ES2632600T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents

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ES2632600T3
ES2632600T3 ES13729232.2T ES13729232T ES2632600T3 ES 2632600 T3 ES2632600 T3 ES 2632600T3 ES 13729232 T ES13729232 T ES 13729232T ES 2632600 T3 ES2632600 T3 ES 2632600T3
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compound
nhc
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Adam Hughes
Melissa Fleury
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula XII:**Fórmula** donde: (i) Ra es H; Rb es Cl; X es:**Fórmula** y R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH 15 2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y:**Fórmula** o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 se selecciona de -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o (ii) Ra es H; Rb es Cl; X es:**Fórmula** y R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y:**Fórmula** o R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o (iii) Ra es H; Rb es Cl; X es:**Fórmula** y R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, - CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)5 2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y**Fórmula** o R2 es H, R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o (iv) Ra es F; Rb es Cl; X es**Fórmula** y R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - 20 CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y**Fórmula** o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o (v) Ra es H; Rb es Cl; X es

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de neprilisina ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos. Procesos y productos intermedios para preparar estos compuestos y metodos para usar estos compuestos para tratar enfermedades tales como como hipertension, insuficiencia cardiaca, hipertension pulmonar y enfermedad renal.
ESTADO DE LA TECNICA
El documento US 2010/305145 describe inhibidores de neprilisina.
La publication de patente de los Estados Unidos No. 2012/0157383 asignada de manera comun, presentada el 14 de diciembre de 2011, a Gendron et al. al., describe nuevos compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina. En particular, se describen los compuestos del genero:
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Dependiendo de las variables, los compuestos dentro de este genero pueden denominarse como activos o como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para generar la forma activa del compuesto.
A pesar de estos compuestos, sin embargo, sigue existiendo la necesidad de compuestos y profarmacos dentro de este genero que tienen diferentes propiedades metabolicas y de escision. Por ejemplo, sigue existiendo la necesidad de compuestos activos y/o compuestos profarmacos que tienen una absorcion oral mejorada y por compuestos profarmacos que experimentan una rapida escision para formar el compuesto activo. Esta invencion se dirige a esa necesidad.
SUMARIO DE LA INVENCION
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula XII:
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donde:
(i) Ra es H; Rb es Cl; X es
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R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -
CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o
o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 se selecciona de -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o
(ii) Ra es H; Rb es Cl; X es
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R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
(iii) Ra esH; RbesCl; X es
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R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -
CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 es H, R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
5 (iv) Ra es F; Rb es Cl; X es
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10 R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
20 (v) Ra es H; Rb es Cl; X es
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25 R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
35 (vi) Ra es H; Rb es Cl; X es
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40 R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o 5
(vii) Ra es H; Rb es Cl; X es
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R es H o -CH3; y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
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(viii) Ra es F; Rb es Cl; X es
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R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, - OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3y
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y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y - P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o 40
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(ix) Ra es H; Rb es Cl; X es
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R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
(x) Ra es H; Rb es H; X es
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R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd- NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; o
(xi) Ra es H; Rb es Cl; X es
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R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, (CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y bencilo, o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]- NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -
CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3;
donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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La presente invencion proporciona compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos que se ha encontrado que poseen actividad de inhibicion de la enzima neprilisina (NEP). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles y ventajosos como agentes terapeuticos para el tratamiento de pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptidicos. Por lo tanto, un aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo de tratamiento de hipertension, insuficiencia cardfaca o enfermedad renal, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un vehuculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion.
Aun otro aspecto de la invencion se refiere a procedimientos utiles para preparar compuestos de la invencion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de formula I, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de formula I en forma de acido o de base libre con una base o acido farmaceuticamente aceptable.
La invencion encuentra utilidad en el uso de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento, especialmente para la fabricacion de un medicamento util para tratar la hipertension, insuficiencia cardiaca o enfermedad renal. La invencion tambien encuentra utilidad en el uso de un compuesto de la invencion para inhibir una enzima NEP en un mairnfero; y en el uso de un compuesto de la invencion como una herramienta de investigacion. Otros aspectos y realizaciones de la invencion se divulgan aqrn.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Al describir los compuestos, composiciones, metodos y procedimientos de la invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen las formas plurales correspondientes a menos que el contexto de uso indique claramente lo contrario. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales diferentes a los enumerados. Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reaccion, y asf sucesivamente, utilizados en la presente memoria deben entenderse como modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente", a menos que se indique otra cosa. Por consiguiente, los numeros aqrn expuestos son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende obtener mediante la presente invencion. Por lo menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada numero debe por lo menos interpretarse a la luz de los dfgitos significativos reportados y aplicando tecnicas de redondeo ordinarias.
El termino "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otro modo, tales grupos alquilo contienen tfpicamente de 1 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo C1-6, que significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono donde los atomos de carbono estan en cualquier configuracion aceptable. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Como se usa aqrn, la frase "que tiene la formula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y es utilizada de la misma forma que se utiliza el termino "que comprende". Por ejemplo, si se representa una estructura, se entiende que todas las formas estereoisomeras y tautomeras estan comprendidas, a menos que se indique lo contrario.
El termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biologicamente o de otro modo inaceptable cuando se usa en la invencion. Por ejemplo, el termino "vehuculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que puede ser incorporado en una composicion y administrado a un paciente sin causar efectos biologicos inaceptables o interactuar de una manera inaceptable con otros componentes de la composicion. Tales materiales farmaceuticamente aceptables tfpicamente han cumplido con los estandares requeridos de pruebas toxicologicas y de fabricacion, e incluyen los materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la Administracion de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un acido que es aceptable para administracion a un paciente, tal como un mamffero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable para los mamfferos para un determinado regimen de dosificacion). Sin embargo, se entiende que no se requiere que las sales cubiertas por la invencion sean sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de compuestos intermedios que no estan destinados a la administracion a un paciente. Las sales farmaceuticamente aceptables pueden derivarse de bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables y de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Ademas, cuando un compuesto de formula I contiene tanto una fraccion basica, tal como una amina, piridina o imidazol, como una fraccion acida tal como un acido carboxflico o tetrazol, se pueden formar zwitteriones y se incluyen dentro del termino "sal" como se usa en la presente memoria. Las sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre,
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ferricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganicas, manganosas, de potasio, sodio y zinc. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Las sales derivadas de los acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acido borico, carbonico, hidrohalico (bromtndrico, clortndrico, fluortndrico o yodtndrico), mtrico, fosforico, sulfamico y sulfurico. Sales derivadas de acidos organicos farmaceuticamente aceptables los incluyen sales de acidos hidroxilo alifaticos (por ejemplo, acidos cftrico, gluconico, glicolico, lactico, lactobionico, malico, y tartarico), acidos monocarboxflicos alifaticos (por ejemplo, acidos acetico, butmco, formico, propionico y trifluoroacetico), aminoacidos (por ejemplo, acidos aspartico y glutamico), acidos carboxflicos aromaticos (por ejemplo, benzoico, p-clorobenzoico, difenilacetico, gentfsico, hipurico y trifenilacetico), acidos hidroxilo aromaticos (por ejemplo, acidos o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxina1taleno-2-carbox^lico y 3-hidroxinaftaleno-2- carbox^lico), acidos ascorbico, dicarboxflico (por ejemplo, acidos fumarico, maleico, oxalico y succmico), acidos glucoronico, mandelico, mucico, nicotmico, orotico, pamoico, pantotenico, sulfonico (por ejemplo, acidos bencenosulfonico, canforsulfonico, edis^lico, etanosulfonico, isetionico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, naftaleno-1,5-disulfonico, naftaleno-2,6-disulfonico y p-tolueno-sulfonico) y acido xinafoico.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "profarmaco" pretende significar un precursor inactivo (o significativamente menos activo) de un farmaco que se convierte en su forma activa en el cuerpo en condiciones fisiologicas, por ejemplo, por procedimientos metabolicos normales. Tales compuestos pueden no necesariamente poseer actividad farmacologica con NEP, pero pueden ser administrados oralmente o parenteralmente y despues se metabolizan en el cuerpo para formar un compuesto que es farmacologicamente activo con NEP.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que lo necesite, es decir, la cantidad de farmaco necesaria para obtener el efecto terapeutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz para tratar la hipertension es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar o prevenir los smtomas de la hipertension, o para tratar la causa subyacente de la hipertension. En una realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz es aquella cantidad de farmaco necesaria para reducir la presion sangumea o la cantidad de farmaco necesario para mantener la presion arterial normal. Por otra parte, el termino "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no necesariamente ser un resultado terapeutico. Por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende una enzima NEP, una "cantidad eficaz" puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.
El termino "tratamiento" tal como se usa en la presente memoria significa que el tratamiento de una enfermedad o condicion medica (tal como hipertension) en un paciente, tal como un mairnfero (particularmente un humano) que incluye uno o mas de lo siguiente: (a) prevenir que se presente la enfermedad o condicion medica, es decir, prevenir la reaparicion de la enfermedad o condicion medica o tratamiento profilactico de un paciente que esta predispuesto a la enfermedad o condicion medica; (b) mejorar la enfermedad o condicion medica, es decir, eliminar o causar la regresion de la enfermedad o condicion medica en un paciente; (c) supresion de la enfermedad o condicion medica, es decir, retardar o detener el desarrollo de la enfermedad o condicion medica en un paciente; o (d) aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica en un paciente. Por ejemplo, el termino "tratamiento de la hipertension" incluina la prevencion de la hipertension, mejorar de la hipertension, suprimir la hipertension y aliviar los smtomas de hipertension (por ejemplo, bajar la presion arterial). El termino "paciente" pretende incluir a aquellos mamfferos, tales como seres humanos, que necesitan tratamiento o prevencion de la enfermedad o que se estan tratando en la actualidad para la prevencion o tratamiento de enfermedades especfficas, asf como sujetos de prueba en los que el compuesto cristalino se esta evaluando o se utiliza en un ensayo, por ejemplo, un modelo animal.
Todos los demas terminos utilizados en la presente memoria pretenden tener su significado ordinario tal como lo entienden los expertos en la tecnica a la cual pertenecen.
El compuesto de la invencion contiene uno o mas centros quirales y, por lo tanto, estos compuestos pueden ser preparado y utilizado en diversas formas estereoisomeras. En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapeutica de los compuestos de la invencion, por ejemplo, para tratar la hipertension, puede ser deseable que los atomos de carbono tengan una configuracion (R, R), (S, S), (S, R), o (R,S) particular o esten enriquecidos en una forma estereoisomera que tiene tal configuracion. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion estan presentes como mezclas racemicas. Por consiguiente, la invencion tambien se refiere a mezclas racemicas, estereoisomeros puros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisomeros), mezclas enriquecidas con estereoisomeros, y similares, a menos que se indique lo contrario. Cuando se representa una estructura qrnmica sin ninguna estereoqmmica, se entiende que todos los posibles estereoisomeros estan abarcados por dicha estructura. De forma similar, cuando se muestra o se menciona en el presente documento un estereoisomero particular, los expertos en la tecnica entenderan que cantidades menores de otros estereoisomeros pueden estar presentes en las composiciones de la invencion a menos que se indique lo contrario, siempre que la utilidad de la composicion como un todo no se elimina por la presencia de tales otros isomeros. Los estereoisomeros individuales se pueden obtener
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por numerosos metodos que son bien conocidos en la tecnica, incluyendo la cromatografia quiral usando una fase o soporte estacionario quiral adecuado, o convirtiendolos qmmicamente en diastereoisomeros, separando los diastereoisomeros por medios convencionales tales como cromatografia o recristalizacion, y luego regenerando el estereoisomero original.
