространенностью указанного изотопа. Когда в качестве заместителя в соединении по настоящему изобретению указан дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Изотопно-обогащенные соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - IIIТ, и Ιν-Α - Ιν-Ό, как правило, можно получить традиционными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в следующих далее Примерах и
- 20 029672
Получениях, с использованием подходящего изотопно-обогащенного реагента вместо необогащенного реагента, используемого ранее.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, где растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например, Э2О, 46-ацетон, ά6-ΌΜ8Ο.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-А -ΙΙΙ-Τ, и Ιν-А - ГУ-Э, которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут образовывать ко-кристаллы с подходящими агентами образования ко-кристаллов. Такие ко-кристаллы можно получить из соединений в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Τ, и Ιν-А - Ιν-Ό при помощи известных процедур образования кокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, ко-сублимирование, ко-плавление или контактирование в растворе соединений в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Τ, и Ιν-А - Ιν-Ό с агентом образования ко-кристаллов в условиях кристаллизации и выделение образованых таким образом ко-кристаллов. Подходящие агенты образования ко-кристаллов включают вещества, описанные в АО 2004/078163. Следовательно, изобретение также обеспечивает ко-кристаллы, включающие соединение в соответствии с любой из формул I, II, ΙΙ-А - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Τ, Ιν и Ιν-А - Ιν-Ό или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, среды для диспергирования, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), агенты изотоничности, агенты замедления абсорбции, соли, консерванты, лекарственные средства, лекарственные средств стабилизаторы, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, отдушки, красители и подобные, и комбинации таких веществ, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, Кешт§1оп'8 РЬаттасеи1юа1 8с1епсе8, 18ΐΠ Εά. Маск Ρτίηΐίη§ Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). Предусматривается, что любой традиционный носитель, если только он не является несовместимым с активным ингредиентом, можно использовать в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка или уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояния, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или профилактику заболевания и т.п. В одном не ограничивающем варианте воплощения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, профилактики и/или облегчения состояния, расстройства или заболевания или его симптома, (ί) которое может облегчить ингибирование нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4. 24.11, или (ίί) которое связано с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4. 24.11, или (ίίί) которое характеризуется аномальной активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4. 2 4.11; или (2) снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4. 24.11; или (3) снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4 24.11. В другом не ограничивающем варианте воплощения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань или не-клеточный биологический материал или среду, является эффективным для, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4 24.11; или по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4 24.11.
Как используется в настоящем описании, термин "субъект" относится к животному. Типично, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, человеку), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах воплощения субъектом является примат. В некоторых других вариантах воплощения субъектом является человек.
Как используется в настоящем описании, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к ослаблению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или к существенному снижению в базовой линии активности биологической активности или процесса.
Как используется в настоящем описании, термин "лечить", "лечащий" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте воплощения, к уменьшению интенсивности симптомов заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте воплощения "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к ослаблению или уменьшению интенсивности симптомов по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть нераспознаваемыми для пациента. Еще в одном варианте воплощения "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация распознаваемого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо включающей и то и дру- 21 029672
гое. Еще в одном варианте воплощения "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к профилактике или отсрочке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем описании, субъект "нуждающийся в" лечении, означает, что такой субъект получит пользу, с точки зрения биологической, медицинской или качества жизни, от такого лечения.
Как используется в настоящем описании, артикли "а", "ап", "1Ье" и подобные обозначения, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует рассматривать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в тексте не указано иное, или контекст явно не противоречит этому.
Все способы, описанные в настоящей заявке, можно осуществить в любом подходящем порядке, если в тексте не указано иное, или контекст явно не противоречит этому. Использование любого и всех примеров или формулировок для представления примеров (например, "такой как"), которые присутствуют в настоящей заявке, предназначено только в целях иллюстрации изобретения и не налагает ограничение на заявленный объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению получают либо в свободной форме, либо в виде соли такого соединения, либо в виде его пролекарственного производного.
Когда присутствует и щелочная группа и кислотная группа в одной и той же молекуле, соединения по настоящему изобретению также могут образовывать внутренние соли, например цвитерионные молекулы.
Настоящее изобретение также обеспечивает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые преобразуются ίη νίνο в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое модифицируется химически через ίη νίνο физиологическое действие, такое как гидролиз, метаболизм и т.п., в соединение по настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Приемлемость и способы получения и использования пролекарств хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства концептуально можно разделить на две неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. ТЬе РтасИсе οί Ме4юта1 СЬеткЬу, СЬ. 31-32 (Е4. ХУегтШЬ. Асабетю Рге88, δаη И1едо, СаЬГ.. 2001). Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп и преобразуются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как активная лекарственная форма, так и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Пролекарства-носители представляют собой соединения, которые содержат транспортную группу, например, которая обеспечивает улучшенное поглощение и/или локализованную доставку к участку(участкам) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между группой лекарственного средства и транспортной группой представляла собой ковалентную связь, пролекарство являлось неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любая высвобождаемая транспортная группа была приемлемо нетоксичной. Для пролекарств, где транспортная группа предназначена для усиления поглощения, высвобождение транспортной группы типично должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать группу, которая обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие группы, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышенная липофильность, повышенная продолжительность фармакологических эффектов, повышенная сайт-специфичность, пониженная токсичность и побочные реакции, и/или улучшение формулирования лекарственного средства (например, стабильность, водорастворимость, подавление нежелательного органолептического или физикохимического свойства). Например, липофильность можно повысить путем этерификации (а) гидроксильных групп с использованием липофильных карбоновых кислот (например, карбоновой кислоты, содержащей по меньшей мере одну липофильную группу) или (Ь) карбоновокислотных групп с использованием липофильных спиртов (например, спирта, содержащего по меньшей мере одну липофильную группу, например, алифатических спиртов).
Примеры пролекарств включают, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот и 8ацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Подходящие пролекарства часто представляют собой фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, преобразуемые путем сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, низшие алкиловые эфиры, циклоалкиловые эфиры, низшие алкениловые эфиры, бензиловые эфиры, моно- или ди-замещенные низшие алкиловые эфиры, такие как 1Ье ш-(амино, моно- или ди-низший алкиламино, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низшие алкиловые эфиры, 1Ье а-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-низший алкиламинокарбонил)-низшие алкиловые эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., традиционно используемые в данной области. Кроме того, амины защищают в виде арилкарбонилоксиметилзамещенных производных, которые расщепляются ίη νίνο под действием эстераз, высвобождая свобод- 22 029672
ное лекарственное средство и формальдегид (Випйдаагй, 1. Мей. С1ет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислотную ΝΗ группу, такую как имидазол, имид, индол и т.п., защищают при помощи Ν-ацилоксиметильных групп (Випйдаагй, Ое81дп о£ Ртойтид8, Е18еу1ет (1985)).
Гидроксигруппы защищают в виде сложных эфиров и простых эфиров. ЕР 039051 (§1оаи апй Ьййе) раскрывает пролекарства на основе гидроксамовой кислоты с основанием Манниха, их получение и применение.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов, или они включают другие растворители, используемые для их кристаллизации.
Общая схема синтеза
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных в следующих схемах, примерах, и путем использования признанных в данной области способов. Все соединения, описанные в настоящей заявке, включены в изобретение как соединения. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии по меньшей мере с одним из способов, описанных в схемах 1-3.
В тексте настоящего изобретения только легко удаляемая группа, которая не является составляющим элементом конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, указана как "защитная группа", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, защитные группы как таковые и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как 1. Р. МсОипе. "РгсйесОуе Стоир8 ίη Отдашс СНет181гу". Р1епит Рге88, Ьопйоп апй №ν Уогк 1973, в Т. Огеепе апй Р. О. М. ^и18, "РгсйесОуе Отоир8 ίη Отдашс 8уп1ке818", Т1пгй еййюп, УМНеу, №ν Уогк 1999.
Соли соединений по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить способом, известным рег 8е. Например, соли соединений по настоящему изобретению, содержащих кислотные группы, могут быть образованы, например, путем обработки соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов с подходящими органическими карбоновыми кислотами, например натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с соответствующими соединениями кальция или с аммиаком или подходящим органическим амином, при этом предпочтительно используют стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего вещества. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают традиционным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащих кислотные и основные солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, при помощи слабого основания или путем обработки ионообменниками.
Соли можно преобразовать традиционным способом в свободные соединения; соли металлов и аммония можно преобразовать, например, путем обработки подходящими кислотами, а кислотноаддитивные соли, например, путем обработки подходящим щелочным веществом.
Смеси изомеров, которые можно получить в соответствии с изобретением, можно разделить способом, известным рег 8е, на индивидуальные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения между полифазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле или, например, при помощи жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с использованием оптически чистых солеобразующих реагентов и разделения смеси получаемых таким образом диастереоизомеров, например, при помощи фракционированной кристаллизации или колоночной хроматографии с использованием оптически активных веществ.
Промежуточные соединения и конечные продукты можно подвергнуть завершающей обработке и/или очистке в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических способов, способов распределения, (пере-) кристаллизации и т.п.
Нижеследующее относится, в основном, ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящей заявке.
Все вышеуказанные стадии способов можно осуществить в реакционных условиях, которые известны рег 8е, включая те, которые специально описаны, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными в отношении используемых реагентов и растворяют их, в отсутствие или присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализации, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или участвующих в реакции веществ, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в пределах от около -100 до около 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например, от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения
- 23 029672
с обратным холодильником, в условиях атмосферного давления или в закрытом сосуде, если это является подходящим, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или в атмосфере азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, можно разделить на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры или на любые желаемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, способами, аналогичными описанным в разделе "Дополнительные стадии способа".
Растворители, из которых можно выбрать те растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, могут включать такие, которые специально указаны, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или ^метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси таких растворителей, например, водные растворы, если не указано иное в описании способов. Такие смеси растворителей также можно использовать в завершающих процедурах обработки, например, путем хроматографии или разделения.
Соединения, включая их соли, также можно получить в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Изобретение также относится к таким формам способа, в которых соединение, получаемое как промежуточное соединение на любой стадии способа, используют как исходное вещество, и осуществляют остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется в реакционных условиях, или его используют в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, которое можно получить способом в соответствии с изобретением, получают в условиях способа и далее обрабатывают ίη зйи.
Все исходные вещества, структурообразующие компоненты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие вещества, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными специалистам в данной области (НоиЬеп-^еу1 4ιΗ Εά. 1952, МеШобз о£ Огдатс δуηίйеδ^δ, ТЫеше, νοί. 21).
Типично, соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-Α - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-Α - ΙΙΙ-Τ, и Ιν-Α - Ιν-ϋ можно получить в соответствии со схемами 1-16, представленными ниже.
Соединения по настоящему изобретению формулы II или III где В1 представляет собой ΝΗΟ(Ο), и К3 представляет собой А1-С(О)Х1, можно получить путем гидролиза промежуточных соединений А - С, где X, X1, Α1, Α3, К1, К2, К5, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные для формулы II или III выше, где А3 представляет собой СН2 в формуле I и отсутствует в формуле III; и Р1 и Р2 представляют собой подходящие защитные группы, выбранные из, но не ограничиваясь этим, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксибензила или бензила.
- 24 029672
Соединения по настоящему изобретению формулы II или III, где В1 представляет собой С(О^Н, и К3 представляет собой А1-С(О)Х1, можно получить путем гидролиза промежуточного соединения Ό, Е или Е, где X, X1, А1, А3, К1, К2, К5, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные для формулы I выше; где А3 представляет собой СН2 в формуле I и отсутствует в формуле III; и Р1 и Р2 могут представлять собой подходящие защитные группы, выбранные из, но не ограничиваясь этим, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксибензила или бензила.
Соединения по настоящему изобретению формулы II или III, где К3 представляет собой А2-К4, можно получить путем гидролиза промежуточного соединения О, где А2, К1, К2, К4, К5, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные для формулы I выше; где А3 представляет собой СН2 в формуле I и отсутствует в формуле III; А3 представляет собой СН2 или отсутствует, и Р1 может представлять собой подходящую защитную группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, метила, этила, изопропила, третбутила, метоксибензила или бензила.
Можно использовать стандартные способы для гидролиза промежуточных соединений А-Н с использованием основания, выбранного из, но не ограничиваясь этим, ΝαΟΙ I, КОН или БЮН, или кислоты, выбранной из, но не ограничиваясь этим, ТЕА, НС1 или ВС13. Когда Р1 или Р2 представляет собой бензил или метоксибензил, предпочтительный способ удаления защиты представляет собой гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, палладий-на-углероде в атмосфере водорода.
- 25 029672
Промежуточное соединение А, В, С или О можно получить с использованием следующего способа, включающего: конденсацию промежуточного соединения I или I, где X, Р1, К1, К2, К5, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные выше, и А3 представляет собой СН2 или отсутствует:
но
ΥΎ°
о о
Промежуточное соединение К НО
ύΎ"
Промежуточное соединение 1_
"Ύ
А2.
к4
Промежуточное соединение М
Можно использовать известные способы конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения К, Ь или М в его соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения К, Ь или М в смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(0)0изобутил или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, с последующим взаимодействием галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением I или I в присутствии или в отсутствие основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин, ΌΓΡΕΑ или Ν-метилморфолин) или пиридиновое производное (например, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или 4-пирролидинопиридин). Альтернативно, промежуточное соединение К, Е или М можно подвергнуть сочетанию с соединением I или I с использованием связующих веществ, таких как БСС, ΕΙΧΊ. РуВОР или ВОР, в присутствии или в отсутствие реагента, такого как 1-гидроксибеназотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол.
Схема 1 иллюстрирует синтез промежуточного соединения С путем взаимодействия промежуточного соединения I с ангидридом.
Промежуточное соединение I или его соли были получены в соответствии с путем, описанным в патенте США № 5217996 или в ^02008083967, где Р1 представляет собой алкил или бензил, и К1, К2, К5, А3, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные в формуле II, III или ГУА выше.
Промежуточное соединение О, где К4 представляет собой тетразол, можно синтезировать в соответствии со схемой 1А.
- 26 0296Ί2
где Α2, К1, К2, К4, К5, Р1, Р2, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные выше, и А3 представляет собой СН2 в формуле II или отсутствует в формуле III.
На стадии 1а, промежуточное соединение 1 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой с использованием стандартных связующих веществ, выбранных из, но не ограничиваясь этим, ЭСС, ΕΌΟΙ, РуВОР или ВОР, в присутствии или в отсутствие реагента, такого как 1гидроксибеназотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол; с последующим удалением Р2 защитной группы на стадии 1с с использованием основания, выбранного из, но не ограничиваясь этим, ΝαΟΙ I, ΚΟΗ или ЕЮН, или кислоты, выбранной из, но не ограничиваясь этим, ΤΡΑ или НС1, или гидрирования с использованием катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, палладий-науглероде в атмосфере водорода. Альтернативно, промежуточное соединение 1 подвергают взаимодействию с подходящим ангидридом в присутствии основания, выбранного из, но не ограничиваясь этим, пиридина, триэтиламина или диизопропилэтиламина (стадия 1Ь) ; с последующим преобразованием карбоновой кислоты в тетразол (стадия 1Ь) с использованием способа, аналогичного описанному в 1оигпа1 о£ МеШста1 Сйеш181гу 1998, 41, 1513.
Промежуточное соединение Ό, Ε, Е или С можно получить с использованием следующего способа, включающего: конденсацию промежуточного соединения N или р, где X, Р1, К1, К2, Α3, К5, кольцо С, δ и
с промежуточным соединением К, 8 или Т, где X1, А1 и Р2 имеют значение, определенное выше.
Можно использовать известные способы конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения N или Р в галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения N или Р в смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(О)О-изобутил или 2,4,6трихлорбензоилхлорид, с последующим взаимодействием хлорангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением К, 8 или Т в присутствии или в отсутствие основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин, ΌΙΡΕΑ или Ν-метилморфолин) или пиридиновое производное (например, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или 4-пирролидинопиридин); Альтернативно, промежуточное соединение Ν или Р можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением К, 8 или Т с использованием реагента, такого как ОСС, НОСЕ РуВОР или ВОР, в присутствии или в отсутствие реагента, такого как 1-гидроксибеназотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или пентафторфенол.
Промежуточное соединение Ν или р, где А3 отсутствует, можно получить в соответствии со следующими общими процедурами, описанными на схеме 2.
- 27 029672
Схема 2
(*2)η
где К1, К2, К5, X и η имеют значения, определенные выше и, где т=0 или 1; Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, водорода, метила, этила, пропила, третбутила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила, тетрагидрофуранила, бензила, аллила или фенила; К6 представляет собой, например, водород, метил, этил, изопропил, бензил или фенил; К7 и К8 независимо представляют собой водород, метил, этил, изопропил, бензил или фенил. Υ выбран из, но не ограничиваясь этим, хлора, брома, иода, бензотриазолокси, пиридиния, Ν,Ν-диметиламинопиридиния, пентафторфенокси, фенокси, 4-хлорфенокси, -ОСО2Ме, -ОСО2Е!;, трет-бутоксикарбонила или -ОСС(О)Оизобутила.
На стадии (2а), можно использовать стандартные способы для получения соответствующего галогенангидрида кислоты, такие как применение тионилхлорида, оксалилхлорида; или можно использовать стандартные способы для получения смешанного ангидрида или ацилпиридиниевого катиона, такие как применение пивалоилхлорида с третичным амином (например, триэтиламином, ΌΙΡΕΆ, Νметилморфолином) в присутствии или в отсутствие пиридинового производного (например, пиридина, 4(диметиламино)пиридина, 4-пирролидинопиридина), 2,4,6-трихлорбензоилхлорида с третичным амином (например, триэтиламином, ΌΙΡΕΆ, Ν-метилморфолином) в присутствии или в отсутствие пиридинового производного (например, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина, 4-пирролидинопиридина), или С1С(О)О-1-Ви с третичным амином (например, триэтиламином, ΌΙΡΕΆ, Ν-метилморфолином) в присутствии или в отсутствие пиридинового производного (например, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина, 4-пирролидинопиридина); или можно использовать стандартные способы для получения активированного сложного эфира, такие как применение 1-гидроксибеназотриазола, 1-гидрокси-7-азабензотриазола или пентафторфенола в присутствии связывающего реагента (например, ИСС, ЕИС1) или ВОР.
На стадии (2Ь) можно использовать стандартные способы для получения Ν-ацилоксазолидинонов (т=0). Иллюстративные примеры такой химии описаны в АМпсйсЫтка Лс!а 1997, νοί. 30, рр. 3-12 и указанных в этом документе ссылках; или можно использовать стандартные способы для получения Νацилоксазинанона (т=1). Иллюстративные примеры такой химии описаны в Огдашс апб Вюто1еси1аг Сйет1§!гу 2006, νο1. 4, № 14, рр. 2753-2768.
На стадии (2с) можно использовать стандартные способы для алкилирования. Иллюстративный пример описан в Сйет1са1 Кеу1е\\А 1996, 96(2), 835-876 и указанных в этом документе ссылках.
На стадии (2б) можно использовать стандартные способы для расщепления Ν-ацилоксазолидинона или Ν-ацилоксазинанона. Иллюстративные примеры такой химии описаны в Л1бпсйсЫт1са Лс!а 1997, νο1. 30, рр. 3-12 и указанных в этом документе ссылках.
Промежуточное соединение I или I можно получить в соответствии со следующими общими процедурами, описанными в схемах 3, 4 или 5. Схема 3 описывает синтез промежуточного соединения I или I, где А3 отсутствует.
Схема 3
где К1, К2, К5, X, кольцо С, δ и η имеют значения, определенные выше и, где Р3 представляет собой защитную группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, трет-бутила, бензила, трифенилфосфинила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, ацетила или трифторацетила.
На стадии (3 а) можно использовать стандартные способы для введения аминовой части, например, с использованием: либо одновременной обработки, либо постадийной обработки через образование соответствующего ацилазида с использованием тионилхлорида (или С1СО2К9), ΝιΝ (или ΤΜδΝ3) и К10ОН (где К9 и К10 представляют собой водород, метил, этил, трет-бутил, аллил, бензил или 4-метоксибензил);
- 28 029672
или либо одновременной обработки, либо постадийной обработки через образование соответствующего ацилазида с использованием ΌΡΡΑ и К10ОН (где К10 имеет значение, определенное выше); или стандартных способов для преобразования в соответствующий карбоксамид, с последующей обработкой эквивалентом Ν! и либо одновременной обработкой, либо постадийной обработкой ЬТА или гипервалентными иодными реагентами (например, ΡΙΌΑ, ΡΙΡΑ, РЫ(ОН)ОТз, РЫО) и К10ОН (где К10 имеет значение, определенное выше); или стандартных способов для преобразования в соответствующий карбоксамид и либо одновременной обработки, либо постадийной обработки при помощи Вг2 и МОН (где М имеет значение, определенное выше, например, Να, Κ, Ва или Са); или стандартных способов для преобразования в соответствующий карбоксамид и обработки при помощи МО2 или №ВгО2 (где Ζ имеет значение, определенное выше, например, С1 или Вг); или стандартных способов для преобразования в соответствующий карбоксамид и обработки при помощи ΡЬ(ОАс)4 и К10ОН (где К10 имеет значение, определенное выше); или стандартных способов для преобразования в соответствующую гидроксамовую кислоту, с последующей обработкой при помощи I Ι2Ν()Ι I или Н^ОТМ8 и обработкой при помощи Ас2О, Вос2О, КПСОС1, КП8О2С1, К/^ОгС!. (где К11 имеет значение, определенное выше, например, Ме, ЕГ, 1Ви или фенил), тионилхлорида, ЕИСЕ ИСС или 1-хлор-2,4-динитробензола в присутствии или в отсутствии основания (например, пиридина, №2С()3води., триэтиламина, ΌΙΡΕΑ) и обработки при помощи К10ОН в присутствии основания (например, ОВИ, ΖОН, ΌΙΡΕΑ) (где К10 и Ζ имеют значения, определенные выше).
На стадии (3Ь) можно использовать стандартные способы для удаления Р3 защитных групп, такие как щелочной гидролиз с использованием №О11, ΚОН или ЕЮН, кислотный гидролиз с использованием ΤΕΑ или НС1 или гидрирование с использованием палладия-на-углероде в атмосфере водорода. Такую схему синтеза можно использовать для синтеза промежуточных соединений I или I, где А3 представляет собой СН2.
Схема 4 описывает альтернативный синтез промежуточного соединения I или I, где А3 отсутствует. Схема 4
где ΌΟ представляет собой удаляемую группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, С1, Вг, I, ОМз, ОТз или ОТГ.
На стадии (4а) можно использовать стандартные способы для гомологизации по методу АрндтаАйстерта. Иллюстративный пример такой химии описан в "ЕпапГюзе1ес1дуе 8упГйез1з оГ β-ашто асЫз, 2пй Εύΐίΐοη", .1оИп Ж1еу апй 8опз, Шс., N1 (2005), либо непосредственно, либо аналогичным образом.
На стадии (4Ь) можно использовать стандартные способы для алкилирования, например, с использованием К1ЕО в присутствии основания, такого как ΌΌΑ, ИНМИ8, ЕНМИ8 или ΚΙ 1М1)8.
На стадии (4с), можно использовать стандартные способы для защиты карбоновой кислоты, такие как способы с использованием ТМ8СН^ (для метилового эфира), Ρ1^Ο/основание (например, ^СО3, №11СО3, Сз2СО3 или Κ3ΡО4), тионилхлорид (или оксалилхлорид)/К10ОН, ИСС (или Ε^СI)/^ΜΑΡ/К10ОН, ВОΡ/К10ОΚ (или [/'"ежа) , (К10О)2СНNΜе2, СИЕИВи/К^ОН, где К10 имеет значение, определенное выше, или изобутилен/Н28О4 (для трет-бутилового эфира).
На стадии (4й) можно использовать стандартные способы для реакции сочетания по методу Сузуки,
такие как способы с использованием палладиевых (или никелевых) соединений [например, Ρά(ΡΡΗ3)4, ΡύΟ2(ύρρί), Ρά(ОΑс)2/фосфин (например, ΡΡΗ3, йррГ, РСу3, Ρ^^, XΡйοз), Ρά/С, Ρά2(άЬа)3/фосфин (например, ΡΡΗ3, йррГ, РСу3, Ρ^υΕ, ^РИоз), №(СОИ)2/фосфин (или йрре, йррЬ, РСу3), №(йррГ)С12], основания (например, ΚΡ, СзР, Κ,ΙΌ.,. \а,С();. ЮСО3, Сз2СОз, №ОН, РОИ. №О-1-Ви, ΚΘ-ί-Ви) и (К2)пΡЬВ(ОН)2 [или (К2)η-ΡЬВΡзΚ].
На стадии (4е) можно использовать стандартные способы для удаления Р3 защитных групп, такие как щелочной гидролиз с использованием №О11, ΚОН или ЕЮН, кислотный гидролиз с использованием ΤΡΑ или НС1 или гидрирование с использованием палладия-на-углероде в атмосфере водорода.
Схему синтеза 4 можно использовать для синтеза промежуточных соединений I или I, где А3 представляет собой СН2.
Схема 5 иллюстрирует синтез промежуточного соединения I, где А3 представляет собой СН2, кото- 29 029672
рый является полезным для получения соединений формулы II.
Схема 5
Альдегид 5-а получают путем восстановления защищенного эфира аминокислоты при помощи восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диизобутилалюминийгидрид. Защитную группу Р3 можно выбрать из, но не ограничиваясь этим, Вое или СЬ/, и группу Υ можно выбрать из, но не ограничиваясь этим, галогена или трифлата. Промежуточное соединение 5-Ь получают из промежуточного соединения 5-а методом, таким как, но не ограничиваясь этим, реакция Виттига с использованием подходящего фосфорного реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, илид трифенилфосфония. Замещенное бифенильное промежуточное соединение 5-е получают из промежуточного соединения 5-Ь методом, таким как, но не ограничиваясь этим, реакция Сузуки с использованием таких взаимодействующих веществ, как, но не ограничиваясь этим, арил-или гетероарилбороновые кислоты или сложные эфиры арилили гетероарилбороновых кислот, катализируемая комплексом палладия(0), таким как, но не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладий или продукт присоединения дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)· дихлорметан. Олефиновое промежуточное соединение 5-е восстанавливают с получением Промежуточного соединения 5-ύ путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, платина-на-углероде или оксид платины, в условиях атмосферного или повышенного давления. Альтернативно, восстановление можно осуществить с использованием хиральных катализаторов и лигандов, например, но не ограничиваясь этим, таких, которые описаны в патентной заявке № АО 2008031567. Защитную группу Р3 можно удалить с использованием кислоты, выбранной из, но не ограничиваясь этим, ΤΕΑ или НС1, или путем гидрирования с использованием катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, палладий-на-углероде в атмосфере водорода, с образованием промежуточного соединения I.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить, следуя путям синтеза, описаным в Τеΐ^аЬеύ^οη кеИех- 2008, νοί. 49, № 33, рр. 4977-4980, либо непосредственно такими, либо аналогичными способами, и путем преобразования полученной бороновой кислоты в замещенный бифенил способами, описанными в Огдашс кеИех, 2002, νο1. 4, № 22, рр. 3803-3805.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить, следуя путям синтеза, описанным в ТеЧгаКеОгош Αδуттеΐ^у, 2006, νο1. 17, № 2, рр. 205-209, либо непосредственно такими, либо аналогичными способами.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить способами с использованием реакции Манниха. Иллюстративные примеры такой химии описаны в "Εηаηΐ^οδе1есΐ^νе δуηΐЬеδ^δ οί βаштоас^, 2ηύ Εύΐΐίοη", .Ιοίιη Айеу апс! 8οηδ, Ιη^, N1 (2005), либо непосредственно такими, либо аналогичными способами.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить путем присоединения енолята. Иллюстративные примеры такой химии описаны в "Εηаηΐ^οδе1есΐ^νе δуηΐЬеδ^δ οί в-аш^ас^, 2ηύ Εύΐΐίοη", .Ιοίιη Айеу ίΐηύ 8οηδ, Ιηχ, N1 (2005), либо непосредственно такими, либо аналогичными способами.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить способами с использованием аза-М1сЬае1 реакции. Иллюстративные примеры такой химии описаны в "Еиа^^екСАе δуηΐЬеδ^δ οί βаш^ас^, 2ηύ Εύΐΐίοη", .Ιοίιη Айеу ηηύ 8οηδ, Ιη^, N1 (2005), либо непосредственно такими, либо аналогичными способами.
Альтернативно, промежуточное соединение I или I можно получить следуя пути синтеза, описанному в 8уη1еΐΐ, 2006, № 4, рр. 539-542, либо непосредственно таким, либо аналогичным способом.
Схема 6 иллюстрирует синтез соединения формулы III или его соли, где В1 представляет собой NΗС(Ο), кольцо С представляет собой фенил, δ имеет значение 0, X представляет собой ОН, и К3 представляет собой А1С(О)Х1, где X1 представляет собой -О-С1-7алкил.
- 30 029672
Соединение формулы 6-а преобразовывают в соединение формулы ΙΙΙ, где В1 представляет собой КНС(О), X представляет собой ОН, и К3 представляет собой А1С(О)Х1, где X1 представляет собой -О-Сц 7алкил, или его соль, где К1, Α1, К2 и η имеют значения, определенные в формуле Ι, в соответствии со способом, описанным на схеме 5. Соединение формулы 6-а подвергают взаимодействию по методу Сузуки с бороновой кислотой 6-Ь или ее сложным эфиром в присутствии катализатора и основания с образованием соединения формулы 6-с или его соли. Реакция сочетания по методу Сузуки хорошо известна в данной области техники, и ее осуществляют с использованием стандартных процедур. Примеры реакции сочетания по методу Сузуки описаны в иллюстративном разделе настоящего описания. Примеры палладиевого катализатора, который можно использовать для реакции сочетания, включают Ράθ2(άρρί)2^Η2θ2, Ρά(ΡΡΗ3)4, ΡάΠ2(ΡΡΗ3)2 или другие катализаторы, описанные на стадии (4ά) схемы 4. Примеры основания, которое можно использовать для для реакции сочетания №2СО3, К2СО3, Κ3ΡΟ4 или другие основания, описанные на стадии (4ά) схемы 4. Реакцию сочетания по методу Сузуки можно осуществить в растворителе. Примеры растворителя включают ΏΜΕ, ΌΜΡ, СН2С12, этанол, метанол, диоксан, воду или толуол, или их смесь. Один пример условий Сузуки включает Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 и №2СО3. В одном варианте воплощения растворитель представляет собой воду или ТГФ или их смесь.
Соединение 6-с или его соль, где К1, К2 и η имеют значения, определенные в Формуле ΙΙΙ, затем гидролизуют с образованием амина 6-ά или его соли. Гидролиз можно осуществить в кислотных условиях. Примером условий гидролиза является гидролиз с использованием НС1, который приводит к образованию гидрохлоридной соли соединения 6-ά. Гидролиз при помощи НС1 можно осуществить в растворителе. Пример растворителя включает диоксан, воду или ТГФ, или их смесь. Например, НС1 гидролиз можно осуществить с использованием водного раствора НС1 в ТГФ.
Амин 6-ά или его соль затем преобразовывают в соединение формулы ΙΙΙ, где В1 представляет собой ИНС(О), X представляет собой ОН, и К3 представляет собой А1С(О)Х1, где X1 представляет собой -О-С1-7алкил, или его соль, где К1, Α1, К2 и η имеют значения, определенные в формуле ΙΙΙ, путем взаимодействия с ацилхлоридом формулы 6-е, в присутствии или в отсутствии основания. Примеры основания включают \аО1 К №2СО3, К2СО3, КОН, ПОН или другие основания, описанные выше для взаимодействия промежуточного соединения Ι или 1 с галогенангидридом кислоты. Образование амида можно осуществить в растворителе. Примеры растворителя включают воду, ацетонитрил, ТГФ или их смесь.
Например, НС1 соль соединения 6-ά можно подвергнуть взаимодействию с ацилхлоридом формулы 6-е в присутствии №ОН и №2СО3. Пример растворителя включает смесь ацетонитрила и воды.
Соединение формулы 6-е можно получить из соединения формулы 7-а в соответствии со способом, описанным на схеме 7.
Схема 7
о о
X X ноЛХх1
7-Ь
8ОС12
или СЮ(О)С(О)С1 или сульфонилхлорид
о о
сАаА
6-е
Соединение формулы 7-а подвергают взаимодействию с X1Η, где X1 представляет собой -О-С1-7алкил, с образованием кислоты 7-Ь или ее соли. Взаимодействие можно осуществить в растворителе. Примеры растворителя включают толуол, бензол или их смесь. В одном варианте воплощения растворитель представляет собой толуол. Примеры реагента Х1Н включают метанол, этанол, пропанол или бутанол. Соединение формулы 7-Ь затем преобразовывают в ацилхлорид 6-е путем взаимодействия с тионилхлоридом, оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом.
Соединение формулы ΙΙΙ или его соль, где В1 представляет собой КНС(О), кольцо С представляет собой фенил, 8 имеет значение О, X представляет собой -О-С1-7алкил, и К3 представляет собой А1С(О)Х1, где X1 представляет собой -ОН и, где К1, Α1, К2 и η имеют значения, определенные в формуле ΙΙΙ, можно синтезировать, как показано на схеме 8.
- 31 029672
Схема 8
Соединение формулы 6-с или его соль, где К1, К2 и η имеют значения, определенные в формуле III, преобразовывают в соединение формулы 8-а или его соль; где К1, К2 и η имеют значения, определенные в формуле III, и X представляет собой -О-С1-7алкил; путем взаимодействия с ХН в кислотных условиях. Примеры ХН включают метанол, этанол, пропанол или бутанол.
Соединение формулы 6-с или его соль получают, как показано на схеме 6.
Соединение 8-а затем преобразовывают в соединение формулы III или его соль, где В1 представляет собой \НС(О), X представляет собой -О-С1-7алкил, и К3 представляет собой А^(О)Х\ где X1 представляет собой -ОН, путем взаимодействия с ангидридным реагентом 7-а. Необязательно, основание можно использовать на последней стадии схемы 8. Пример основания включает \аО11. \а2СО3. К2СО3, КОН, ЫОН или другие основания, описанные выше для взаимодействия промежуточного соединения Н или I со смешанным ангидридом. В одном конкретном примере, взаимодействие соединения формулы 8-а с ангидридом формулы 7-а осуществляют в присутствии изопропилацетата. Соединения по настоящему изобретению Примеров 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-14 и т.п. можно получить в соответствии со схемами 6, 7 и 8.
Схема 9 иллюстрирует синтез соединений в соответствии с любой из формул II или III, где К3 представляет собой А!-С(О)Х!, и А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один атом углерода замещен атомом азота, или А1 представляет собой гетероциклил или гетероарил и где А3 представляет собой СН2 в формуле I и отсутствует в формуле III.
Схема 9
Соединения в соответствии с любой из формул II и III, где К3 представляет собой А!-С(О)Х!, и А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один атом углерода замещен атомом азота, представленные как соединения 9-а, получают из промежуточного соединения I путем взаимодействия с алкилизоцианатом, где Р2 представляет собой алкил или бензил, и АК представляет собой алкил, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Альтернативно, промежуточное соединение I преобразовывают в изоцианат 9-Ь с использованием реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, трифосген, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим \аНСО3. Замещенные аналоги, представленные как соединения 9-с, получают путем взаимодействия соединения 9-Ь с подходящей защищенной аминокислотой в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим \аНСО3. Аналогичным образом, соединения в соответствии с любой из формул II и III, где А1 представляет собой гетероциклил или гетероарил, содержащий атом азота, кото- 32 029672
рый связан с С(О)ЫН амидной связью, и представленные как соединения 9-а, получают путем взаимодействия соединения 9-Ь с защищенными циклическими аминокислотами, где В представляет собой гетероциклил или гетероарил, и карбоксилатная группа может быть присоединена в любом положении, не занятом гетероатомом. Соединения 9-А - 9-а преобразовывают в их соответствующие карбоновые кислоты (Р1, Р2 = Н) стандартными гидролитическими способами с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь этим, ЫаОН или ПОН. Реакции гидролиза осуществляют либо при температуре окружающей среды, либо при повышенных температурах. Когда Р1 или Р2 представляет собой бензил, предпочтительный способ удаления защиты включает гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, палладий-на-углероде, в условиях атмосферного или повышенного давления.
Схема 10 иллюстрирует синтез промежуточного соединения Н, где А3 представляет собой ЫКе. Промежуточное соединение Н можно получить в соответствии со следующими общими процедурами, описанными на схеме 1, где А1, Р1, К1, К2, К3, К4, К5, К6, δ и η имеют значения, определенные выше.
Схема 10
На стадии 1а промежуточное соединение 10-с можно получить путем перекрестного связывания промежуточного соединения 10-а, где Р3 представляет собой подходящие защитные группы, выбранные из, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, бензил или метоксибензил, и где ЬО1 представляет собой удаляемую группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, галогена (например, брома, хлора или иода) или трифторметансульфонилокси, с промежуточным соединением 10-Ь, где К2 и η имеют значения, определенные выше, и где ВО представляет собой подходящие группы, выбранные из, но не ограничиваясь этим, бороновой кислоты, трифторборат или сложного эфира бороновой кислоты. Можно использовать известные способы сочетания, включая Сочетание по методу Сузуки-Мияура промежуточного соединения 10-а с промежуточным соединением 10-Ь с использованием палладиевых соединений, таких как, но не ограничиваясь этим, Ра(РРЬ3)4, РаС12(арр1), Ра(РРЬ3)2С12 или Ра(ОАс)2, с фосфиновым лигандом, таким как РРЬ3, арр£, РСу3 или Р(1-Ви)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь этим, Ыа2СО3, К3РО4, К2СО3, КР, СδΡ, ЫаО-!Ви или КО-ί-Ви.