Adicionalmente, cuando sea aplicable, todos los isomeros cis-trans o E/Z (isomeros geometricos), formas tautomericas y topoisomericas de los compuestos de la invention estan incluidas dentro del alcance de la invention a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos de la invencion, asi como los compuestos utilizados en su smtesis, pueden incluir tambien compuestos marcados isotopicamente, es decir, cuando uno o mas atomos se han enriquecido con atomos que tienen una masa atomica diferente de la masa atomica predominantemente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de formula I, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,35S, 36Cl y 18F. De particular interes son los compuestos de formula I enriquecidos en tritio o carbono 14 que pueden usarse, por ejemplo, en estudios de distribution en el tejido; compuestos de la invencion enriquecidos en deuterio especialmente en un sitio de metabolismo que resulta, por ejemplo, en compuestos que tienen mayor estabilidad metabolica; y compuestos de formula I enriquecidos en un positron que emite isotopos, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, que pueden usarse, por ejemplo, en estudios de Topografia de emision de positrones (PET).
La nomenclatura aqm utilizada para nombrar los compuestos de la invencion se ilustra en los ejemplos de la presente invencion. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el software AutoNom comercialmente disponible (MDL, San Leandro, California).
La publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383 divulga espetificamente el acido (2R,4R)-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico, que esta representado por la formula I':
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En una realization, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula I'. La publicacion de la patente estadounidense No. 2012/0157383 tambien describe el ester etflico profarmaco del compuesto de formula I.
Un aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula I'. Estos profarmacos estan representados por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula I:
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donde R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -
CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 se selecciona de -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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En una realization particular de los compuestos de Formula I, R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, - (CH2)2CF3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -
CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, bencilo, y
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o R2 es H, R4 es -OCH2OC(O)CH3 y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 es H, R4 se selecciona de - OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y R7 es H; o R2 20 es H, R4 es -O-bencilo y R7 es H.
El compuesto acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazoli-3-
carbonil)amino]pentanoico esta tambien espetificamente divulgado en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y se representa por la formula II’:
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula II'. La publicacion de la patente estadounidense No. 30 2012/0157383 tambien divulga el profarmaco de ester isobutflico del compuesto de formula II'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula II'. Estos profarmacos estan representados por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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donde R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CFs, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o - alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realization particular de los compuestos de Formula II, R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, - CH2CF2CF3, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, bencilo, y
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O
El compuesto acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3- carbonil)amino]pentanoico esta tambien espetificamente divulgado en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y esta representado por la formula IN’:
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula III'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula III'. Estos profarmacos estan representados por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula III:
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donde R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CHs)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -
CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 es H, R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(o)(Or6)2, R3 es -OH, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o - alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula III, R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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donde Rd es -CH(CH3)2. En otra realizacion de los compuestos de Formula III, R2 es H, R3 es - OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H. En aun otra realizacion de los compuestos de Formula III, R2 es - C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R3 es -OH, y R7 es H.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula XII, donde Ra es F, Rb es Cl, y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula IV:
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donde R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula IV, R2 es H y R7 se selecciona entre H y -CH2CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula V:
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donde R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de formula V, R es H y R se selecciona entre H y -CH2CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl y X es:
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En una realization, estos compuestos estan representados por la formula VI:
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donde R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula VI, R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2OC(O)CH3, - CH2OCOOPCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, y -C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3.
El compuesto acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)amino]pentanoico esta tambien espetificamente divulgado en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y esta representado por la formula VII’:
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula VII'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula VII'. Estos profarmacos estan representados por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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donde R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realization particular de los compuestos de Formula VII, R es -CH3, R2 es H, y R7 se selecciona de - CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH2OC(O)OCH2CH3, y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3.
El compuesto acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]-triazol-4- carbonil)amino]pentanoico es tambien espetificamente divulgado en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y esta representado por la formula VIII':
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula VIII'. La publicacion de la patente estadounidense No. 2012/0157383 tambien se divulgan los profarmacos de ester isopropilico, ester etflico, ester isobutilico, y ester heptflico del compuesto de formula VIII'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula VIII'. Estos profarmacos se representan por la formula XII, donde Ra es F, Rb es Cl, y X es:
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donde R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CFs, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 es H, R4 se selecciona de -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2] -NHC(O)OCH3, y
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y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y - P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3^, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realization particular de los compuestos de Formula Villa y VIIIb, R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de - CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -
CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
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o R2 es H, R4 se selecciona
OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
de -OCH2OC(O)(CH2)2CH3,
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-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -
y R7 es H.
El compuesto acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3- carbonil)amino]pentanoico se divulga tambien espetificamente en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y esta representado por la formula IX':
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula IX'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula IX'. Estos profarmacos se representan por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula IX:
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donde R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
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o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula IX, R es H y R se selecciona de -CH2OC(O)OCH2CH3 y-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3.
El acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-bifenil-4-il-2-hidroxipentanoico se describe tambien espetificamente en la publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383, y esta representado por la formula X':
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En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula X'. La publication de la patente estadounidense No. 2012/0157383 tambien divulga los profarmacos de ester etflico, ester butflico, ester metoxietflico, ester de medoxomilo, ester de mofetilo y ester de metanosulfoniletilo del compuesto de formula X'.
Otro aspecto de la invention se refiere a otros profarmacos del compuesto de formula X '. Estos profarmacos estan representados por la formula XII, en la que Ra es H, Rb es H y X es:
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En una realizacion, estos compuestos estan representados por la formula Xa o Xb:
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donde R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(C^^CFs, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd- NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -
CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; y donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula Xa y Xb, R2 es H, R4 es -CH2-OP(O)(OH)2 o - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3. En otra realizacion de los compuestos de Formula Xa y Xb, R2 es - C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula XII, en la que Ra es H, Rb es Cl, y X es:
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En una realization, estos compuestos estan representados por la formula XIa o Xlb:
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donde R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -
C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHR-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es - CH2OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; y donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, - CH(CH3)2,fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particular de los compuestos de Formula XIa y Xlb, R2, R4, y R7 son H. En otra realizacion de los compuestos de Formula XIa y Xlb, R2 y R4 son H, y R7 es -CH2oC(O)OCH2CH3.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SfNTESIS
Los compuestos de la invention se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles utilizando los siguientes metodos generales, los procedimientos establecidos en los Ejemplos, o mediante el uso otros metodos, reactivos y materiales de partida que son conocidos por los expertos en la tecnica. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realizacion particular de la invencion, se entiende que otras realizaciones de la invencion pueden prepararse de manera similar usando los mismos metodos o similares o mediante el uso de otros metodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la tecnica. Tambien se apreciara que cuando se dan condiciones tipicas o preferidas del procedimiento (por ejemplo, temperaturas de reaction, tiempos, proporciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), se pueden usar tambien otras condiciones de proceso a menos que se establezca otra cosa. En algunos casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y no se midio la temperatura real. Se entiende que la temperatura ambiente puede considerarse como una temperatura dentro del intervalo comunmente asociado con la temperatura ambiente en un entorno de laboratorio, y estara tipicamente en el intervalo de aproximadamente 18°C a aproximadamente 30°C. En otros casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y se midio y registro la temperatura real. Aunque las condiciones optimas de reaccion variaran tipicamente dependiendo de varios parametros de reaccion tales como los reactivos particulares, los disolventes y las cantidades utilizadas, los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente una reaccion adecuada utilizando procedimientos de optimizacion de rutina.
Adicionalmente, como sera evidente para los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales o deseados para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La election de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asi como condiciones y reactivos adecuados para la protection y desproteccion de tales grupos funcionales son bien conocidos en la tecnica. Pueden utilizarse grupos protectores diferentes de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introduction y elimination, son descritos en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edition, Wiley, New York, 2006, y las referencias citadas allr
Los grupos protectores de carboxilo son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxilo, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, t-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM). Los grupos protectores de amino son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS) y t-butildimetilsililo (TBDMS).
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Se utilizan tecnicas y reactivos de desproteccion estandar para eliminar los grupos protectores y pueden variar dependiendo del grupo que se utilice. Por ejemplo, el hidroxido de sodio o de litio se usa comunmente cuando el grupo protector de carboxilo es metilo, un acido tal como TFA o HCl (por ejemplo, HCl 4,0 M en 1,4-dioxano) cuando el carboxilo es etilo o t-butilo, y se puede usar H2/Pd/C cuando el grupo protector de carboxi es bencilo. Un grupo BOC protector de amino puede eliminarse usando un reactivo acido tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo Cbz protector de amino puede eliminarse empleando condiciones de hidrogenacion catalrtica tales como H2 (1 atm) y Pd al 10%/C en un disolvente alcoholico ("H2/Pd/C").
Grupos salientes son grupos funcionales o atomos que pueden ser desplazados por otro grupo funcional o atomo en una reaccion de sustitucion, tal como una reaccion de sustitucion nucleofflica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos ester sulfonicos, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi y trifluoroacetoxi.
Las bases adecuadas para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, trietilamina (Et3N), piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N, N-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, t-butoxido de potasio e hidruros metalicos.
Los diluyentes o disolventes inertes adecuados para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfoxido (DMSO), tolueno, diclorometano (dCm), cloroformo (CHCh), tetracloruro de carbono (CCU), 1,4- dioxano, metanol, etanol, agua, eter dietflico y acetona.
Los reactivos de acoplamiento adecuados acido carboxflico/amina incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de N,N,N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente inerte en presencia de una base tal como DIPEA, y se realizan bajo condiciones convencionales de formation de enlaces amida.
Todas las reacciones se llevan a cabo fipicamente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente - 78°C a 100°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las reacciones se pueden controlar mediante el uso de cromatografia en capa fina (TLC), cromatografia liquida de alto rendimiento cromatografia (HPLC), y/o LCMS hasta su termination. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden tomar horas, fipicamente de 1-2 horas y hasta 48 horas. Una vez terminadas, la mezcla o producto de reaccion resultante puede ser adicionalmente tratada para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla resultante o producto de reaccion puede ser sometido a uno o mas de los procedimientos siguientes: concentration o partition (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre THF al 5% en EtOAc y acido fosforico 1 M); extraction (por ejemplo, con EtOAc, CHCE, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con solution acuosa saturada de NaCl, NaHCO3 acuoso saturado, Na2CO3 (5%), CHCE o NaOH 1M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o al vatio); filtration; cristalizacion (por ejemplo, a partir de EtOAc y hexanos); siendo concentrados (por ejemplo, al vatio); y/o purification (por ejemplo, cromatografia en gel de sflice, cromatografia ultrarrapida, HPLC preparativa, HPLC de fase inversa o cristalizacion).
A modo de ilustracion, los compuestos de la invention, asi como sus sales, se pueden preparar como se muestra en los Esquemas I-IV.