На стадии 2а промежуточное соединение 10-а можно получить путем подходящей защиты промежуточного соединения 10-с, где Р5 представляет собой защитную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутил, метил, бензил, флуоренилметил, аллил или метоксибензил; с последующим подходящим удалением зашитной Р4 группы. Например, в случае, когда Р4 представляет собой третбутоксикарбонил, удаление зашиты можно осуществить с использованием НС1 в подходящем растворителе, таком как трет-бутилметиловый эфир, ТГ Ф, диоксан и/или изопропилацетат.
На стадии 3 а промежуточное соединение 10-д можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 10-а, где К2, К5, К6, δ, т и Р5 имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-е, где К1 и Р1 имеют значения, определенные выше, и где РО2 представляет собой удаляемую группу, выбранную из, но не ограничиваясь этим, трифторметансульфонилокси, толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, иод, бром и хлор, с последующим удалением зашитной группы Р5 с использованием подходящего способа. Например, когда Р5 представляет собой аллил, удаление зашиты можно осуществить с использованием каталитического количества РаО (например, Ра(РРЬ3)4) в подходящем растворителе. Альтернативно, промежуточные соединения 10-д можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 10-а с промежуточным соединением 10-ί, где К1 и Р1 имеют значения, определенные выше, с последующим удалением зашитной группы Р5 с использованием подходящего способа. Можно использовать известные способы сочетания, включая алкилирование промежуточного соединения 10-а при помощи промежуточного соединения 10-е с использованием основания, такого
- 33 029672
как, но не ограничиваясь этим, третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин), пиридин или К2СО3; или условия реакции восстановительного аминирования промежуточного соединения 10-0 с промежуточным соединением 10-Б в условиях, таких как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, или восстановление с использованием восстановителя (например ΝαΒΗ4, ΝαΒΙ 1(ОАс)3 или ΝαΒΙ 13СХ) в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, ТРА или Τϊ(ϊ-ΡγΟ)4.
На стадии 4а промежуточное соединение Н можно получить путем сочетания промежуточного соединения 10-д, где Р1, К1, К2, Ке, К6, 8 и η имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-й, где А2, К4 и Ка имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы сочетания, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения 10-д в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием реагентов, таких как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлороформиат или дискуцинимидилкарбонат, преобразование промежуточного соединения 10-д в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения 10-д в соответствующий смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(О)О-изобутил, 2,4,6трихлорбензоилхлорид или циклический тример ангидрида пропилфосфоновой кислоты (Т3Р), с последующим взаимодействием оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением 10-й в присутствии или в отсутствие основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин) или К2СО3.
Альтернативно, промежуточное соединение 10-д можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением 10-й с использованием агентов пептидной конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, дициклогексилкарбодиимид (ОСС), диизопропилкарбодиимид (ГИС), гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (БОС НС1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфония (РуВОР) или гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии или в отсутствии реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин.
Схема 11 иллюстрирует синтез промежуточного соединения Ν, где А3 представляет собой Ν^, и кольцо С представляет собой фенил. Промежуточное соединение Ν или 10-д также можно получить в соответствии со следующими процедурами, описанными на схеме 11, где ВО, БО1, БО2, Р1, Р5, К1, К2, К5, Ке, 8 и η имеют значения, определенные выше.
Схема 11
На стадии 1й промежуточное соединение 11-Ь можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 11-а, где в БО1, К5, К6, 8 и Р5 имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-е, где К1, Р1 и БО2 имеют значения, определенные выше, с последующим подходящим удалением зашитной группы Р5. Альтернативно, промежуточные соединения 11-Ь можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 11-а с промежуточным соединением 11-£, где Р1 и К1 имеют значения, определенные выше, с последующим подходящим удалением зашитной группы Р5. Можно использовать известные способы взаимодействия, включая алкилирование промежуточного соединения 11-а при помощи промежуточного соединения 11-е с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь этим, третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин), пиридин или К2СО3, или условия восстановительного аминирования промежуточного соединения 11-а при помощи промежуточного соединения 11-е, в условиях, таких как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладии-на-углероде, или восстановление с использованием восстановителя (например, ΝαΒΗ4, ΝαΒΙ 1(ОАс)3 или ΝαΒΗ^Ν) в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, ТРА или Τϊ(ϊ-ΡγΟ)4.
На стадии 2Ь, промежуточное соединение 10-д или Ν можно получить путем перекрестного связывания промежуточного соединения 11-Ь, где БО1, Р1, К5, Ке, К1 и 8 с промежуточным соединением 10-Ь, где ΒО, η и К2 имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы сочетания,
- 34 029672
включая реакцию Сузуки-Мияура промежуточного соединения 11-Ь с промежуточным соединением 10-Ь с использованием палладиевых соединений, таких как, но не ограничиваясь этим, Р0(РРЬ3)4, РбС12 (άρρί) или Р0(ОАс)2, с фосфиновым лигандом, таким как РРЬ3, άρρί, РСу3 или Р(!-Вц)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь этим, №2СО3, К3РО4, К2СО3, КР, СзР, №О-1-Ви или КО-!-Вц.
Промежуточные соединения 11-Ь также можно получить в соответствии со следующей общей процедурой, описанной на схеме 12, где ЬО1, Р1, Р5, К5, Ке, К1 и δ имеют значения, определенные выше.
Схема 12
о
соединение12-а соединение 12-Ь соединение 11-Ь
На стадии 1 с промежуточное соединение 11-Ь можно получить путем восстановительного аминирования промежуточного соединения 12-а, где ЬО1, К5, δ и Р5 имеют значения, определенные выше, при помощи промежуточного соединения 12-Ь, где Р1, Ке и К1 имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы восстановительного аминирования, включая условие, такое как, но не ограничиваясь этим, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладии-на-углероде, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, №ВН4, ΝαΒΙ 1(ОАс)3 или ΝαΒΙ РСК в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, ТРА или Т1(1-РгО)4. Промежуточное соединение 12-а можно получить в соответствии с процедурой, описанной в литератере.
Иллюстративный пример такой химии описан в АО 2006015885.
Промежуточное соединение 10-д или Ν, где А3 представляет собой Ν^, и кольцо С представляет собой фенил, также можно получить в соответствии со следующими общими процедурами, описанными на схеме 13, где т, Р1, Р5, К1, Ке, К5 и К2 имеют значения, определенные выше.
Схема 13
соединение 13-а
На стадии 1ά промежуточное соединение 10-д можно получить путем восстановительного аминирования промежуточного соединения 13-а, где п, Р5, К5, Ке, δ и К2 имеют значения, определенные выше, при помощи промежуточного соединения 12-Ь, где Р1, Ке и К1 имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы восстановительного аминирования, включая условие, такое как, но не ограничиваясь этим, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, ΝαΒΙΙ2, ΝαΒΙ 1(ОАс)3 или ΝαΒΙ 13СК в присутствии или в отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТРА или Т1(1-РгО)4. Промежуточные соединения 12-Ь можно получить в соответствии с процедурой, описанной в литератере.
Иллюстративный пример такой химии описан в АО 2006015885.
Промежуточное соединение Н, где А3 представляет собой Ν^, также можно получить в соответствии со следующими процедурами, описанными на схеме 14, где А2, ЬО2, Р1, Р4, К1, К2, К5, Ке, Ка, δ и η имеют значения, определенные выше.
- 35 029672
Схема 14
На стадии 1е промежуточное соединение 14-а можно получить путем сочетания промежуточного соединения 10-с с промежуточным соединением 10-И. Можно использовать известные способы сочетания, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения 10-с в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием реагентов, таких как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлороформиат или дискуцинимидилкарбонат, преобразование промежуточного соединения 10-с в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения 10-с в соответствующий смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(О)О-изобутил или 2,4,6трихлорбензоилхлорид, с последующим взаимодействием оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением 10-И в присутствии или в отсутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропил этиламин) или К2С03, и подходящим удалением Р2 защитной группы. Альтернативно, промежуточное соединение 10-с можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением 10-И с использованием агентов пептидной конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, дициклогексилкарбодиимид (1)СС), диизопропилкарбодиимид (ГЯС), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметил1аминопропил)карбодиимида (ЕБС НС1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР) или гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии или в отсутствии реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин, с последующим подходящим удалением Р4 защитной группы.
На стадии 2е промежуточное соединение Н можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 14-а с промежуточным соединением 10-е, где ИО2 имеет значение, определенное выше. Альтернативно, промежуточные соединения А можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 14-а с промежуточным соединением 10-Г. Можно использовать известные способы взаимодействия, включая алкилирование промежуточного соединения 14-а при помощи промежуточного соединения 10-е с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь этим, третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропил этиламин), пиридин или К2С03, или восстановительное аминирование промежуточного соединения 14-а при помощи промежуточного соединения 10-Г в условиях, таких как, но не ограничиваясь этим, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий-науглероде, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, №В114, №ВН(0Ас)3 или №ВН3С^ в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, ТЕА или Τϊ(ϊ-Ργ0)4.
Промежуточные соединения Н, где А3 представляет собой ΝΒ6, и кольцо С представляет собой фенил, также можно получить в соответствии со следующими процедурами, описанными на схеме 15, где А2, ВО, ЕО1, Р1, К1, К2, К4, К5, Ке, Ка, δ и η имеют значения, определенные выше.
- 36 029672
Схема 15
На стадии 1£ промежуточное соединение 15-а можно получить путем сочетания промежуточного соединения 11-Ь, где ЬО1, Ρ1, Ке, К5, § и К1 имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-Ь. Можно использовать известные способы сочетания, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения 11-Ь в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием реагентов, таких как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлороформиат или дисукцинимидилкарбонат, преобразование промежуточного соединения 11-Ь в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения 11-Ь в соответствующий смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(О)О-изобутил или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, с последующим взаимодействием оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением 10-Ь в присутствии или в отсутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропил этиламин) или К2СО3. Альтернативно, промежуточное соединение 11-Ь можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением 10-Ь с использованием агентов пептидной конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), диизопропилкарбодиимид (1МС), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС НС1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР) или гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии или в отсутствии реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин.
На стадии 2£, промежуточное соединение Н можно получить путем перекрестного связывания промежуточного соединения 15-а, где А2, ЬО1, Ρ1, К1, К4, К5, К2, Ка, η, § и Ке имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-Ь, где К2, т и ВО имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы сочетания, включая реакцию Сузуки-Мияура промежуточного соединения 15-а с промежуточным соединением 10-Ь с использованием палладиевых соединений, таких как, но не ограничиваясь этим, Ρύ(ΡΡ^)4, ΡύΟ2(ύρρί) или Ρά(ОАс)2, с фосфиновым лигандом, таким как ΡΡ^, άρρί, РСу3 или Ρ(ί-Β4)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь этим, №2СО3, Κ3ΡΟ4, К2СО3, КР, С§Р, ΝαΟ-Ι-Βιι или ΚΟ-ΐ-Ви.
Промежуточные соединения 15-а также можно получить в соответствии со следующими процедурами, описанными на схеме 16, где А2, ЬО1, ЬО2, Ρ1, Ρ4, К1, К2, К4, К5, Ке, Ка, § и η имеют значения, определенные выше.
Схема 16
- 37 029672
На стадии 1д промежуточное соединение 16-а можно получить путем сочетания промежуточного соединения 10А, где Р4, К5, Ке, δ и ЬС1 имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-Ь, где Α2, К4 и Кб имеют значения, определенные выше, с последующим подходящим удалением зашитной группы Р4. Можно использовать известные способы сочетания, включая, но не ограничиваясь этим, преобразование промежуточного соединения 10-А в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием реагентов, таких как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлороформиат или дисукцинимидилкарбонат, преобразование промежуточного соединения 10-А в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием реагентов, таких как тионилхлорид или оксалилхлорид, или преобразование промежуточного соединения 10-А в соответствующий смешанный ангидрид с использованием реагентов, таких как С1С(О)О-изобутил или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, с последующим взаимодействием оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным соединением 10-Ь в присутствии или в отсутствие основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин) или К2СО3.
Альтернативно, промежуточное соединение 10-а можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением 10-Ь с использованием агентов пептидной конденсации, включая, но не ограничиваясь этим, дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), диизопропилкарбодиимид (ЭЮ), гидрохлорид 1-этил-3-(3диметил1аминопропил)карбодиимида (ЕЭС НС1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфония (РуВОР) или гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии или в отсутствие реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин.
На стадии 2д промежуточное соединение 16-а можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 15-а, где А2, ЬС1, К4, К5, Ке, δ и Кб имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-е, где К1, Р1 и ЬС2 имеют значения, определенные выше. Альтернативно, промежуточные соединения 14А можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 16-а, где Α2, ЬС1, К4, К5, Ке, δ и Кб имеют значения, определенные выше, с промежуточным соединением 10-Г, где К1 и Р1 имеют значения, определенные выше. Можно использовать известные способы взаимодействия, включая алкилирование промежуточного соединения 16-а при помощи промежуточного соединения 10-е с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь этим, третичный амин (например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин), пиридин или К2СО3, или восстановительное аминирование промежуточного соединения 16-а при помощи промежуточного соединения 10-Г в условиях, таких как, но не ограничиваясь этим, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, ΝαΒΗ.-μ ΝαΒΗ^Α^3 или Ν;·ιΒΗ3Χ'Ν, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, ΤΡΑ или ГОЦ-РгО^.
Промежуточное соединение Н, где кольцо С представляет собой гетероарил, можно синтезировать в соответствии со схемами 10-16 путем замены фенилбороновой кислоты или сложного эфира 10-Ь соответствующей гетероарилбороновой кислотой или сложным эфиром.
Изобретение, кроме того, включает любой вариант способов по настоящему изобретению, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой стадии этих способов, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии, или в которых исходные вещества образуют ίη δίίπ в реакционных условиях, или в которых реакционные компоненты используют в форме их солей или оптически чистых антиподов.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии со способами, которые, как правило, известны специалистам в данной области.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей для применения для профилактики, уменьшения интенсивности симптомов или лечения контраст-индуцированной нефропатии.
Фармацевтическая композиция может быть сформулирована для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть традиционным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или они могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные вещества, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы и буферы и т.п.
Типично, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с:
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее
- 38 029672
магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
с) связующими, например магний-алюминиевым силикатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; если это желательно
ά) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
е) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями. Таблетки могут иметь либо пленочное покрытие, либо энтеросолюбильное покрытие, которое наносят в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, отдушки, красители и консерванты, для обеспечения отличных с точки зрения фармацевтики и имеющих привлекательный вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, для замедления их разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, непрерывного действия в течение более продолжительного периода времени. Например, можно использовать замедляющее действие вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованными и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, способствующие растворению вещества, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат около 0,1-75% или содержат около 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения проникновения через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства имеют форму повязки, включающую подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина при контролируемой и предварительно определенной скорости в течение продолжительного периода времени и средства для удерживания устройства на коже.
Подходящие композиции для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или наносимые при помощи спрея композиции, например, для доставки при помощи аэрозоля или т.п. Такие системы местной доставки будут особенно подходящими для кожного применения. Они, таким образом, являются особенно подходящими для использования в местных, включая косметические, композициях, хорошо известных в данной области техники. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность вещества, буферы и консерванты.
Как используется в настоящем описании, местное применение также может относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Можно удобным образом осуществить доставку в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или в смеси с компонентами в форме частиц, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, распыляющего или разбрызгивающего устройства, с или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингре- 39 029672
диентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получить с использованием безводных или содержащих небольшие количества влаги ингредиентов и условий низкой влажности. Получение и хранение безводной фармацевтической композиции можно обеспечить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа.
Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, известных как препятствующие воздействию воды, таким образом, чтобы их можно было включить в подходящие фармакологические наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются этим, герметично закрытые упаковки из фольги, пластики, содержащие стандартные дозы контейнеры (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или несколько веществ, которые снижают скорость, в которой соединение по настоящему изобретению в виде активного ингредиента будет разлагаться. Такие вещества, указанные в настоящей заявке как "стабилизаторы", включают, но не ограничиваются этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или буферные соли и т.п.
Соединения в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-8, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Τ, и Ιν-А - Ιν-Ό для применения в способе по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, демонстрируют ценные фармакологические свойства, например, модулирующие нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4 24.11 свойства, например, как показано в ίη νίίτο и ίη νίνο испытаниях, описанных в следующих далее разделах, и поэтому они показаны для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контраст-индуцированной нефропатии.
Человеческие эндогенные атриальные натрийуретические пептиды (А№), вводимые путем инфузии, доступны в Японии для применения при острой декомпенсационной сердечной недостаточности с 1997 г. Мопка\\а е1 а1. недавно показали, что 48-часовая инфузия ΛΝΡ может уменьшить число случаев СШ у популяции, имеющей риск развития этого заболевания, при применении процедур катетеризации сердца на более чем 70% (1оита1 о£ 1ке АтеНст! Со11еде о£ СагФо1оду, νοί 53, Νο 12, 2009, 1040-1046). Общее клиническое обоснование для этого исследования также было основано на ряде других исследований в хирургической литературе, которые показывают, что ΛΝΡ инфузии могут уменьшать почечную недостаточность в пост-операционных условиях. Было показано, что А№ является эффективным в модели контраст-индуцированной нефропатии у собак и может функционировать как модулятор почечного медуллярного потока, а также как усилитель гломеруллярной фильтрации. В первом случае, усиление почечной медуллярной перфузии будет противодействовать вазоконстрикции, которая, как известно, возникает в результате циркуляции внутривенного контрастного красителя. В последнем случае, усиление гломеруллярной фильтрации будет увеличивать поток жидкости через почечные канальцы, уменьшать время транспорта контрастного красителя и, таким образом, снижать воздействие на эпителий почечных канальцев высокотоксичного красителя. Кроме того, было показано, что А№ улучшает антипролиферативный и антифибротический профили в почечных мезангиальных и интерстициальных клетках и также может обеспечивать более продолжительный защитный эффект для почек. Предполагают, что ингибиторы ΝΕΡ, поскольку они повышают уровень А№, особенно в почках, обладают такими же благоприятными эффектами и для как таковых.
Эндогенные атриальные натрийуретические пептиды (также называемые как атриальный натрийуретический фактор; АОТ1) имеют диуретическую, натрийуретическую функции и функцию вазорелаксации у млекопитающих. Природный АОТ1 пептид метаболически инактивируется, в частности, посредством разлагающего фермента, который, как было признано, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (ΝΕΡ) ЕС 3.4.24.11, который также отвечает, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.
Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11; энкефалиназа; атриопептидаза; ΝΕΡ) представляет собой цинк-содержащую металлопротеазу, которая расщепляет различные пептидные субстраты на аминоконце гидрофобных остатков [см. РЬаттасо1 Кет, νο1. 45, р. 87 (1993)]. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются этим, атриальный натрийуретический пептид (А№, также известный как АОТ) натрийуретический пептид головного мозга (ΒΝΡ), те!- и 1еи-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелин-1 и вещество Р. А№ является сильным вазорелаксантом и натрийуретическим средством [см. I Нурейещ, то1. 19, р. 1923 (2001)]. Инфузия АДР здоровым субъектам приводила к воспроизводимому заметному усилению натрийуреза и диуреза, включая повышения фракционной экскреции натрия, скорости потока мочи и скорости гломеруллярной фильтрации [см. ί С1ш Ркагтасок то1. 27, р. 92 7 (1987)]. Однако А№ имеет короткий период полужизни в кровотоке, и было показано, что NΕΡ в мембранах кортикального слоя почек является основным ферментом, ответственным за разложение этого пептида [см. РерШек, Уо1. 9, р. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы №Р (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ΝΕΓί) должны повышать, в частности, уровни А№ в почках, и поэтому являются полезными для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или профилактики контрастиндуцированной нефропатии.
- 40 029672
Клиническое исследование, демонстрирующее эффективность ингибирования ΝΕΡ при контраст-индуцированной нефропатии
Контраст-индуцированную нефропатию обычно определяют по повышению от базовой линии креатинина >0,5 мг/дл и/или 25% выше базовой линии после воздействия иодированного внутривенного контрастного вещества. С таким повышением креатинина связано снижение скорости гломеруллярной фильтрации (СРК). СРК обычно оценивают с использованием уравнений, в которых используют показатель уровня креатинина в сыворотке, т.е. измерение клиренса креатинина. Например, для измерения СРК используют следующие уравнения:
Коккрофт-Гольт = (140-возраст) х Масса х (0,85 для женщин)/72 х уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
МЭКО (модифицированная диета и почечное заболевание) = 186 х уровень креатинина в сыворотке-1,154 х возраст-0,203 х (1,21 для темнокожих) х (0,742 для женщин)
СРК следует измерять при подтверждении концептуального клинического испытания, которое следует осуществлять для пациентов с хронической почечной недостаточностью, проходящим плановые процедуры катетеризации сердца. Значения СРК позволяют измерять эффективность ингибиторов ΝΕΡ при лечении контраст-индуцированной нефропатии. Поскольку при определении СРК учитывают уровень креатинина в сыворотке в качестве одного из параметров, это дает отличную аппроксимацию уровня контраст-индуцированной нефропатии. Повышение СРК наблюдается при успешном лечении пациента ингибитором ΝΕΡ.
Было показано, что инфузия с использованием человеческих ΑΝΡ при скорости 0,042 мкг/кг/мин снижает число случаев контраст-индуцированной нефропатии на 70% в исследовании пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые проходят процедуры катетеризации сердца (Мопкатеа е! а1. 1оитпа1 οί Лтепсап Со11еде οί Сатбю1о§у, νο1. 53, № 12, 2009, 1040-1046). В этом исследовании не определяли активность ΑΝΡ при помощи какого-либо биомаркера.
Исследование с использованием биомаркера было разработано, и оно включает инфузию человеческих ΑΝΡ субъектам с хронической почечной недостаточностью. Используемая доза человеческих ΑΝΡ идентична дозе, используемой в исследовании Морикава, которое показало эффективность снижения скорости контраст-индуцированной нефропатии у пациентов при применении процедур катетеризации сердца. Фармакокинетическое и использующее биомаркер исследование ΑΝΡ инфузии предназначено для измерения уровня повышения сСМБ в моче в качестве маркера для эффектов ΑΝΡ в почке. В частности, уровень сСМБ в моче должен служить целью, достигаемой путем ингибирования ΝΕΡ в последующих испытаниях на человеке. На основании исследований с использованием биомаркера, выбирают дозу ингибитора ΝΕΡ для достижения такого уровня сСМΡ в моче, который был определен ранее в исследовании с использованием инфузии человеческих ΑΝΡ.
Оценка почечной функции у крыс Условия
Эффекты соединений по настоящему изобретению (в эффективном диапазоне доз 0,1-100 мг/кг п.о.) на СРК оценивали у взрослых (возраст ~9 месяцев) канюлированных самцов крыс 8ргадие-Оате1еу способом определения клиренса НТС-инулина. Использовали 4-6 крыс, и каждой вводили ингибитор ΝΕΡ в соответствии с изобретением (в эффективном диапазоне доз 0,1-100 мг/кг п.о.) или его носитель (1 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) + 0,1% Ттеееп 80). Через 30 мин после введения соединения или носителя вводили болюсную инъекцию НТС-инулина (10 мг/кг) в.в. Затем собирали образцы крови в течение 120 минут для определения СРК (= Ό/ΑυΤ, где Ό представляет собой введенную дозу НТС-инулина. и ΑυΓ представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации НТС-инулина в плазме/время от 0 до бесконечности).
Методы
Подготовка ИТС-инулина
Исходный раствор флуоресцеинизотиоцианата (НТС)-инулина получали путем отвешивания НТСинулинового порошка, добавления его к солевому раствору (50 мг/мл) и нагревания его в кипящей воде вплоть до растворения. Раствор фильтровали и диализовали в течение ночи для удаления несвязанного НТС. На следующий день диализат снова фильтровали для его стерилизации.
Подготовка животных
Приблизительно за 1-2 недели до начала исследования крысам имплантировали бедренные артериальные и венозные катетеры под анестезией изофлураном. Катетеры временно выводили на поверхность тела через прикрепленное пружинное устройство/шарнирную систему и крыс с введенными катетерами помещали в специальные клетки.
Ιη νίνο процедуры
В день эксперимента крысам вводили ингибитор ΝΕΡ или его носитель через желудочный зонд. Через 30 мин вводили НТС-инулин (10 мг/кг в.в. болюс) через венозный катетер. Образцы крови брали из артериального катетера в момент времени 3, 7, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после инъекции НТС-инулина для определения концентраций НТС-инулина и соединения в плазме.
- 41 029672
Артериальное давление непрерывно контролировали на протяжении эксперимента.
Ех νίνο анализы
Осуществляли серийные разведения исходного раствора РГТС-инулина для получения стандартной кривой. Дозируемый раствор также разбавляли и анализировали для определения точного количества вводимого РГТС-инулина. Образцы плазмы, стандартные образцы и образцы дозируемого раствора анализировали в черных 96-луночных планшетах с использованием спектрофотометра при частоте возбуждения 485 нм и частоте эмиссии 530 нм. Концентрации РГТС-инулина в плазме и введенного раствора определяли методом линейной регрессии на основании стандартной кривой. РГТС-инулин АИС (0бесконечность) определяли при помощи ΑηΝοηΙίη для каждой крысы на основании кривой концентрация в плазме-время. ОРК (клиренс РГТС-инулина) рассчитывали для каждого животного как введенную дозу, деленную на АИС.
Результаты
Пример № Доза (мг/кг) п* % увеличения 6ГН
Пример 34 100 4 37
Пример 1-2 0, 1 5 23
Пример 31 0, 1 5 27
Пример 3-12 1 4 32
Пример 35 1 4 22
Пример 9-7 1 4 35
η* означает количество крыс для каждой обработки
ОРК у обработанных носителем крыс был 0,78±0,02 (8ЕМ) мл/мин/100 г массы тела. ОРК у обработанных ингибитором ΝΕΡ крыс был на 22-37% выше по сравнению с обработанными носителем крысами. Эти результаты показывают, что одна инъекция ингибитора ΝΕΡ в соответствии с изобретением при эффективной дозе в пределах 0,1-100 мг/кг п.о. в этой крысиной модели является не только безопасной для почек, но также повышает ОРК, подтверждая, таким образом, показание для контрастиндуцированной нефропатии у человека. Не было никаких изменений артериального давления у обработанных ингибитором ΝΕΡ крыс по сравнению с крысами, обработанными носителем, и это говорит о том, что соединение повышало ОРК независимо от изменений кровяного давления.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению для применения в профилактике, лечении и/или предотвращении контраст-индуцированной нефропатии может быть в виде стандартных доз, включающих около 1-1000 мг активного ингредиента(ингредиентов) для субъекта с массой тела около 50-70 кг, или около 1-50 0 мг или около 1-250 мг или около 1-150 мг или около 0,5-100 мг или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, его фармацевтической композиции или комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, тяжести расстройства контраст-индуцированной нефропатии. Лечащий врач, клиницист или ветеринар средней квалификации легко сможет определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования расстройства или заболевания.
Свойства указанных выше доз можно продемонстрировать при помощи ίη νΐίΓο и ίη νίνο испытаний с использованием преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно использовать ίη νΐίΓο в форме растворов, например, водных растворов, и ίη νίνο либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например в виде суспензии или в водном растворе. Доза ίη νΐίΓο может находиться в пределах концентраций от около 10-3 до 10-9 М. Т ерапевтически эффективное количество ίη νίνο может, в зависимости от пути введения, находиться в пределах около 0,1-500 мг/кг или в пределах около 1-100 мг/кг.
Активность соединения для применения в способе в соответствии с настоящим изобретением можно оценить следующими ίη νΐίΓο & ΐη νίνο способами и/или следующими ΐη νότο & ΐη νίνο способами, подробно описанными в предшествсующем уровне техники. См. А Г1иο^еδсеηί НГейше-Ьазеб аззау Γογ ргоίеаδе тЫМ^г ргоШтд οη Ьитаη каШк^т 7 ^οе^^η§ К., Ме4ег О., Ηίη^η^Γ^Γ М., Шое1ске I., Мауг ЬМ, Ηаδδ^ереη и., Β^οтο1 Зсгеещ 2009 1ащ 14 (1) :1-9.
В частности, ΐη νΐίΓο ингибирование рекомбинантной человеческой нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ, ЕС 3.4.24.11) можно определить следующим образом:
Рекомбинантную человеческую нейтральную эндопептидазу (экспрессированную в клетках насекомых и очищенную с использованием стандартных способов, конечная концентрация 7 пМ) предварительно инкубировали с испытываемыми соединениями при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10 мМ натрийфосфатном буфере при рН 7,4, содержащем 150 мМ №С1 и 0,05% (мас./об.) СНАР8. Ферментативную реакцию начинали путем добавления синтетического пептидного субстрата Су8(РТ14)-Аг§-Аг§-Ьеи-Тгр-ОН до конечной концентрации 0,7 мкМ. Гидролиз субстрата
- 42 029672
приводит к увеличению времени жизни флуоресценции (РЬТ) РТ14, измеренной при помощи РЬТ считывающего устройства, как описано Эоегтд е! а1. (2009). Эффект соединения на ферментативную активность определяли после 1-часовой (!=60 мин) инкубации при комнатной температуре. Значения ИК50, соответствующие концентрации ингибитора, показывающей 50% уменьшение РЬТ значений, измеренные в отсутствие ингибитора, рассчитывали из графика процент ингибирования νδ. концентрации ингибитора с использованием программы анализа нелинейной регрессии.
С использованием анализа (описанного выше), соединения по настоящему изобретению показали ингибиторную эффективность в соответствии с табл. 1, представленной ниже.
Таблица 1. Ингибиторная активность соединений
- 43 029672
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению имеют значения ИК50 в пределах от около 0,01 нМ до около 10000 нМ для №Р. Предпочтительно, соединения для применения в настоящем изобретении имеют значение ИК50 равное или ниже 5000 нМ. Более предпочтительно, соединения для применения в настоящем изобретении имеют значение ИК50 равное или ниже 1000 нМ.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно, или до или после, с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, одним и тем же или разными путями введения, или вместе в одной и той же фармацевтической композиции с другими средствами.
В одном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту продукта, включающего соединение в соответствии с любой из формул II, II-А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-А -Ш-Т, и ГУ-А - ГУ-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в терапии.
Продукты, обеспечиваемые в виде комбинированного препарата для применения в способе по настоящему изобретению, включают композицию, включающую соединение в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Т, и БУ-А - БУ-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и другое терапевтическое средство(средства) вместе в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Т, и Ιν-А ЛУ-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и другое терапевтическое средство(средства) в отдельной форме, например, в виде набора.
В одном варианте воплощения изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Т, и ХУ-А - ХУ-ϋ или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в терапии. Необязательно, фармацевтическая композиция для применения в способе по настоящему изобретению может включать фармацевтически приемлемый эксципиент, описанный выше.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает набор для применения в способе по настоящему изобретению, включающий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение в соответствии с любой из формул II, ΙΙ-А - ΙΙ-δ, III, ΙΙΙ-А - ΙΙΙ-Т, и РУ-А - !У-Г) или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. В одном варианте воплощения, набор включает средства для отдельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, бутыль с разделением на отдельные части или упаковка из фольги с раздельными частями. Примером такого набора является блистерная упаковка, типично используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
- 44 029672
Набор по настоящему изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например, перорального и парентерального, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций против друг друга. Для соответствия требованиям, набор по настоящему изобретению типично включает инструкции для введения.
В комбинированных терапиях по настоящему изобретению, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть получены и/или сформулированы одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены вместе в виде комбинированной терапии: (ί) до отпуска комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, включающего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самими лечащими врачами (или под руководством лечащего врача) непосредственно перед введением; (ίίί) у самих пациентов, например, при последовательном введении соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контрастиндуцированной нефропатии, где лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где лекарственное средство вводят с соединением в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, Ш-А - Ш-Т, и Σν-Ά - Γν-ϋ или фармацевтически приемлемой солью такого соединения.
Изобретение также обеспечивает соединение в соответствии с любой из формул II, П-А - П8, III, IIIА - Ш-Т, и Ш-А -Σν-Ό или фармацевтически приемлемую соль такого соединения для применения в способе лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где соединение в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где другое терапевтическое средство получают для введения с соединением в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, III, Ш-А -Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемой солью такого соединения.
Изобретение также обеспечивает соединение в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, и Ш-А -Ш-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения для применения в способе лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где соединение в соответствии с любой из формул I, II, П-А -П-8, III, Ш-А - Ш-Т, IV и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемую соль такого соединения вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где другое терапевтическое средство вводят с соединением в соответствии с любой из формул II, IIА - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемой солью такого соединения.
Изобретение также обеспечивает применение соединения в соответствии с любой из формул II, П-А - II8, III, Ш-А -Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где пациента ранее (например, в пределах 24 часов до этого) лечили другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средств для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контраст-индуцированной нефропатии, где пациента ранее (например, в пределах 24 часов до этого) лечили соединением в соответствии с любой из формул I, II, П-А - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, IV и Ш-А - Ш-Э или фармацевтически приемлемой солью такого соединения.
В одном варианте воплощения, другое терапевтическое средство выбрано из следующих: антагонист аденозинового рецептора, блокаторы кальциевых каналов, антиоксидант, антиапоптическое средство, ингибитор МАР киназы, простациклин или аналог простациклина, антагонист эндотелинового рецептора, железный хелатообразующий агент и агонист допаминового рецептора.
Термин "в комбинации с" вторым средством или лечением включает совместное введение соединения по настоящему изобретению (например, соединения в соответствии с любой из формул II, П-А - П-8, III, Ш-А - Ш-Т, и Ш-А - Ш-Э или соединения иначе описанного в настоящей заявке) со вторым средством или лечением, введение соединения по настоящему изобретению сначала с последующим введением второго средства или лечения, и введение второго средства или лечения сначала с последующим введением соединения по настоящему изобретению.
Термин "второе средство" включает любое средство, которое известно в данной области техники для лечения, профилактики или уменьшения симптомов контраст-индуцированной нефропатии.
Примеры второго средства включают антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, антиапоптическое средство, антиоксидант, ингибитор МАР киназы, простациклин или аналог
- 45 029672
простациклина, антагонист эндотелина и агонист допаминового рецептора, или фармацевтически приемлемую соль такого вещества.
Термин "антагонист аденозинового рецептора" включает метилксантины, ксантиновые алкалоиды и другие ксантиновые производные или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Примеры включают теофиллин и кофеин.
Термин "антиапоптическое средство" включает любое лекарственное средство, известное или предполагаемое как предотвращающее запрограммированную клеточную гибель через различные клеточные пути. Примеры включают Ν-ацетилцистин, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]циклопропил-4-метилбензамид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Термин "антиоксидант" включает любое лекарственное средство, известное или предполагаемое как предотвращающее развитие реактивных типов кислорода через различные клеточные пути. Примеры включают витамин Е, полифенолы, Ν-ацетилцистин, глутатион или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Термин "ингибитор МАР киназы" включает любое лекарственное средство, известное или предполагаемое как ингибирующее активность митоген-активируемой протеинкиназы. Примеры включают соединения Заявки РСТ № \УО 2005/009973. Примеры соединений этой заявки включают
3 -(5-амино-4-бензоилпиразол-1 -ил)-^циклопропил-4-метилбензамид;
3-[5-амино-4-(3-иодбензоил)пиразол-1-ил]-^циклопропил-4-метилбензамид;
3-[5-амино-4-(3 -гидроксиметилбензоил)пиразол-1 -ил] ^-циклопропил-4-метилбензамид;
3-[5-амино-4-(3 -гидроксибензоил)пиразол-1 -ил] ^-циклопропил-4-метилбензамид;
3-[5-амино-4-(4-метилбензоил)пиразол-1-ил]-^циклопропил-4-метилбензамид; и
3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-^циклопропил-4-метилбензамид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Другие примеры ингибиторов МАР киназы включают Дорамапимод (В1ВК-796), УХ-702, Талмапимод фС1О-469), ΟδΚ-1120212, ВАΥ-86-9766 и ΜδС-1936369В.
Термин "простациклин или аналог простациклина" включает эйкозаноиды и их синтетические аналоги. Примеры включают эпопростенол, трепостинил, илопрост, силопрос или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Термин "антагонист эндотелина" включает любое лекарственное средство, известное или предполагаемое как предотвращающее связывание эндотелинового рецептора или активацию сигнала эндотелинового рецептора, либо непосредственно или опосредованно. Примеры включают авосентан, босентан, сикстасентан, амбрисентан, атрасентан, тазосентан или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Примеры опосредованной активации сигнала эндотелинового рецептора включают релаксин или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "агонист допаминового рецептора" включает любое лекарственное средство, известное или предполагаемое как активирующее допаминергический О-белковый рецептор. Примеры включают допамин, фенолдопам, бромкриптин, перголид, ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Термин "блокатор кальциевых каналов (ССВ)" включает дигидропиридины (ΌΗΡδ) и не-ΌΗΡδ (например, ССВ8 типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риосидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительным является не-ΌΗΡ представитель, выбранный из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Термин "железный хелатообразующий агент" включает диферипон.
Второе средство, представляющее особый интерес, включает ингибитор МАР киназы или антагонист эндотелина.
Примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Температуры указаны по стоградусной шкале Цельсия. Если не указано иное, все процедуры испарения осуществляют при пониженном давлении, типично от около 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст.(=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждена стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, Μδ, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой такие, которые традиционно используют в данной области техники.
Все исходные вещества, структурообразующие компоненты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие вещества, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники (НоиЪеп-^еу1 4ΐ1ι Еб. 1952, Мебюбх οί Огдаше δуηΐЬеδ^δ, ТЫете, Уо1ите 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными специалистам в данной области, как показано в следующих примерах.
- 46 029672
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Температуры указаны по стоградусной шкале Цельсия. Если не указано иное, все испарения осуществляют при пониженном давлении, типично от около 15 до 100 мм рт.ст.(= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждена стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, Μδ, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой такие, которые традиционно используют в данной области техники. Было обнаружено, что соединения в примерах 5-1 по 15-3 имеют значения ИК50 в пределах от около 0,01 до около 10,000 нМ для ЫЕР.