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El Esquema I es una reaccion de transesterificacion. Generalmente, esta reaccion implica hacer reaccionar el ester con calor, el alcohol deseado (HO-R7) y un catalizador acido adecuado, por ejemplo, acido clorhidrico. Los alcoholes HO-R7 estan comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos conocidas en la tecnica o como se describen en la presente memoria. Los ejemplos de compuestos HO-R7 incluyen HO-CH2CF3, HO- (CH2)2CF3, HO-CH2CF2CH3, HO-CH2CF2CF3, HO-C(CH3)(CF3)2, HO-CH(CH2CH3)CF3,HOCH(CH3)CF2CF3, alcohol bencflico, y
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El Esquema II es una reaccion de sustitucion nucleofflica, en la que L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un diluyente o disolvente inerte adecuado tal como acetona. Los compuestos L-R7 estan comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos que se conocen en la tecnica o se describen en la presente memoria. Ejemplos de compuestos L-R7 incluyen Br-(CH2)2OH, Br-(CH2)sOH, Br-(CH2)2OCHs, Br-CH2OC(O)CHs, Cl-CH2OC(O)(CH2)2CH3, Cl-CH2OC(O)OCH2CHs, Cl-CH2OC(O)OCH(CH3)2, Cl-CH2OC(O)O-ciclohexilo, cloro metil ester del acido (S)-2- bencilooxicarbonilamino-3-metil-butmco, y cloro metil ester del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butfrico.
Alternativamente, en el Esquema II, se debe utilizar un alcohol en lugar del L-R7, por ejemplo, de HO- alquileno C2-4- N(CH3)2 en una reaccion de acoplamiento usando HOBt y EDC.
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El Esquema III es una reaccion de sustitucion nucleofflica, en la que L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina en un diluyente o disolvente inerte adecuado tal como diclorometano. El compuesto L-R2 esta disponible comercialmente o puede prepararse mediante procedimientos que se conocen en la tecnica o como los descritos en la presente memoria. Ejemplos de compuestos L-R2 incluyen Cl-C(O)-CH3, Cl-C(O)-CH(CH3)2, y Cl-C(O)- CH2CH(CH3)2.
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El Esquema IV es una reaccion de acoplamiento, en la que P es H o un grupo protector adecuado de amino. Cuando P es grupo protector de amino, el procedimiento comprende ademas desproteger el compuesto antes o in situ con la etapa de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen HATU y HOBt con EDC. Generalmente, estas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base tal como DIPEA o 4-metilmorfolina, y un diluyente o disolventes inertes tales como DMF o DMA. Los materiales de partida con el acido carboxflico estan generalmente disponibles comercialmente o se pueden preparar usando procedimientos que son conocidos en la tecnica.
Otros detalles relativos a condiciones de reaccion espedficas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invencion o sus intermedios se describen en los Ejemplos expuestos mas adelante.
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UTILIDAD
Los compuestos de formula I'-III' y VII'-X' tienen actividad como inhibidores de neprilisina, y se espera que tengan utilidad terapeutica como inhibidores de neprilisina. Se espera que los profarmacos de estos compuestos, una vez metabolizados in vivo, tengan la misma utilidad. Por lo tanto, al discutir la actividad de los compuestos de la invencion, se entiende que estos profarmacos tienen la actividad esperada una vez metabolizados.
Ejemplos de ensayos incluyen a modo de ilustracion y no de limitacion, ensayos que miden la inhibicion de NEP. Los ensayos secundarios utiles incluyen ensayos para medir la inhibicion de ACE y la inhibicion de aminopeptidasa P (APP) (por ejemplo, como se describe en Sulpizio et al., (2005) JPET 315: 1306-1313). Un ensayo farmacodinamico para evaluar la potencia inhibidora in vivo para ACE y NEP en ratas anestesiadas se describe en Seymour et al., (1985) Hipertension 7 (Suppl I): I-35-I-42 y Wigle et al., (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525-1528), donde la inhibicion de ACE se mide como el porcentaje de inhibicion de la respuesta vasoconstrictora de la angiotensina I y la inhibicion de NEP se mide como el aumento de la produccion de guanosina 3', 5'-monofosfato dclica urinaria (cGMP).
Tambien hay muchos ensayos in vivo que pueden usarse. El modelo de rata consciente espontaneamente hipertensiva (SHR) es un modelo de hipertension dependiente de renina. Vease, por ejemplo, Intengan et al., (1999) Circulation 100 (22): 2267-2275 y Badyal et al., (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349-362. El modelo de rata consciente de sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA-sal) es un modelo de hipertension dependiente del volumen que es util para medir la actividad de NEP. Vease, por ejemplo, Trapani et al., (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419-424, Intengan et al., (1999) Hypertension 34 (4): 907-913, y Badyal et al., (2003), citado anteriormente). El modelo de sal DOCA es particularmente util para evaluar la capacidad de un compuesto de prueba para reducir la presion sangumea, asf como para medir la capacidad del compuesto de prueba para prevenir o retrasar un aumento de la presion sangumea. El modelo de rata hipertensiva sensible a la sal de Dahl (DSS) es un modelo de hipertension que es sensible a la sal de la dieta (NaCl) y se describe, por ejemplo, en Rapp (1982) Hypertension 4: 753-763. El modelo de monocrotalina de rata de hipertension arterial pulmonar descrita, por ejemplo, en Kato et al., (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51 (1): 18-23, es un predictor confiable de la eficacia clmica para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. Los modelos animales de insuficiencia cardfaca incluyen al modelo de rata DSS para insuficiencia cardfaca y al modelo de fistula aorto-cava (derivacion AV), el ultimo de los cuales se describe, por ejemplo, en Norling et al., (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7: 1038-1044. Otros modelos animales, tales como las pruebas de placa caliente, coletazo y de formalina, se pueden usar para medir las propiedades analgesicas de un compuesto, asf como el modelo de ligacion del nervio espinal (SNL) del dolor neuropatico. Vease, por ejemplo, Malmberg et al., (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15. Otras propiedades y utilidades de los compuestos se pueden demostrar usando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para el tratamiento y/o la prevencion de condiciones medicas sensibles a la inhibicion de NEP. Por lo tanto, se espera que los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que es tratado inhibiendo la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptfdicos, puede ser tratado administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, mediante la inhibicion de NEP, se espera que el compuesto potencie los efectos biologicos de los peptidos endogenos que son metabolizados por NEP, tales como los peptidos natriureticos, bombesina, bradiquininas, calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y peptido intestinales vasoactivo. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan otras acciones fisiologicas, por ejemplo, en la region renal, nervioso central, reproductivo y gastrointestinal.