Аббревиатуры:
АТР: аденозин 5'-трифосфат АЗ: Альдостеронсинтаза
А11ос: аллилоксикарбонил ВОС: третичный бутилкарбокси
ВОР: гексафторфосфат ΒΙΝΑΡ: рацемический 2,2'-
бензотриазол-1- бис(дифенил
илокси)трис(диметиламино) фосфония фосфино)-1,1'-бинафтил
ВОРС1: хлорангидрид бис(2- НВТи: гексафторфосфат 2—(1Н—
оксо-3-оксазолидинил)- бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-
фосфоновой кислоты тетраметилурония
шир.: широкий шир.с: широкий синглет
Ас: Ацетил атм: атмосфера
- 47 029672
Воды.: водный Рассчит.: рассчитано
Вп: бензил СЬг: бензилоксикарбонил
Ви, ί-Ьи и б-Ви: бутил, изобутил и трет-бутил Рг и ί-Рг: пропил и изопропил
ΟϋΙ: 1,1'-карбонилдиимидазол ССЮ: 1,5-циклооктадиен
ϋΒυ: 1,8- ОСС: 1,3-
диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен дициклогексилкарбодиимид
ϋΙΑϋ: ΏΑ3Τ: трифторид
диизопропилазодикарбоксилат (диэтиламино)серы
д: дублет дд: дублет дублетов ϋΟΜ: дихлорметан
ΏΙΕΑ: диэтилизопропиламин ΏΜΕ: 1,4-диметоксиэтан
ΏΜΕ: Ν,Ν-диметилформамид ΏΜ3Ο: диметилсульфоксид
ϋΙΡΕΑ: Ν,Νдиизопропилэтиламин ϋΜΑΡ: Ν,Ν-диметиламинопиридин
ϋρρ6: 1,2- Орре: 1,2-бис(дифенилфосфино)
бис(дифенилфосфино)бутан этан
ΟΑϋ: детектор с диодной матрицей ΏΤΤ: дитиотреитол
ΏΡΡΑ: дифенилфосфорилазид Е0С1, Е01С: гидрохлорид Ν-этилΝ'- (3диметиламинопропил)карбодиимида
ΕΏΤΑ: этилендиаминтетрауксусная кислота Ε3Ι: ионизация электроспреем
Еб и ЕбОАс: этил и Εϋ<3: гидрохлорид Ν-этил-Ы ' - (3-
этилацетат диметиламинопропил)карбодиимида
Е1ТС флуоресцеинизотиоцианат ВЭЖХ-НТ: время удерживания
НАТи: гексафторфосфат 0—(7— НОВб: 1-гидрокси-7-
азобензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония азабензотриазол
- 48 029672
ВЭЖХ: высоко-эффективная жидкостная хроматография ЪС и НСМ5: жидкостная хроматография и жидкостная хроматография и массспектрометрия
Н: Час(часы) НОАб: 1-гидрокси-7азабензотриазол
ИК: инфракрасный ЪОА: диизопропиламид лития
ΚΗΜϋΒ: бис(триметилсилил)амид калия ЪНМОЗ: бис(триметилсилил)амид лития
ЪТА: тетраацетат свинца ΝΗΜϋΒ: бис(триметилсилил)амид натрия
МеСЮ: метанол-64 МеОН: метанол
М5: масс-спектрометрия м: мультиплет
мин: минуты ш/ζ: отношение масса/заряд
Мз: мезил Ме: метил
М и мМ: молярный и миллимолярный Мг: миллиграмм
МС: метилцеллюлоза η.ά.: не определяли
РН: Фенил ЯМР: ядерный магнитный резонанс
м.д.: миллионные доли Рг и ФРг: пропил и изопропил
РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфония Ρά/С: палладий на углероде
Р5: на полимерном носителе НТ: комнатная температура
РЮА: иодбензол бис(трифторацетат) ΡΙΕΑ: иодбензолдиацетат
ОФ: обращенная фаза 5ЕМ: стандартная ошибка среднего
с: синглет и т: триплет кв.: квартет Тз тозил
ТРА: трифторуксусная кислота ТГФ: тетрагидрофуран
ТЕА: триэтиламин РМВС1: пара-метоксибензилхлорид
Т£: трифлат £Ви: трет-бутил
ТСХ: тонкослойная хроматография Трис-НС1: аминотрис(гидроксиметил) метан гидрохлорид
мкл, мл и л: микролитр, миллилитр и литр ТМ5: Триметилсилил ТМ5С1: триметилсилилхлорид
И5С: водорастворимый карбодиимид (ЕГ-Этил-ЕН -(3диметиламинопропил)карбодиимид УФ: ульрафиолетовый
Масс.: масса
Условия для измерения времени удерживания были следующими:
ВЭЖХ условие А:
Колонка: ШТБКТЗ1Б С8-3, 3 мкм х33 мм х3,0 мм при 40°С
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза: А) 5 мМ водного раствора НСООПНд, В) ΜеΟН/СН3СN (1/1, об/об)
- 49 029672
Градиент: линейный градиент от 5 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 200-400 нм
ВЭЖХ условие В:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мм х3,0 мм при 40°С
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) 5 мМ водного раствора НСОО^Ж^
B) ΜеΟΗ/СΗзСN (1/1, об/об)
Градиент: линейный градиент от 40 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 200-400 нм
ВЭЖХ условие С:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мм х3,0 мм при 40°С
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) (5 мМ Ш./НСОО^/вода,
B) ΜеΟΗ/СΗзСN (1/1, об/об)
Градиент: линейный градиент от 5 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 200-400 нм
ВЭЖХ условие Ό:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мм х3,0 мм при 40°С
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) 0,1% водного раствора муравьиной кислоты,
B) ΜеΟΗ/СΗзСN (1/1, об/об)
Градиент: линейный градиент от 5% В до 95% В в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 200-400 нм
ВЭЖХ условие Е:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мм х3,0 мм при 40°С
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза: А) метанол/ацетонитрил (1/1, об/об), В) 5 мМ водного раствора ΗСΟΟ\Η4 Градиент: линейный градиент от 40% В до 95% в течение 2 мин Детекция: УФ при 214 нм
ВЭЖХ условие Р:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза: Н2О (5 мМ \Η4+ΗСΟΟ-)
Градиент: линейный градиент от 5% до 95% ΜеСN в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 200-400 нм
ВЭЖХ условие С:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза: 0,1% раствор муравьиной кислоты
Градиент: линейный градиент от 5 до 95% МсСХ/МсОН в течение 2 мин
Детекция: УФ при 215 нм
ВЭЖХ условие Н:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) Н2О (5 мМ ЖЦНСОО-),
B) 50% МеОН/50% ΜеСN
Градиент: линейный градиент от 40 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: УФ при 214 нм
ВЭЖХ условие Ι:
Колонка: ЮТЕКТМЬ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) 0,5 мМ формиата аммония в Н2О;
B) 50% МеОН в СΗзСN
Градиент: линейный градиент от 5 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: ΌΑΌ-УФ при 210-400 нм
ВЭЖХ условие 1:
- 50 029672
Колонка: INТΕКТ8I^ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
A) 0,5 мМ формиата аммония в Н2О;
B) 50% МеОН в ίНзίN
Градиент: линейный градиент от 40 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: БАБ-УФ при 210-400 нм
ВЭЖХ условие К:
Колонка: INТΕКТ8I^ С8-3, 3 мкм х33 мМ х3,0 мМ при 40°С.
Скорость потока: 2 мл/мин
Подвижная фаза:
А) 0,1% раствор муравьиной кислоты в Н2О; в) 50% МеОН в Ο^ΟΝ
Градиент: линейный градиент от 40 до 95% В в течение 2 мин
Детекция: БАБ-УФ при 210-400 нм
Относительную стереохимию определяли с использованием двухмерного ЯМР. В реакционных условиях было бы неожиданным, если бы имела место рацемизация стереоцентра, содержащего бисфенилметильную группу. Поэтому абсолютную стереохимию определяли на основании относительной стереохимии и абсолютной стереохимии стереоцентра, содержащего бисфенилметильную группу.
Пример 1-1: Синтез (К)-4-(1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
К (К)-этил-4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноату (230,1 мг, 0,600 ммоль) добавляли раствор НС1 в 1,4-диоксане (3,00 мл, 12,00 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты. Раствор гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты, янтарный ангидрид (72,1 мг, 0,720 ммоль) и Б£РЕА (0,126 мл, 0,720 ммоль) в дихлорметане (4 мл) оставляли для перемешивания в течение 1 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на С^модифицированном силикагеле (элюент: гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) и при помощи ОФ-ВЭЖХ (8υηΕίι^ С18, Н2О(0,1% ТЕА)/СН3СК) с получением (К)-4-(1(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (148,2 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,64 минут (условие А); М8 (т+1) = 384,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-63) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,07 Гц, 3Н) 2,31-2,39 (м, 2Н) 2,40-2,56 (м, 4Н) 2,77-2,92 (м, 2Н) 4,08 (кв., 1=7,24 Гц, 2Н) 4,33-4,48 (м, 1Н) 6,62 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) 7,30 (д, 1=8,08 Гц, 2Н) 7,32-7,39 (м, 1Н) 7,41-7,49 (м, 2Н) 7,54-7,60 (м, 2Н) 7,60-7,67 (м, 2Н) 10,02 (шир.с, 1Н).
Пример 1-2: Синтез (К)-4-(1-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты
Раствор гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (400 мг, 1,13 ммоль), янтарного ангидрида (136 мг, 1,36 ммоль) и Б£РЕА (0,237 мл, 1,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) оставляли для перемешивания в течение 2,5 ч. Реакцию гасили при помощи 1М водного раствора НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 20% МеСМвода (0,1% ТЕА) до 100% МеСN с получением (К)-4- (1-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты (255 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,15 мин (условие В) ; М8 (т+1) = 418,0;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,08 Гц, 3Н) 2,46-2,58 (м, 4Н) 2,64-2,67 (м, 2Н) 2,87 (А оГ ΑВX, ГЬ=13,6 Гц, Гх=7,8 Гц, 1Н) 2,99 (В оГ АВХ ГЬ = 13,6 Гц, Υ=6,6 Гц, 1Н) 4,12-4,24 (м, 2Н)
- 51 029672
4,47-4,55 (м, 1Н) 6,50 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,24-7,37 (м, 4Н) 7,43-7,46 (м, 1Н) 7,48-7,52 (м, 2Н) 7,55-7,56 (м, 1Н).
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания = 3,59 мин. Колонка: Эа1се1 СΗIКΑ^ΡΑК Αϋ-Н (4,6x100 мм); скорость потока = 1 мл/мин.; элюент: ЕЮН(содержащий 0,1% ΤΓΑ)/гептан = 4/6.
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 1-2: ______
Пример # Продукт Исходное вещество Условие ВЭЖХКТ (условие) Μδ (М+1)
Пример 1-3 о (К)-4-(4(бензилокси)-1 -(3 'хлорбифенил-4-ил)4-оксобутан-2иламино)-4оксобутановая кислота С1 0 .НС! Промежуточное соединение 8-4 о^о О1РЕУ ОСМ, комнатная температура 1,37 мин, (В) 480,2
Пример 1-4 Промежуточное соединение 8-1 Пиридин, комнатная температура 1,32 мин, (С) 490,2
Пример 1-5 Промежуточное соединение 23 о/у/ ΟΙΡΙ.Ά. ОСМ, комнатная температура 1,52 мин, (В) 506,4
Пример 1-3: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,41-2,45 (м, 2Н) 2,50-2,64 (м, 4Н) 2,81-2,87 (м, 1Н) 2,95-3,00 (м, 1Н) 4,49-4,56 (м, 1Н) 5,12 (Α оГ АВ, 1=12,1 Гц, 1Н) 5,18 (В оГ ΑΒ, 1=12,1 Гц, 1Н) 6,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) 7,18-7,54 (м, 13Н).
Пример 1-4: 1Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-ά6): 1Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-ά6): 5 м.д. 1,22-1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,61-2,63 (м, 2Н), 2,91 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,09 (кв. 1=7,07 Гц, 2Н), 4,52-4,59 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м, 3Н), 7,04 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,52-7,56 (м, 3Н), 7,59 (т, 1=2,02 Гц, 1Н).
Пример 1-5: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,44 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,70 (дд, 1=16,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 1=16,2, 5,1 Гц, 1Н), 2,83-2,98 (м, 5Н), 3,04 (дд, 1=13,9, 6,8 Гц, 1Н), 4,57-4,69 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 3Н), 7,34 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,34 (шир.с, 1Н).
Пример 1-6: Синтез (К)-4-(1-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты
К (К)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)бутаноату (Промежуточное соединение 11: 1,09 г, 2,33 ммоль) добавляли раствор 4 М НС1 в 1,4-диоксане (5,81 мл, 23,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(2',5'-дихлорбифенил-4ил)бутаноата. Затем раствор продукта, янтарный ангидрид (280 мг, 2,80 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,489 мл, 2,80 ммоль) в дихлорметане (15 мл) оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Реакцию гасили при помощи 1М водного раствора НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использовани- 52 029672
ем градиента 20% МеСЖвода (0,1% ΤΕΑ) до 100% ΜеСN с получением (К)-4-(1-(2',5'-дихлорбифенил-4ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (553 мг) в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ время удерживания = 1,02 мин (условие В); М8 (т+1) = 452,14;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ύ) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,47-2,67 (м, 6Н) 2,89 (Α οί ΑΒΧ ЭаЬ=13,7 Гц, 1ах=7,8 Гц, 1Н) 3,00 (В οί ΑΒΧ ЭаЬ=13,7 Гц, 1Ьх=6,7 Гц, 1Н) 4,12-4,24 (м, 2Н) 4,49-4,57 (м, 1Н) 6,53 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,23-7,26 (м, 3Н) 7,32-7,40 (м, 4Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 1-6: _
Пример Продукт Исходное вещество вэжх-кт (условие) М8 (М+1)
5 С1
Пример 1-7 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4- А лА А О н т 1,12 мин, (В) 502,2
илметиловый эфир (К)-3 -(3 -Карбокси- О Промежуточное
пропиониламино)-4(3 ’-хлор-биф енил-4ил)-масляной кислоты соединение 9-3
Г ° ΐ ° ,ιτ /^„0Λ,.,0/V„он V ° н + о м о СА-С1 аА
Пример 1-8 диметилкарбамоилмет иловый эфир (К)-3-(3- ι о О I ν λλ л А о н 0,89 мин, (В) 475,3
карбокси- Промежуточное
пропиониламино)-4(3 '-хлор-биф енил-4ил)-масляной кислоты соединение 9-4
0-с, η
Αν
о С|
Пример 1-9 2-морфолин-4-илэтиловый эфир (К)-3- Аа^оАхХа н 0,99 мин, (В) 503,5
(3-Карбокси- Промежуточное
пропиониламино)-4(3 '-хлор-бифенил-4ил)-масляной кислоты соединение 9-5
Пример 1-7: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ύ) δ м.д. 2,17 (с, 3Н), 2,44 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,48-2,57 (м, 1Н), 2,57-2,73 (м, 3Н), 2,87 (дд, 1=13,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=13,9, 7,1 Гц, 1Н), 4,47-4,58 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 6,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н).
Пример 1-8: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ύ) δ м.д. 2,48-2,59 (м, 3Н), 2,61-2,71 (м, 3Н), 2,91-3,06 (м, 8Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,67 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 7,30 (дт, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 3Н), 7,45 (дт, 1=7,6, 1.5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8, 08 (д, 1=9,3 Гц, 1Н).
Пример 1-9: 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-С6) δ м.д. 2,20-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,41 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, 1Н), 2,57 (дд, 1=15,4, 5.6 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=36,1 Гц, 2Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 3,31-3,50 (м, 4Н), 3,52-4,05 (м, 4Н), 4,25-4,40 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,67 (м, 3Н), 7,70 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 10,06 (шир.с, 1Н), 12,17 (шир.с, 1Н).
Пример 1-10: Синтез (К)-4-(1-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты
- 53 029672
Раствор гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 8-5: 293 мг, 0,777 ммоль), янтарного ангидрида (93 мг, 0,932 ммоль) и ЭШЕА (0,204 мл, 1,165 ммоль) в дихлорметане (4 мл) оставляли для перемешивания в течение 1,5 ч. Реакцию гасили при помощи 1М водного раствора НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 20% МеС^вода (0,1% ΤРА) до 100% ΜеСN с получением (К)-4-(1-(5'-хлор-2'фторбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (294 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,03 минут (условие В); М8 (т+1) = 436,2;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н) 2,46-2,58 (м, 4Н) 2,64-2,68 (м, 2Н) 2,87 (А о£ АΒX, 1аЬ=13,64 Гц, 1ах=7,83 Гц, 1Н) 2,99 (В о£ АВ^ 1аЬ=13,64 Гц, 1ьх=6,57 Гц, 1Н) 4,11-4,22 (м, 2Н) 4,47-4,56 (м, 1Н) 6,60 (шир.д, 1=8,59 Гц, 1Н) 7,05-7,10 (м, 1Н) 7,23-7,27 (м, 3Н) 7,39-7,41 (м, 1Н) 7,447,46 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 1-10: ______
Пример # Продукт Исходное вещество Условие ВЭЖХКТ (условие) М8 (М+1)
С1
о
'"ο'ΖΖ'ΝΗ
ΟΗθΛ^.ΟΗ о
Метиловый эфир С1
(2§,ЗК)-3-(3-карбокси- Λ
пропиониламино)-4-(3 гА
хлор-бифенил-4-ил)-2- о г ЭТА
гидрокси-масляной о / 4 ΝΗ2 -НС1
Пример кислоты О О о 1,29 мин.
420,0
1-11 С1 Εί3Ν, (А)
1 ί Ху осм
о г
о ' ΝΗ2 -НС1
ΝΗ он
ΟΗοΑ^γ°Η Промежуточное
° соединение 23-1
Метиловый эфир (2К,ЗК)-3-(3-карбоксипропиониламино)-4-(3 хлор-бифенил-4-ил)-2гидрокси-масляной
кислоты
С1 С1
Λ ΓΪ1
о 0 1 ти
УХАн о А -нс1 С1
Пример О о 1,21 мин.
Метиловый эфир ΓΪΙ ШРЕА, 434,2
1-12 (А)
(28,ЗК)-3-(3-карбокси- ОСМ
0 ι
пропиониламино)-4-(3 '- ^ΝΗ2 -НС1
хлор-бифенил-4-ил)-2-
метокси-масляной Промежуточное
кислоты соединение 24
- 54 029672
С1 о метиловый эфир (2К,ЗК)-3-(3-карбоксипропиониламино)-4-(3 'хлор-бифенил-4-ил)-2метокси-масляной кислоты
Пример 1-13 С1 о Метиловый эфир (28,ЗК)-3-(3-карбоксипропиониламино)-4-(3 'хлор-бифенил-4 -ил) -2 фтор-масляной кислоты С1 '0 о метиловый эфир (2К,ЗК)-3-(3-карбоксипропиониламино)-4-(3 'хлор-бифенил-4 -ил) -2 фтор-масляной кислоты С1 '0 Р С1 Р Промежуточное соединение 25 Εΐ3Ν, ОСМ 0,83 мин. (В) 422,1
Пример 1-14 С1 "γ^ΝΗ 1 о Этиловый эфир (К)-3(З-Карбоксипропиониламино)-4-(3 'хлор-бифенил-4 -ил) -2 метил-масляной кислоты С1 Промежуточное соединение 28 ο-ζΚ Εΐ3Ν, ОСМ 0,98 мин. (В) 432
Пример 1-15 С1 0 / о о ^0,ΥΑΑ°+ΟΗ н этиловый эфир (К)-3-(2карбоксиметоксиацетиламино)-4-(3 'хлор-бифенил-4 -ил) масляной кислоты ί О ί °=\ о ς οΑ Εΐ3Ν, ОСМ 0,75 мин. (В) 434
- 55 029672
Пример 2-1: Синтез этилового эфира (К)-3-(3-карбоксипропиониламино)-4-(4'-фторбифенил-4ил)масляной кислоты
Смесь (К)-4-(1-(4-бромфенил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (Промежуточное соединение 3-1: 50 мг, 0,129 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (27,2 мг, 0,194 ммоль), Рй(Рй3Р)4 (14,96 мг, 0,013 ммоль) и водного раствора №2С(О (0,129 мл, 0,259 ммоль) в толуоле (1 мл) оставляли для перемешивания при 95°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 13 ч раствор охлаждали до температуры окружающей среды и затем гасили водным раствором 1М НС1. Продукты экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи ОФВЭЖХ (АииГие С18, Н2О(0,1% ТГА)/СН3С^ и затем лиофилизировали с получением этилового эфира (К)-3-(3-карбокси-пропиониламино)-4-(4'-фтор-бифенил-4-ил)-масляной кислоты (29,2 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,26 мин (условие В); Μδ (т+1) = 402,2;
'[ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,29 (т, 1=7 Гц, 3Н) 2,47-2,67 (м, 6Н) 2,87 (А о£ ΑΒX, 1аЬ=13,7 Гц, 1ах=7,9 Гц, 1Н) 2,99 (В о£ ΑΒX, 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=6,6 Гц, 1Н) 4,12-4,23 (м, 2Н) 4,47-4,55 (м, 1Н) 6,52 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,08-7,14 (м, 2Н) 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н) 7,46-7,55 (м, 4Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 2-1: _
Пример Продукт Реагент вэжх-кт (условие) М3 (М+1)
Пример 2-2 Р о н 5 Ρά(ΡΡΗ3)4, м-фторфенилбороновая кислота, водн. 2М ХагСОз, (К)-этил 4-(4бромфенил)-3-(4метокси-4-оксобутанамидо)бутаноат. 1,24 мин, (В) 416,1
Пример 2-3 / о ГА°=< о=\ о Ρά(ΡΡΗ3)4, о-метоксифенилбороновая кислота, водн. 2М ХагСОз, (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3 -(4-метокси-4-оксобутанамидо)бутаноат. 1,22 мин, (В) 428,2
- 56 029672
Пример 2-2: Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,29 (т, 17 Гц, 3Н) 2,43-2,65 (м, 6Н) 2,84-3,02 (м, 2Н) 3,67 (с, 3Н) 4,12-4,23 (м, 2Н) 4,47-4,55 (м, 1Н) 6,30 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,00-7,05 (м, 1Н) 7,267,29 (м, 3Н) 7,34-7,41 (м, 2Н) 7,51 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
Пример 2-3: 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 17 Гц, 3Н) 2,44-2,66 (м, 6Н) 2,84-3,01 (м, 2Н) 3,68 (с, 3Н) 3,81 (с, 3Н) 4,11-4,23 (м, 2Н) 4,48-4,56 (м, 1Н) 6,26 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 6,97-7,04 (м, 2Н) 7,22 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,29-7,33 (м, 2Н) 7,46-7,48 (м, 2Н).
Пример 2-4: 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,41-2,65 (м, 6Н) 2,67-2,92 (м, 1Н) 3,00-3,05 (м, 1Н) 3,68 (с, 3Н) 4,14-4,22 (м, 2Н) 4,48-4,56 (м, 1Н) 6,33 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,32 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,56-7,62 (м, 3Н) 7,89-7,91 (м, 1Н) 8,18-8,20 (м, 1Н) 8,44 (т, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 2-5: 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,29 (т, ί=7,2 Гц, 3Н) 2,44-2,65 (м, 6Н) 2,86-2,91 (м, 1Н) 2,98-3,03 (м, 1Н) 3,67 (с, 3Н) 4,13-4,22 (м, 2Н) 4,47-4,56 (м, 1Н) 6,33 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,29 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) 7,56-7,60 (м, 2Н) 7,75 (д, ί=7,6 Гц, 1Н) 7,81(с, 1Н).
Пример 2-6: 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, ί=7,2 Гц, 3Н) 2,43-2,65 (м, 6Н) 2,84-2,89 (м, 1Н) 2,96-3,01 (м, 1Н) 3,67 (с, 3Н) 3,86 (с, 3Н) 4,11-4,23 (м, 2Н) 4,47-4,55 (м, 1Н) 6,30 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 6,87-6,90 (м, 1Н) 7,10-7,11 (м, 1Н) 7,15-7,17 (м, 1Н) 7,24-7,26 (м, 2Н) 7,34 (т, 1=7,8 Гц, 2Н) 7,51-7,53 (м, 2Н).
Пример 2-7: 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, ί=7,2 Гц, 3Н) 1,43 (с, 9Н) 2,36-2,56 (м, 6Н) 2,84-3,01 (м, 4Н) 4,11-4,22 (м, 2Н) 4,47-4,56 (м, 1Н) 6,30-6,35 (м, 1Н) 7,25-7,27 (м, 2н) 7,51-7,54 (м,
- 57 029672
2Н).
Пример 2-8: Синтез (К)-4-(4-этокси-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты
К раствору (К)-трет-бутил 4-(1-(4-бромфенил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутаноата, промежуточного соединения 13, (100 мг, 0,23 ммоль) и 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (57,6 мг, 0,34 ммоль) в толуоле (1 мл) и ЕЮН (0,1 мл) добавляли Рб(РРН3)4 (26,1 мг, 0,023 ммоль) и Ыа2СО3 (47,9 мг, 0,45 ммоль). После перемешивания при 95°С в атмосфере азота в течение 18 ч раствор охлаждали до температуры окружающей среды и затем гасили водным раствором 1 М НС1. Неочищенное вещество разбавляли этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/ЕЮΑс = 100:0 до 30:70) с получением (К)-трет-бутил 4-(4-этокси-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутаноата (65 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,44 мин (условие В); Μδ (т+1) = 488,3;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 1,48 (с, 9Н) 2,41-2,48 (м, 2Н) 2,51-2,63 (м, 4Н) 2,90 (дд, 1=13,6, 6 Гц, 1Н) 3,02 (дд, 1=13,6, 6 Гц, 1Н) 3,81 (с, 3Н) 4,14-4,29 (м, 2Н) 4,49-4,63 (м, 1Н) 6,44 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 6,89-6,97 (м, 1Н) 6,98-7,05 (м, 1Н) 7,05-7,11 (м, 1Н) 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Раствор (К)-трет-бутил 4-(4-этокси-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутаноата, (65 мг, 0,13 ммоль) в 4М НС1 в 1,4-диоксане (671 мкл, 2,68 ммоль) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (ЗипЛге С18, Н2О (0,1% Т^уС^СЫ) и затем лиофилизировали с получением (К)-4-(4-этокси-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (23 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,66 мин (условие Ό); Μδ (т+1) = 432,3;
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,17 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,21-2,32 (м, 2Н) 2,32-2,40 (м, 2Н) 2,402,48 (м, 2Н) 2,77 (д, 1=6,8 Гц, 2Н) 3,74 (с, 3Н) 4,03 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,19-4,33 (м, 1Н) 7,04-7,20 (м, 3Н) 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 2-8: _____
Пример Продукт Реагент ЬСМ8-КТ (условие) Μδ (М+1)
Пример С1 О (О н о (К)-4-( 1 -(5 '-хлор-2' - Ρά(ΡΡΗ3)4, 5 -хлор-2-метоксифенилбороновая кислота, водн. 2М ХагСОз, (К)-трет- 1,63 мин. 448,2
2-9 метоксибифенил-4ил)-4-этокси-4оксобутан-2иламино)-4оксобутановая кислота бутил 4-(1-(4бромфенил)-4этокси-4-оксобутан2-иламино)-4оксобутаноат. (О)
Пример 2-9: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,36-2,58 (м, 6Н) 2,85 (д, 1=7,1 Гц, 2Н) 3,76 (с, 3Н) 4,10 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,40-4,57 (м, 1Н) 7,01 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,17-7,30 (м, 4Н) 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 3-1: Синтез (К)-6-(1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-илкарбамоил)пиримидин-4карбоновой кислоты
- 58 029672
К (К)-этил-4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноату (300 мг, 0,782 ммоль) добавляли раствор 4М НС1 в 1,4-диоксане (3,92 мл, 15,65 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты.
Затем к суспензии пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (325 мг, 1,935 ммоль), гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты (250 мг, 0,774 ммоль), ^δί" гидрохлорида (148 мг, 0,774 ммоль) и ΗΟΛ1 (105 мг, 0,774 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) и Н2О (1 мл) добавляли Э^ЕА (0,135 мл, 0,774 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч реакцию гасили при помощи Н2О и продукты экстрагировали при помощи ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №А.')4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (ЯипР1ге С18, Н2О(0,1% ТРА)/СН3СА и затем лиофилизировали с получением (К)-6-(1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2илкарбамоил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (84,8 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,32 мин (условие В); Μδ (т+1) = 434,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟΑ) δ м.д. 1,12 (т, .1 7,0 Гц, 3Η) 2,65 (А о£ АВХ, БаЬ = 15,4 Гц, Бах =5,8 Гц, 1Η) 2,73 (В о£ АВХ, БаЬ=15,4 Гц, БЬх=7,9 Гц) 2,91 (А о£ АВХ, БаЬ=13,6 Гц, Бах=6,1 Гц, 1Η) 3,01 (В о£ АВХ, БаЬ=13,6 Гц, БЬх=8,2 Гц, 1Η) 4,01 (кв. Б=7,0 Гц, 2Η) 4,59-4,68 (м, 1Η) 7,29-7,35 (м, 3Η) 7,41-7,45 (м, 2Η) 7,55-7,63 (м, 4Η) 8,32 (д, 1=1,35 Гц, 1Η) 9,19 (д, 1=9,1 Гц, 1Η) 9,50 (д, 1=1,35 Гц, 1Η) 14,11 (шир.с, 1Η).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 3-1: _____
Пример # Продукт Реагент ВЭЖХ-КТ (условие) Μδ (М+1)
Пример 3-2 О /о н Ьх этиловый эфир (К)-4бифенил-4-ил-З -[(2ги дрокси-пиримид ин- 5 карбонил)-амино] масляной кислоты "°А Ύόη 1,56 мин, (А) 406,2
Пример 3-2: 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-йб) δ м.д. 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 3Η) 2,57 (д, 1=7,1 Гц, 2Η) 2,832,92 (м, 2Η) 4,03 (кв. 1=7,1 Гц, 2Η) 4,43-4,52 (м, 1Η) 7,29-7,36 (м, 3Η) 7,42-7,46 (м, 2Η) 7,58-7,65 (м, 4Η)
8,30 (д, .1 8,4 Гц, 1Η) 8,64 (шир.с, 1Η).
Пример 3-3: Синтез (К)-бензил 3-(4-бутокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноат
Смесь гидрохлорида (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 8-4: 150 мг, 0,360 ммоль), 4-бутокси-4-оксобутановой кислоты (107 мг, 0,540 ммоль, чистота 88%), НОСЯ (104 мг, 0,540 ммоль), Э^ЕА (0,094 мл, 0,540 ммоль) и ΗΟΛ1 (73,6 мг, 0,540 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем осажденное твердое вещество собирали на воронке, промывали при помощи Н2О и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением (К)-бензил 3-(4-бутокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (178,9 мг); ВЭЖХ время удерживания = 1,47 мин (условие В); Μδ (т+1) = 536,42;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,90-0,94 (м, 3Η) 1,31-1,40 (м, 2Η) 1,56-1,63 (м, 2Η) 2,39-2,42 (м, 2Η) 2,48-2,62 (м, 4Η) 2,84 (А о£ АВХ, БаЬ=13,6 Гц, Бах=8,1 Гц, 1Η) 2,97 (В о£ АВХ, БаЬ=13,6 Гц, БЬх=6,6 Гц, 1Η) 4,07 (т, Б=6,7 Гц, 2Η) 4,48-4,56 (м, 1Η) 5,12 (А о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Η) 5,18 (В о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Η) 6,27 (шир.д, Б=7,7 Гц, 1Η) 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Η) 7,29-7,39 (м, 7Η) 7,42-7,47 (м, 3Η) 7,54-7,55 (м, 1Η).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 3-3:
- 59 029672
Пример # Продукт Исходное вещество Условие вэжхкт (условие) М8 (М+1)
аС,.. Λν О
о ΕΌΟΙ, ΗΟΑΐ,
Пример 3-4 (1§,48)-метил 4-((К)1 -(бифенил-4-ил)-4этокси-4-оксобутан- -Άχ-Ά НС| Промежуточное ΌΙΡΕΑ, ΌΜΡ, 1,42 мин, (В) 452,2
комнатная
2-илкарбамоил)- соединение 8-2
температура
циклогексан-
карбоксилат
о ψθ "Ύ О
о ΕΟΟΙ, ΗΟΑΐ,
Пример 3-5 (1К,4г)-метил 4-((К)1 -(бифенил-4-ил)-4- 0 НС1 ΌΙΡΕΑ, ΌΜΡ, 1,42 мин, (В) 452,3
этокси-4-оксобутан- Промежуточное комнатная
2-илкарбамоил)- соединение 8-2 температура
циклогексан-
карбоксилат
С1 С1 о
Р ΕΟΟΙ, ΗΟΑΐ,
Пример (К)-этил 4-(3'- ΌΙΡΕΑ, ΌΜΡ, 1,61 мин, 451,3
υ Г
3-6 .НС! Промежуточное соединение 8-1 (А)
хлорбифенил-4-ил)-3-
комнатная
(3-(пиридин-2-
температура
ил)пропанамидо)бутаноат
о.,ж А ΕΌΟΙ, ΗΟΑΐ,
Пример (К)-этил 5-(4- ° ί ΌΙΡΕΑ, 1,57 мин, 522,4
3-7 (бензилокси)-1 -(3 нс. ΌΜΡ, (В)
хлорбифенил-4-ил)-4- Промежуточное комнатная
оксобутан-2иламино)-5- соединение 8-1 температура
оксопентаноат
- 60 029672
Пример С1 ϊ ίϊ " Чэ (К)-трет-бутил 2-(3(1 -(3 '-хлорбифенил-4- С1 о А о °у° ΗοΆ'-'γΝ ю ЕОС1, ΗΟΑΐ, ϋΙΡΕΑ, 0,80 мин, 590,3
3-8 ил)-4-этокси-4оксобутан-2иламино)-3оксопропил)-1Нбензо[б]имидазол-1карбоксилат .НС1 Промежуточное соединение 8-1 ТГФ, комнатная температура (В)
Пример 3-4: 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 1,53-2,20 (м, 9Н) 2,46-2,57 (м, 3Н) 2,86 (А о£ АВХ, 1аЬ=13,6 Гц, 1ах=7,8 Гц, 1Н) 2,98 (В о£ АВХ 1аЬ=13,6 Гц, 1Ьх=6,6 Гц, 1Н) 3,65 (с, 3Н) 4,11-4,23 (м, 2Н) 4,47-4,55 (м, 1Н) 6,23 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,24-7,26 (м, 2Н) 7,31-7,35 (м, 1Н) 7,417,45 (м, 2Н) 7,51-7,59 (м, 4Н).
Пример 3-5: 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,36-1,51 (м, 4Н) 1,84-1,94 (м, 2Н) 1,98-2,06 (м, 3Н) 2,24-2,32 (м, 1Н) 2,50 (А о£ АВХ 1аЬ=16,2 Гц, 1ах=5,3 Гц, 1Н) 2,53 (В о£ АВХ 1аЬ=16,2 Гц, 1Ьх=5,1 Гц, 1Н) 2,86 (А о£ АВХ 1аЬ = 13,6 Гц, 1ах=7,8 Гц, 1Н) 2,98 (В о£ АВХ 1аЬ=13,6 Гц, 1Ьх=6,6 Гц, 1Н) 3,66 (с, 3Н) 4,11-4,23 (м, 2Н) 4,46-4,55 (м, 1Н) 6,19 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,24-7,26 (м, 2Н) 7,31-7,36 (м, 1Н) 7,41-7,45 (м, 2Н) 7,51-7,58 (м, 4Н).
Пример 3-6: 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,41-2,51 (м, 4Н) 2,62-2,66
(м, 2Н) 2,84 (А о£ АВХ 1аЬ=13,6 Гц, 1ах=7,6 Гц, 1Н) 2,92 (В о£ АВХ 1аЬ=13,6 Гц, 1Ьх = 6,6 Гц, 1Н) 3,06-3,10 (м, 2Н) 4,08-4,19 (м, 2Н) 4,46-4,55 (м, 1Н) 6,78 (д, 1=8,9 Гц, 1Н) 7,10-7,12 (м, 1Н) 7,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,20-7,22 (м, 2Н) 7,29-7,31 (м, 1Н) 7,35 (т, 1=7,7 Гц, 1Н) 7,42-7,47 (м, 3Н) 7,54-7,59 (м, 2Н) 8,48 (д, 1=1,0 Гц, 1Н).
Пример 3-7: 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,86-1,92 (м, 2Н) 2,14-2,18 (м, 2Н) 2,24-2,28 (м, 2Н) 2,50-2,63 (м, 2Н) 2,82-2,99 (м, 2Н) 4,11 (кв. 1=7,2 Гц, 2Н) 4,53-4,54 (м, 1Н) 5,12 (А о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Н) 5,18 (В о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Н) 6,12-6,14 (м, 1Н) 7,19-7,54 (м, 13Н).
Пример 3-8: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,67 (с, 9Н) 2,46-2,57 (м, 2Н) 2,74-2,96 (м, 4Н) 3,41-3,45 (м, 2Н) 4,09-4,17 (м, 2Н) 4,50-4,59 (м, 1Н) 6,95 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,27-7,42 (м, 7Н) 7,51 (т, 1=1,8 Гц, 1Н) 7,61-7,65 (м, 1Н) 7,86-7,93 (м, 1Н).