Enfermedades Cardiovasculares
Al potenciar los efectos de peptidos vasoactivos como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion encuentren utilidad en el tratamiento y/o la prevencion de afecciones medicas tales como enfermedades cardiovasculares. Vease, por ejemplo, Roques et al., (1993) Pharmacol. Rev. 45: 87-146 y Dempsey et al., (2009) Amer. J. de Patologfa 174 (3): 782-796. Las enfermedades cardiovasculares de especial interes incluyen hipertension e insuficiencia cardfaca. La hipertension incluye, a modo de ilustracion y no de limitacion: hipertension primaria, que tambien se conoce como hipertension esencial o hipertension idiopatica; hipertension secundaria; hipertension con enfermedad renal acompanante; hipertension severa con o sin enfermedad renal acompanante; hipertension pulmonar, incluyendo hipertension arterial pulmonar; e hipertension resistente. La insuficiencia cardfaca incluye, a modo de ilustracion y no de limitacion: insuficiencia cardfaca congestiva; insuficiencia cardfaca aguda; insuficiencia cardiaca cronica, por ejemplo con fraccion de eyeccion ventricular izquierda reducida (tambien denominada insuficiencia cardiaca sistolica) o con fraccion de eyeccion ventricular izquierda preservada (tambien conocida como insuficiencia cardiaca diastolica); e insuficiencia cardiaca descompensada cronica y aguda, con o sin enfermedad renal acompanante. Por lo tanto, una realizacion de la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar la hipertension, particularmente hipertension primaria o hipertension arterial pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
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Para el tratamiento de la hipertension primaria, la cantidad terapeuticamente eficaz es tipicamente la cantidad que es suficiente para disminuir la presion arterial del paciente. Esto incluina hipertension de leve a moderada e hipertension severa. Cuando se usa para tratar la hipertension, el compuesto puede ser administrado en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina/neprilisina que actuan de forma dual, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina (ACE2), vacunas de angiotensina II, agentes antidiabeticos, agentes antilipfdicos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor AT1 e inhibidores antagonistas del receptor ATi/neprilisina, que actuan en forma dual, antagonistas del receptor pi-adrenergico, antagonista del receptor adrenergico p/antagonistas del receptor a1 que actuan de forma dual, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, inhibidores de neprilisina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de fosfodiesterasa (espedficamente inhibidores de PDE-V), antagonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, y combinaciones de los mismos. Un compuesto de la invencion se puede combinar con un antagonista del receptor ATi, un diuretico, un bloqueador de canales de calcio, o una combinacion de los mismos, y utilizarse para tratar hipertension primaria; o un compuesto de la invencion se puede combinar con un antagonista del receptor ATi y se usa para tratar hipertension con enfermedad renal acompanante.
Para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar, la cantidad terapeuticamente eficaz es tfpicamente la cantidad que es suficiente para disminuir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos de la terapia son mejorar capacidad de ejercitarse del paciente. Por ejemplo, en un entorno clmico, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que mejora la capacidad del paciente para caminar comodamente por un penodo de 6 minutos (cubriendo una distancia de aproximadamente 20-40 metros). Cuando se usa para tratar hipertension arterial pulmonar, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como antagonistas de adrenergicos a, antagonistas del receptor pi-adrenergico, agonistas del receptor p2-adrenergico, inhibidores de la enzimas convertidora de angiotensina, anticoagulantes, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de PDE-V, analogos de prostaglandina, o inhibidor selectivo de la reincorporacion de serotonina, y combinaciones de los mismos. Un compuesto de la invencion puede combinarse con un inhibidor de PDE-V o un inhibidor selectivo de la reincorporacion de serotonina y usarse para tratar la hipertension arterial pulmonar.
La invencion ademas encuentra utilidad en un metodo para tratar la insuficiencia cardfaca, en particular la insuficiencia cardfaca congestiva (incluyendo la insuficiencia cardfaca congestiva tanto sistolica como diastolica), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Tfpicamente, la cantidad terapeuticamente eficaz es la cantidad que es suficiente para disminuir la presion sangumea y/o mejorar las funciones renales. En un entorno clmico, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que es suficiente para mejorar la hemodinamica cardiaca, tal como por ejemplo la reduccion de la presion capilar, la presion auricular derecha, la presion de llenado y la resistencia vascular. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse como una forma de dosificacion intravenosa. Cuando se usa para tratar la insuficiencia cardfaca, el compuesto puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como antagonistas del receptor de adenosina, interruptores del producto final de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, antagonista del receptor ATi, antagonista del receptor pi-adrenergico, antagonista del receptor adrenergico p/ antagonistas del receptor ai que actuan de forma dual, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas del receptor endotelina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, donantes de oxido nftrico, analogos de prostaglandina, inhibidores de PDE-V, activadores y estimuladores de guanilato ciclasa soluble y antagonistas del receptor de vasopresina. Un compuesto de la invencion se puede combinar con un antagonista de aldosterona, un antagonista del receptor pi-adrenergico, un antagonista del receptor ATi, o un diuretico, y se usan para tratar la insuficiencia cardfaca congestiva.
Diarrea
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de encefalinas endogenas y por lo tanto tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad para el tratamiento de la diarrea, incluyendo diarrea infecciosa y secretora/acuosa. Vease, por ejemplo, Baumer et al., (i992) Gut 33: 753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24: 47-58; y Margais-Collado (i987) Eur. J. Pharmacol. i44 (2): i25-i32. Cuando se usan para tratar la diarrea, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas tratamientos antidiarreicos adicionales.
Enfermedades Renales
Al potenciar los efectos de los peptidos vasoactivos tales como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion mejoren la funcion renal (vease Chen et al., (i999) Circulation i00: 2443-2448; Lipkin et al., (i997) Kidney Int. 52: 792-80i; y Dussaule et al., (i993) Clin. Sci. 84: 3i-39) y encuentran utilidad en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades renales. Las enfermedades renales de interes particular incluyen la
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nefropatia diabetica, la enfermedad renal cronica, la proteinuria, y particularmente lesion renal aguda o insuficiencia renal aguda (vease, Sharkovska et al., (2011) Clin. Lab. 57: 507-515 y Newaz et al., (2010) Renal Failure 32: 384390). Cuando se usan para tratar una enfermedad renal, los compuestos se pueden administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor AT1, y diureticos.
Terapia Preventiva
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, se espera tambien que los compuestos de la invencion sean utiles en terapia preventiva, debido a los efectos antihipertroficos y antifibroticos de los peptidos natriureticos (vease Potter et al., (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191: 341-366), por ejemplo en la prevencion de la progresion de la insuficiencia cardfaca despues de infarto de miocardio, prevencion de restenosis arterial despues de angioplastia, prevencion del engrosamiento de las paredes de los vasos sangumeos despues de operaciones vasculares, previniendo la aterosclerosis, y previniendo la angiopatfa diabetica.
Glaucoma
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para tratar el glaucoma. Vease, por ejemplo, Diestelhorst et al., (1989) International Ophthalmology 12: 99-101. Cuando se usan para tratar glaucoma, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas agentes antiglaucoma adicionales.
Alivio del dolor
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de las encefalinas endogenas y por lo tanto tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad como analgesicos. Vease, por ejemplo, Roques et al., (1980) Nature 288: 286-288 y Thanawala et al., (2008) Current Drug Targets 9: 887-894. Cuando se usan para tratar el dolor, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas farmacos antinociceptivos adicionales tales como inhibidores de aminopeptidasa N o dipeptidil peptidasa III, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, antagonistas del receptor NMDA, agonistas del receptor opioide, agonistas del receptor 5-HT-id de la serotonina y antidepresivos tridclicos.
Otras Utilidades
Debido a sus propiedades de inhibicion de NEP, se espera tambien que los compuestos de la invencion sean utiles como agentes antitusivos, al igual que encuentran utilidad en el tratamiento de la hipertension portal asociada con cirrosis hepatica (vease, Sansoe et al., (2005) J. Hepatol. 43: 791-798), cancer (vease, Vesely (2005) J. Investigative Med. 53: 360-365), depresion (vease, Noble et al., (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11: 145-159), trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos reproductivos (por ejemplo, infertilidad masculina y femenina, smdrome de ovario poliqmstico, fracaso de implantacion) y disfuncion sexual masculina y femenina, incluyendo disfuncion erectil masculina y trastorno de excitacion sexual femenina. Mas espedficamente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de la disfuncion sexual femenina (vease Pryde et al., (2006) J. Med. Chem. 49: 4409-4424), que a menudo se define como la dificultad o incapacidad de una paciente para encontrar satisfaccion en la expresion sexual. Esto cubre una variedad de diversos trastornos sexuales femeninos incluyendo, a modo de ilustracion y no de limitacion, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitacion sexual, trastorno orgasmico y trastorno de dolor sexual. Cuando se usan para tratar tales trastornos, especialmente la disfuncion sexual femenina, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas de los siguientes agentes secundarios: inhibidores de PDE-V, agonistas de dopamina, agonistas y/o antagonistas de receptores de estrogenos, androgenos y estrogenos. Debido a sus propiedades de inhibicion de NEP, se espera que los compuestos de la invencion tambien tengan propiedades antiinflamatorias, y se espera que tengan utilidad como tales, particularmente cuando se usan en combinacion con estatinas.
Estudios recientes sugieren que la NEP desempena un papel en la regulacion de la funcion nerviosa en diabetes deficiente de insulina y obesidad inducida por la dieta. Coppey et al., (2011) Neuropharmacology 60: 259-266. Por lo tanto, debido a sus propiedades de inhibicion de NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para proporcionar proteccion contra el deterioro nervioso causado por diabetes u obesidad inducida por la dieta.
La cantidad del compuesto de la invencion administrada por dosis o la cantidad total administrada por dfa puede predeterminarse o puede determinarse con base en pacientes individuales tomando en consideracion numerosos factores, incluyendo la naturaleza y gravedad del estado del paciente, la afeccion que se esta tratando, la edad, el peso y el estado general de salud del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la via de administracion, consideraciones farmacologicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocineticos y toxicologicos del compuesto y cualquiera de los agentes secundarios que se administran, y similares. El tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o condicion medica (tal como hipertension) puede comenzar con una dosis
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predeterminada o una dosis determinada por el medico tratante, y continuara durante un penodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica. Los pacientes que se someten a dicho tratamiento seran tfpicamente controlados de forma rutinaria para determinar la efectividad de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertension, pueden usarse mediciones de la presion sangumea para determinar la efectividad del tratamiento. Indicadores similares para otras enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria, son bien conocidos y son facilmente accesibles al medico tratante. El control continuo por parte del medico garantizara que se administre la cantidad optima del compuesto de la invencion en cualquier momento dado, asf como facilitara la determinacion de la duracion del tratamiento. Esto es de particular valor cuando tambien se administran agentes secundarios, ya que su seleccion, dosificacion y duracion de la terapia tambien pueden requerir de ajustes. De esta manera, el regimen de tratamiento y el programa de dosificacion pueden ajustarse durante el transcurso de la terapia de modo que se administre la cantidad mas baja de agente activo que exhiba la eficacia deseada y, ademas, que se continue la administracion solo el tiempo que sea necesario para tratar con exito la enfermedad o condicion medica.