Пример 3-9: Синтез (К)-этил 4-(3'-аминобифенил-4-ил)-3-(4-метокси-4-оксобутанамидо)бутаноат
ο2ν η2ν
ν
Суспензию (К)-этил 3-(4-метокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-нитробифенил-4-ил)бутаноата (пример 2-4: 123 мг, 0,278 ммоль) и Ρά/С (59,2 мг, 0,028 ммоль) в ЕЮН (2 мл) оставляли для перемешивания в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и раствор 4 концентрировали с получением (К)-этил 4-(3'-аминобифенил-4-ил)-3-(4-метокси-4оксобутанамидо)бутаноата (105 мг) ; ВЭЖХ время удерживания = 0,84 мин (условие В); М8 (т+1)=413,1;
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,41-2,65 (м, 6Н) 2,85-3,00 (м, 2Н) 3,67 (с, 3Н) 4,11-4,22 (м, 2Н) 4,46-4,54 (м, 1Н) 6,31 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 6,71-6,74 (м, 1Н) 6,95-7,02 (м,2Н) 7,21-7,25 (м, 3Н) 7,48-7,50 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 3-9:
- 61 029672
Пример # Продукт Условие вэжх-кт (условие) М8 (М+1)
Пример 3-10 А сгААоо (К)-бензил 4-(3'хлорбифенил-4-ил)-3 -(4(2,3-дигидро- 1Н-инден-5 илокси)-4оксобутанамидо)бутаноат Пример 1-3, РуВОР, инданол, Ό0Μ, комнатная температура 1,73 мин, (В) 596,5
Пример 3-10: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,03-2,11 (м, 2Н) 2,48-2,62 (м, 4Н) 2,81-2,90 (м, 7Н) 2,95-3,00 (м, 1Н) 4,49-4,58 (м, 1Н) 5,07-5,18 (м, 2Н) 6,23 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 6,79-6,82 (м, 1Н) 6,92 (с, 1Н) 7,15-7,20 (м, 3Н) 7,29-7,45 (м, 10Н) 7,52-7,53 (м, 1Н).
Пример 3-11: Синтез (8)-бензил 1-(2-((К)-1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-2оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты
К раствору (8)-бензил 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 10: 200 мг, 0,626 ммоль) и триэтилсилана (0,250 мл, 1,565 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли при комнатной температуре ΤΡΑ (0,965 мл, 12,52 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта.
К суспензии неочищенного продукта, гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(бифенил-4-ил)бутаноата (266 мг, 0,832 ммоль), А8С.НС1 (0,180 г, 0,939 ммоль) и НОЛ! (128 мг, 0,939 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,328 мл, 1,878 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и Ε^Αο. Продукты экстрагировали при помощи Ε^Αο, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество два раза подвергали колоночной хроматографии (гептан/ΕЮΑс = 100:0 до 0:100). Затем полученный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 20% МеСАвода (0,1% ΤΡΑ) до 100% ΜеСN с получением (8)-бензил 1-(2-((К)-1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилата в форме соли трифторуксусной кислоты (28,5 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества; ВЭЖХ время удерживания = 1,84 мин (условие Ό); М8 (т+1)=529,3;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,25-1,28 (м, 3Н) 1,74-1,85 (м, 2Н) 1,91-1,98 (м, 1Н) 2,09-2,19 (м, 1Н) 2,35-2,41 (м, 1Н) 2,46 (Α о£ АВХ, 1аЬ=15,7 Гц, 1ах=6,6 Гц, 1Н) 2,59 (В о£ ΑΒΑ 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=5,7 Гц, 1Н) 2,78-2,83 (м, 1Н) 2,86 (Α о£ ΑΒΑ Гь=13,8 Гц, 1ах =8,1 Гц, 1Н) 2,99 (В о£ ΑΒΑ Гь=13,7 Гц, ^=6,4 Гц, 1Н) 3,08 (Α о£ АВ, 1=16,5 Гц, 1Н) 3,35 (В о£ ΑΒ, 1=16,5 Гц, 1Н) 3,41 (дд, 1=9,1 и 5,1 Гц, 1Н) 4,11-4,20 (м, 2Н) 4,46-4,55 (м, 1Н) 5,10 (Α о£ АВ, 1=12,4 Гц, 1Н) 5,13 (В о£ ΑΒ, 1=12,4 Гц, 1Н) 7,26-7,27 (м, 2Н) 7,317,38 (м, 6Н) 7,40-7,44 (м, 2Н) 7,49-7,56 (м, 4Н) 7,74 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Пример 3-12: Синтез (К)-3-(4-бутокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутановой кислоты
Суспензию (К)-бензил 3-(4-бутокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (пример 3-3: 178,9 мг, 0,334 ммоль и Ρά/С (71,0 мг, 0,033 ммоль) в Ε^Αο (3 мл) оставляли для перемешивания в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 20% МеСАвода (0,1% ΤΡΑ) до 100% ΜеСN с получением (К)-3-(4бутокси-4-оксобутанамидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутановой кислоты (90,7 мг) в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ время удерживания = 1,27 мин (условие В); М8 (т+1)=446,24;
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н) 1,31-1,40 (м, 2Н) 1,55-1,62 (м, 2Н) 2,43- 62 029672
2,47 (м, 2Н) 2,52-2,69 (м, 4Н) 2,93 (Α οί ΑΒΧ, 1аЬ=13,7 Гц, 1аХ=7,7 Гц, 1Н) 3,00 (В οί ΑΒΧ, 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=6,8 Гц, 1Н) 4,07 (т, 1=6,7 Гц, 2Н) 4,49-4,57 (м, 1Н) 6,31 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,26-7,37 (м, 4Н) 7,437,46 (м, 1Н) 7,49-7,52 (м, 2Н) 7,55 (шир.т, 1=1,8 Гц, 1Н).
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания = 4,33 мин. Колонка: Паюе1 СΗIКЛ^ΡЛΚ ΙΑ (4,6х100 мм); скорость потока = 1 мл/мин.; элюент: Е!ОН(содержащий 0,1% ΤРЛ)/гептан = 10/90 до 70/30 в течение 10 мин (линейный градиент).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 3-11:
Пример 3-13: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ м.д. 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 1,86-1,93 (м, 2Н) 2,57 (Α οί ΑΒΧ, 1аЬ=16,3 Гц, фх=5,7 Гц, 1Н) 2,64 (В οί ΑΒΧ, 1аЬ=16,3 Гц, 1Ьх=5,2 Гц, 1Н) 2,94 (Α οί ΑΒΧ, 1аЬ=13,7 Гц, 1ах=7,6 Гц, 1Н) 2,99 (В οί ΑΒΧ, 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=7,2 Гц, 1Н) 4,10 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,51-4,60 (м, 1Н)
6,17 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,26-7,37 (м, 4Н) 7,43-7,45 (м, 1Н) 7,49-7,52 (м, 2Н) 7,55 (шир.т, 1=1,8 Гц, 1Н).
Пример 3-14: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ м.д. 2,07 (квинт., 1=7,4 Гц, 2Н) 2,51-2,63 (м, 4Н) 2,82-3,02 (м, 8Н) 4,50-4,59 (м, 1Н) 6,28 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 6,78-6,81 (м, 1Н) 6,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) 7,26-7,36 (м, 6Н) 7,41-7,44 (м, 1Н) 7,47-7,50 (м, 2Н) 7,53-7,54 (м, 1Н).
Пример 3-15: Синтез (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамидо)бутаноата
К раствору (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-гидразинил-2-оксоацетамидо)бутаноата (промежуточное соединение 15: 289 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (8,5 мл) добавляли С^I (139 мг, 0,86 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакцию гасили при помощи Н2О и 1М НС1 и неочищенное вещество разбавляли при помощи ΕίΟЛс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи 0Ф-ВЭЖХ (8ипР1ге С18, Н2О(0,1% ΤРЛ)/СΗ3СN) и затем лиофилизировали с получением (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(5оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутаноата (100 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,67 минут (условие А); М8 (т+1) = 430,2;
1Н ЯМР (400 МГц, РМ8О-Ф) δ м.д. 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,52-2,70 (м, 2Н) 2,84 (дд, 1=13,7, 8,4 Гц, 1Н) 2,90 (дд, 1=13,7, 8,4 Гц, 1Н) 4,02 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,42-4,58 (м, 1Н) 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,37-7,43 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,57-7,66 (м, 3Н) 7,70 (т, 1=1,9 Гц, 1Н) 8,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) 12, 94 (с, 1Н).
Пример 3-16: Синтез этилового эфира (К)-3-(3-карбоксиметилуреидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты
- 63 029672
К раствору трет-бутил 2-аминоацетата (19,08 мг, 0,145 ммоль) и ОПА (18,8 мг, 0,145 ммоль) в ЭМЕ (1 мл) добавляли промежуточное соединение 21 (50 мг, 0,145 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этилового эфира (К)-3-(3-трет-бутоксикарбонилметилуреидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты.
Затем к раствору полученного диэфира (70 мг, 0,147 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли ТЕА (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 35% МеС\/вода до 100% МеС\ (+0,1% ТЕА). Лиофилизация нужных фракций давала указанное в заголовке соединение; ВЭЖХ Время удерживания 1,42 мин (условие С); М8 419,1 (М+1);
‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-16): δ м.д. 1,17 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,41 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 3,66-3,68 (м, 2Н), 4,04 (кв. 1=7,07 Гц, 2Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 6,13 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,62-7,64 (м, 3Н), 7,71 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,42 (с, 1Н).
Пример 4-1: Синтез этилового эфира (К)-4-бифенил-4-ил-3-(2-1Н-тетразол-5-ил-ацетиламино)масляной кислоты
К раствору этилового эфира (К)-4-бифенил-4-ил-3-трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоты (100 мг, 0,2 61 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли ТЕА (1 мл, 12,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты. ВЭЖХ время удерживания = 1,50 мин (условие С); М8 (т+1) = 384.
Затем к суспензии этилового эфира (К)-3-амино-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (0,074 г, 0,2 61 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1Н-тетразол-5-уксусную кислоту (0,050 г, 0,392 ммоль). К смеси при температуре ледяной бани добавляли хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (0,100 г, 0,392 ммоль) и затем быстро добавляли ПЕРЕА (0,137 мл, 0,783 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором \НСО3, насыщенным раствором \Н4С1, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этилового эфира (К)-4-бифенил-4-ил-3-(2-1Нтетразол-5-ил-ацетиламино)масляной кислоты. ВЭЖХ время удерживания = 1,04 мин (условие Е); М8 (т+1)=3 94.
Пример 4-2: Синтез (К)-этил 4-(бифенил-4-ил)-3-(6-(метилсульфонамидо)никотинамидо)бутаноата
К раствору гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 8-1: 103 мг, 0,32 ммоль) и 6-(метилсульфонамидо)никотиновой кислоты, промежуточное соединение 16, (84 мг, 0,39 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и ЭМЕ (2 мл) добавляли ТЕА (0,18 мл, 1,29 ммоль) и НАТи (159 мг, 0,42 ммоль) при комнатной температуре. Неочищенное вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Неочищенное вещество гасили насыщенным раствором \а11СО3, разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали шесть раз водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (8иир1ге С18, Н2О(0,1%ТЕА)/СН3С\) с получением (К)-этил 4-(бифенил-4-ил)-3-(6-(метилсульфонамидо)никотинамидо)бутаноата в виде белого твердого вещества (4,1 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,61 мин (условие А); М8 (т+1) = 482,3.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,56 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,84-2,92 (м,
- 64 029672
1Н), 3,05 (дд, 1=13,6, 6,1 Гц, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 4,08-4,18 (м, 2Н), 4,57-4,71 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,44-7,54 (м, 5Н), 7,98 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 4-2: _____
Пример # Продукт Реагент ЬСМЗ-КТ (условие) М8 (М+1)
Пример 4-3 С1 (К)-этил 4-(3'хлорбифенил-4-ил)-3(2-этилоксазол-5карбоксамидо)бутаноат «-Ν промежуточное соединение 18 1,60 мин. (А) 441,3
Пример 4-4 С1 о /о и он (К)-этил 4-(3'хлорбифенил-4-ил)-3(3 -гидрокси- 1Нпиразол-5карбоксамидо)бутаноат ? н Н°АДМ ОН 1,82 мин. (А) 428,2
Пример 4-5 С1 О (О А (К)-этил 4-(3'хлорбифенил-4-ил)-3(5-оксо-4,5 -д игидро1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамидо)бутаноат О но γ· 'ΝΗ иЧ н о ΕϋϋΙ и ΗΟΑΐ вместо НАТи 1,86 мин. (О) 429,2
Пример 4-3: 1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-46) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н) 2,53-2,65 (м, 2Н) 2,80 (кв. 1=7,6 Гц, 2Н) 2,84-2,96 (м, 2Н) 4,02 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,42-4,60 (м, 1Н) 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,37-7,42 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,59 (с, 1Н) 7,60-7,65 (м, 3Н) 7,69 (т, 1=1,9 Гц, 1Н) 8,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Пример 4-4: 1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-46) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,52-2,65 (м, 2Н) 2,85 (дд, 1=13,6, 5,8 Гц, 1Н) 2,91 (дд, 1=13,6, 5,8 Гц, 1Н) 4,02 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,38-4,60 (м, 1Н) 5,89 (с, 1Н) 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,37-7,42 (м, 1Н) 7,46 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,58-7,65 (м, 3Н) 7,69 (т, 1=1,8 Гц, 1Н) 8,10 (д, 1=8, 6 Гц, 1Н).
Пример 4-5: 1Н ЯМР (400 МГц, СБэОБ) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,56-2,72 (м, 2Н) 2,95 (д, 1=7,3 Гц, 2Н) 4,11 (кв. 1=7,2 Гц, 2Н) 4,53-4,73 (м, 1Н) 7,28-7,36 (м, 3Н) 7,39 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,48-7,55 (м, 3Н) 7,58 (т, 1=1,8 Гц, 1Н).
Пример 4-6: Синтез (К)-этил 4-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-3-(оксазол-5-карбоксамидо)бутаноат
- 65 029672
К раствору оксазол-5-карбоновой кислоты (70 мг, 0,61 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) и ЭСМ (1,5 мл) добавляли гидрохлорид (К)-этил 3-амино-4-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)бутаноата, промежуточное соединение 8-3, (150 мг, 0,41 ммоль), НАТИ (233 мг, 0,61 ммоль) и ТЕА (284 мкл, 2,04 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакцию гасили при помощи Н2О и неочищенное вещество разбавляли при помощи ЕЮАс, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (8ιιηΕΐΐΌ С18, Н2О(0,1% ТЕА)/СН3СН и затем лиофилизировали с получением (К)-этил 4-(5'фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-3-(оксазол-5-карбоксамидо)бутаноата (157 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,50 мин (условие А); М8 (т+1) = 427,4;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,46-2,62 (м, 2Н) 2,86 (дд, 1=13,6, 8,1 Гц, 1Н) 3,02 (дд, 1=13,6, 6,1 Гц, 1Н) 3,67 (с, 3Н) 4,05-4,15 (м, 2Н) 4,52-4,69 (м, 1Н) 6,76-6,82 (м, 1Н) 6,836,96 (м, 2Н) 7,11-7,21 (м, 3Н) 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7, 61 (с, 1Н) 7,80 (с, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 4-6: _____
Пример # Продукт Реагент ЬСМЗКТ (условие) М3 (М+1)
Р
о
О (О X о
γγ но 1,43 мин.
Пример 4-7 он он (А) 443,3
(К)-этил 4-(5'-фтор-2'- Промежуточное
метоксибифенил-4-ил)-3 -(3 гидроксиизоксазол-5карбоксамидо)бутаноат соединение 19
Пример 4-7: 1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,61-2,68 (м, 2Н) 2,95 (д, 1=7,1 Гц, 2Н) 3,74 (с, 3Н) 4,10 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,60-4,73 (м, 1Н) 6,43 (с, 1Н) 6,98-7,06 (м, 3Н) 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,38-7,48 (м, 2Н) 8,78 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Пример 4-8: Синтез 5-[(К)-1-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-2-этоксикарбонил-этилкарбамоил]-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты
н
К смеси промежуточного соединения 8-1 (130 мг, 0,367 ммоль), 1Н-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (74,5 мг, 0,477 ммоль), ΕΙΧ,Ί (91 мг, 0,477 ммоль) и Н0В1 (64,5 мг, 0,477 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли триэтиламин (149 мг, 0,203 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Все нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат хроматографировали при помощи ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСХ/вода до 100% МеСN (+ 0,1% ТЕА). Лиофилизация нужных фракций давала указанное в заголовке соединение; ВЭЖХ Время удерживания 1,31 мин (условие С); М8 456,2 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-66) δ м.д. 1,12 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,54-2,67 (м, 2Н), 2,84-2,97 (м, 2Н), 4,02 (кв. 1=7,07 Гц, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 7,11 (с, широкий, 1Н), 7,32 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,62 (д, 1=8,08 Гц, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 8,41 (с, широкий, 1Н).
Пример 4-9: Этиловый эфир (К)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]масляной кислоты
- 66 029672
К раствору промежуточного соединения 8-1 (40,6 мг, 0,315 ммоль) и НАТи (144 мг, 0,378 ммоль) в 1)МР (2 мл) добавляли пиридин (74,7 мг, 0,76 мл, 0,944 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли Промежуточное соединение 19 и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Все нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат хроматографировали при помощи ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСМвода до 100% ΜеСN (+0,1% ТРА). Лиофилизация нужных фракций давала указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ Время удерживания 1,36 минут (условие С); Μδ 429,1 (М+1);
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,07 Гц, 3Н) 2,60 (дд, 6=6,95, 3,66 Гц, 2Н) 2,81-2,95 (м, 2Н) 4,02 (кв. 1=7,24 Гц, 2Н) 4,49 (д, 1=7,83 Гц, 1Н) 6,49 (с, 1н) 7,31 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 7,37-7,43 (м, 1Н)
7,47 (т, 1=7,83 Гц, 1Н) 7,59-7,66 (м, 3Н) 7,70 (т, 1=1,89 Гц, 1Н) 8,83 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 4-10: Этиловый эфир (К)-3-[(5-карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты и
Пример 4-11: (К)-3-[(5-карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляная кислота
Реакцию осуществляли аналогично примеру 4-8 с использованием Промежуточного соединения 8-1 и Промежуточного соединения 20 с получением этилового эфира (К)-4-(3'-хлор-бифенил-4-ил)-3-[(5метоксикарбонилметил-фуран-2-карбонил)-амино]-масляной кислоты. ВЭЖХ Время удерживания 1,38 мин (условие С).
Затем к раствору полученного диэфира (235 мг, 0,486 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляли 1н раствор №О11 (0,486 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду (4 мл). Раствор подкисляли при помощи 1н раствора НС1 и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСМвода до 100% ΜеСN (+ 0,1% ТРА). Лиофилизация нужных фракций давала указанные в заголовке соединения. Этиловый эфир (К)-3-[(5-карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-4-(3'хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты. ВЭЖХ Время удерживания 1,35 мин (условие С); Μδ 470,0 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,50-2,64 (м, 2Н), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,01 (кв. 1=7,07 Гц, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н),
7,47 (т, 1Н), 7,62 (д, 1=8,08 Гц, 3Н), 7,69 (т, 1Н), 8,24 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
(К)-3-[(5-Карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляная кислота.
ВЭЖХ Время удерживания 0,94 мин (условие с); Μδ 442,0 (М+1);
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 2,44-2,58 (м, 2Н), 2,81-2,94 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6, 99 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 3Н), 7,70 (т, 1=1,77 Гц,1Н), 8,22 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 4-12: Этиловый эфир (К)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-[(2Н-тетразол-5-карбонил)амино]масляной кислоты
К раствору промежуточного соединения 8-1 в ЭСМ (8 мл) при комнатной температуре добавляли 2(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-карбонилхлорид и затем добавляли ТЕА (Промежуточное соединение 22: 0,293 мл, 2,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
- 67 029672
хроматографией (15 до 40% ЕЮАс/Гептан). Полученный остаток в ТРА (5 мл, 64,9 ммоль) нагревали при 80°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением этилового эфира (К)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-[(2Н-тетразол-5-карбонил)амино]масляной кислоты.
ВЭЖХ время удерживания = 1,31 мин (условие В) ; Μδ (т+1) = 414,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 1,11 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,63 (дд, 1=15,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 1=15,4, 8,3 Гц, 1Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 4,02 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н), 4,55-4,67 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,377,42 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,1 Гц, 3Н), 7,68 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,37 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Пример 4-13: Синтез (К,Е)-этил 4-(4-(бензилокси)-1-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-
К (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноату (Промежуточное соединение 9-2: 87,6 мг, 0,183 ммоль) добавляли раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,456 мл, 1,825 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата. Смесь гидрохлорида (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата, моноэтилового эфира фумаровой кислоты (33,4 мг, 0,220 ммоль), Е^СI (63,3 мг, 0,330 ммоль), ^IРЕА (0,058 мл, 0,330 ммоль) и НОА1 (44,9 мг, 0,330 ммоль) в Ι)ΜΙ· (1,8 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем продукты экстрагировали при помощи ЕЮАс.
Органический слой промывали КН4ОН, 1Μ водным раствором НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δ()4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением (К,Е)-этил 4-(4-(бензилокси)-1-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобут-2-еноата (72,9 мг); ВЭЖХ время удерживания = 1,40 мин (условие В); Μδ (т+1)=506,3;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,58 (А о£ АВХ, 1аЬ=16,4 Гц, П=5,3 Гц, 1Н) 2,6 (В о£ АВХ, 1аь=16,4 Гц, Эьх=5,1 Гц, 1Н) 2,88 (А о£ АВХ, 1аЬ=13,6 Гц, 1ах=8,1 Гц, 1Н) 3,03 (В о£ АВХ, ЭаЬ=13,6 Гц, 1Ьх=6,3 Гц, 1Н) 4,24 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,56-4,64 (м, 1Н) 5,12 (А о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Н)
5,18 (В о£ АВ, 1=12,1 Гц, 1Н) 6,57 (шир.д, 1=9,1 Гц, 1Н) 6,77 (А о£ АВ, 1=15,4 Гц, 1Н) 6,81 (В о£ АВ, 1=15,4 Гц, 1Н) 7,19 (шир.д, 1=8,1 Гц, 2Н)7,29-7,47 (м, 10Н) 7,53-7,54 (м, 1Н).
Пример 4-14: Синтез (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-(этоксикарбониламино)ацетамидо)бутаноата
Смесь гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (173 мг, 0,488 ммоль), 2(этоксикарбониламино)уксусной кислоты (86 мг, 0,488 ммоль), Е^СI (140 мг, 0,732 ммоль), ^IРЕА (0,128 мл, 0,732 ммоль) и НОА1 (100 мг, 0,732 ммоль) в ΟΜΡ (2,5 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем осажденное твердое вещество собирали на воронке, промывали при помощи Н2О и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2(этоксикарбониламино)ацетамидо)бутаноата (161 мг); ВЭЖХ время удерживания = 1,16 мин (условие В); Μδ (т+1) = 447,3;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н) 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н) 2,50 (А о£ АВХ, 1аЬ=16,2 Гц, 1ах=5,3 Гц, 1Н) 2,54 (В о£ АВХ, 1аЬ=16,2 Гц, 1ьх=5,3 Гц, 1Н) 2,89 (А о£ АВХ, 1аЬ=13,6 Гц, 1ах=7,8 Гц, 1Н) 2,99 (В о£ АВХ, 1аь=13,6 Гц, 1Ьх=6,6 Гц, 1Н) 3,80 (шир.д, 1=5,8 Гц, 2Н) 4,12-4,23 (м, 4Н) 4,48-4,56 (м, 1Н) 5,15 (шир.с, 1Н) 6,64 (шир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,25-7,27 (м, 2Н) 7,29-7,38 (м, 2Н) 7,437,46 (м, 1Н) 7,49-7,52 (м, 2Н) 7,55-7,56 (м, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 4-14:
- 68 029672
Пример # Продукт Исходное вещество Условие вэжхкт (условие) МЗ (М+1)
С1 Η°4ν
ϊ НАТи, ТЕА,
Α4· ο^Άνι-ι
„У3 ИМЕ/ОСМ,
Пример г С! ό комнатная температура 1,81 мин.
этиловый эфир (К)- 459,1
4-15 о Р (А)
4-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-3 [(2-этил-оксазол-5карбонил)-амино] масляной кислоты /уА/'гл, нс.
Пример 4-15: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,33 (т, 1=7,7 Гц, 3Н) 2,66 (д, 1=6,8 Гц, 2Н) 2,83 (кв. 1=7,6 Гц, 2Н) 2,98 (д, 1=7,1 Гц, 2Н) 4,10 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 4,65-4,79 (м, 1Н) 7,14 (дд, 1=10,2, 8,7 Гц, 1Н) 7,30 (ддд, 1=8,8, 4,1, 2,8 Гц, 1Н) 7,32-7,37 (м, 2Н) 7,37-7,46 (м, 3Н) 7,54 (с, 1Н) 8,49 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Пример 5-1: Синтез (К)-4-(бифенил-4-ил)-3-(3-карбоксипропанамидо)бутановой кислоты
Пример 1-1
К раствору (К)-4-(1-(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (61,2 мг, 0,160 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) и метаноле (0,2 мл) добавляли водный раствор 1М \'аО11 (0,638 мл, 0,638 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин реакцию гасили водным раствором 0,1 М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-4-(бифенил-4-ил)-3-(3-карбоксипропанамидо)бутановой кислоты (54,9 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,33 мин (условие А); МЗ (т+1) = 356,1;
1Н ЯМР (400 МГц, С1)3ОП) δ м.д. 2,40-2,56 (м, 6Н) 2,83-2,94 (м, 2Н) 4,43-4,50 (м, 1Н) 7,29-7,32 (м, 3Н) 7,41 (т, 2Н, 1=7,7 Гц) 7, 53-7,60 (м, 4Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 5-1:
- 69 029672
Пример # Продукт Исходное вещество Условия гидролиза вэжхкт (условие) Μδ (М+1)
Р
О |О Е Водн. №ОН,
Н О ά) ТГФ, МеОН,
Пример С/ 0,69 мин, 374,0
5-2 (К)-3 -(3 -карбокси- комнатная (В)
пропиониламино)- ° температура
4-(3'-фторбифенил-4-ил)- Пример 2-2
масляная кислота
х°о Водн. №ОН,
Н έ ТГФ, МеОН,
Пример 0,61 мин,
5-3 (К)-3 -(3 -карбокси- комнатная (В) 386,1
пропиониламино)- температура
4-(2'-метоксибифенил-4-ил)- Пример 2-3
масляная кислота
- 70 029672
Пример 5-4 о / о Кон (К)-4-Бифенил-4ил-3-[(2-гидроксипиримидин-5карбонил)-амино]масляная кислота о /о Пример 3-2 водн. ЫаОН, ТГФ, МеОН, комнатная температура 1,28 мин, (А) 377,9
Пример 5-5 о / о о Н ν^ν 6-((К)-1 -Бифенил4-илмеτил-2карбоксиэтилкарбамоил)пиримидин-4карбоновая кислота о / о о н Пример 3-1 водн. ИаОН, ТГФ, МеОН, комнатная температура 0,80 мин, (В) 406,0
Пример 5-6 К „ΛΑΚγΟΗ Н Ϊ (К)-4-(1-карбокси3-(2',3',4',5',6'-ά5бифенил-4ил)пропан-2иламино)-4оксобутановая кислота Пример 2-7 водн. №ОН, ТГФ, МеОН, 50°С 0,68 мин, (В) 361,2
Пример 5-2: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОВ) δ м.д. 2,39-2,44 (м, 2Н) 2,46-2,55 (м, 4Н) 2,86 (А о£ АВХ, .Ιαό=13,6 Гц, Ιαχ=7,6 ГЦ, 1Н) 2,92 (В о£ АВХ, ИЬ=13,6 Гц, 1Ьх=6,3 ГЦ, 1Н) 4,42-4,49 (м, 1Н) 7,01-7,06 (м,1Н) 7,32 (шир.д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,39-7,45 (м, 2Н) 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 5-3: 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 2,40-2,52 (м, 6Н) 2,83-2,92 (м, 2Н) 3,77 (с, 3Н) 4,444,47 (м, 1Н) 6,96-7,05 (м, 2Н) 7,23-7,30 (м, 4Н) 7,39-7,41 (м, 2Н).
Пример 5-4: 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЧ) δ м.д. 2,46-2,59 (м, 2Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 4,41-4,49 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 3Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 4Н), 8,26 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,64 (шир.с, 2Н) 12,24 (шир.с, 1Н).
Пример 5-5: 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδθ-άί) δ м.д. 2,54-2,70 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 2Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 7,29-7,34(м, 3Н), 7,41-7,45 (м, 2Н), 7,55-7,63 (м, 4Н), 8,33 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 9,49 (с, 1Н),
12,30 (шир.с, 1Н), 14,11 (шир.с, 1Н).
Пример 5-6: 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 2,39-2,55 (м, 6Н) 2,85 (А о£ АВХ, ИЬ=13,6 Гц, Ιαχ=7,5 ГЦ, 1Н) 2,90 (В о£ АВХ, ИЬ=13,6 Гц, 1Ьх=6,3 ГЦ, 1Н) 4,42-4,49 (м, 1Н) 6,86-6,92 (м, 1Н) 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,53-7,55 (м, 2Н).
Пример 5-7: Синтез (К)-4-(1-карбокси-3-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4оксобутановой кислоты
К раствору (К)-4-(4-этокси-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобу- 71 029672
тановой кислоты (пример 2-8: 83 мг, 0,192 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 1н раствор ЫаОН (4 мл, 4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН и разбавляли при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (δυηΓΐΐΌ С18, Н2О (0,1% ТГА)/СН3СЫ) и затем лиофилизировали с получением (К)-4-(1-карбокси-3-(5'-фтор-2'метоксибифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (58 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 1,46 мин (условие ϋ) ; Μδ (т+1) = 404,2;
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 2,36-2,59 (м, 6Н) 2,84 (дд, 1=13,4, 6,3 Гц, 1Н) 2,91 (дд, 1=13,4, 6,3 Гц, 1Н) 3,75 (с, 3Н) 4,34-4,56 (м, 1Н) 6,95-7,08 (м, 3Н) 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 5-7: _
Пример Продукт Исходное Условия ьсмз-кт Μδ
# вещество гидролиза (условие) (М+1)
С1
А
О (О
ηοΑΛ,Λ^οη н 5 С1 Водн. ЫаОН,
К-4-( 1 -карбокси-3 - МеОН,
Пример €3 °" 1,52 мин.
5-8 (5’-хлор-2’- комнатная (О) 420,1
метоксибифенил-4ил)пропан-2иламино)-4оксобутановая Пример 2-9 температура
кислота
С1
А
Г)
ΝΗ н °ч С1 Водн. ЫаОН,
О МеОН,
Пример К-4-(3’- с/ 1,53 мин. 402,2
О комнатная (О)
5-9 хлорбифенил-4-ил)- температура
3-(5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановая Пример 3-15
кислота
- 72 029672
Пример 5-10 С1 о / о Н «-Ν К-4-(3’-хлорбифенил-4-ил)-3 -(2этилоксазол-5карбоксамидо)бутановая кислота С1 у3 Пример 4-3 Води. ЫаОН, МеОН, комнатная температура 1,60 мин. (О) 413,3
Пример 5-11 Р О (О он К-4-(5’-фтор-2’ метоксибифенил-4ил)-3 -(3 -гидроксиизоксазол-5карбоксамидо)бутановая кислота Е 7.....V ОН Пример 4-7 Води. №ОН, МеОН, комнатная температура 1,37 мин. (О) 415,1
Пример 5-12 о / о н о К-4-( 1 -карбокси-3 (4-пиридин-2-ил)фенил)пропан-2иламино)-4оксобутановая кислота н 5 Води. ЫаОН, МеОН, комнатная температура 1,43 мин. (О) 356,2
Пример 5-8: ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ м.д. 2,36-2,60 (м, 6Н) 2,84 (дд, 1=13,4, 6,1 Гц, 1Н) 2,91 (дд, 1=13,4, 6,1 Гц, 1Н) 3,77 (с, 3Н) 4,34-4,58 (м, 1Н) 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,18-7,31 (м, 4Н) 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 5-9: ‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ м.д. 2,51-2,63 (м, 2Н) 2,84 (дд, 1=13,6, 8,3 Гц, 1Н) 2,89 (дд, 1=13,6, 8,3 Гц, 1Н) 4,40-4,55 (м, 1Н) 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,37-7,42 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,587,66 (м, 3Н) 7,70 (т, 1=1,9 Гц, 1Н) 8,95 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 12,93 (с, 1Н).
Пример 5-10: ‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н) 2,51-2,59 (м, 2Н) 2,80 (кв. 1=7,6 Гц, 2Н) 2,84-2,94 (м, 2Н) 4,41-4,56 (м, 1Н) 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,37-7,42 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,59 (с, 1Н) 7,63 (д, 1=8,3 Гц, 3Н) 7,70 (т, 1=1,9 Гц, 1Н) 8,45 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) 12,27 (шир.с, 1Н).
Пример 5-11: ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ м.д. 2,64 (д, 1=6,3 Гц, 2Н) 2,97 (д, 1=7,1 Гц, 2Н) 3,74 (с, 3Н) 4,58-4,73 (м, 1Н) 6,43 (с, 1Н) 6,96-7,08 (м, 3Н) 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 8,71 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Пример 5-12: ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ м.д. 2,38-2,56 (м, 6Н) 2,85 (дд, 1=13,4, 7,3 Гц, 1Н) 2,89 (дд, 1=13,4, 7,3 Гц, 1Н) 4,40-4,52 (м, 1Н) 7,26-7,35 (м, 3Н) 7,36-7,46 (м, 2Н) 7,52-7,61 (м, 3Н).
Пример 6-1: Синтез (К)-3-(бифенил-4-илметил)-4-(2-карбоксиэтиламино)-4-оксобутановой кислоты
о о о о
К раствору (К)-3-(бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3-оксопропиламино)-4-оксобутановой кислоты (Промежуточное соединение 5: 22,1 мг, 0,060 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) и метаноле (0,1 мл) добавляли вод- 73 029672
ный раствор 1М №ОН (0,12 мл, 0,12 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч добавляли дополнительное количество водного раствора 1М №ОН (0,12 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин и гасили при помощи 0,5 мл водного раствора 1М НС1 и 0,5 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-3-(бифенил-4илметил)-4-(2-карбоксиэтиламино)-4-оксобутановой кислоты (16,4 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,04 минут (условие Α); М8 (т+1) = 356,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-16) δ м.д. 2,13-2,31 (м, 3Н) 2,59-2,65 (м, 1Н) 2,81-2,90 (м, 2Н) 3,12-3,27 (м, 2Н) 7,26 (д, 2Н, 1=8 Гц) 7,34 (т, 1Н, 1=7,4 Гц) 7,45 (т, 2Н, 1=7,7 Гц) 7,57 (д, 2Н, 1=8,1 Гц) 7,63-7,65.
Пример 7-1: Синтез (К)-3-бифенил-4-илметил^-карбоксиметил-сукцинамовой кислоты
о о
Раствор (К)-трет-бутил 3-(бифенил-4-илметил)-4-(2-трет-бутокси-2-оксоэтиламино)-4-оксобутаноата (Промежуточное соединение 6-1: 40 мг, 0,088 ммоль) и ΤРЛ (0,5 мл, 6,4 9 ммоль) в 1)СМ (1,5 мл) оставляли для перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в 1)СМ (0,5 мл) и гептане (2 мл) и собирали на воронке, с получением (К)-3-бифенил-4-илметил-М-карбоксиметил-сукцинамовой кислоты (9,6 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,26 мин (условие Α); М8 (т+1) = 342,0;
1Н ЯМР (400 МГц, С1)3'О1)| δ м.д. 2,39 (дд, 1=16,67, 5,31 Гц, 1Н) 2,63-2,82 (м, 2Н) 2,98-3,14 (м, 2Н) 3,84 и 3,95 (АВ, 2Н, 1=17,8 Гц) 7,26-7,33 (м, 3н) 7,40 (т, 1=7,71 Гц, 2Н) 7,56 (дд, 1=19,96, 8,08 Гц, 4Н).
Пример 8-1: Синтез (К)-4-бифенил-4-ил-3-[(1Н-тетразол-6-карбонил)амино]масляной кислоты
К смеси этилового эфира (К)-3-[(1-бензил-1Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4-бифенил-4-илмасляной кислоты и этилового эфира (К)-3-[(2-бензил-2Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4-бифенил-4-илмасляной кислоты (180 мг, 0,383 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли водный раствор 1М ЬЮН (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь подкисляли водным раствором 1М НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и гидрировали при помощи 10% Ρά/С при комнатной температуре в течение 3 ч и при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (К)-4-бифенил-4-ил-3-[(1Н-тетразол-5-карбонил)амино]масляной кислоты. ВЭЖХ время удерживания = 1,18 мин (условие Ό); М8 (т+1) = 352;
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) δ м.д. 2,56 (дд, 1=5,81, 15,92 Гц, 1Н), 2,67 (дд, 1=7,58, 15,92 Гц, 1Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 4,55-4,64 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 3Н), 7,43 (дд, 1=7,83, 7,83 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 9,28 (д, 8,84 Гц, 1Н), 12,28 (с, 1Н).
Пример 9-1: Синтез (К)-4-(1-карбокси-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
К раствору (К)-4-(1 -(бифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (пример 1-2: 110 мг, 0,263 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (0,2 мл) добавляли водный раствор 1М №О11 (1,053 мл, 1,053 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили при помощи 0,1 М водного раствора НС1 и раствор разбавляли при помощи 1)СМ (15 мл) и оставляли для
- 74 029672
перемешивания в течение 1,5 ч. Осажденное твердое вещество собирали на воронке, промывали водой, БСМ, гептаном и затем БСМ, в указанном порядке, и сушили при пониженном давлении с получением (К)-4-(1-карбокси-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (66 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 0,87 мин (условие В); МЗ (т+1) = 390,0;
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ м.д. 2,39-2,55 (м, 6Н) 2,86 (Α о£ ΑΒΧ, Уъ=13,6 Гц, ух=7,6 Гц, 1Н) 2,92 (В о£ ΑΒΧ, ЭаЪ=13,6 Гц, Ч 6,2 Гц, 1Н) 4,42-4,49 (м, 1н) 7,30-7,34 (м, 3Н) 7,40 (т, 1=7,4 Гц, 1Н) 7,51-7,56 (м, 3Н) 7,60 (т, 1=1,8 Гц, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 9-1: ______
Пример # Продукт Исходное вещество Условия гидролиза ВЭЖХкт (условие) Μδ (М+1)
Пример 9-2 X (К)-4-(3'хлорбифенил-4-ил)- -ЧЧо Водн. №ОН, ТГФ, МеОН, комнатная температура 1,39 мин, (А) 423,3
3 -(3 -(пирид ин-2ил)пропанамидо)бутановая кислота Пример 3-6
X „ДаЧл (К)-3-(3-(1Нбензо[4]имид азол-2- ч Водн. №ОН,
Пример 9-3 "ЧХ ТГФ, МеОН, комнатная температура 1,50 мин, (В) 462,3
ил)пропанамидо)-4(3'-хлорбифенил-4ил)бутановая Пример 3-8
кислота
Н ν-ν ζ он
Пример 9-4 5-[(К)-2-Карбокси-1 (3 '-хлор-бифенил-4- о (X ™+Ччч 4 ν-νΖ он Водн. №ОН, ЕЮН, 50 °С 1,09 мин, (С) 428,2
илметил)этилкарбамоил ] -1Нпиразол-3карбоновая кислота Пример 4-8
^==/"С|
Пример 9-5 О / О ОН (К)-4-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-3 -[(3 гидрокси-изоксазол5 -карбонил)-амино] - С+ он Пример 4-9 Водн. №ОН, ЕЮН, комнатная температура 1,17 мин, (С) 401,0
масляная кислота
- 75 029672
Пример 9-6 О Р р "Мщ"1 П-[(К)-2-Карбокси1-(3'-хлор-бифенил4-илметил)-этил]2,2,3,3-тетрафторсукцинамовая кислота у°· Н Е Г о Пример 1-4 Водн. МнОН. ЕЮН, комнатная температура 1,16 мин, (С) 462,2
С1
0 ί р
/^Αθ Г С1 Водн. ХаОН. МеОН,
Пример ι 0 Р 1,73 мин. 431,1
комнатная
9-7 (К)-4-(5'-Хлор-2фтор-бифенил-4-ил)3-[(2-этил-оксазол-5карбонил)-амино]- Ν 1 Г температура (О)
масляная кислота
Пример 9-2: 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 2,47 (А οί АВХ, 1аЬ=15,7 Гц, 1ах=7,7 ГЦ, 1Н) 2,54 (В οί АВХ, 1аЬ=15,7 Гц, 1Ьх=5,8 Гц, 1Н) 2,64-2,75 (м, 2Н) 2,80 (А οί АВХ, 1аЬ=13,7 Гц, 1ах =8,3 Гц, 1Н) 2,92 (В οί АВХ, 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=5,9 Гц, 1Н) 3,17-3,21 (м, 2Н) 4,43-4,50 (м, 1Н) 7,28-7,35 (м, 3Н) 7,39-7,43 (м, 1Н) 7,51-7,54 (м, 3Н) 7,59 (шир.т, 1=1,9 Гц, 1Н) 7,69-7,75 (м, 2Н) 8,29-8,32 (м, 1Н) 8,61 (д, 1=4,6 Гц, 1Н).
Пример 9-3: 1Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ'Ν+Μ)) δ м.д. 2,43-2,56 (м, 2Н) 2,71-2,91 (м, 4Н) 3,21-3,34 (м, 2Н) 4,39-4,46 (м, 1Н) 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,34-7,49 (м, 7Н) 7,55-7,56 (м, 1Н) 7,65-7,70 (м, 2Н).
Пример 9-4: 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 2,46-2,60 (м, 2Н), 2,84-2,96 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 3Н), 7,69 (т, 1Н).
Пример 9-5: 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 2,75-2,99 (м, 1Н) 4,47 (д, 1=7,58 Гц, 1Н) 6,49 (с, 1Н)
7,30 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) 7,37-7,43 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,83 Гц, 1Н) 7,63 (д, 1=8,08 Гц, 2Н) 7,70 (т, 1=1,77 Гц, 1Н) 8,80 (д, 1=8,59 Гц, 1Н) 11,69 (с, 1Н) 12,04-12,58 (м, 1Н).
Пример 9-6: 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6): 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6): δ м.д. 2,44-2,52 (м, 2Н), 2,83-2,85 (д, 1=6, 82 Гц, 2Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 7,28-7,30 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,40-7,43 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,62-7,65 (м, 3Н), 7,71-7,72 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 9,42-9,45 (м, 1Н), 12,32 (с, 1Н).
Пример 9-7: 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,6 Гц, 3Н) 2,66 (д, 1=6,8 Гц, 2Н) 2,83 (кв. 1=7,6 Гц, 2Н) 2,98 (дд, 1=13,6, 7,8 Гц, 1Н) 3,03 (дд, 1=14,7, 6,8 Гц, 1Н) 4,61-4,80 (м, 1Н) 7,13 (дд, 1=18,9, 10,1 Гц, 1Н) 7,25-7,32 (м, 1Н) 7,32-7,37 (м, 2Н) 7,37-7,45 (м, 3Н) 7,54 (с, 1Н).
Пример 10: Синтез (К)-4-(1-карбокси-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
К раствору (К)-4-(1-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-4-этокси-4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (Пример 1-6: 106 мг, 0,234 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (0,1 мл) добавляли 1М водный раствор №ОН (1,406 мл, 1,406 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4,5 ч реакцию гасили при помощи 0,1 М водного раствора НС1 (3 мл) и продукты экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенное вещество растирали в порошок в ОСМ. Осажденные вещества собирали на воронке, промывали при помощи ОСМ и сушили при пониженном давлении с получением (К)-4-(1-карбокси-3-(3'- 76 029672
хлорбифенил-4-ил)пропан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (64,0 мг) в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ время удерживания = 1,24 минут (условие А); Μδ (т+1) = 424,07;
*Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ м.д. 2,38-2,42 (м, 2Н) 2,45-2,57 (м, 4Н) 2,87 (А οί АВХ, ДаЬ=13,6 Гц, 1ах=7,6 Гц, 1Н) 2,95 (В οί АВХ, 1аЬ=13,6 Гц, %χ=6,1 Гц, 1Н) 4,44-4,51 (м, 1Н) 7,30-7,37 (м, 6Н) 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
Пример 11-1: Синтез (К)-3-(3-карбоксиметилуреидо)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты
К раствору промежуточного соединения 8-1 (90 мг, 0,254 ммоль) и этилизоцианатоацетата (Промежуточное соединение 16-1: 39,4 мг, 0,305 ммоль) в ΌΜΕ (3 мл) добавляли пиридин (2,93 г, 37,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
Затем полученный остаток растворяли в ЕЮН (1 мл) и добавляли 1н раствор ЫаОН (3 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляли при помощи 1н раствора НС1. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс и органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСЫ/вода до 100% МеСЫ (+ 0,1% ТЕА). Лиофилизация нужных фракций давала указанное в заголовке соединение; ВЭЖХ Время удерживания 0,98 мин (условие С); Μδ 391,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ м.д. 2,34 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,79 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,67 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 6,15 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 6,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,62-7,65 (м, 3Н), 7,71 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,32 (с, шир., 2Н).
Пример 12-1: (К)-4-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-3-[(2Н-тетразол-5-карбонил)амино]масляная кислота
С1 С1
\ V
К суспензии исходного вещества (пример 4-12) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли ЫаОН (2мл, 6,00 ммоль) и смесь перемешивали вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь подкисляли до рН <4 и очищали при помощи ВЭЖХ (15% до 60% ацетонитрил-Н2О с 0,1%ТЕА) с получением (К)-4- (3'-хлорбифенил-4-ил)-3-[(2Н-тетразол-5-карбонил)амино]масляной кислоты (80 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 0,95 мин (условие В); Μδ (т+1) = 386,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) ά м.д. 2,52-2,61 (м, 1Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 2,84-2,99 (м, 2Н), 4,51-4,64 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,68 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 12,32 (шир.с, 1Н).
Пример 13-1: Ы-[(К)-1-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-3-метансульфониламино-3-оксопропил]сукцинамовая кислота
трет-Бутиловый эфир [(К)-1 -(3 '-хлорбифенил-4-илметил)-3-метансульфониламино-3-оксопропил]карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 26: 150 мг, 0,321 ммоль) обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. К полученному остатку в ЭСМ (2 мл) добавляли янтарный ангидрид (48,2 мг, 0,482 ммоль) и триэтиламин (0,112 мл, 0,803 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали 1М раствором НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Να2δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (δυηΡίΐΌ С18, 0,1%ТЕА в Н2О/СН3СЫ) с получением Ν-[(Κ)-1-(3'хлор-бифенил-4-илметил)-3-метансульфониламино-3-оксопропил]сукцинамовой кислоты (63 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,32 минут (условие А); Μδ (т+1) = 467;
- 77 029672
1Н ЯМР (400 Мк, БМ8О^6) δ м.д. 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,32-2,54 (м, 4Н), 2,77 (д, 2Н, 1=6,82 Гц), 3,17 (с, 3Н), 4,31 (дт, 1Н, 1=7,33, 13,9 Гц), 7,28 (д, 2Н, 1=8,08 Гц), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,48 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 7,62 (д, 3Н, 1=8,34 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=2,02 Гц), 7,89 (д, 1Н, 1=8,34 Гц), 11,70 (с, 1Н), 12,04 (с, 1Н).
Пример 14-1: Синтез N-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутил)изофталамовой кислоты
К смеси гидрохлорида этилового эфира (2К, 48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 29: 70 мг, 0,201 ммоль) и метилового эфира 3хлоркарбонилбензойной кислоты (0,302 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли пиридин (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Раствор промывали водным раствором 1М НС1 и насыщенным солевым раствором и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием метиленхлорида с получением N-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонилбутил)изофталамовой кислоты.
Затем к раствору N-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонилбутил)изофталамовой кислоты (0,287 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор 1М №ОН (1,2 мл, 1,12 ммоль) и смесь перемешивали при 50-60°С в течение 5 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Раствор подкисляли при помощи 1М раствора НС1 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента МеС^вода (0,1% ΤΡΑ). Нужные фракции лиофилизировали с получением N-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутил)изофталамовой кислоты. ВЭЖХ Время удерживания 1,05 мин (условие Ρ); М8 432,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О^6) δ м.д. 1,09 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,60 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 7,27-7,35 (м, 3Н), 7,34 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,55-7,66 (м, 5Н), 8,01-8,07 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,46 Гц, 1Н).
Пример 15-1: Синтез (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбокси-3-метилбутириламино)-2-метилпентановой кислоты
Раствор гидрохлорида этилового эфира (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 29: 100 мг, 0,287 ммоль) и 3,3-диметилдигидрофуран-2,5-диона (0,431 ммоль) в смеси 1:1 метиленхлорид/пиридин (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученный остаток использовали непосредственно в последующей реакции гидролиза.
Затем к раствору полученного остатка (0,287 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор 1М №ОН (2 мл, 6,97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и промывали водным раствором 1М НС1, органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента МеС^вода (0,1% ΤΡΑ). Нужные фракции лиофилизировали с получением (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбокси-3-метилбутириламино)-2-метилпентановой кислоты.
ВЭЖХ Время удерживания 1,03 мин (условие Ρ); М8 412,4 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ м.д. 0,97-1,07 (м, 9Н), 1,32 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 2,25 (кв. 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,64-2,74 (м, 2Н), 3,91 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,56 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,88 (с, широкий, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 15-1, с использованием подходящих реагентов и условий:
- 78 029672
Пример # Продукт Реагент Условия гидролиза ВЭЖХКТ (условие) Μδ (М+1)
Пример 15-2 - / о °ν°Η (1δ,2Κ)-2-((1δ,3Κ)-1бифенил-4-илметил-З карбоксибутилкарбамоил) циклопентанкарбоновая кислота Води. ΝαΟΗ, ΕΐΟΗ, комнатная температура 1,09 мин, (Ь) 424,4
Пример 15-3 о н о (2Κ,3δ)-3-((1δ,3Κ)-1бифенил-4-ил-метил-3 карбоксибутилкарбамоил) оксиране-2-карбоновая кислота о Води. ΝαΟΗ, ΕΐΟΗ, 60°С 0,87 мин, (р) 398,3
Пример 15-2: 1Н ЯМР (400 МГц, МеС^63) δ м.д. 1,07 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,47 (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н), 1,73-1,95 (м, 4Н), 2,45 (м, 1Н), 2,73-2,96 (м, 5Н), 4,0,6 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,57 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,33 Гц, 2Н).
Пример 15-3: 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-66) δ м.д. 1,02 (д, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 3,69 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,59 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 16-1: Синтез (2К,48)-5-бифенил-4-ил-2-метил-4-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентановой кислоты
К раствору тиофен-2-ил-уксусной кислоты (0,144 ммоль) в БМЕ (5 мл) добавляли НАТИ (0,216 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли гидрохлорид этилового эфира (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (промежуточное соединение 29: 0,144 ммоль) и триэтиламин (0,359 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и смесь промывали водным раствором 1М НС1 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-2-метил-4-(2тиофен-2-ил-ацетиламино)пентановой кислоты, который использовали непосредственно в последующей реакции гидролиза.
Затем к раствору этилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-2-метил-4-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты (0,287 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор 1М Να0Ι I (2 мл, 6,97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и промывали водным раствором 1М НС1, органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента МеСХ/вода (0,1% ТЕА). Нужные фракции лиофилизировали с получением (2К,48)-5бифенил-4-ил-2-метил-4-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентановой кислоты.
ВЭЖХ Время удерживания 1,23 мин (условие Е); М8 408,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, Ме0П-64) δ м.д. 1,16 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,50 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,72 (дд, 1=7,71 Гц,7,58 Гц, 1Н), 2,84 (дд, 1=5,81 Гц, 5,66 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=1,26 Гц, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,46 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 16-1, с использованием подходящих реагентов и условий:
- 79 029672
- 80 029672
Пример 16-5 Н°а5^он О п Ν^Ν 6-((28,4К)-1(бифенил-4-ил)-4карбоксипентан-2илкарбамоил)пиримидин-4карбоновая кислота О О Ν^Ν ЕО1С и ΗΟΒΐ вместо НАТи Водн. ΝβΟΗ, ЕЮН, комнатная температура 1,24 мин, (р) 434,2
Пример 16-8 3 н 1/Лн н 4-((18,ЗК)-1-Бифенил4-илметил-Зкарбоксибутилкарбамоил)-1Нимидазол-2карбоновая кислота О— Н Промежуточное соединение 38 Водн. ΝβΟΗ, ЕЮН, комнатная температура 0,98 мин, (А) 422,3
Пример 16-9 О Н Ν^Ν ОН 6-((18,ЗК)-1-Бифенил4-илметил-Зкарбоксибутилкарбамоил)-2гидрокси-пиримидин4-карбоновая кислота ΛΑ ΝγΝ С1 Промежуточное соединение 37 Водн. ΝβΟΗ, ЕЮН, комнатная температура 1,04 мин, (А) 450,3
- 81 029672
Пример 16-10 О н О-К~ОН (8)-1-[((18,ЗК)-1Бифенил-4-илметил3-карбоксибутилкарбамоил)метил] -пирролидин-2карбоновая кислота Λ Р о Промежуточное соединение 40 Водн. ЧаОН, ТГФ, комнатная температура 1,05 мин, (А) 439,2
Пример 16-11 ° н и н о (2К,48)-5-(бифенил-4ил)-2-метил-4-(5оксо-4,5 -дигидро1,2,4-оксадиазол-З карбоксамидо)пентан овая кислота нсА/о йЧ н о Промежуточное соединение 41 Водн. ЧаОН, МеОН, комнатная температура 1,83 мин. (θ) 396,2
Пример 16-12 = /о ° 2 н V/ 5-((18,ЗК)-1-бифенил4-илметил-Зкарбоксибутилкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота О о X ,з. X НО Д ц °н ΕΌΙΟ и НОВ! вместо НАТи Водн. ИаОН, ЕЮН, 60°С 1,17 мин, (А) 438,3
Пример 16-2: 'Η ЯМР (400 МГц, ацетон^) δ м.д. 1,28 (д, 1=6,95 Гц, 3Η), 1,54-1,70 (м, 2Η), 2,09 (м, 1Η), 2,67 (м, 1Η), 2,81 (м, 1Η), 3,06 (м, 2Η), 3,26 (м, 2Η), 4,47 (м, 1Η), 7,25 (т, 1Η), 7,34 (т, 1Η), 7,36 (с, 1Η), 7,49 (д, 1=8,08 Гц, 2Η), 7,60 (т, 2Η), 7,69 (т, 2Η), 7,7 (д, 1=8,08 Гц, 2Η), 7,80 (д, 1=7,83 Гц, 1Η), 7,88 (д, 1=7,33 Гц, 2Η).
Пример 16-3: 'Η ЯМР (400 МГц, ΜίίΟϋ-φ) δ м.д. 1,18 (д, Б=7,07 Гц, 3Η), 1,50 (м, 1Η), 1,80 (м, 1Η), 1,97 (м, 1Η), 2,14 (м, 2Η), 2,54 (м, 3Η), 2,70 (м, 1Η), 2,79 (с, 3Η), 2,87 (дд, 1=5,43 Гц, 1Η), 4,28 (м, 1Η), 7,21 (м, 2Η), 7,29 (м, 4Η), 7,41 (м, 2Η), 7,46 (д, 1=8,21 Гц, 2Η), 7,57 (д, 1=1,01 Гц, 1Η), 7,67 (д, 1=8,34 Гц, 1Η), 7,81 (д, Б=9,22 Гц, 1Η).
Пример 16-4: 'Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,07 (д, Б=7,07 Гц, 3Η), 1,60 (м, 1Η), 1,88 (м, 1Η),
2,42 (м, 1Η), 2,84 (м, 2Η), 4,23 (м, 1Η), 7,19 (д, 1=3,66 Гц, 1н), 7,28 (м, 3Η), 7,33 (т, 1Η), 7,44 (т, 1Η), 7,57
(д, 1=8,34 Гц, 2Η), 7,63 (д, 1=8,08, 2Η), 8,43 (д, 1=8,84 Гц, 1Η).
Пример 16-5: 'Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,07 (д, Б=7,20 Гц, 3Η), 1,72 (м, 1Η), 1,91 (м, 1Η),
2.42 (м, 1Η), 2,85 (дд, Б=7,45 Гц, 6,19 Гц, 1Η), 2,96 (дд, Б=7,96 Гц, 8,08 Гц, 1Η), 4,32 (м, 1Η), 7,30 (м, 3Η),
7.43 (м, 2Η), 7,54 (м, 2Η), 7,62 (м, 2Η), 8,33 (с, 1Η), 9,03 (д, Б=9,22 Гц, 1Η), 9,51 (с, 1Η), 12,04 (с, 1Η), 14,16 (с, 1Η).
Пример 16-8: 'Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): 'Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ м.д. 1,06-1,08 (д, Б=7,07 Гц, 3Η), 1,58-1,65 (м, 1Η), 1,82-1,89 (м, 1Η), 2,38-2,45 (м, 1Η), 2,77-2,82 (м, 1Η), 2,89-2,94 (м, 1Η), 4,21-4,30 (м, 1Η), 7,26-7,28 (м, 2Η), 7,30-7,35 (м, 1Η), 7,41-7,45 (м, 2Η), 7,54-7,56 (м, 2Η), 7,62-7,64 (м, 2Η), 7,67 (с, 1Η), 7,89-7,91 (д, 1=9,09 Гц, 1Η), 12,01 (с, 1Η).
Пример 16-9: 'Η ЯМР (400 МГц, Μ^ϋ-ά4): δ м.д. 1,16-1,18 (д, Б=7,07 Гц, 3Η), 1,71-1,78 (м, 1Η), 2,00-2,07 (м, 1Η), 2,52-2,59 (м, 1Η), 2,92-2,94 (м, 2Η), 4,36-4,44 (м, 1Η), 7,27-7,32 (м, 3Η), 7,37-7,41 (м, 2Η), 7,50-7,58 (м, 5Η), 8,61-8,63 (д, 1=9,53, 1Η).
Пример 16-10: 'Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,08 (д, Б=7,07 Гц, 3Η) 1,34-1,46 (м, 1Η) 1,86 (ддд, 1=13,64, 9,60, 4,04 Гц, 2Η) 1,91-2,06 (м, 2Η) 2,26-2,36 (м, 1Η) 2,43 (тд, Б=4,74, 2,65 Гц, 1Η) 2,70 (дд, 1=13,39, 7,33 Гц, 1Η) 2,75-2,85 (м, 1Η) 3,04 (д, 1=10,36 Гц, 1Η) 3,82 (д, 1=15,41 Гц, 1Η) 3,96-4,10 (м, 2Η)
- 82 029672
4,23 (шир.с, 1Н) 7,27 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 7,35 (т, 1=7,33 Гц, 1Н) 7,46 (т, 1=7,58 Гц, 2Н) 7,58 (д, 1=8,08 Гц, 2Н) 7,61-7,67 (м, 2Н) 8,36 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 16-11: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 1,18 (д, 1=7,1 Гц, 3Н) 1,64-1,75 (м, 1Н) 2,00 (ддд, 1=14,0, 10,0, 3,8 Гц, 1Н) 2,48-2,63 (м, 1Н) 2,86-2,91 (м, 2Н) 4,30-4,40 (м, 1Н) 7,25-7,33 (м, 4Н) 7,37-7,43 (м, 3Н) 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,55-7,60 (м, 2Н).
Пример 16-12: 1Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-ά6) δ м.д. 1,08 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,57 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,57 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=3,92 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=3,92 Гц, 1Н).
Пример 17: Синтез 6-((^,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)-4-оксо-4Н-пиран2-карбоновой кислоты
К раствору 4-оксо-4Н-пиран-2,6-дикарбоновой кислоты (99 мг, 0,535 ммоль) в ΌΜΓ (10 мл) добавляли НОВ! (98 мг. 0,643 ммоль) и ΕΙΧΊ (123 мг, 0,643 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минт. К смеси затем добавляли гидрохлорид бензилового эфира (2К^)-4-амино5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 30: 200 мг, 0,535 ммоль) и триэтиламин (0,224 мл, 1,61 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10-100% МеСХ/вода (0,1% ΊΤΆ) для элюирования продукта, 6-((^,3К)-3-бензилоксикарбонил-1-бифенил-4-илметилбутилкарбамоил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты. Μδ 540,2 (М+1).
Затем к раствору 6-((^,3К)-3-бензилоксикарбонил-1-бифенил-4-илметилбутилкарбамоил)-4-оксо4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,185 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ВС13 (65,1 мг, 0,55 6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь подкисляли до рН 2-3 водным раствором 1М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10-100% МеСХ/вода (0,1% ΊΤΆ) для элюирования продукта. Нужные фракции лиофилизировали с получением 6((^,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты. Μδ 450,1 (М+1);
1Н-ЯМР (400 Гц, ^ΜδΟ-ά6); δ м.д. 1,07 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,59 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,84 (д, 1=6, 69 Гц, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,08 Гц, 6,57 Гц, 3Н), 7,45 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 8,61 (д, 1=8,72 Гц, 1Н).
Пример 18-1: Синтез ^)-1-((^,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)пирролидин2-карбоновой кислоты
К интенсивно перемешиваемой 1:1 смеси метиленхлорид/8% водный раствор №НС(')3 (30 мл) при 0°С добавляли трифосген (114 мг, 0,384 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 5 мин добавляли гидрохлорид этилового эфира (2К^)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 29: 400 мг, 1,15 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К^)-5-бифенил-4-ил-4-изоцианато-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (2К^)-5-бифенил-4-ил-4-изоцианато-2-метилпентановой кислоты (1,15 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли метиловый эфир ^)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали водным раствором 1М НС1 и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси гексан/метиленхлорид для элюирования продукта.
Затем к раствору полученного остатка (0,287 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор 1М №О11 (2 мл, 6,97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и промывали водным раствором 1М НС1, органическую фазу сушили над сульфа- 83 029672
том магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ΜеСN/вода (0,1% ΤΕΑ). Нужные фракции лиофилизировали с получением (8)-1-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбокси-бутилкарбамоил)пирролидин-2-карбоновой кислоты. ВЭЖХ Время удерживания 0,97 мин (условие Ε); Μ8 425,3 (М+1);
1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,03 (д, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,43 (м, 1Η), 1,71 (м, 1Η), 1,86 (м, 3Η), 2,09 (м, 1Η), 2,45 (м, 1Η), 2,66-2,83 (м, 2Η), 3,84 (м,Ш), 6,00 (д, 1=8,21 Гц, 1Η), 7,27 (д, 1=8,08 Гц, 2Η), 7,34 (т, 1Η), 7,45 (т, 2Η), 7,57 (д, 1=8,21 Гц, 2Η), 7,65 (д, 1=7,20, 2Η).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18-1, с использованием подходящих реагентов и условий:
Пример # Продукт Реагент Условия гидролиза вэжхкт (условие) М3 (М+1)
Пример 18-2 о 1 о (2К,48)-5-бифенил4-ил-4-(3карбоксиметил-3 метил-уреидо)-2метил-пентановая кислота 1 о Триэтиламин вместо диизопропилэтиламина Води. ЫаОН, ЕЮН, комнатная температура 0,94 мин, (Р) 399,3
Пример 18-3 2 н и 1-((18,ЗК)-1бифенил-4-илметил3-карбоксибутилкарбамоил)пиперидин-3 карбоновая кислота О ΗΝ^]+0^ Водн. №ОН, ЕЮН, комнатная температура 1,15 мин, (Р) 439,3
Пример 18-2: 1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,02 (д, 1=6,95 Гц, 3Η), 1,43 (м, 1Η), 1,70 (м, 1Η),
2,45 (м, 1Η), 2,66 (м, 1Η), 2,78 (м, 2Η), 2,79 (с, 2Η), 3,81 (м, 3Η), 7,26 (д, 1=8,08 Гц, 2Η), 7,34 (т, 1Η), 7,45
(т, 2Η), 7,56 (д, 1=8,21 Гц, 2Η), 7,65 (д, 1=7,20 Гц, 2Η).
Пример 18-3: 1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,05 (д, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,22 (м, 1Η), 1,39-1,58 (м,
3Η), 1,74 (м, 1Η), 1,89 (м, 1Η), 2,18 (м, 1Η), 2,43 (м, 1Η), 2,62-2,77 (м, 4Η), 3,79 (т, 1Η), 3,89 (м, 1Η), 4,01
(м, 1Η), 6,28 (д, 1=8,34 Гц, 1Η), 7,25 (д, 1=7,83 Гц, 2Η), 7,34 (т, 1Η), 7,44 (т, 2Η), 7,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Η), 7,64 (д, 1=7,20 Гц, 2Η).
Пример 19: Синтез (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксиметилуреидо)-2-метилпентановой кислоты
К смеси гидрохлорида этилового эфира (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 29: 50 мг, 0,161 ммоль) и этилового эфира изоцианато-уксусной кислоты (0,161 ммоль) в ΌΜΕ (8 мл) добавляли пиридин (0,161 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сложноэфирного продукта. Этот продукт использовали в последующей реакции гидролиза.
Затем к раствору полученного остатка (0,287 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор 1М ΝαΟΗ (2 мл, 6,97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и промывали водным раствором 1М 11С+ органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ΜеСN/вода (0,1% ΤΕΑ). Нужные фракции лиофилизировали с получением (8)-1-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
- 84 029672
ВЭЖХ Время удерживания 0,91 мин (условие Ε); М8 385,4 (М+1);
2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ^) δ м.д. 1,15 (д, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,40 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н),
2,81 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,85 (д, 1=1,89 Гц, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н).
Пример 20: Синтез 1-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты
К интенсивно перемешиваемой 1:1 смеси метиленхлорид/8% водный раствор №НС(О (6 мл) при 0°С добавляли трифосген (18 мг, 0,061 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 5 мин добавляли гидрохлорид бензилового эфира (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 30: 75 мг, 0,183 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бензилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-изоцианато-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (20,5 мг, 0,183 ммоль) в ОМЕ (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,032 мл, 0,183 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор указанного выше бензилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-изоцианато-2-метилпентановой кислоты в ОМЕ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% ΜеСN до 100% ΜеСN (0,1% ΤΕΑ). Лиофилизация подходящих фракций давала 1-((18,3К)-3-бензилоксикарбонил-1-бифенил-4-илметилбутилкарбамоил)-1Н-пиразол-3карбоновую кислоту.
Затем раствор 1-((18,3К)-3-бензилоксикарбонил-1-бифенил-4-илметилбутилкарбамоил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,117 ммоль) в ΕЮΑс (10 мл) гидрировали над 10% Ρύ/С (40 мг) при 1 атм в течение 5 ч. Катализатор фильтровали через Целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% ΜеСN до 100% ΜеСN (0,1% ΤΕΑ). Лиофилизация подходящих фракций давала 1-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3карбокси-бутилкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту.
ВЭЖХ Время удерживания 0,96 мин (условие Ε); М8 422,0 (М+1);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-С6) δ м.д. 1,09 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,78 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=2,65 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 21: (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5-карбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты
К раствору 5-((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-бутилкарбамоил)тиофен-2карбоновой кислоты (пример 26: 115 мг, 0,247 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (63,8 мг, 0,494 ммоль) с последующим добавленинм по каплям раствора изобутилхлороформиата (33,7 мг, 0,247 ммоль) в ТГФ (0,1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли гидроксид аммония (0,3 мл 14,8 М раствора). Смеси давали нагреться до комнатной температуры затем добавляли водный раствор 1М НС1 (3 мл). Основное количество ТГФ удаляли при пониженном давлении и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5карбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты. М8 465,3 (М+1).
Затем к раствору этилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5-карбамоилтиофен-2карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты (115 мг, 0,248 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли водный раствор 1М №О11 (0,866 мл, 0,866 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Полученный раствор подкисляли водным раствором 1М НС1 и образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием смеси 50% МеСХ/вода для элюирования продукта. Подходящие фракции лиофилизировали с получением (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5-карбамоилтиофен-2карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты. М8 437,2 (М+1);
'[ 1-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-С6); 5 м.д. 1,09 (д, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,57 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н),
- 85 029672
2,84 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,57 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,33, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 12,07 (с, широкий, 1Н).
Пример 23: Синтез (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-2-метил-4-[(1Н-тетразол-5-карбонил)амино]пентановой кислоты
Смесь промежуточного соединения 31: бензилового эфира (2К,4З)-4-[(1-бензил-1Н-тетразол-5карбонил)-амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты и бензилового эфира (2К,4З)-4-[(2бензил-2Н-тетразол-5-карбонил)амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (126 мг, 0,225 ммоль) в МеОН гидрировали с использованием 10% Ρά/С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-2-метил-4-[(1Нтетразол-5-карбонил)амино]пентановой кислоты.
ВЭЖХ Время удерживания 1,16 мин (условие Н); МЗ 380,0 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-б6) δ м.д. 1,09 (д, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,63-1,73 (м, 1Н), 1,86-1,95 (м, 1Н), 2,402,50 (м, 1Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 4,22-4,34 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=7,83, 7,83 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=10,23 Гц, 2Н), 7,61-7,64 (м, 2Н), 9,16 (д, 1=9,09 Гц, 1н), 12,03, (с, 1Н).
Пример 24: Синтез (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4-(3,5-дифтор-4-гидроксибензоиламино)-2-метилпентановой кислоты
К раствору гидрохлорида этилового эфира (2К,4З)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты в форме соли (200 мг, 0,58 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и ΌΜΡ (2 мл) при комнатной температуре и добавляли 3,5 дифтор-4-метоксибензойную кислоту (108 мг, 0,58 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (0,32 мл, 2,3 ммоль) и НАТИ (262 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, гасили насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и разбавляли в этилацетате. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали препаративной тонкослойной хроматографией на пластинах с силикагелем (элюент: ЕЮАс/гептан = 3/2) с получением 265 мг этилового эфира (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4-(3,5-дифтор-4-метоксибензоиламино)-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4-(3,5-дифтор-4-метоксибензоиламино)2-метилпентановой кислоты (125 мг, 0,260 ммоль) в ЕСМ (2,6 мл) медленно добавляли ВВг3 (2,60 мл, 2,60 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Реакцию гасили при помощи МеОН, разбавляли при помощи ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (7% МеОН в ЕСМ) с получением 100 мг этилового эфира (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4-(3,5-дифтор-4-гидроксибензоиламино)-2метилпентановой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4-(3,5-дифтор-4-гидроксибензоиламино)-2-метилпентановой кислоты (30 мг, 0,064 ммоль) в МеОН (2 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор 1М №О11 (4 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили водным раствором 1М НС1 (4 мл, 4,0 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали для удаления №С1 соли. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (7% МеОН в ЕСМ) с получением 17,1 мг (2К,4З)-5-бифенил-4-ил-4(3,5-дифтор-4-гидроксибензоиламино)-2-метилпентановой кислоты.
- 86 029672
ВЭЖХ Время удерживания 1,56 мин (условие г); М8 440 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-03) δ м.д. 1,19 (д, 1=7,07 Гц, 3Н) 1,55 (ддд, 1=14,27, 10,74, 3,79 Гц, 1Н) 1,90-1,96 (м, 1Н) 2,54-2,71 (м, 1Н) 2,91 (дд, 1=6,69, 3,16 Гц, 2Н) 4,25-4,43 (м, 1Н) 6,49 (д, 1=9, 60 Гц, 2Н) 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) 7,33-7,42 (м, 3Н) 7,49 (т, 1=7,71 Гц, 2Н) 7,61 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 7,67 (дд, 1=8,34,
1,26 Гц, 2Н).
Пример 25-1: Синтез (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксиметилбензоиламино)-2-метилпентановой кислоты и
Пример 25-2: Синтез 3-[((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)метил]бензойной кислоты
К раствору промежуточного соединения 2 9 (100 мг, 0,287 ммоль), Промежуточного соединения 21 (57 мг, 0,316 ммоль), ΕΙΧΊ (71,6 мг, 0,374 ммоль) и НОВГ (50,5 мг, 0,374 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли триэтиламин (116 мг, 0,159 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Все нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Затем полученный остаток растворяли в ЕГОН (8 мл) и добавляли 1н раствор №ОН (1,27 мл, 1,27 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (5 мл) и смесь подкисляли при помощи 1н раствора НС1. Смесь экстрагировали при помощи ΕГОΑс и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСХ/вода до 100% ΜеСN (0,1% ΤЕΑ) для элюирования продуктов (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-(3карбоксиметил-бензоиламино)-2-метил-пентановой кислоты, ВЭЖХ Время удерживания 1,02 мин (условие С); М8 446,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ м.д. 1,08 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,58 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,79-2,90 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,57 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) и 3[((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)метил]бензойной кислоты, ВЭЖХ Время удерживания 1,03 мин (условие С); М8 446,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ м.д. 1,05 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,36 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 2Н), 3,37-3,46 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,32-7,50 (м, 7Н), 7,61 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Следующие соединения были получены и выделены после реакции сочетания и до реакции гидролиза, описанной в примере выше:
Пример # Продукт Реакция сочетания описанная в ВЭЖХ-КТ (условие) М8 (М+1)
Пример 26 Пример 16-12 1,23 мин, (р) 466,3
5-(( 18,ЗК)-1 -бифенил-4илметил-3 -этоксикарбонил-
бутилкарбамоил)-тиофен-2карбоновая кислота
Пример 26-1: Синтез (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5-карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-2метилпентановой кислоты и
Пример 26-2: Синтез 5-[((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)метил]фуран-2карбоновой кислоты
Указанные в заголовке соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 25-1 и в примере 25-2, с использованием Промежуточных соединений 29 и 36.
- 87 029672
(2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-[(5-карбоксиметил-фуран-2-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты, ВЭЖХ Время удерживания 1,13 мин (условие А); М8 436,3 (М+1);
*Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ м.д. 1,07 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,75-2,88 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 8,08 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
5-[((18,3К)-1-бифенил-4-илметил-3-карбоксибутилкарбамоил)метил]фуран-2-карбоновой кислоты, ВЭЖХ Время удерживания 1,03 минут (условие А); М8 436,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) δ м.д. 1,06 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,36 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,67-2,78 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 8,05 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 28: (2К,48)-4-[(5-Карбоксиметилфуран-2-карбонил)амино]-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2метилпентановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 26-1 и в примере 26-2, с использованием Промежуточных соединений 36 и 39.
ВЭЖХ Время удерживания 1,37 мин (условие А) ; М8 (ш+1)=470,0;
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46) δ м.д. 1,07 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,76-2,88 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,59-7,63 (м, 3Н), 7,69 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 29-1: Синтез (2К,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5карбонил)амино]2-метилпентановой кислоты и
Пример 29-2: Синтез (28,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5карбонил)амино]2-метилпентановой кислоты
К раствору 3-гидроксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 19) (74,6 мг, 0,578 ммоль), НАТИ (264 мг, 0,694 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли пиридин (0,14 мл, 1,735 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли гидрохлорид этилового эфира (8)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты (Промежуточное соединение 39) (200 мг, 0,578 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Все нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеСУвода до 100% МеСN (0,1% ТРА). Диастереомерную смесь дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ на колонке СЫгарак ГА с использованием смеси гептан/этанол (80:20) (0,1% ТРА) для элюирования каждого диастереомера, этилового эфира (2К,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты и этилового эфира (28,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (2К,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты (73 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли 1н раствор №О11 (2мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подкисляли при помощи 1н раствора НС1 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента 10% МеС^вода до 100% МеСN (0,1% ТРА) с получением (2К,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]2-метилпентановой кислоты; ВЭЖХ Время удерживания 1,05 мин (условие А): М8 429,1 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8С-46) δ м.д. 1,07 (д, 3Н) 1,58 (ддд, 1=13,89, 9,98, 4,42 Гц, 1Н) 1,87 (ддд, 1=13,71, 9,66, 3,92 Гц, 1Н) 2,41 (ддд, 1=9,54, 7,14, 4,55 Гц, 1Н) 2,82 (дд, 1=6,69, 3,41 Гц, 2Н) 4,10-4,24 (м, 1Н) 6,50 (с, 1Н) 7,28 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 7,36-7,42 (м, 1Н) 7,47 (т, 1=7,83 Гц, 1Н) 7,58-7,65 (м, 3Н) 7,70 (т, 1=1,89 Гц, 1Н) 8,66 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Второй диастереомер, (28,48)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]-2-метилпентановую кислоту получали при помощи гидролиза этилового эфира (2К,48)-5-(3'хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)амино]-2-метилпентановой кислоты аналогично описанному выше примеру; ВЭЖХ время удерживания 1,17 мин (условие А): М8 429,3 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46) δ м.д. 1,06 (д, 1=7,07 Гц, 3Н) 1,55 (ддд, 1=13,64, 9,47, 3,92 Гц, 1Н) 1,96
- 88 029672
(ддд, 1=13,83, 10,67, 4,80 Гц, 1Н) 2,32 (ддд, 1=9,09, 7,07, 5,05 Гц, 1Н) 2,86 (д, 1=7,07 Гц, 2Н) 4,17-4,31 (м, 1Н) 6,50 (с, 1Н) 7,30 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 7,36-7,43 (м, 1Н) 7,46 (т, 1=7,83 Гц, 1Н) 7,56-7,65 (м, 3Н) 7,70 (т, 1=1,89 Гц, 1Н) 8,68 (д, 1=9, 09 Гц, 1Н) 11,67 (с, 1Н).