Herramientas de Investigacion
Ya que los compuestos de la invencion se metabolizan in vivo hasta compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina tambien son utiles como herramientas de investigacion para investigar o estudiar sistemas o muestras biologicos que tienen una enzima NEP, por ejemplo, para estudiar enfermedades cuando la enzima NEP o sus sustratos peptfdicos juegan un papel. Por lo tanto, la invencion encuentra utilidad en un metodo de utilizacion de un compuesto de la invencion como herramienta de investigacion, que comprende llevar a cabo un ensayo biologico usando un compuesto de la invencion. Cualquier sistema o muestra biologica adecuada que tenga una enzima NEP puede emplearse en tales estudios que pueden llevarse a cabo ya sea in vitro o in vivo. Los sistemas o muestras biologicas representativas adecuadas para tales estudios incluyen, pero no se limitan a, celulas, extractos celulares, membranas plasmaticas, muestras de tejido, organos aislados, mairnferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos, etc.), y similares, siendo los mamfferos de particular interes. Por ejemplo, la actividad de la enzima NEP en un mamffero puede ser inhibida mediante la administracion de una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invencion. Estos compuestos tambien se pueden utilizar como herramientas de investigacion mediante la realizacion de ensayos biologicos utilizando tales compuestos.
Cuando se utiliza como una herramienta de investigacion, un sistema biologico o una muestra que comprende una enzima NEP se pone normalmente en contacto con una cantidad inhibidora de la enzima NEP de un compuesto de la invencion. Despues de exponer el sistema biologico o la muestra al compuesto, los efectos de la inhibicion de la enzima NEP se determinan usando procedimientos y equipos convencionales, tales como mediante la medicion de la union del receptor en un ensayo de union o midiendo los cambios mediados por el ligando en un ensayo funcional. La exposicion abarca el contacto de las celulas o el tejido con el compuesto, la administracion del compuesto cristalino a un mamffero, por ejemplo, mediante administracion i.p., p.o., i.v., s.c., o inhalada, etc. Esta etapa determinante puede involucrar la medicion de una respuesta (un analisis cuantitativo) o puede implicar hacer una observacion (un analisis cualitativo). La medicion de una respuesta implica, por ejemplo, la determinacion de los efectos del compuesto sobre el sistema biologico o la muestra usando procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de actividad enzimatica y la medicion de los cambios mediados por el sustrato o producto enzimatico en los ensayos funcionales. Los resultados del ensayo pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad, asf como la cantidad de compuesto necesaria para conseguir el resultado deseado, es decir, una cantidad inhibidora de la enzima NEP. Normalmente, la etapa de determinacion implica la determinacion de los efectos de la inhibicion de la enzima NEP.
Adicionalmente, los compuestos de la invencion pueden usarse como herramientas de investigacion para evaluar otros productos qmmicos, y por lo tanto tambien son utiles en ensayos de seleccion para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de NEP. De este modo, la invencion encuentra utilidad en un metodo de evaluacion de un compuesto de prueba en un ensayo biologico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biologico con un compuesto de prueba para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biologico con un compuesto de la invencion para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde la etapa (a) se lleva a cabo antes, despues o simultaneamente con la etapa (b); y (c) comparar el valor del primer ensayo de la etapa (a) con el valor del segundo ensayo de la etapa (b). Ejemplos de ensayos biologicos incluyen un ensayo de inhibicion de la enzima NEP. De esta manera, los compuestos de la invencion se utilizan como patrones en un ensayo para permitir la comparacion de los resultados obtenidos con un compuesto de prueba y con el de la invencion para identificar los compuestos de prueba que tienen aproximadamente una actividad igual o superior, si los hay. Por ejemplo, los datos de pKi para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba se comparan con los datos de pKi para un compuesto de la invencion para identificar los compuestos de prueba que tienen las propiedades deseadas, por ejemplo, compuestos de prueba que tienen un valor pKi aproximadamente igual o superior al compuesto de la invencion, si los hay. Se pueden incluir tanto la generacion de datos de comparacion (utilizando los ensayos apropiados) como el analisis de los datos del ensayo para identificar los compuestos de prueba de interes.
La invencion encuentra ademas utilidad en un metodo de estudio de un sistema o muestra biologica que comprende un enzima NEP, comprendiendo el metodo: (a) poner en contacto el sistema biologico o la muestra con un
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compuesto de la invencion; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema o la muestra biologica.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de la invencion se administran tipicamente a un paciente en forma de una composicion farmaceutica o formulacion. Dichas composiciones farmaceuticas pueden administrarse al paciente por cualquier via aceptable de administracion incluyendo, pero no limitandose a, oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, topica (incluyendo transdermica), ocular y modos parenterales de administracion. Ademas, los compuestos de la invencion pueden administrarse, por ejemplo, oralmente, en dosis multiples por dfa (por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al dfa), en una sola dosis diaria o una sola dosis semanal. Se entendera que cualquier forma de los compuestos de la invencion (es decir, base libre, acido libre, sal farmaceuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea adecuada para el modo de administracion particular