Следующие соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 29-1, с использованием подходящих реагентов и условий:
Пример # Продукт Реагенты Условия гидролиза вэжхкт (условие) М8 (М+1)
Пример 30-1 О п Ν-м ОН Η ΙΊ 5-[(18,ЗК)-3-Карбокси-1(3'-хлор-бифенил-4илметил)бути л кар бамои л] -1Нпиразол-3 -карбоновая кислота О О но А // он Ν-Ν Н Води. ХаОН. ЕЮН, комнатная температура 1,13 мин, (С) 456,3
Пример 30-2 ноиДХо р 5 н Шон 5-[(18,ЗК)-3-Карбокси-1(3'-хлор-бифенил-4илметил)бути л кар бамои л] -фур ан2-карбоновая кислота ноУ^Лн Води. ИаОН, ЕЮН, комнатная температура 1,00 мин, (С) 456,1
Пример 31: Синтез этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-
К суспензии ^)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-(^)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты (Промежуточное соединение 42: 4,0 г, 10,84 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и насыщенном водном растворе ΝαΙ 1СХ)3 (10 мл) добавляли трифосген (1,90 г, 6,39 ммоль). После интенсивного перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и частично концентрировали при пониженном давлении. Избыток трифосгена гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝαΙ 1СХ)3 и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Иа^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). К смеси добавляли триэтиламин (1,93 мл, 13,8 ммоль) и 5-амино-1Н-тетразол (1,18 г, 13,84 ммоль) при 0°С и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в дихлорметане) с получением смеси желаемого транс-изомерного продукта и цис-изомера. Полученное вещество перекристаллизовывали из СН3СИ три раза с получением этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил4-ил)-1 -(1Н-тетразол-5 -илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ 1,11 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,15 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 2,89 (дд, 1Н, 1=8,1, 13,7 Гц), 3,02 (дд, 1Н, 1=5,8, 14,0 Гц), 3,27-3,36 (м, 1Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 4,01 (дд, 2Н, 1=7,1, 14,1 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,60-7,65 (м, 3Н), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,8, 1,8 Гц); Μδ: т/ζ (ΜΙГ) 443; НКΜδ: рассчитано для С22Н23С1И6О3 (Μ)+ 442,1, найдено 442,1; ЕА: Рассчитано для
С21Н23СШ6О3: С, 56,95; Н, 5,23; Ν, 18,97. Найдено: С, 56,88; Н, 5,07; Ν, 19,1.
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания = 9,26 мин, [условие: ^а^се1 СШКАЕСЕЬ О1-Н 4,6x100 мм); скорость потока = 1 мл/мин; элюент: 20% ЕЮН (с 0,1% ТРА) в гептане].
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в
- 89 029672
примере 31, с подходящими промежуточными соединениями:
- 90 029672
Пример 31-4 С1 о ΗΝ N X N ζν-ν· этиловый эфир (8)-2-[(8)2-(3 ’-хлор-бифенил-4-ил)1 -(1 -метил-1 Н-тетразол5-илкарбамоил)этиламино] -пропионовой кислоты С1 о он (8)-3 -(3 '-хлор-бифенил4-ил)-2-((8)-1этоксикарбонилэтиламино)пропионовая кислота Промежуточное соединение 42 и Η2Ν^Ν, Т N ζν-ν 1 -метил- 1Н-тетразол-5иламин 1,12 мин. σ) 457
АА'
^οΑνΤ° о н он
^οΑνΤ° О Н ΗΝ Ν. Г N этиловый эфир (8)-2[(8)-1 -карбокси-2-(3
Пример 31-5 Ν-ν' Η Ν этиловый эфир (8)-2-[(8)2-(3 '-хлор-бифенил-4-ил)1-(1Н-тетразол-5- хлор-бифенил-4-ил)этиламино] -4-фенилмасляной кислоты Промежуточное 1,47 мин, (•О 533,4
илкарбамоил)- соединение 43-2
этиламино]-4-фенил- и
масляной кислоты Η2Ν N Г 'ν Ν-ν
5-амино-1Н-тетр азол
С! Ιλοι >°ΑνΑ° 1 О н он
° нмт% Ν-Ν η Ν трет-бутиловый эфир (8)-2-[(8)-2-(3 '-хлор- трет-бутиловый эфир (8)-2-[(8)-1-карбокси-2-
Пример 31-6 (3' -хлор-бифенил-4-ил)этиламино] -масляной кислоты 1,27 σ) 485
бифенил -4-ил)-1 -(1Н- Промежуточное
тетразол-5-илкарбамоил)- соединение 43-3
этиламино] -масляной и
кислоты Η2ΝΧ^Ν, Т N ν-ν
5-амино-1Н-тетр азол
- 91 029672
Пример 31-7. Этиловый эфир (8)-2-{(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-[метил-(1Н-тетразол-5ил)карбамоил]этиламино}пропионовой кислоты
К суспензии (8)-3-(3'-хлор-бифенил-4-ил)-2-((8)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты (Промежуточное соединение 42: 225 мг, 0,599 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и насыщенном водном растворе №11СО3 (1 мл) добавляли трифосген (178 мг, 0,599 ммоль). После интенсивного перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляли при помощи ΕίΟΑс и частично концентрировали при пониженном давлении. Избыток трифосгена гасили путем добавления насыщенного водного раствора №11СО3 и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали при помощи ΕίΟΑс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли триэтиламин (0,167 мл, 1,197 ммоль) и [1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил]метиламин (197 мг, 0,898 ммоль) и перемешивали при 45°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,167 мл, 1,197 ммоль) и [1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил]метиламина (197 мг, 0,898 ммоль) и перемешивали при 45°С в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в ЭСМ) с получением этилового эфира (8)-2-((8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил]метилкарбамоил}этиламино)пропионовой кислоты. М8: т/ζ (МН+) 577; ВЭЖХ время удерживания 1,36 мин (ВЭЖХ условие I).
Затем этиловый эфир (8)-2-((8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил]метилкарбамоил}этиламино)пропионовой кислоты (260 мг, 0,451 ммоль) растворяли в ΤРΑ (5 мл) и ЭСМ (5 мл) и перемешивали при 50°С в течение 12 ч и при 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением этилового эфира (8)-2-{(8)-2-(3'-хлорбифенил-4ил)-1-[метил-(1Н-тетразол-5-ил)карбамоил]этиламино}пропионовой кислоты. М8: т/ζ (МН+) 457; ВЭЖХ время удерживания 0,95 мин (ВЭЖХ условие I).
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 31, с подходящими промежуточными соединениями:
- 92 029672
Пример # Продукт Промежуточные соединения ВЭЖХ-КТ (условие) М3 (М+1)
С1
С1 > %
°м° о он
Промежуточное
соединение
° ΗΝ_Ν Г N Ν'Ν 44-1
Пример Η Ν (8)-2-((8)-2-бензилокси- 1,31 мин. 549
31-8 этиловый эфир 1 -этоксикарбонил- да
(3)-3-бензилокси-2-[(8)-2- этиламино)-3 -(3 '-хлор-
(3 ’-хлор-бифенил-4-ил)-1 - бифенил-4-ил)-
(1Н-тетразол-5- пропионовая кислота
илкарбамоил)-этиламино] - и
пропионовой кислоты η2ν Ν4 Τ Ν
η'ν
5 -амино-1 Н-тетразол
С1 С1
о он
+ % АЧ νΑ Промежуточное
о ΗΝ N \ 'Ν соединение
Ν-Ν 44-2
Пример этиловый эфир (8)-3 -(3 '-хлор-бифенил- 1,29 мин. 471
31-9 (3)-2-[(8)-2-(3'-хлор- 4-ил)-2-((3)-1- (I)
бифенил-4-ил)-1 -(1Н- этоксикарбонил-2-
тетразол-5-илкарбамоил)- метокси-этиламино)-
этиламино]-3-метокси- пропионовая кислота
пропионовой кислоты и
+ Ν Τ N
Ν-м Η Ν
5 -амино-1 Н-тетразол
Пример 32-1: (8)-2-[(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовая кислота
Этиловый эфир (8)-2-[(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 31: 100 мг, 0,226 ммоль) обрабатывали 2М водным раствором №О11 (2 мл) и ЕЮН (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь подкисляли при помощи 2М НС1 для доведения до рН 1. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Полученное вещество кристаллизовали из ЕЮН с получением (8)-2-[(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1(1 Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты.
*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-46) δ 1,15 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 2,94 (дд, 1Н, 1=7,3, 13,7 Гц), 3,03 (дд, 1Н, 1=6,3, 13,6 Гц), 3,26 (дд, 1Н, 1=7,1, 13,9 Гц), 3,81 (дд, 1Н, 1=6,9, 6,9 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,59-7,64 (м, 3Н), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,8, 1,8 Гц), 15,9 (шир.с, 1Н) ; Μδ: т/ζ (МН+) 415; НКМ8: рассчитано для С'|9Н|9С1К6О3 (м)+ 414,1, найдено 414,1.
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания = 13,17 мин, [условие: Оа1се1 СШКАБРАК ГА 4,6x100 мм); скорость потока = 1 мл/мин; элюент: 20% ЕЮН (с 0,1% ТГА) в гептане].
- 93 029672
Пример 32-2: ^)-2-[^)-2-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовая кислота
К раствору трет-бутилового эфира ^)-2-[^)-2-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 31-1: 103 мг, 0,204 ммоль) в ^СΜ (2 мл) добавляли ТРА (1 мл) и триэтилсилан (0,098 мл, 0,611 ммоль). После перемешивания в течение 8 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка διιηΠίΈ С-18, элюент: 0,1% ТРА в Н2О/СН3СЫ) с получением ^)-2-[^)-2-(2',5'-дихлорбифенил4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, Ι)Μδ()-Τ.··|ΤΛ-ά) δ 1,49 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 3,29 (дд, 1Н, 1=7,6, 13,9 Гц), 3,42 (дд, 1Н, 1=7,1, 14,2 Гц), 4,13 (дд, 1Н, 1=7,1, 14,0 Гц), 4,62 (дд, 1Н, 1=7,3, 7,3 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,40 (д, 2Н, 1=4,3 Гц), 7,48 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,6 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 14,89 (шир.с, 1Н) ; ВЭЖХ Время удерживания 1,25 мин (условие I); Μδ: т/ζ (ΜΙΡ) 449.
Следующие соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 32-1 или 32-2, с использованием подходящих исходных веществ и условий:
Пример # Продукт Исходное вещество . О Условия гидролиза ВЭЖХ-КТ (условие) М8 (М+1)
н ΣΙ ......у о )
ΗΟγ+ν Τ" N Ν-Ν ШПОН,
о ΗΝ N
Т \ этиловый эфир (8)-2- 2М ЫаОН
Пример Ν-Ν 1,28 мин,
32-3 (8)-2-[(8)-2 -Бифенил-4- [(8)-2 -бифенил-4-ил- води., ЕЮН, комнатная (О) 381
ил-1-(1Н-тетразол-5- 1-(1Н-тетразол-5- температура
илкарбамоил)- илкарбамоил)-
этиламино] -пропионовая этиламино]-
кислота пропионовой кислоты Пример 31-2
С1 Λ
5 >ΓΆν
II Η ί ° ΗΝΥ>ΟΗ Ο-Ν ТРА,
Пример ° ΗΝ^\ г >-он О-м трет-бутиловый эфир триэтилсилан, 1,30 мин,
(8)-2-[(8)-2-(3'-хлор- ϋΟΜ, 430
32-4 (8)-2-[(8)-2-(3'-Хлорбифе нил-4-ил) -1 -(3 - комнатная (I)
бифенил-4-ил) -1 -(3 -
гидрокси-изоксазо л-5илкарбамоил) этиламино] -пропионовая гидрокси-изоксазо л-5 илкарбамоил) этиламино]пропионовой температура
кислота кислоты. Пример 31-3
С1
Г 'ν ζν-ν·
Пример о ΗΝ N Г \ этиловый эфир (8)-2- 2Μ НзОН 1,38 мин,
ζ ν~ν води., ЕЮН, 429
32-5 [(8)-2-(3'-хлор- (I)
(8)-2-[(8)-2-(3'-Хлор- комнатная
бифенил-4-ил) -1 -(1 -
бифе нил-4 -ил) -1 -(1 метил-1Н-тетразол-5 илкарбамоил)- температура
метил-1Н-тетразол-5 илкарбамоил)-
этиламино] -про пионовая этиламино]пропионовой кислоты
кислота Пример 31-4
- 94 029672
Пример ноДД° ° н ΗΝγ\ ν-ν О Н ΗΝγΝ^ ν-νΝ этиловый эфир 2М води., ЫаОН ЕЮН, 0,82 мин, 505
32-6 (8)-2-[(8)-2-(3'-Хлор- (3)-2-[(3)-2-(3'-хлор- комнатная (Л
бифенил-4-ил)-1-(1Н- бифенил-4-ил)-1-(1Н- температура
тетразол-5- тетразол-5-
илкарбамоил)- илкарбамоил)-
этиламино] -4 -фенил- этиламино] -4 -фенил-
масляная кислота масляной кислоты
Пример 31-5
А/οι 0"
ДХ ° ΗΝγΝ·Ν ν-ν η
° Н ηνΥ*ν
Ν-ν 1-4 Ν трет-бутиловый эфир ТРА, ОСМ,
Пример Π 0,42 мин,
(3)-2-[(3)-2-(3'-Хлор- (3)-2-[(3)-2-(3'-хлор- комнатная 429
32-7 (Л
бифенил-4-ил)-1-(1Н- бифенил-4-ил)-1-(1Н- температура
тетразол-5илкарбамоил)этиламино] -масляная тетразол-5илкарбамоил)этиламино] -масляной
кислоты
кислота Пример 31-6
С1 /X
ΑΊ ό
ДА УХ
<0 ДА о ΗΝ N Г 'ν
ноХР° Ν-ν-
о ΗΝ N ЭТИЛОВЫЙ эфир 2М ЫаОН
V >
Пример N - μ Η Ν (8)-3 -бензилокси-2- води., ЕЮН, 1,35 мин. 521
32-8 (3)-3-бензилокси-2-[(3)- [(8)-2-(3 ’-хлор- комнатная (I)
2-(3'-хлор-бифенил-4- бифенил-4-ил)-1-(1Н- температура
ил) -1 -(1Н-тетразо л-5 - тетразол-5-
илкарбамоил) - илкарбамоил)-
этиламино] -пропио новая этиламино]-
кислота пропионовой кислоты Пример 31-8
Пример 32-3: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С6) δ м.д. 1,37 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 3,20 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,733,87 (шир.с, 1Н), 4,25-4,38 (шир.с, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1н), 7,36 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,45 (дд, 2Н, 1=7,4, 7,4 Гц), 7,60-7,66 (м, 4Н).
Пример 32-4: 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-ф>) δ м.д. 1,37 (шир.д, 3Н, 1=4,8 Гц), 3,09-3,26 (м, 2Н), 3,673,90 (м, 1Н), 4,10-4,37 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н, 1=8,1 Гц ), 7,40-7,45 (м, 1н), 7,48 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,66-7,73 (м, 3Н).
Пример 32-5: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С6) δ м.д. 1,35-1,43 (м, 3Н), 3,13-3,34 (м, 2Н), 3,35-3,95 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 4,08-4,45 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 3Н), 7,49 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,62-7,75 (м, 4Н).
Пример 32-6: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С6) δ м.д. 1,67-1,90 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,96 (дд, 1=13,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1=13,6, 7,1 Гц, 1Н), 3,11-3,17 (м, 1Н), 3,78 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,07-7,18 (м, 5Н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 3н), 7,68 (т, 1=1,8 Гц, 1н), 12,02 (шир.с, 1Н), 15,89 (шир.с, 1Н).
Пример 32-7: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С6) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 3,08-3,27 (м, 2Н), 3,56 (шир.с, 3Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (ддд, 1=7,8, 2,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (дт, 1=8,0, 1,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,68 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 12,27 (шир.с, 1Н), 16,09 (шир.с, 1Н).
Пример 32-8: 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С6) δ м.д. 2,97 (дд, 1Н, 1=7,1, 13,6 Гц), 3,07 (дд, 1Н, 1=6,3,
- 95 029672
13,6 Гц), 3,47 (дд, 1Н, 1=5,1, 5,1 Гц), 3,58 (д, 2Н, 1=5, 1 Гц), 3,87 (дд, 1Н, 1=6, 6 Гц), 4,41 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 4,46 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 7,22-7,36 (м, Ш), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,58-7,64 (м, 3Н), 7,68 (т, 1Н, 1=1,8 Гц).
Пример 32-10: (8)-2- [(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1 Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]-3 гидрокси-пропионовая кислота
Пример 32-11: (8)-2-[(8)-2-бифенил-4-ил-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]-3-гидроксипропионовая кислота
К раствору этилового эфира (8)-3-бензилокси-2-[(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 32-8: 47 мг, 0,090 ммоль) в ЕЮАс (1 мл) и ЕЮН (1 мл) добавляли 5% Ρά-С (9,6 мг, 0,0045 ммоль). Создавали атмосферу Н2 с использованием баллона с газом и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка 8ιιηίΆ С-18, элюент: 0,1% ТЕА в Н2О/СН3С\) с получением (8)-2-[(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Нтетразол-5-илкарбамоил)этиламино] -3 -гидроксипропионовой кислоты и (8)-2-[(8)-2-бифенил-4-ил-1-(1 Нтетразол-5-илкарбамоил)этиламино] -3 -гидроксипропионовой кислоты.
(8)-2- [(8)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1 -(1 Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино] -3 -гидроксипропионовая кислота;
ЯМР (400 МГц, ПМ8О-^) δ м.д. 2,99-3,14 (м, 2Н), 3,50-3,67 (м, 3Н), 3,86-3,98 (м, 1Н), 7,34 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,47 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,58-7,70 (м, 4Н));
ВЭЖХ Время удерживания 1,17 мин (условие I); М8: т/ζ (МН+) 431.
(8)-2- [(8)-2-бифенил-4-ил-1-(1 Н-тетразол-5 -илкарбамоил)этиламино]-3 -гидроксипропионовая кислота;
ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ м.д. 3,18 (дд, 1Н, 1=7,6, 13,4 Гц), 3,24-3,36 (м, 1Н), 3,66-3,87 (м, 3Н), 4,17-4,37 (м, 1Н), 7,32 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,44 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,56-7,67 (м, 4Н); ВЭЖХ Время удерживания 1,00 мин (условие I); М8: т/ζ (МН+) 397.
Пример 33-1: (8)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-2-метансульфониламино-1-метил-2-оксоэтиламино)-\-(1 Н-тетразол-5-ил)пропионамид
Пример 33-1 был получен с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 31, с использованием Промежуточного соединения 46 в качестве исходного вещества.
ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06+ТЕА-0) δ 1,21 (д, 1=6,32 Гц, 3Н), 2,92-3,05 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,82-3,95 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,47 (т, 1=7,83 Гц), 7,60-7,66 (м, 3Н), 7,68-7,22 (м, 1Н); ВЭЖХ Время удерживания 1,21 мин (условие I); М8: т/ζ (МН+) 492.
Исходные вещества или промежуточные соединения получали следующим образом:
Промежуточное соединение 1: (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(4-метокси-4-оксобутанамидо)бутаноат
К (К)-этил-4-(4-бромфенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноату (2,02 г, 5,23 ммоль) добавляли раствор 4М НС1 в 1,4-диоксане (13,1 мл, 52,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бромфенил-4-ил-масляной кислоты. К раствору гидрохлорида этилового эфира (К)-3-амино-4-бромфенил-4-ил-масляной кислоты добавляли янтарный ангидрид (0,707 г, 7,06 ммоль) и ЭГСЕА (2,06 мл, 11,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и оставляли для перемешивания в течение 4 ч. Реакцию гасили 0,1 М водным раствором НС1. Продукты экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-4-(1-(4-бромфенил)-4-этокси-4-оксобутан2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (2,26 г). К раствору полученного остатка (2,26 г) в толуоле (25 мл) и МеОН (25 мл) добавляли по порциям ТМ8СН\2 в гексане (5,85 мл, 11,70 ммоль) при комнатной тем- 96 029672
пературе в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1,5 ч, затем гасили при помощи АсОН (0,5 мл; 8,78 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на 40 г силикагеля (элюент: гептан/ЕЮАс=100:0 до 0:100) с получением (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(4-метокси-4оксобутанамидо)бутаноата (1,92 г). ВЭЖХ время удерживания = 1,04 мин (условие В); МЗ (ЕЗ+) = 400 (т+1), 402,0 (т+3; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,40-2,53 (м, 4Н) 2,60-2,64 (м, 2Н) 2,79 (А о£ АВX, 1аЬ=13,7 Гц, 1ах=7,85 Гц, 1Н) 2,90 (В о£ АВ^ 1аЬ=13,7 Гц, 1Ьх=6,65 Гц, 1Н) 3,68 (с, 3Н) 4,104,22 (м, 2Н) 4,39-4,47 (м, 1Н) 6,29 (шир.д, 1=8,6 Гц, 1Н) 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 2Н) 7,40-7,42 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 2: (К)-этил 4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноат
Смесь (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбонил-амино)бутаноата (1,5 г, 3,88 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,710 г, 5,82 ммоль), Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (0,449 г, 0,388 ммоль) и водного раствора №2СО3 (3,88 мл, 7,77 ммоль) в толуоле (25 мл) оставляли для перемешивания при 95°С в атмосфере азота в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным солевым раствором. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ш2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = 100:0 до 50:50) с получением (К)-этил 4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата (1,30 г);
ВЭЖХ время удерживания = 1,61 мин (условие В); МЗ (ЕЗ+) = 328,0 (т-!Ви+2); 284,1 (т-Вос+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 2,48 (А о£ АВХ 1аЬ=16,1 Гц, 1ах=5,9 Гц, 1Н) 2,53 (В о£ АВX, 1аЬ=16,0 Гц, 1Ьх=5,3 Гц, 1Н) 2,83-3,00 (м, 2Н) 4,14-4,19 (м, 3Н) 5,06 (шир.с) 7,267,27 (м, 2Н) 7,31-7,35 (м, 2Н) 7,43 (т, 1=7,6 Гц, 2Н) 7,52-7,58 (м, 4Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2:
Промежуточное соединение # Продукт Условие ВЭЖХ-КТ (условие) МЗ (Е8+; 100%)
Промежуточное соединение 2-1 н (К)-этил 3-(третбутоксикарбониламино)-4-(5 '-хлор-2'фторбифенил-4ил)бутаноат Ρά(ΡΡΗ3)4, 5-хлор-2-фторфенилбороновая кислота, води. 2М №2СОз, ΏΜΕ, 95°С 1,47 мин, (В) 336,1 (И1ВОС+2)
Промежуточное соединение 2-2 Г О <О I н (К)-этил 3-(третбутоксикарбониламино)-4-(5 '-фтор-2'метоксибифенил-4- Р4С12(4рр1). СН2С12 комплекс, 5-фтор2-метоксифенилбороновая кислота, водн. 2М Ха2СОз, толуол, 95°С 1,42 мин, (В) 332,2 (И1ВОС+2)
ил)бутаноат
- 97 029672
Промежуточное соединение 3: (К)-4-(1-(бифенил-4-ил)-4-трет-бутокси-4-оксобутан-2-иламино)-4оксобутановая кислота
К (К)-трет-бутил 4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноату (26,4 мг, 0,064 ммоль) добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (0,321 мл, 1,283 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в дихлорметане (0,4 мл) добавляли янтарный ангидрид (7,70 мг, 0,077 ммоль) и БШЕА (0,013 мл, 0,077 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (8иηЕ^^е С-18, Н2О (0,1%ТЕА)/СН3СЮ с получением (К)-4-(1-(бифенил-4-ил)-4-трет-бутокси4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (9,5 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 1,70 мин (условие А); М8 (Е8+)=412,1 (т+1); 356,0 (т-1Ви+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 1,48 (с, 9Н) 2,36-2,51 (м, 4Н) 2,64-2,67 (м, 2Н) 2,87 (А оГ ΑВX, 1аЬ=13,5 Гц, 1ах =5,7 Гц, 1Н), 2,97 (1аЬ=13,5 Гц, 1Ьх=6,2 Гц, 1Н) 7,24-7,26 (м, 2Н) 7,31-7,35 (м, 1Н) 7,43 (т, 1=7,75 Гц, 2Н) 7,53(д, 1=8,0 Гц, 2Н) 7,57 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 3:____
Промежуточное соединение # Продукт Исходное вещество вэжх-кт (условие) Μδ (М+1)
Вг О /о н 5
этиловый эфир А\Вг
Промежуточное соединение 3-1 (К)-4-(4-бром-фенил)3-(3-карбокси -пропиониламино)масляной кислоты Промежуточное соединение 1 о / о 1 .-сААЛсА н 0,90 мин, (В) 385,9
Промежуточное соединение 4: (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноат
К суспензии (К)-4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (9,98 г, 27,9 ммоль) и ΝαΙ 1С()3 (4,68 г, 55,7 ммоль) в БМЕ (45 мл) добавляли этилиодид (6,75 мл, 84 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 71 ч реакцию гасили при помощи Н2О (300 мл) и затем осажденное твердое вещество собирали и промывали при помощи Н2О (500 мл) с получением (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата (10,25 г, 94%).
ВЭЖХ время удерживания = 1,48 мин (условие В); М8 (Е8+)=329,9 (т-1Ви+2); 286,0 (т-Вос+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,40 (с, 9Н), 2,43 (А оГ АВ^ 1аЬ=15,8 Гц, 1ах=5,7 Гц, 1Н) 2,50 (В оГ АВ^ 1аЬ=15,8 Гц, 1Ьх=5,4 Гц, 1Н) 2,74-2,90 (м, 2Н) 4,11 (шир.с) 4,15 (кв. 1=7,1 Гц, 2Н) 5,04 (шир.д) 7,07 (д, 1=8,3 Гц, 2Н) 7,40-7,43 (м, 2Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4:
- 98 029672
Промежуточное соединение # Продукт Условие вэжхкт (условие) М3 (Е8+; 100%)
Промежуточное соединение 4-1 Вг Л р ХАЦЛ® 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4илметиловый эфир (К)-4-(4-бром-фенил)3-трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоты О оА К2СОз, ϋΜΡ, комнатная температура 1,28 мин, (В) 470 (ш+1)
Промежуточное соединение 4-2 0 ί......ил к 3 Н Диметилкарбамоилметиловый эфир (К)4-(4-бром-фенил)-3 трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоты о \ /V А' К2СОз, ϋΜΡ, комнатная температура 1,65 мин, (В) 444 (ш+1)
Промежуточное соединение 4-3 О® о к о к ν А А А А н 2-морфолин-4-илэтиловый эфир (К)-4(4-Бром-фенил)-3 трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоты оА Αν^Βγ К2СОз, ϋΜΡ, комнатная температура 1,19 мин, (В) 471 (ш+1)
Промежуточное соединение 5: (К)-3-(Бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3-оксопропиламино)-4оксобутановая кислота
К раствору (К)-трет-бутил 3-(бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3-оксопропиламино)-4оксобутаноата (40 мг, 0,094 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли ΤΡА (0,15 мл) при комнатной температуре. Смесь оставляли для перемешивания в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-3-(бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3-оксопропиламино)-4-оксобутановой кислоты (33,5 мг, 96%). ВЭЖХ время удерживания = 1,20 мин (условие А); М8 (т+1) = 370,1;
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,21-2,29 (м, 1Н) 2,38-2,45 (м, 1Н) 2,62-2,66 (м, 1Н) 2,75-3,00 (м,4Н) 3,29-3,37 (м, 1н) 3,45-3,53 (м, 4Н) 6,12 (шир.с, 1Н) 7,23 (д, 1=8 Гц, 2Н) 7,32-7,35 (м, 1н) 7,41-7,45 (м, 2Н) 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,56-7,59 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 6: (К)-трет-бутил 3-(бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3оксопропиламино)-4-оксобутаноат
Раствор (К)-2-(бифенил-4-илметил)-4-трет-бутокси-4-оксобутановой кислоты (142 мг, 0,417 ммоль), гидрохлорида метилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (76 мг, 0,542 ммоль), А8С гидрохлорида
- 99 029672
(120 мг, 0,626 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (85 мг, 0,626 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,219 мл, 1,251 ммоль) в ОМЕ (4 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 13 ч. Реакцию гасили при помощи Н2О. Продукты экстрагировали этилацетатом, промывали водным раствором 1М НС1 и затем насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией на 12 г силикагеля (гептан/ΕГΘΑс = 70:30 до 0:100) с получением (К)-трет-бутил 3(бифенил-4-илметил)-4-(3-метокси-3-оксопропиламино)-4-оксобутаноата (164 мг, 91%).
ВЭЖХ время удерживания=1,59 мин (условие Α); М8 (Е8+) = 425,4 (т); 369,4 (т-ГВи+1; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2,24-2,44 (м, 2Н) 2,67-2,79 (м, 3Н) 2,89-2,96 (м, 1Н) 3,28-3,36
(м, 1Н) 3,45-3,53 (м, 1Н) 7,23 (д, 1=5,8 Гц, 2Н) 7,33 (т, 1=7,35 Гц, 1Н) 7,41-7,44 (м, 2Н) 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,58 (д, 1=7,4 Гц, 2Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 6:_____
Промежуточное соединение # Продукт Исходное вещество Условие ВЭЖХ-КТ (условие) М8 (М+1)
Промежуточное соединение 6-1 О трет-бутиловый эфир (К)-3-Бифенил-4илметил-Ν -третбуто ксикарбонилметил-сукцинамовой кислоты о ндХХо^< С1 \У8СНС1, ΗΟΑΐ, ϋΙΡΕΑ, ΩΜΕ комнатная температура 1,64 мин, (В) 454,1
Промежуточное соединение 7: этиловый эфир (К)-3-[(1-бензил-1Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4бифенил-4-ил-масляной кислоты и этиловый эфир (К)-3-[(2-бензил-2Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4бифенил-4-ил-масляной кислоты
(К)-этил 4-(бифенил-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноат (117 мг, 0,305 ммоль) обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка и Ε13Ν (0,106 мл, 0,763 ммоль) в ОСМ (3 мл) добавляли бензил-Н-тетразол-5-карбонилхлорид (смесь 1 и 2-бензильных изомеров, 82 мг, 0,366 ммоль, полученная в соответствии с I. Мей. СИет. 1986, 29, 538-549). После перемешивания в течение 10 мин добавляли Ε13Ν (0,106 мл, 0,763 ммоль) и хлорангидрид кислоты (82 мг, 0,366 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этилового эфира (К)-3[(1-бензил-1Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты и этилового эфира (К)-3[(2-бензил-2Н-тетразол-5-карбонил)амино]-4-бифенил-4-ил-масляной кислоты.
ВЭЖХ время удерживания = 1,51 мин (условие Ό); М8 = 470,0 (т+1);
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,27 (т, 1=7,07, 7,07 Гц, 3Н), 2,57-2,70 (м, 2Н), 3,00 (дд, 1=7,58, 13,77 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=6,57, 13,77 Гц, 1Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 4,71-4,80 (м, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 7,27-7,45 (м, 9Н), 7,52 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=7,33 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 8-1: Синтез гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)бутаноата
К (К)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноату (Промежуточное соединение 9-1: 3,33 г, 7,97 ммоль) добавляли раствор 4 М НС1 в 1,4-диоксане (19,9 мл, 18,0 ммоль) при
- 100 029672
комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (2,90 г). ВЭЖХ время удерживания = 0,70 мин (условие В); М8 (т+1) = 318,26;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,19-1,24 (м, 3Н) 2,73-2,78 (м, 1Н) 2,84-2,91 (м, 1Н) 3,05-3,11 (м, 1Н) 3,50-3,54 (м, 1Н) 3,92 (шир.с, 1Н) 4,14-4,17 (м, 2Н) 7,29-7,53 (м, 8Н) 8,73 (шир.с, 3Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8-1:_
Промежуточное соединение # Продукт Исходное вещество Условие вэжхкт (условие) Μδ (М+1)
0°
Υχο'ΑχΕΑ·ΝΙ_,2 нс. с? 4М
Промежуточное соединение 8-2 гидрохлорид (К)- ЛИГ н НС1/1Д- 0,89 мин, (В) 284,1
этил 3-амино-4- Промежуточное диоксан
(бифенил-4ил)бутаноата соединение 2
Г АЧ оме Р
О ( А
.НС1 ОМе 4М
Промежуточное гидрохлорид (К)- _ αΛΙ Υ н НС1/1Д- 1,38 мин, 332,2
соединение 8-3 этил 3-амино-4-(5’фтор-2’- диоксан (А)
Промежуточное
метоксибифенил-4ил)бутаноата соединение 2-2
,/ С1 Ζ 4М
Промежуточное соединение 8-4 НС1 и н НС1/1Д- 1,20 мин, (В) 380,2
(К)-бензил 3 -амино4-(3'-хлорбифенил4-ил)бутаноат Промежуточное соединение 9-2 диоксан
С1 о ψ ь 4М
Промежуточное ΈΈζ,η нс. Р--/ 0,88 мин,
н НС1/1Д- (В) 336,1
соединение 8-5 (К)-этил 3 -амино-4- диоксан
(5'-хлор-2'- Промежуточное
фторбифенил-4ил)бутаноат соединение 2-1
Промежуточное соединение 8-4: Гидрохлорид (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)бутаноата
К (К)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноату (3,561 г, 7,42 ммоль) добавляли раствор 4 М НС1 в 1,4-диоксане (18,55 мл, 74,2 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (К)-бензил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (3,11 г). ВЭЖХ время удерживания = 1,07 мин (условие В); М8 (т+1) = 380,1;
- 101 029672
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,81 (Α оГ ΑΒΧ, 1аЬ=17,4 Гц, 1ах=4,5 Гц, 1Н) 2,93 (В оГ АВХ, 1аЬ=17,4 Гц, 1Ьх=7,6 Гц, 1Н) 3,03-3,09 (м, 1Н) 3,50 (дд, 1=4,9 и 13,5 Гц, 1Н) 3,98 (шир.с, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 7,24-7,22 (м, 9Н) 7,35-7,38 (м, 1Н) 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) 7,48-7,49 (м, 1Н) 8,78 (шир.с, 3Н).
Промежуточное соединение хлорбифенил-4-ил)бутаноат
9-1: Синтез (К)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-
Смесь (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата (4,89 г, 12,66 ммоль), 3хлорфенилбороновой кислоты (2,97 г, 18,99 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (1,463 г, 1,266 ммоль) и 2 М водного раствора №2С(О (12,66 мл, 25,3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) оставляли для перемешивания при 95°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным солевым раствором. Две фазы разделяли. Смесь экстрагировали два раза этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ΕЮΑс = 100:0 до 70:30) с получением (К)этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (3,33 г);
ВЭЖХ время удерживания = 1,44 минут (условие В); Μδ (Εδ+) = 318,26 (т-ВОС+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 1,41 (с, 9Н) 2,47 (Α оГ ΑΒΧ, Гь=15,8 Гц, 1ах=5,9 Гц, 1Н) 2,52 (В оГ ΑΒΧ, 1аЬ=15,8 Гц, 1Ьх=5,4 Гц, 1Н) 2,83-2,89 (м, 1Н) 2,95-3,00 (м, 1Н) 4,17 (кв. 1=7,2 Гц, 2Н) 4,18 (шир.с, 1Н) 5,07 (шир.с, 1Н) 7,26-7,37 (м, 4Н) 7,43-7,51 (м, 3Н) 7,55 (шир.т, 1=1,8 Гц, 1Н).
Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9-1:____
Промежуточное соединение # Продукт Условие вэжх-кт (условие) Μδ (Εδ+; 100%)
Промежуточное соединение 9-2 С1 о ϊθ 1 (К)-бензил 3-(третбутоксикарбониламино )-4-(3'-хлорбифенил-4ил)бутаноат РсНРРЬА 3-хлорфенилбороновая кислота, водн. 2М ХагСОз, толуол, 95°С 1,74 мин, (В) 380,2 (т-ВОС+2)
- 102 029672
Промежуточное соединение 9-3 С1 Υ " о 5-метил-2-оксо|РЗ|диоксол-4илметиловый эфир (К)3-трет-бутоксикарбонил амино-4-(3'хлор-бифенил-4-ил)масляной кислоты РфОАсА дициклогексил-(2',6'диметокси-бифенил2-ил)-фосфан, 3хлорфенилбороновая кислота, К3РО4, толуол, 95°С 1,53 мин, (В) 502 (т+1)
Промежуточное соединение 9-4 АА кА А/ γ О N О О н диметилкарбамоилмети ловый эфир (К)-3-третбутоксикарбониламино -4-(3'-хлор-бифенил-4ил)-масляной кислоты ра(ррь)4, 3-хлорфенилбороновая кислота, К3РО4, ϋΜΡ, 95°С 1,51 мин, (В) 475 (т+1)
Промежуточное соединение 9-5 . А 2-морфолин-4-илэтиловый эфир (И)-3трет-бутоксикарбониламино-4-(3'хлор-бифенил-4-ил)масляной кислоты ра(ррйз)4, З-хлорфенилбороновая кислота, К3РО4, ϋΜΡ, 95°С 1,51 мин, (В) 503 (т+1)
Промежуточное соединение 9-2: (К)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4ил)бутаноат
Суспензию (К)-бензил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата (2,00 г, 4,46 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (1,046 г, 6,69 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,515 г, 0,446 ммоль) и водного раствора \а2СО3 (4,46 мл, 8,92 ммоль) в толуоле (30 мл) оставляли для перемешивания в атмосфере азота при 95°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли насыщенным солевым раствором и ΕΙΌΑ^ Продукты экстрагировали два раза при помощи ΕΙΌΑ^ промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на 90 г силикагеля (элюент: гептан/ΕίΟΑс = 100:0 до 65:35) с получением (К)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (1,03 г); ВЭЖХ время удерживания = 1,74 мин (условие В); М8 (Ε8+) = 380,2 (т-БОС+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,40 (с, 9Н) 2,52 (Α οί ΑΒΧ, 1аЬ = 15,9 Гц, 1ах=5,8 Гц, 1Н) 2,58 (В οί ΑΒΧ, баЬ=15,9 Гц, бЬх=5,6 Гц, 1Н) 2,81-2,98 (м, 2Н) 4,19 (шир.с, 1Н) δ,07 (шир.д, 1Н) δ,12 (А οί АВ, 1=12,3 Гц, 1Н) δ,17 (Α οί ΑΒ, 1=12,3 Гц, 1Н) 7,20-7,22 (м, 2Н) 7,28-7,39 (м, 7Н) 7,42-7,47 (м, 3Н) 7,537,54 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 10: Синтез (8)-бензил 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2карбоксилата
ААА
К суспензии гидрохлорида (8)-бензил пирролидин-2-карбоксилата (700 мг, 2,90 ммоль) и ^СО;?
- 103 029672
(1201 мг, 8,69 ммоль) в ОМР (7 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (0,535 мл, 3,62 ммоль). После перемешивания в течение 71 ч к реакционной смеси добавляли водный раствор К2СО3 (1,5 г К2СО3/40 мл Н2О). Продукты экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали с получением (8)-бензил 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилата (458 мг); ВЭЖХ время удерживания = 1,38 мин (условие Ό); М8 (ш+1) = 320,2;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 1,44 (с, 9Н) 1,81-2,03 (м, 3Н) 2,13-2,14 (м, 1Н) 2,82-2,88 (м, 1Н) 3,13-3,17 (м, 1Н) 3,46 (А οί АВ, 1=17,3 Гц, 1Н) 3,49 (в οί АВ, 1=17,3 Гц, 1Н) 3,73 (дд, 1=8,8 и 4,8 Гц, 1Н) 5,15 (А οί АВ, 1=12,4 Гц, 1Н) 5,17 (В οί АВ, 1=12,4 Гц, 1Н) 7,29-7,38 (м, 5Н).
Промежуточное соединение 11: Синтез (К)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2',5'дихлорбифенил-4-ил)бутаноата
Смесь (К)-этил 4-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата (1,005 г, 2,60 ммоль), 2,5-дихлорфенилбороновой кислоты (0,745 г, 3,90 ммоль), Р4(РРЬ3)4 (0,301 г, 0,260 ммоль) и 2 М водного раствора №2СО3 (2,60 мл, 5,20 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) оставляли для перемешивания при 95°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным солевым раствором. Две фазы разделяли. Продукты экстрагировали два раза этилацетатом (2x100 мл) из водного слоя. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс=100:0 до 70:30) с получением (К)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)бутаноата (1,09 г);
ВЭЖХ время удерживания = 1,50 мин (условие В) ; М8 (Е8+)=352,00 (ш-ВОС+2; 100%);
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) 1,41 (с, 9Н) 2,45-2,58 (м, 2Н) 2,85-3,00 (м, 2Н) 4,17 (т, 1=7,1 Гц, 2Н) 4,20 (шир.с, 1Н) 5,06-5,08 (м, 1Н) 7,23-7,28 (м, 3Н) 7,31-7,40 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 12: Синтез гидрохлорида (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)бутановой кислоты
Раствор (К)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутаноата (152 мг, 0,317 ммоль) и 1 М водного раствора №ОН (1,583 мл, 1,583 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из МеОН (0,3 мл) и ТГФ (3 мл), оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Реакцию гасили 1М водным раствором НС1 (2,5 мл). Продукты экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О.1, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта.
К полученному неочищенному продукту добавляли раствор 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1,583 мл, 6,33 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч осажденное твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)бутановой кислоты (60,2 мг) в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ время удерживания = 0,52 мин (условие В); М8 (ш+1) = 290,22;
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ м.д. 2,58-2,74 (м, 2Н) 2,99-3,11 (м, 2Н) 3,80-3,85 (м, 1Н) 7,34-7,45 (м, 4Н) 7,54-7,57 (м, 1Н) 7,62-7,65 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 13: (К)-трет-бутил 4-(1-(4-бромфенил)-4-этокси-4-оксобутан-2иламино)-4-оксобутаноат
К раствору 4-трет-бутокси-4-оксобутановой кислоты (2,38 г, 13,64 ммоль) в ОМР (30 мл) и ОСМ (30 мл) добавляли гидрохлорид (К)-этил 3-амино-4-(4-бромфенил)бутаноата (4 г, 12,4 ммоль), НАТИ (5,19 г, 13,64 ммоль) и ТЕА (6,91 мл, 49,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакцию гасили при помощи Н2О и неочищенное вещество разбавляли при помощи ЕЮАс, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и
- 104 029672
концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-трет-бутил 4-(1-(4-бромфенил)-4-этокси4-оксобутан-2-иламино)-4-оксобутаноата (4,0 г). ВЭЖХ время удерживания=1,70 мин (условие Α); МЗ (т+1) = 4 4 4,1.
Промежуточное соединение 14: (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-этокси-2-оксоацетамидо)бутаноат
К раствору гидрохлорида (К)-этил 3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил) бутаноата (500 мг, 1,57 ммоль) в ОМЛ (11 мл) добавляли ТЕΑ (0,23 мл, 1,65 ммоль) и этил 2-хлор-2-оксоацетат (0,18 мл, 1,57 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакцию гасили при помощи Н2О и неочищенное вещество разбавляли при помощи ЕΐΟΑс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/ЕΐΟΑс=70:30 до 50:50) с получением (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-этокси-2оксоацетамидо)бутаноата (550 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,88 мин (условие Α); МЗ (т+1)=418,3.
Промежуточное соединение 15: (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-гидразинил-2-оксоацетамидо) бутано ат
К раствору (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-этокси-2-оксоацетамидо) бутаноата (450 мг, 1,08 ммоль) в МеОН (24 мл) добавляли раствор 50 мас.% гидразина (0,068 мл, 1,08 ммоль) в МеОН (10 мл) при -20°С. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-этил 4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-(2-гидразинил-2оксоацетамидо)бутаноата (412 мг). ВЭЖХ время удерживания=1,76 мин (условие Α); МЗ (т+1)=404,1
Промежуточное соединение 16: 6-(Метилсульфонамидо)никотиновая кислота
К раствору метил 6-аминоникотината (1,0 г, 6,57 ммоль) в СН2С12 (50 мл) с ТЕΑ (0,96 мл, 6,90 ммоль), охлажденному на ледяной бане, медленно добавляли М§С1 (0,54 мл, 6,90 ммоль). Неочищенное вещество оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенное вещество затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в МеОН (20 мл) и к полученному неочищенному продукту добавляли 1 н раствор ЫаОН (30 мл, 30 ммоль). Неочищенное вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенное вещество гасили 1н раствором НС1 (32 мл, 32 ммоль). Неочищенное вещество концентрировали для удаления МеОН и также удаляли некоторое количество воды. Неочищенное вещество разбавляли в СН2С12 и подщелачивали при помощи 1 н раствора ЫаОН (30 мл). Водный слой экстрагировали при помощи СН2С12. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 для доведения рН до 1 через бумажный индикатор рН. Неочищенное вещество разбавляли в ЕΐΟΑс и водный слой экстрагировали при помощи ЕΐΟΑс. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали с получением 6-(метилсульфонамидо)никотиновой кислоты (421 мг) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ время удерживания = 0,40 мин (условие Ό); МЗ (т+1) = 217,2.
Промежуточное соединение 17: Этил 2-этилоксазол-5-карбоксилат
К раствору этил 2-винилоксазол-5-карбоксилата (470 мг, 2,81 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли 10 мас.% Рб/С (100 мг, 0,094 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре под баллоном водорода в течение 1 ч неочищенное вещество фильтровали для удаления Рб/С. Фильтрат собирали и концентрировали с получением этил 2-этилоксазол-5-карбоксилата (470 мг). ВЭЖХ время удерживания = 1,09 мин (условие Α); МЗ (т+1) = 170,3;
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ м.д. 1,35 (т, 1=7,6 Гц, 3Н) 1,36 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) 2,87 (кв. 1=7,7 Гц, 2Н) 4,35 (кв. 1=7,2 Гц, 2Н) 7,71 (с, 1Н).
- 105 029672
Промежуточное соединение 18: 2-Этилоксазол-5-карбоновая кислота
К раствору 2-этилоксазол-5-карбоксилата (470 мг, 2,81 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 1н раствор ΝαΟΗ (6 мл, 6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН и разбавляли при помощи ΕΐΟΑ^ Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этилоксазол-5-карбоновой кислоты (244 мг).
1Η ЯМР (400 МГц, (."Ι).ΟΙ)ι δ м.д. 1,36 (т, 1=7,7 Гц, 3Η) 2,89 (кв. 1=7,6 Гц, 2Η) 5,15 (шир.с, 1Η) 7,69 (с, 1Η).
Промежуточное соединение 19: 3-Гидроксиизоксазол-5-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 3-гидроксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (286 мг, 2,0 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 1н раствор ΝαΟΗ (4,0 мл, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 4,0 мл 1н раствора ΗΟ. Полученный раствор лиофилизировали с получением продукта, который использовали как таковой в последующей реакции.
Промежуточное соединение 20: 5-Метоксикарбонилметилфуран-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 5-метоксикарбонилметилфуран-2-карбоновой кислоты (250 мг, 1,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1н раствор ΝαΟΗ (2,78 мл, 2,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2,78 мл 1н раствора ΗΟ. Полученный раствор лиофилизировали с получением 5-карбоксиметилфуран-2-карбоновой кислоты.
Затем к раствору полученной дикислоты (220 мг, 1,29 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли ΑтЬе^1у§1-15 смолу (50 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смолу отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением продукта, который использовали как таковой в последующей реакции.
1Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,75 (с, 3Η), 3,82 (с, 2Η), 6,45 (д, 1=3,54 Гц, 1Η), 7,29 (д, 1=3,54 Гц, 1Η), 10,17 (с, широкий, 1Η).
Промежуточное соединение 21: этиловый эфир (К)-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-3-изоцианатомасляной кислоты
С1
К интенсивно перемешиваемой смеси 8% водного раствора бикарбонат натрия (3 мл) и метиленхлорида (3 мл) при 0°С добавляли трифосген (28,1 мг, 0,095 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем добавляли Промежуточное соединение 17-1 (100 мг, 0,284 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 15 мин. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Этот продукт использовали как таковой в последующих реакциях.
- 106 029672
Промежуточное соединение 22: 2-(4-Метоксибензил)-2Н-тетразол-5-карбонилхлорид
К раствору натриевой соли этилового эфира 1Н-тетразол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 3,05 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метоксибензилхлорид (747 мкл, 5,48 ммоль) и ТЕА (1500 мкл, 10,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (10 до 30% ЕЮАс/гептан). К раствору очищеного остатка в ЕЮН (2 мл) при комнатной температуре добавляли Να(')Ι I (2 мл, 2,000 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН и экстрагировали при помощи ЕЮАС после подкисления до ρΗ <5. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5карбоновой кислоты.
Затем к смеси 2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-карбоновой кислоты в толуоле (15 мл) при комнатной температуре добавляли 8ОС12 (1 мл, 13,70 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 23: Индан-5-иловый эфир (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)масляной кислоты
К суспензии Ьос-(К)-3-амино-4-(4-бром-фенил)-бутановой кислоты (500 мг, 1,396 ммоль) в ТГФ (12 мл) при комнатной температуре добавляли 5-инданол (187 мг, 1,396 ммоль) и Рп3Р (403 мг, 1,535 ммоль). К смеси при охлаждении на ледяной бане добавляли 1)^0 (0,326 мл, 1,675 ммоль) и смесь перемешивали в условиях от температуры ледяной бани до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (5 до 20% ЕЮАс/гептан) с получением 450 мг твердого вещества. К раствору полученного твердого вещества (200 мг, 0,422 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 3-хлорфенилбороновую кислоту (79 мг, 0,506 ммоль), трикалий фосфат (134 мг, 0,632 ммоль) и Рά(РРΗ3)4 (48,7 мг, 0,042 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (5 до 30% ЕЮАс/гептан). К полученному остатку (143 мг, 0,283 ммоль) в ЭСМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ТРА (1 мл, 12,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенной соли, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки. ВЭЖХ время удерживания = 1,27 мин (условие В); М8 (т+1) = 406.
Промежуточное соединение 23-1: Гидрохлорид метилового эфира (К)-3-амино-4-(3'-хлор-бифенил-
(К)-3-(4-Бром-фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (4,0 г, 11,6 ммоль), 3хлорфенилбороновую кислоту (2,36 г, 15,11 ммоль), Рά(РРΗ3)4 (0,067 г, 0,058 ммоль) и водный раствор 2М №2СО3 (8,0 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в 1,2диметоксиэтане (70 мл) в течение 2,5 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры
- 107 029672
реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали раствором 1М НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над \а28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, ЭСМ/10% МеОН в ЭСМ=100:0 до 0:100)с получением (К)-2трет-бутоксикарбониламино-3-(3'-хлор-бифенил-4-ил)пропионовой кислоты (содержащей примеси). ВЭЖХ время удерживания=1,56 мин (условие А): М8 (т+1) = 376.
Это вещество растворяли в 1,2-диметоксиэтане (40 мл) и добавляли Н13\ (1,46 мл, 10,5 ммоль) и этилхлороформиат (1,00 мл, 10,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. К фильтрату медленно добавляли \аВН4 (0,44 г, 11,6 ммоль) в Н2О (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над \а28О4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент; гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением трет-бутилового эфира [(К)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1гидроксиметилэтил]карбаминовой кислоты (2,8 г).
ВЭЖХ время удерживания = 1,26 мин (условие А): М8 (т+1-Вос) = 262.
‘Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 1,43 (с, 9Н), 2,90 (д, 2Н, 1=7,33 Гц), 3,60 (дд, 1Н, 1=5,05, 10,86 Гц), 3,72 (дд, 1Н, 1=3,79, 11,12 Гц), 3,91 (шир.с, 1Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,37 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 7,44-7,48 (м, 1Н), 7,51 (д, 2Н, 1=8,08 Гц), 7,57 (т, 1Н, 1=1,77 Гц).
Затем к раствору трет-бутилового эфира [(К)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1гидроксиметилэтил]карбаминовой кислоты (2,0 г, 5,53 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли периодинан ^еδδ-Μа^ΐ^η (2,81 г, 6,63 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором \аНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над \а28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент; гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением трет-бутилового эфира [(К)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-формилэтил]карбаминовой кислоты (1,05 г). ВЭЖХ время удерживания = 1,27 мин (условие А) : М8 (т+1)=360.
Это вещество растворяли в МеОН (20 мл) и АсОН (0,199 мл, 3,47 ммоль). К этому раствору медленно добавляли КС\ (0,226 г, 3,47 ммоль) в Н2О (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором \аНСО3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над \а28О4 и концентрировали. Смесь обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (20 мл) и МеОН (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и обрабатывали при помощи 8ОС12 (0,211 мл, 2,8 9 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 5 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором \аНСО3 (5 мл) и Вос2О (0,631 г, 2,89 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент; гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением метилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксимасляной кислоты (0,61 г).
ВЭЖХ время удерживания = 1,01, 1,06 мин (условие В): М8 (т+1-Вос) = 320.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,40 (с, 9Н), 2,77-3,05 (м, 2Н), 3,63 (с, 0,7Н), 3,77 (с, 2,3Н), 4,11 (с, 0,8Н), 4,25-4,40 (м, 1,2Н), 4,78-4,95 (м, 1Н), 7,27-7,40 (м, 4Н), 7,42-7,58 (м, 4Н).
Метиловый эфир (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксимасляной кислоты (113 мг, 0,269 ммоль) обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ время удерживания = 1,22, 1,29 мин (условие А): М8 (т+1) = 320.
Промежуточное соединение 24: Гидрохлорид метилового эфира (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)-2-метоксимасляной кислоты
К раствору метилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2гидроксимасляной кислоты (610 мг, 1,45 ммоль) в СН3С\ (20 мл) добавляли подметан (0,545 мл, 8,72 ммоль) и оксид серебра (1,35 г, 5,81 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли дополнительное количество подметана (0,545 мл, 8,72 ммоль) и оксида серебра (1,35 г, 5,81 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент; гептан/ЕЮАс
- 108 029672
= 100:0 до 0:100) с получением метилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил4-ил)-2-метоксимасляной кислоты (500 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 1,20, 1,25 мин (условие В): Μδ (т+1-Вос) = 334.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,37, 1,41 (с, 9Н), 2,72-3,03 (м, 2Н), 3,43, 3,71 (с, 3Н), 3,63-3,82 (м,
1Н), 4,27-4,41 (м, 1Н), 4,68-5,04 (м, 1Н), 7,28-7,40 (м, 4Н), 7,41-7,61 (м, 4Н).
Метиловый эфир (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метоксимасляной
кислоты (200 мг, 0,461 ммоль) обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ время удерживания = 1,26, 1,33 минут (условие А): Μδ (т+1) = 334.
Промежуточное соединение 25: Гидрохлорид метилового эфира (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4ил)-2-фтормасляной кислоты
К раствору метилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2гидроксимасляной кислоты (220 мг, 0,524 ммоль) добавляли ^АδΤ (0,083 мл, 0,629 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ^АδΤ (0,083 мл, 0,629 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №^О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент; гептан/ЕЮАс = 100:0 до 0:100) с получением метилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'хлор-бифенил-4-ил)-2-фтор-масляной кислоты (63 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 1,36 мин (условие В): Μδ ^+1^οο) = 322.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1.)С1;) δ м.д. 1,39 (с, 9Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,06 (шир.с, 0,5Н), 3,69 (с, 3Н) , 4,434,61 (м, 1Н), 4,72-4,80 (м, 0,5Н), 5,00 (с, 0,5Н), 5,12 (с, 0,5Н), 7,28-7,34 (м, 3Н), 7,37 (т, 1Н, 1=7,58 Гц), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н, 1=2,02 Гц), 19Р-ЯМР (377 МГц, СОСЬ) δ м.д. -204,18.
Метиловый эфир (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-фтормасляной кислоты (60 мг, 0,142 ммоль) обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (1,5мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ время удерживания = 0,88 мин (условие В): Μδ (т+1) = 322.
Промежуточное соединение 26: трет-Бутиловый эфир [(К)-1-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-3метансульфониламино-3 -оксопропил] карбаминовой кислоты
Этиловый эфир (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты (250 мг, 0,598 ммоль) обрабатывали водным раствором 2М №ОН (1 мл) в ТГФ (1 мл) и ЕЮН (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь подкисляли 1М раствором НС1 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. К раствору этого остатка в ЭМР (2 мл) добавляли метилсульфонамид (85 мг, 0,897 ммоль), ЕЭС (172 мг, 0,897 ммоль), НОА1 (98 мг, 0,718 ммоль) и Е!^ (0,125 мл, 0,897 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс, промывали раствором 1М НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №^О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, элюент: ЭСМ/10% МеОН в ЭСМ = 100:0 до 0:100) с получением трет-бутилового эфира [(К)-1-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-3-метансульфониламино-3-оксопропил]карбаминовой кислоты (244 мг).
ВЭЖХ время удерживания = 1,30 мин (условие В); Μδ (т+1) = 467;
1Н ЯМР (400 Мг, ^ΜδО-б6) δ м.д. 1,30 (с, 9Н), 2,41-2,48 (м, 2Н), 2,70-2,78 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,994,11 (м, 1Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,34 Гц), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,48 (т, 1Н, 1=7,83 Гц), 7,59-7, 66 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н).
- 109 029672
Промежуточное соединение 27-1: Этиловый эфир (К)-3-[2-(трет-бутоксикарбонилэтоксикарбонилметиламино)пропиониламино] -4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты
К суспензии ΤΡΑ соли 2-(трет-бутоксикарбонил-этоксикарбонилметиламино)пропионовой кислоты (197 мг, 0,714 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли ΕΩΟ (219 мг, 1,142 ммоль) и НОВТ (164 мг, 1,071 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли раствор этилового эфира (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты (202 мг, 0,571 ммоль) в ТГФ и ΤΕΑ (0,199 мл, 1,428 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Обращенно-фазовая ВЭЖХ [30 до 90% ΑСN-Η2Ο (0,1% ΤΡΑ) в течение 10 мин на колонке Х-ВпЗде фенил] давала указанное в заголовке соединение (290 мг, выход 71%). ΡίΆΙδ (условие В): 575 (М+1); время удерживания = 1,52 мин.
Промежуточное соединение 27-2: 2-(трет-Бутоксикарбонилэтоксикарбонилметиламино)пропионовая кислота
К раствору Η-^^-Α1а-ΟΒζ1.п-тозилата (2,88 г, 8,20 ммоль) в ТГФ (80 мл) при комнатной температуре добавляли ΤΕΑ (3,43 мл, 24,60 ммоль) и затем добавляли этилбромацетат (1,096 мл, 9,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционной смеси присутствовало небольшое количество белого твердого вещества. Белое твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси и смесь концентрировали для очистки. Флэш-хроматография (силикагель, 2 до 4% ЕЮН/ЭСМ) давала указанное в заголовке соединение в виде масла (1,7 г, выход 78%).
ΡίΑΙδ (условие В): 266 (М+1); время удерживания = 0,70 мин.
Затем к раствору бензилового эфира 2-(этоксикарбонилметиламино)пропионовой кислоты (1,7 г, 6,41 ммоль) в ЭСМ (80 мл) при 0°С добавляли ВОС-ангидрид (2,232 мл, 9,61 ммоль) и затем добавляли ΤΕΑ (2,68 мл, 19,22 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Флэш-хроматография (силикагель, 5 до 10% ацетона/гептан) давала указанное в заголовке соединение в виде масла (1,66 г, 71% выход). ^СΜδ (условие В): 366 (М+1); время удерживания = 1,13 мин.
Затем раствор бензилового эфира 2-(трет-бутоксикарбонил-этоксикарбонилметил-амино)пропионовой кислоты в ΕίΟΑс гидрировали под Н2 баллоном с использованием катализатора с содержанием влаги 10% Ρά/С в течение 1 ч. Из реакционной смеси отфильтровывали катализатор и смесь концентрировали с получением неочищенного вещества для следующей реакции.
Промежуточное соединение 28: Этиловый эфир (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилмасляной кислоты, трифторацетат
К раствору этилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)масляной кислоты (300 мг, 0,718 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли ^^ΗΜ^δ/ТГФ (1М) (1,579 мл, 1,579 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 50 мин и затем к этой смеси добавляли метилиодид (0,054 мл, 0,861 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором Ν^Ο и экстрагировали при помощи ΕΚΑ^ Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Обращенно-фазовая ВЭЖХ [20 до 90% ΑСN-Η2Ο (0,1% ΤΡΑ) в течение 10 мин на колонке διιηΠίΜ С18] давала этиловый эфир (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилмасляной кислоты. ^СΜδ (условие В): 432 (М+1); время удерживания = 1,55 мин. К раствору этилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилмасляной кислоты (240 мг, 0,556 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли ΤΡΑ (1,070 мл, 13,89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакция завершалась, и смесь концентрировали с получением этилового эфира (К)-3-амино-4-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилмасляной кислоты, трифтор- 110 029672
ацетата. БСМ8 (условие В) : 332 (М+1); время удерживания = 1,0 0 мин.
Промежуточное соединение 29: Этиловый эфир (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты
Используют процедуру, аналогичную той, которая описана в Ж) 2008083967 или ϋ8 005217996. Промежуточное соединение 30: Гидрохлорид бензинового эфира (2К,48)-4-амино-5-бифенил-4-ил2-метилпентановой кислоты
К раствору (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (полученной с использованием процедуры, описанной в Ж1 2008083967) (1,0 г, 2,61 ммоль) и бензилбромида (468 мг, 2,74 ммоль) в ОМЕ (15 мл) добавляли карбонат калия (541 мг, 3,91 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточное масло очищали колоночной хроматографией с использованием смеси гептан/ЕЮАс (4:1) с получением бензилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-третбутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору бензилового эфира (2К,48)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2метилпентановой кислоты в ТГФ (5 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. М8 374,4 (М+1).
Промежуточное соединение 31: Бензиновый эфир (2К,48)-4-[(1-бензил-1Н-тетразол-5-карбонил)амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты и бензиновый эфир (2К,48)-4-[(2-бензил-2Нтетразол-5-карбонил)амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты
К раствору (2К,48)-бензил 4-амино-5-(бифенил-4-ил)-2-метилпентаноата (92 мг, 0,224 ммоль) и Е1Х (0,078 мл, 0,561 ммоль)) в ИСМ (2 мл) добавляли бензил-Н-тетразол-5-карбонилхлорид (смесь 1 и 2бензильных изомеров, 60 мг, 0,269 ммоль, полученную в соответствии с 1. Ме6. СБет. 1986, 29, 538-549). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли Е1Х (0,078 мл, 0,561 ммоль) и хлорангидрид кислоты (60 мг, 0,269 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2804 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением смеси бензилового эфира (2К,48)-4[(1-бензил-1Н-тетразол-5-карбонил)амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты и бензилового эфира (2К,48)-4-[(2-бензил-2Н-тетразол-5-карбонил)амино]-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты.
ВЭЖХ Время удерживания 1,71 мин (условие И); М8 560,0 (М+1);
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,19 (д, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,62-1,71 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 1Н), 2,622,71 (м, 1Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 4,45-4,56 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=12,38 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=12,38 Гц, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,27-7,50 (м, 15Н), 7,55 (д, 1=7,07 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 32: 4-(2-Метилбензотиазол-6-ил)масляная кислота
Смесь 6-иод-2-метилбензо[6]тиазола (275 мг, 1 ммоль), метилового эфира бут-3-еновой кислоты (100 мг, 1,2 ммоль), диацетоксипалладия (22 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламина (304 мг, 3 ммоль) в МеСN (8 мл) нагревали в микроволновом устройстве при 130°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гептан:ЕЮАс, 2:1) с получением метилового эфира (Е)-4-(2-метилбензотиазол-6-ил) -бут-3-еновой кислоты. М8 248,3 (М+1).
Затем раствор метилового эфира (Е)-4-(2-метил-бензотиазол-6-ил)-бут-3-еновой кислоты в ТГФ (10
- 111 029672
мл) гидрировали над 10% Рй/С (22 мг, 10% влажности) при 1 атм в течение 48 ч. Катализатор фильтровали через Целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (гептан:ЕЮАс, 2:1) с получением метилового эфира 4-(2-метилбензотиазол-6ил)масляной кислоты. Μδ 250,4 (М+1).
Затем к раствору метилового эфира 4-(2-метилбензотиазол-6-ил)масляной кислоты в ЕЮН (4 мл) добавляли водный раствор 1М ΝηΟΗ (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляли до рН 2 водным раствором 1М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-(2-метилбензотиазол-6ил)масляной кислоты. Μδ 236,3 (М+1).
Промежуточное соединение 33: 1-трет-Бутиловый эфир 2-метилянтарной кислоты
сЛ
Моно-трет-бутиловый эфир янтарной кислоты получали в соответствии с процедурой, описанной в 1. Ογ§. С1ет. 59, 4862 (1994).
К перемешиваемому раствору БЭЛ (6,3 ммоль, 2М в гексане) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли раствор моно-трет-бутилового эфира янтарной кислоты (52 3 мг, 3 ммоль) в ТГФ (2 мл) по каплям. После добавления смесь нагревали до -20°С медленно и перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Раствор снова охлаждали до -78°С и добавляли по каплям ΜеI (511 мг, 3,6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-трет-бутилового эфира 2-метилянтарной кислоты.
Промежуточное соединение 34: Бензиловый эфир 1-карбоксиметил-циклопентанкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору циклопентанкарбоновой кислоты (1,14 г, 10 ммоль) в ΌΜΓ (15 мл) добавляли Κ2СΟз (2,07 г, 15 ммоль) и бензилбромид (1,71 г, 10 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гептан:ЕЮАс, 10:1) с получением бензилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты.
Затем к перемешиваемому раствору Ь-ЭА (4 ммоль, 2М в гексане) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор бензилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты (817 мг, 4 ммоль) в ТГФ (3 мл). После добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем добавляли по каплям аллилбромид (726 мг, 6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч, затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Добавляли сульфат магния (2 г) и перемешивали до полного растворения Μ§δΟ4. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гептан:ЕЮАс, 10:1) с получением бензилового эфира 1-аллил-циклопентанкарбоновой кислоты.
Затем осуществляли барботирование озона через раствор бензилового эфира 1-аллилциклопентанкарбоновой кислоты в метиленхлориде (15 мл) в течение 30 мин, затем добавляли Рδтрифенолфосфин (300 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смолу фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией (гептан:ЕЮАс, 10:1) с получением бензилового эфира 1-(2-оксоэтил)циклопентанкарбоновой кислоты Μδ 247,3 (М+1).
Затем к раствору бензилового эфира 1-(2-оксоэтил)циклопентанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли оксид серебра(П) (201 мг, 1,62 ммоль) и водный раствор 1М ΝηΟΗ (0,81 мл 1,0 н раствора, 0,81 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подкисляли до рН 3 водным раствором 1М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бензилового эфира 1-карбоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты Μδ 263,3 (М+1).
Промежуточное соединение 35: 3-Гидроксиизоксазол-5-карбоновая кислота
он
К раствору метилового эфира 3-гидроксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (286 мг, 2,0 ммоль) в ме- 112 029672
таноле (7 мл) добавляли 1н раствор №ОН (4,0 мл, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 4,0 мл 1н раствора НС1. Полученный раствор лиофилизировали с получением продукта, который использовали как таковой в последующей реакции.
Промежуточное соединение 36: 5-Карбоксиметилфуран-2-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 5-метоксикарбонилметилфуран-2-карбоновой кислоты (250 мг, 1,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1н раствор №ОН (2,78 мл, 2,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2,78 мл 1н раствора НС1. Полученный раствор лиофилизировали с получением продукта, который использовали как таковой в последующей реакции.
Промежуточное соединение 37: Монометиловый эфир 2-хлорпиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метил 2-хлор-6-метилпиримидин-4-карбоксилата (3,73 г, 20 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли диоксид селена (3,55 г, 32 ммоль) и смесь нагревали при 105°С в течение 12 ч. Суспензию фильтровали через Целит и тщательно промывали диоксаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением монометилового эфира 2-хлорпиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты;
ВЭЖХ Время удерживания 0,65 мин (условие А); Μδ 217,2 (М+1).
Промежуточное соединение 38: 2-Метиловый эфир 1Н-имидазол-2,4-дикарбоновой кислоты
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в патентной заявке \\Ό 2005/040345.
Промежуточное соединение 39: Гидрохлорид этилового эфира ^)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4ил)-2-метилпентановой кислоты
Смесь этилового эфира (К)-5-(4-бромфенил)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-2-еновой кислоты (Промежуточное соединение 30) (2,6 г, 6,31 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (1,085 г, 6,94 ммоль), РйС12(аррЦСН2С12 (0,257 г, 0,315 ммоль) в (30 мл) барботировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли Ха2СО3 (6,3 мл 2н водного раствора). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли смесь льда и воды и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над ΜдδО4, фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира (Е)-(К)4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метил-пент-2-еновой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (Е)-(К)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2метил-пент-2-еновой кислоты (2,5 г, 5,63 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли РЙС (250 мг) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (Н2 баллон). Катализатор фильтровали через слой Целита и фильтрат концентрировали с получением этилового эфира ^)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'хлорбифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты.
Затем к раствору этилового эфира (Б)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2метилпентановой кислоты (2,47 г, 5,54 ммоль) в ϋ€Μ (15 мл) добавляли 5 мл НС1 (4н раствор в диоксане) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ Время удерживания 1,48 мин (условие А): Μδ 346,2 (М+1).
Промежуточное соединение 40: Метиловый эфир ^)-1-карбоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
о
- 113 029672
К раствору бензилового эфира хлоруксусной кислоты (1,8 г, 9,75 ммоль) в ОСМ (50мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира (8)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,51 г, 11,70 ммоль), диизопропилэтиламин (4,09 мл, 23,40 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (3,60 г, 9,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием градиента 2-45% ΕГΘΑс/гептан с получением метилового эфира (8)-1-бензилоксикарбонилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,81-2,05 (м, 3Н), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2,78-2,84 (м, 1Н), 3,153,20 (м, 1Н), 3,57-3,69 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 7,36 (м, 5Н).
Затем к раствору метилового эфира (8)-1-бензилоксикарбонилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2,50 г, 9,01 ммоль) в смеси метанол (30 мл)/этилацетат (30 мл) добавляли Ρй/С (300 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (Н2 баллон) в течение 18 ч. Катализатор фильтровали через слой Целита и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ время удерживания 0,94 мин (условие А): М8 188,4 (М+1).
Промежуточное соединение 41: 5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновая кислота
о о
К раствору неочищенного этил 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилата (2,4 г, 15,14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли водный раствор 1М №О11 (4 мл, 4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакцию гасили 1н раствором НС1 (5 мл, 5 ммоль), неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Неочищенное вещество разбавляли при помощи ΕΚΑ^ органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28(.')4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (1,9 г).
Промежуточное соединение 42: (8)-3-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовая кислота
Стадия 1: К раствору Вос-Ь-4-бромфенилаланина (15,0 г, 4 3,6 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (8,52 г, 54,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,51 г, 1,31 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (180 мл) добавляли водный раствор 2М №СО3 (33 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ΕΚΑ^ Смесь промывали раствором 1М НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №28(.')4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в дихлорметане) с получением (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 1,43 (с, 9Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 5,01 (шир.с, 1Н), 7,23-7,32 (м, 3Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,52-7,60 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 2Н); М8: т/ζ (МН+) 376.
Стадия 2:
К раствору (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (12,9 г,
34,3 ммоль) в ОМЕ (130 мл) добавляли бензилбромид (8,16 мл, 68,6 ммоль) и №НСО3 (5,77 г, 68,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли при помощи ΕΚΑ^ Смесь промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над №28(.)4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали раствором 4М НС1 в диоксане (30 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток промывали при помощи ϊΡγ^ с получением бензилового эфира (8)-2-амино-3-(3'-хлор-бифенил-4ил)-пропионовой кислоты.
- 114 029672
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 3,14 (дд, 1Η, 1=7,7, 12,0 Гц), 3,27 (дд, 1Η, 1=5, 9, 12,0 Гц), 4,38 (дд, 1Η, 1=5,9, 7,7 Гц), 5,15 (с, 2Η), 7,23-7,27 (м, 2Η), 7,30-7,34 (м, 5Η), 7,42-7,45 (м, 1Η), 7,51 (дд, 1Η, 1=7,6, 7,6 Гц), 7,61-7,66 (м, 3Η), 7,69 (дд, 1Η, 1=1,8, 1,8 Гц), 8,64 (шир.с, 2Η); Μ8: т/ζ (ΜΗ+) 366.
Стадия 3:
К раствору бензилового эфира (8)-2-амино-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (10,0 г, 24,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (10,4 мл, 74,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли этил (К)-2-(трифторметилсульфонилокси)пропионат (9,3 мл, 49,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (10,4 мл, 74,6 ммоль) и этил (К)-2-(трифторметилсульфонилокси)пропионата (9,3 мл, 49,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали при помощи Н2О и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΙ^Α^^μ^) с получением бензилового эфира (8)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 1,21 (т, 3Η, 1=7,3 Гц), 1,27 (д, 3Η, 1=6, 8 Гц), 1,89 (шир.с, 1Η), 2,95-3,07 (м, 2Η), 3,38 (дд, 1Η, 1=6,8, 14,8 Гц), 3,69 (дд, 1Η, 1=7,1, 7,1 Гц), 4,06-4,17 (м, 2Η), 5,06 (д, 1Η, 1=12,1 Гц), 5,12 (д, 1Η, 1=12,1 Гц), 7,20-7,25 (м, 4Η), 7,28-7,34 (м, 4Η), 7,35 (дд, 1Η, 1=7,6, 7,6 Гц), 7,41-7,46 (м, 3Η), 7,53 (дд, 1Η, 1=1,5, 1,5 Гц); Μ8: т/ζ (ΜΗ+) 466.
Стадия 4:
Суспензию бензилового эфира (8)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты (10,0 г, 21,5 ммоль) и 5% Ρά на углероде (0,914 г) в ΕίΟΑс (200 мл) обрабатывали при помощи Η2 (баллон) и перемешивали при 10-15°С в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Образовавшийся осадок растворяли в метаноле и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из ΕίΟΑс с получением (8)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-1-этоксикарбонилэтиламино)пропионовой кислоты. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением дополнительного количества (8)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((8)-1этоксикарбонил-этиламино)-пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 1,13 (т, 3Η, 1=7,1 Гц), 1,15 (д, 3Η, 1=6,8 Гц), 2,85 (дд, 1Η, 1=7,1, 14,1 Гц), 2,93 (дд, 1Η, 1=6,3, 13,6 Гц), 3,30-3,37 (м, 1Η), 3,48 (дд, 1Η, 1=6,5, 6,5 Гц), 4,03 (дд, 2Η, 1=7,1, 14,1 Гц), 7,32 (д, 2Η, 1=8,3 Гц), 7,38-7,43 (м, 1Η), 7,48 (дд, 1Η, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,59-7,65 (м, 3Η), 7,70 (дд, 1Η, 1=2,0, 2,0 Гц); Μ8: т/ζ (ΜΗ+) 376.
Промежуточное соединение 43: (8)-2-((8)-1-трет-Бутоксикарбонилэтиламино)-3-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-пропионовая кислота
Те же процедуры, которые описаны для стадии 1 (использовали 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту вместо 3-хлорфенилбороновой кислоты) и стадии 2 для получения промежуточного соединения 1, использовали для получения бензилового эфира ((8)-2-амино-3-(2',5'-дихлор-бифенил-4-ил)-пропионовой кислоты, гидрохлорида.
Стадия 3':
трет-Бутил (К)-2-(трифторметилсульфонилокси)пропионат получали из трет-бутилового эфира (К)2-гидроксипропионовой кислоты (602 мг, 4,12 ммоль), трифторметансульфонового ангидрида (0,696 мл, 4,12 ммоль) и 2,6-лутидина (0,480 мл, 4,12 ммоль) в ΙΧΆ1 (5 мл). К суспензии гидрохлорида бензилового эфира ((8)-2-амино-3-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (600 мг, 1,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,574 мл, 4,12 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли 1/2 количества свежеприготовленного трет-бутил (К)-2-(трифторметилсульфонилокси)пропионата при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,574 мл, 4,12 ммоль) и остальное количество трет-бутил (К)2-(трифторметилсульфонилокси)пропионата при комнатной температуре и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали при помощи Н2О и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΙ^Α^^μ^) с получением бензилового эфира (8)-2-((8 )-1-трет-бутоксикарбонил-этиламино)-3-(2',5'дихлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 1,24 (т, 3Η, 1=6, 8 Гц), 1,41 (с, 9Η), 3,00-3,07 (м, 2Η), 3,26 (дд, 1Η, 1=7,1, 13,9 Гц), 3,70 (дд, 1Η, 1=7,1, 7,1 Гц), 5,09 (с, 2Η), 7,20-7,42 (м, 12Η); Μ8: т/ζ (ΜΗ+) δ 28.
Стадия 4':
Суспензию бензилового эфира (8)-2-((8)-1-трет-бутоксикарбонилэтиламино)-3-(2',5'дихлорбифенил-4-ил)-пропионовой кислоты (580 мг, 1,10 ммоль) и 5% Ρά на углероде (0,146 г) в ΕίΟΑс
- 115 029672
(10 мл) обрабатывали при помощи Н2 (баллон) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок растворяли в метаноле и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МОАс с получением (8)-2-((8)-1-трет-бутоксикарбонилэтиламино)-3-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) δ 1,12 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,35 (с, 9Н), 2,84 (дд, 2Н, 1=7,3, 13,6 Гц), 2,95 (дд, 2Н, 1=6,1, 13,6 Гц), 3,20 (дд, 1Н, 1=6,8, 13,6 Гц), 3,48 (дд, 1Н, 1=6,1, 7,3 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н, 1=8,6 Гц); М8: ш/ζ (МН+) 438.
Следующие промежуточные соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной процедуре получения промежуточного соединения 42 или промежуточного соединения 43, с использованием подходящего реагента: _
Промежуточное соединение # Промежуточное соединение Реагент вэжх-кт (условие) М3 (М+1)
Промежуточное соединение 43-1 ,а° о он (8)-3 -Бифенил-4-ил2-((8)-1этоксикарбонилэтиламино)пропионовая кислота фенилбороновая кислота вместо 3хлорфенилбороновой кислоты на стадии 1 0,71 мин. СО 342
Промежуточное соединение 43-2 Т° о н он этиловый эфир (8)-2-[(8)-1карбокси-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)этиламино]-4-фенилмасляной кислоты этиловый эфир (К)-2гидрокси-4-фенилмасляной кислоты вместо третбутилового эфира (К)-2-гидроксипропионовой кислоты на стадии 3 ’ 1,39 мин. σ) 466
Промежуточное соединение 43-3 γ γγ γ0 1 О н он трет-бутиловый эфир (8)-2-[(8)-1Карбокси-2-(3 '-хлорбифенил-4-ил)этиламино]масляной кислоты трет-бутиловый эфир (К)-2-гидроксимасляной кислоты вместо третбутилового эфира (К)-2-гидроксипропионовой кислоты на стадии 3 ’ 1,15 мин. σ) 418
- 116 029672
Промежуточное соединение 44: [1-(4-Метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил]метиламин
К суспензии 5-амино-1Н-тетразола (1,50 г, 17,6 ммоль) в ^ΜΡ (30 мл) добавляли С82СО3 (8,62 г,
26,4 ммоль) и ГМВС1 (2,90 г, 18,5 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи Н1О/\с. Смесь промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли при помощи ЭСМ и образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением 1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-иламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 3,73 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 6,92 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,21 (д, 2Н, 1=8,8 Гц).
Затем к суспензии 1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-иламина (600 мг, 2,92 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли параформальдегид (132 мг, 4,39 ммоль) и метоксид натрия (632 мг, 25 мас.% в МеОН). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин до тех пор, пока суспензия не превратилась в прозрачный раствор. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по порциям борогидрид натрия (332 мг, 8,77 ммоль). Реакционную смесь снова нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили при помощи Н2О. Смесь разбавляли при помощи ΕΏΑ^ частично концентрировали и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в ЭСМ) с получением [1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил]метиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,00 (д, 3Н, 1=5,3 Гц), 3,61 (шир.с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,91 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,8 Гц); М8: т/ζ (МН+) 220.
Следующие промежуточные соединения были получены с использованием процедуры, аналогичной процедуре получения промежуточного соединения 42 или промежуточного соединения 43, с использованием подходящего реагента:
- 117 029672
Промежуточное соединение # Промежуточное соединение Реагент ВЭЖХКТ (условие) Μδ (М+1)
Промежуточное соединение 44-1 С1 о он (3)-2-((3)-2бензилокси-1этоксикарбонилэтиламино)-3 -(3 'хлор-бифенил-4-ил)пропионовая кислота этиловый эфир (К)-3бензилокси-2гидрокси-пропионовой кислоты вместо этилового эфира (К)-2гидрокси-пропионовой кислоты на стадии 3 1,41 мин. σ) 482
Промежуточное соединение 44-2 С1 Ά X/ ογ%ν о он (З)-З-(З'-хлорбифенил-4-ил)-2((3)-1этоксикарбонил-2метокси-этиламино)пропионовая кислота этиловый эфир (К)-2гидрокси-3 -метоксипропионовой кислоты вместо этилового эфира (К)-2-гидроксипропионовой кислоты на стадии 3 0,56мин. σ) 496
Промежуточное соединение 46: ^)-3-(3'-Хлорбифенил-4-ил) 2-(^)-2-метансульфониламино-1метил-2-оксоэтиламино)пропионовая кислота
Стадия 1:
К раствору бензилового эфира ^)-2-(^)-1-трет-бутоксикарбонилэтиламино)-3-(3'-хлорбифенил-4ил)пропионовой кислоты (1,12 г, 2,27 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли ТГА (5 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в ОСМ) с получением бензилового эфира ^)-2-(^)-1-карбоксиэтиламино)-3-(3'хлорбифенил-4-ил)-ропионовой кислоты. Μδ: т/ζ (МН+) 438; ВЭЖХ время удерживания 0,73 мин (ВЭЖХ условие 1).
Стадия 2:
К раствору бензилового эфира ^)-2-(^)-1-карбоксиэтиламино)-3-(3'-хлорбифенил-4ил)пропионовой кислоты (600 мг, 1,37 ммоль) в Г)СМ (7 мл) и насыщенном водном растворе ХаНСО3 (2 мл) добавляли трифосген (407 мг, 1,37 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и перемешивали еще в течение 0,5 ч до прекращения выделения газа. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Полученное вещество растворяли в ОСМ (7 мл) и добавляли метансульфонамид (195 мг, 2,06 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №^О4, концентрировали
- 118 029672
и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в ОСМ) с получением бензилового эфира (З)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((З)-2-метансульфониламино-1-метил-2-оксоэтиламино)пропионовой кислоты. МЗ: т/ζ (МН+) 515; ВЭЖХ время удерживания 1,58 мин (ВЭЖХ условие I).
Стадия 3:
Полученное вещество растворяли в ЕΐΟΑс. Добавляли 5% Рб-С (146 мг) и гидрировали при помощи Н2 баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением (З)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-((З)-2-метансульфониламино-1-метил-2-оксоэтиламино)пропионовой кислоты. МЗ: т/ζ (МН+) 425; ВЭЖХ время удерживания 1,14 мин (ВЭЖХ условие I).
Промежуточное соединение 46-1: Бензиновый эфир (З)-2-((З)-1-трет-бутоксикарбонилэтиламино)3(3 '-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты
Промежуточное соединение 46-1 было получено с использованием процедуры, аналогичной процедуре получения промежуточного соединения 42 и промежуточного соединения 43, с использованием подходящего реагента. МЗ: т/ζ (МН+) 4 94; ВЭЖХ время удерживания 1,50 мин (ВЭЖХ условие I).
Промежуточное соединение 47: Синтез этилового эфира (З)-4-амино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2метилпентановой кислоты, соли хлористо-водородной кислоты
Смесь этилового эфира (К)-5-(4-бромфенил)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-2-еновой кислоты (600 мг, 1,455 ммоль), 2-метоксифенилбороновой кислоты (243 мг, 1,601 ммоль) и комплекса 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (59,4 мг, 0,073 ммоль) в толуоле (15 мл) барботировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли раствор карбоната натрия (2М, 1,455 мл). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 600 мг бледно-коричневого масла. ВЭЖХ Время удерживания 1,49 мин (условие А): МЗ
457,4 (М+18).
Затем к раствору этилового эфира (К)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2метил-пент-2-еновой кислоты (500 мг, 1,138 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли Р1/С(10%, 50 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Затем смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением 471 мг бесцветного масла. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ Время удерживания 1,53 мин (условие Α): МЗ 459,5 (М+18). Затем к раствору этилового эфира (Э)-4трет-бутоксикарбониламино-5-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-метилпентановой кислоты (473 мг, 1,017 ммоль) в 1)СМ (5 мл) добавляли НС1 в диоксане (4М, 1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ Время удерживания 1,28 мин (условие А): МЗ 342,4 (М+1).
Промежуточное соединение 47-1: Синтез этилового эфира (З)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2метилпентановой кислоты, соли хлористо-водородной кислоты
Промежуточное соединение 2 было получено с использованием процедуры, аналогичной процедуре получения промежуточного соединения 1. Для промежуточного соединения 2 использовали 3- 119 029672
хлорфенилбороновую кислоту вместо 2-метоксифенилбороновой кислоты, описанной для промежуточного соединения 1. ВЭЖХ Время удерживания 1,59 мин (условие А): М8 346,2 (М+1).

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы ΙΙ
    или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-7алкил;
    для каждого случая К2 независимо представляет собой С1-7алкил, NО2, ΟΝ, галоген, С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, иКК0, С6-10арил, гетероарил или гетероциклил; где КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
    К3 представляет собой А1С(О)Х1 или А2-К4;
    К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидрокси-С1-7алкила, иКК0, нитро, С1-7алкокси, галогена, С1-7алкила, галоген-С1-7алкила, С2-7алкенила, С6-10арила, гетероарила, -С(О)С1-7алкила, -ЫН8(О)2-С1-7алкила, -8О2С1-7алкила и бензила;
    К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил;
    X и X1 независимо представляют собой ОН, -О-С1-7алкил, ΝКЬКС, -МН8(О)2-С1-7алкил, -МН8(О)2бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил, -С(О^Н2, -С(О)КН-С1-6алкил и С(О^(С1-6алкил)2;
    А1 представляет собой связь; или
    А1 представляет собой линейный или разветвленный С2-6алкенилен; или
    А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, ΝΠα; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; где К для каждого случая независимо представляет собой Н, С1-7алкил или СН2С(О)ОН; или
    А1 представляет собой С3-7циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, ΝКЬКС, ОСН2СО2Н и ОСН2С(О^Н2; или
    А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкиленгетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
    А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
    η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и
    каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, Ν и 8.
  2. 2. Способ по п.1, где соединения имеют формулы
    - 120 029672
    121 029672
    фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
    К2а представляет собой галоген;
    А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой Ν или СК£, где каждый К£ независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ККЬКс, ОСН2СО2Н и ОСН2С(О)ИН2;
    КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С]-7алкил;
    Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, ΝΗ, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
  3. 3. Способ лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы III
    или его фармацевтически приемлемой соли,
    где К1 представляет собой Н, С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, -8Н, -8-С]-7алкил или ККЬКс;
    К2 для каждого случая независимо представляет собой С1-7алкил, галоген, NΟ2, ίΝ, С1-7алканоиламино,
    - 122 029672
    С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галогенС1-7алкил, -№КЬКс, С6-10арил, гетероарил или гетероциклил; где КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
    К3 представляет собой А1-С(О)Х1 или Α2-^4;
    К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксиС1-7алкил, нитро, -НКЬКс, -С(О)С1-7алкил, С(О)-О-С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, С2-7алкенил, С6-10арил, гетероарил, -№НЗО2-С1-7алкил и бензил; или К4 представляет собой гетероциклил, который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксиС1-7алкил, амино, С (О)-О-С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, С6-10арил, гетероарил, -ННЗО2-С1-7алкил и бензил;
    К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил;
    X и X1 независимо представляют собой ОН, -О-С1-7алкил, Ж’К -ННЗ(О)2-С1-7алкил, -№НЗ(О)2-бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С6-10арил, гетероарил, гетероциклил, Ρ(('))ΝΙ 12, С(О)НН-С1-6алкил и С(О^(С1-6алкил)2;
    В1 представляет собой -С(О^Н- или - МНС(О)-;
    А1 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, гидрокси и О-ацетат; в котором два геминальных алкила, необязательно, могут объединяться с образованием С3-7циклоалкила; или
    А1 представляет собой линейный или разветвленный С1-7алкенилен; или
    А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, ККа; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; где Ка для каждого случая независимо представляет собой Н, С1-7алкил, -С(О)-О-С1-7алкил или -СН2С(О)ОН; или
    А1 представляет собой фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, -№КЬКс, -ОСН2СО2Н и -ОСН2С(О^Н2; или
    А1 представляет собой С3-7циклоалкил;
    А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкиленгетероарил- или -С1-4алкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
    А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
    η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и
    каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, Ν и δ.
  4. 4. Способ по п.3, где соединение представляет собой соединение следующей формулы:
    - 123 029672
    124 029672
    Ρ1
    Формула ΙΙΙ-М Формула ΙΙΙ-Ν
    - 125 029672
    к1 о
    Формула ΙΙΙ-3 Формула ΙΙΙ-Τ
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
    К2а представляет собой галоген;
    А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый К£ независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, ΝΚΚ ОСН2СО2Н и ОСН2С(О^2;
    КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил; и
    Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, ΝΗ, З, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, З, О или СН.
  5. 5. Способ по п.4, где соединение представляет собой соединение формулы ΙΙΙ-Ρ или ΙΙΙ-С, где А1 представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
  6. 6. Способ по п.5, где Κ1 представляет собой Н, р имеет значение 0; X и X1 независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил, К2а представляет собой хлор; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  7. 7. Способ лечения, профилактики или уменьшения интенсивности контраст-индуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы ΙΥ-А
    где X представляет собой ОН или О-С1-6-алкил;
    Κ1 представляет собой Н, С1-6алкил или С6-10-арил-С1-6алкил;
    для каждого случая Κ2 независимо представляет собой С1-6алкокси, гидрокси, галоген, С1-6-алкил, циано или трифторметил;
    - 126 029672
    Ка и Ке независимо представляют собой Н или С1-6-алкил;
    А2 представляет собой связь или С1-3алкиленовую цепь;
    К4 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, С6-10арил или С3-7циклоалкил, где каждый гетероарил, арил или циклоалкил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил;
    К5 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил; или
    Ка, А2-К4, вместе с атомом азота, с которым Ка и А2-К4 связаны, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галогенС1-6алкил, С16алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил; и
    η имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; δ имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
  8. 8. Способ по п.7, где соединение представляет собой соединение формулы
    О Ре о
    или Формула ΐν-Ό
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4 и К2а представляет собой галоген.
  9. 9. Способ по п.7, где соединения выбирают из
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты;
    ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты;
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этокси]пропионовой кислоты; и
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]-4фенилмасляной кислоты, или
    его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Применение ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11. для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор нейтральной эндопептидазы представляет собой соединение формулы II
    - 127 029672
    или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 представляет собой С1-7алкил;
    для каждого случая К2 независимо представляет собой С1-7алкил, Ν02, СА галоген, С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, ЖЬКс, С6-10арил, гетероарил или гетероциклил; где КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7 алкил;
    К3 представляет собой А2С(О)Х2 или А2-К4;
    К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидрокси-С1-7алкила, ΝϊΚΆ нитро, С1-7алкокси, галогена, С1-7алкила, галоген-С1-7алкила, С2-7алкенила, С6-10арила, гетероарила, -С(О)С1-7алкила, ^Н8(О)2-С1-7алкила, -802С1-7алкила и бензила;
    К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил; и
    X и X1 независимо представляют собой 0Н, -0-С1-7алкил, ΝΚΧ, ^Н8(О)2-С1-7алкил, -ΝΙ 18(О)2-бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил, -С(0)Мк -С(ОХН-С1-6алкил и -С(ОЖС1-6алкил)2;
    А1 представляет собой связь; или
    А1 представляет собой линейный или разветвленный С2-6алкенилен; или
    А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один или несколько атомов углерода заменен/заменены гетероатомом, выбранным из О, ΝΚα; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С1-7алкил; где Ка для каждого случая независимо представляет собой Н, Сц7алкил или СН2С(0)0Н; или
    А1 представляет собой С3-7циклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, ΝΚΚ°, 0СН2С02Н и 0СН2С(ОХН2; или
    А1 представляет собой -С1.4алкилен-С6.10-арил-, -Сщалкиленгетероарил- или -Сщалкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
    А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный С1-7алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
    η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и
    каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, Ν и 8.
  11. 11. Применение по п.10, где соединение имеет формулу
    - 128 029672
    - 129 029672
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
    К2а представляет собой галоген;
    А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый К£ независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, Ν^Α, ОСН2СО2Н и ΟСΗ2С(О)NΗ2; Кь и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
    Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, N11, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
  12. 12. Применение ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11. для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор нейтральной эндопептидазы представляет собой соединение формулы III
    или его фармацевтически приемлемую соль,
    где К1 представляет собой Н, С1-7алкил, гидрокси, С1-7алкокси, галоген, -8Н, -8-С1-7алкил или
    - 130 029672
    К2 для каждого случая независимо представляет собой С1-7алкил, галоген, NО2, СН С1-7алканоиламино, С3-7циклоалкил, гидрокси, С1-7алкокси, галогенС1-7алкил, -ΝΗ^, С6-юарил, гетероарил или гетероциклил, где КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или Сх-7алкил;
    К3 представляет собой А1-С(О)Х1 или А2-К4;
    К4 представляет собой С6-10арил или гетероарил, который может быть моноциклическим или бициклическим и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксиС1-7алкил, нитро, -Ν^^, -С(О)Сх-7алкил, С(О)-О-Сх-7алкил, Сх-7алкокси, галоген, Сх-7алкил, галоген-С1-7алкил, С2-7алкенил, С6-10арил, гетероарил, ^^О^Сь^^л и бензил; или К4 представляет собой гетероциклил, который, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксиС1-7алкил, амино, С(О)-О-С1-7алкил, Сх-7алкокси, галоген, С1-7алкил, галогенС1-7алкил, С6-10арил, гетероарил, -NΗδО2-С1-7алкил и бензил;
    К5 представляет собой Н, галоген, гидрокси, Сх-7алкокси, галоген, Сх-7алкил или галоген-С1-7алкил;
    X и X1 независимо представляют собой ОН, -О-Сх-7алкил, Ν^^, -NΗδ(О)2-С1-7алкил, ^Ж(О)2бензил или -О-С6-10арил; где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С6-10арил, гетероарил, гетероциклил, С(О)NΗ2, С(О)NΗ-С1-6алкил и С(О)НС1-6алкил)2;
    В1 представляет собой -С(О^Н- или -ΝΙ 1С(О)-;
    А1 представляет собой связь или линейный или разветвленный Сх-7алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С3-7циклоалкил, Сх-7алкокси, гидрокси и О-ацетат; в котором два геминальных алкила, необязательно, могут объединяться с образованием С3-7циклоалкила; или
    А1 представляет собой линейный или разветвленный С1-7алкенилен; или
    А1 представляет собой линейный С1-4алкилен, где один или несколько атомов углерода замещен/замещены гетероатомом, выбранным из О, ΝΕ8; и А1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и Сх-7алкил; где Ка для каждого случая независимо представляет собой Н, Сх-7алкил, -С(О)-О-Сх-7алкил или -СН2С(О)ОН; или
    А1 представляет собой фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, гидрокси, Сх-7алкокси, галоген, -ΝΕ.^, -ОСН2СО2Н и -ОСН2С(О^Н2; или
    А1 представляет собой С3-7циклоалкил;
    А1 представляет собой -С1-4алкилен-С6-10-арил-, -С1-4алкиленгетероарил- или -Сх-4алкиленгетероциклил-, где А1 может быть представлен в любом направлении; и
    А2 представляет собой связь или линейный или разветвленный Сх-7алкилен; который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-7алкокси, гидрокси, О-ацетат и С3-7циклоалкил;
    η имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, включающее 5-10 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, и
    каждый гетероциклил представляет собой моноциклическую насыщенную или частично насыщенную, но не ароматическую, группу, включающую 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, где каждый гетероатом гетероарила или гетероциклила независимо выбран из О, Ν и δ.
  13. 13. Применение по п.12, где соединение представляет собой соединение следующей формулы:
    - 131 029672
    132 029672
    - 133 029672
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
    К2а представляет собой галоген;
    Ψ1, V2, V3 и V4 независимо представляют собой N или СК£, где каждый К независимо выбран из Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, галоген-С1-7алкила, гидрокси, С1-7алкокси, галогена, \КЬКс, ОСН2СО2Н и ОСН2С(О)\Н2;
    КЬ и Кс для каждого случая независимо представляют собой Н или С1-7алкил;
    Υ1, Υ2 и Υ3 независимо представляют собой Ν, \Н, 8, О или СН и образуют вместе с кольцевыми атомами, с которыми они связаны, 5-членное гетероарильное кольцо, и каждый Υ4 независимо представляет собой Ν, 8, О или СН.
  14. 14. Применение по п.13, где соединение представляет собой соединение формулы Ш-Е или Ш-О, где А1 представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
  15. 15. Применение по п.14, где К1 представляет собой Н, р имеет значение 0; X и X1 независимо представляют собой ОН или -О-С1-7алкил, К2а представляет собой хлор; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  16. 16. Применение ингибитора нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4 24.11. для получения лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор нейтральной эндопептидазы представляет собой соединение формулы Ρν-А
    где X представляет собой ОН или О-С1-6-алкил;
    К1 представляет собой Н, С1-6алкил или С6-10-арил-С1-6алкил;
    для каждого случая К2 независимо представляет собой С1-6алкокси, гидрокси, галоген, С1-6алкил, циано или трифторметил;
    Ка и Ке независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
    А2 представляет собой связь или С1-3алкиленовую цепь;
    К4 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, С6-10арил или С3-7циклоалкил, где каждый гетероарил, арил или циклоалкил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил;
    К5 для каждого случая независимо представляет собой галоген, гидрокси, С1-7алкокси, С1-7алкил или галоген-С1-7алкил; или
    Ка, А2-К4, вместе с атомом азота, с которым Ка и А2-К4 связаны, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, галоген, галогенС1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси, СО2Н и СО2С1-6алкил; и
    η имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; δ имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
  17. 17. Применение по п.16, где соединение представляет собой соединение формулы
    - 134 029672
    К2а
    или Формула ΐν-ϋ
    или его фармацевтически приемлемую соль, где р имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4 и К2а представляет собой галоген.
  18. 18. Способ по п.16, где соединения выбирают из
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты;
    ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты;
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этокси]пропионовой кислоты;
    этилового эфира ^)-2-[^)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]-4фенилмасляной кислоты или
    его фармацевтически приемлемой соли.
  19. 19. Способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики контрастиндуцированной нефропатии у субъекта по любому из пп.1-9, дополнительно включающий по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
  20. 20. Способ по п.19, где другое терапевтическое средство выбрано из антагониста аденозинового рецептора, блокатора кальциевых каналов, антиапоптического средства, антиоксиданта, ингибитора ΜΛР киназы, простациклина или аналога простациклина, антагониста эндотелина, ионного хелатообразующего агента и агониста допаминового рецептора или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
  21. 21. Применение ингибитора нейтральной эндопептидазы по пп.10-18 в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
  22. 22. Применение по п.21, где другое терапевтическое средство выбрано из антагониста аденозинового рецептора, блокатора кальциевых каналов, антиапоптического средства, антиоксиданта, ингибитора ΜЛР киназы, простациклина или аналога простациклина, антагониста эндотелина, ионного хелатообразующего агента и агониста допаминового рецептора или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
    О
EA201390707A 2010-11-16 2011-11-14 Способ лечения контраст-индуцированной нефропатии EA029672B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41417410P 2010-11-16 2010-11-16
PCT/EP2011/070084 WO2012065958A1 (en) 2010-11-16 2011-11-14 Method of treating contrast-induced nephropathy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390707A1 EA201390707A1 (ru) 2013-11-29
EA029672B1 true EA029672B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=44993552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390707A EA029672B1 (ru) 2010-11-16 2011-11-14 Способ лечения контраст-индуцированной нефропатии

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8993631B2 (ru)
EP (1) EP2640375B1 (ru)
JP (1) JP5950926B2 (ru)
KR (1) KR101886894B1 (ru)
CN (2) CN103313708B (ru)
AU (1) AU2011331296C1 (ru)
BR (1) BR112013011876A2 (ru)
CA (1) CA2817784C (ru)
CL (1) CL2013001383A1 (ru)
EA (1) EA029672B1 (ru)
ES (1) ES2587447T3 (ru)
HK (1) HK1186411A1 (ru)
IL (1) IL226351A (ru)
MA (1) MA35085B1 (ru)
MX (1) MX2013005543A (ru)
PL (1) PL2640375T3 (ru)
PT (1) PT2640375T (ru)
SG (1) SG190229A1 (ru)
TW (1) TWI576331B (ru)
WO (1) WO2012065958A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
CN103380119B (zh) 2011-02-17 2016-02-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为脑啡肽酶抑制剂的经取代的氨基丁酸衍生物
EP2675792B1 (en) 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2714648B1 (en) 2011-05-31 2017-08-16 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
JP5959074B2 (ja) 2011-05-31 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2871292A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
RU2663618C2 (ru) 2012-06-08 2018-08-07 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы неприлизина
ES2710932T3 (es) 2012-06-08 2019-04-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
DK2882716T3 (en) 2012-08-08 2017-03-06 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN105008337B (zh) * 2013-02-14 2017-08-04 诺华股份有限公司 具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物
LT2956464T (lt) * 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
WO2014138053A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CN105992763A (zh) 2014-01-30 2016-10-05 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2015116760A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
WO2016037098A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated sacubitril
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
EP3256446B1 (en) 2015-02-11 2022-05-18 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
BR112017017783A2 (pt) 2015-02-19 2018-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ácido (2r,4r)-5-(5'-cloro-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidróxi- 4-[(5-metiloxazol-2-carbonil)amino]pentanóico.
JP2018509466A (ja) * 2015-03-20 2018-04-05 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ａｈｕ３７７の結晶形、その製造方法及び用途
CN105061263B (zh) * 2015-08-11 2017-03-15 苏州楚凯药业有限公司 一种nep抑制剂中间体的制备方法
CN105523964B (zh) * 2015-12-09 2017-05-24 苏州楚凯药业有限公司 一种抗心衰药物中间体的制备方法
JP7306828B2 (ja) 2016-03-08 2023-07-11 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
WO2017152755A1 (zh) * 2016-03-10 2017-09-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的联苯基化合物及其药物组合物
CN105963569A (zh) * 2016-06-25 2016-09-28 许风英 一种预防缓解碘造影剂副作用的中药制剂
CN107602399B (zh) * 2016-07-11 2020-09-25 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
CN107382785B (zh) * 2017-08-09 2019-11-01 常州制药厂有限公司 一种沙库必曲关键中间体的制备方法
FR3072379B1 (fr) * 2017-10-18 2020-08-07 Pharmasynthese Nouveaux derives de la strombine et leur utilisation en cosmetique
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
US20220306564A1 (en) 2019-06-19 2022-09-29 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN110711544A (zh) * 2019-10-12 2020-01-21 浙江理工大学上虞工业技术研究院有限公司 一种自粘性芳香微胶囊的制备方法
BR112022020283A2 (pt) 2020-04-08 2022-12-06 Aptabio Therapeutics Inc Agente para tratamento de lesão renal aguda induzida por contraste
KR102308991B1 (ko) 2020-04-08 2021-10-06 압타바이오 주식회사 조영제 유발 급성 신부전 치료제
KR102504090B1 (ko) 2020-08-05 2023-02-24 경상국립대학교병원 조영제-유발 신독성 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
EP0342850A1 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Pfizer Limited Enantiomeric glutaramide diuretic agents
US5208255A (en) * 1987-11-24 1993-05-04 Societe Civile Bioprojet Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5599951A (en) * 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US20040106611A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-03 Pfizer Inc N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US20100305131A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Gary Mark Coppola Substituted Aminopropionic Derivatives as Neprilysin inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB447841A (en) 1933-12-23 1936-05-27 Anton Tolk Improvements in and relating to compression refrigerating machines
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4640816A (en) 1984-08-31 1987-02-03 California Institute Of Technology Metastable alloy materials produced by solid state reaction of compacted, mechanically deformed mixtures
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2652087B1 (fr) 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2673105B1 (fr) 1991-02-26 1995-01-13 Bioprojet Soc Civ Nouvelles compositions pharmaceutiques, notamment pour le traitement des colopathies fonctionnelles, et procedes de preparation de compositions et de medicaments, notamment pour le traitement de ces affections.
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5846985A (en) 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL157009A0 (en) 2001-03-28 2004-02-08 Pfizer N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
AU2002304804B2 (en) 2001-04-12 2007-05-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use
US20030040534A1 (en) 2001-04-16 2003-02-27 Hughes David E. Enantiomers of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003232941A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Glaxo Group Limited N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ES2393950T3 (es) 2003-06-26 2013-01-02 Novartis Ag Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros
WO2005040345A2 (en) 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
US20050267072A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction
WO2006015885A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Amino acid dehydrogenase-derived biocatalysts
US20060205625A1 (en) 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
CA2596922A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
WO2007048787A1 (fr) 2005-10-25 2007-05-03 Pharmaleads Derives d'amino-acides contenant un groupement disulfanyle comme inhibiteurs mixtes de la neprilysine et de l 'aminopeptidase n
WO2007109456A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
EP2121578B1 (en) 2007-01-12 2016-08-10 Novartis AG Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US5208255A (en) * 1987-11-24 1993-05-04 Societe Civile Bioprojet Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses
EP0342850A1 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Pfizer Limited Enantiomeric glutaramide diuretic agents
US5599951A (en) * 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US20040106611A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-03 Pfizer Inc N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US20100305131A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Gary Mark Coppola Substituted Aminopropionic Derivatives as Neprilysin inhibitors

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURRELL LOUISE M; FARINA NICOLE; RISVANIS JOHN; WOOLLARD DAVID; CASELY DAVID; JOHNSTON COLIN I: "Inhibition of neutral endopeptidase, the degradative enzyme for natriuretic peptides, in rat kidney after oral SCH 42495", CLINICAL SCIENCE., BIOCHEMICAL SOCIETY AND THE MEDICAL RESEARCH SOCIETY, LONDON,, GB, vol. 93, no. 1, 1 July 1997 (1997-07-01), GB, pages 43 - 50, XP009133031, ISSN: 0143-5221 *
CAPASSO GIOVAMBATTISTA; UNWIN ROBERT; CIANI FRANCESCA; RIZZO AMATO; RUSSO FERDINANDO; PICA ANGELO; DE SANTO NATALE GASPARE: "Inhibition of neutral endopeptidase potentiates the effects of atrial natriuretic peptide on acute cyclosporin-induced nephrotoxicity", NEPHRON, S. KARGER AG, SWITZERLAND, vol. 86, no. 3, 1 November 2000 (2000-11-01), Switzerland, pages 298 - 305, XP009155912, ISSN: 0028-2766, DOI: 10.1159/000045785 *
KANNO, H. OSANAI, K. FURUGOHRI, T. WATANABE, Y.: "Potent inhibitors of neutral endopeptidase. 2-biphenyl-methylglutaric acid amide derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 6, no. 1, 9 January 1996 (1996-01-09), AMSTERDAM, NL, pages 65 - 70, XP004135125, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/0960-894X(95)00551-4 *
KANNO, H. OSANAI, K. NISHI, T. IINO, M. KATAKURA, S.-I. FURUGOHRI, T. WATANABE, Y.: "Synthesis and evaluation of 2-(biphenylmethyl)glutaric acid amide derivatives as neutral endopeptidase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 6, no. 13, 9 July 1996 (1996-07-09), AMSTERDAM, NL, pages 1487 - 1490, XP004175738, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(96)00255-7 *
KSANDER G.M.,ET AL.: "DICARBOXYLIC ACID DIPEPTIDE NEUTRAL ENDOPEPTIDASE INHIBITORS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 38, no. 10, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 1689 - 1700, XP002340280, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00010a014 *
KURODA S, SHIMAMOTO K, URA N: "STUDY OF THE MECHANISM OF DIURETIC AND NATRIURETIC EFFECTS OF NEUTRAL ENDOPEPTIDASE 24.11 INHIBITOR", SAPPORO IGAKU ZASSHI - SAPPORO MEDICAL JOURNAL, SAPPORO IKA DIAGAKU, SAPPORO, JP, vol. 63, no. 01, 1 January 1994 (1994-01-01), JP, pages 11 - 21, XP009049501, ISSN: 0036-472X *
MORIKAWA, S. ; SONE, T. ; TSUBOI, H. ; MUKAWA, H. ; MORISHIMA, I. ; UESUGI, M. ; MORITA, Y. ; NUMAGUCHI, Y. ; OKUMURA, K. ; MUROHA: "Renal Protective Effects and the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy by Atrial Natriuretic Peptide", JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 53, no. 12, 24 March 2009 (2009-03-24), US, pages 1040 - 1046, XP026007303, ISSN: 0735-1097, DOI: 10.1016/j.jacc.2008.10.061 *
ROQUES B P, ET AL.: "NEUTRAL ENDOPEPTIDASE 24.11: STRUCTURE, INHIBITION, AND EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY", PHARMACOLOGICAL REVIEWS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 45, no. 01, 1 January 1993 (1993-01-01), US, pages 87 - 146, XP001118133, ISSN: 0031-6997 *
RUILOPE, L.M. ; DUKAT, A. ; BOHM, M. ; LACOURCIERE, Y. ; GONG, J. ; LEFKOWITZ, M.P.: "Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study", THE LANCET (LETTERS TO THE EDITOR), THE LANCET PUBLISHING GROUP, GB, vol. 375, no. 9722, 10 April 2010 (2010-04-10), GB, pages 1255 - 1266, XP027490781, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61966-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011331296A1 (en) 2013-05-30
JP2014505660A (ja) 2014-03-06
BR112013011876A2 (pt) 2016-08-23
AU2011331296C1 (en) 2015-04-09
EA201390707A1 (ru) 2013-11-29
CL2013001383A1 (es) 2013-10-04
WO2012065958A9 (en) 2012-07-19
CN103313708B (zh) 2016-03-23
CN104306974B (zh) 2017-06-13
TW201307258A (zh) 2013-02-16
KR20130138811A (ko) 2013-12-19
US20120122844A1 (en) 2012-05-17
CN104306974A (zh) 2015-01-28
IL226351A (en) 2016-08-31
CA2817784C (en) 2019-05-14
CN103313708A (zh) 2013-09-18
KR101886894B1 (ko) 2018-08-08
PL2640375T3 (pl) 2017-04-28
MX2013005543A (es) 2013-07-03
CA2817784A1 (en) 2012-05-24
AU2011331296B2 (en) 2014-10-30
WO2012065958A1 (en) 2012-05-24
TWI576331B (zh) 2017-04-01
MA35085B1 (fr) 2014-05-02
EP2640375A1 (en) 2013-09-25
EP2640375B1 (en) 2016-05-18
US20140336194A1 (en) 2014-11-13
PT2640375T (pt) 2016-08-18
US8993631B2 (en) 2015-03-31
SG190229A1 (en) 2013-06-28
ES2587447T3 (es) 2016-10-24
JP5950926B2 (ja) 2016-07-13
HK1186411A1 (zh) 2014-03-14
IL226351A0 (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029672B1 (ru) Способ лечения контраст-индуцированной нефропатии
CA2780150C (en) Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel nep inhibitors
EA019511B1 (ru) Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2017361251B2 (en) MAGL inhibitors
CN103906509B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
ES2632600T3 (es) Inhibidores de neprilisina
ES2634218T3 (es) Inhibidores de neprilisina
AU2019271123A1 (en) MAGL inhibitors
TW201315717A (zh) 溶血磷脂酸受體拮抗劑
US11192907B2 (en) Aminopeptidase A inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
TW200524578A (en) Protease inhibitors
NZ753264B2 (en) Magl inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU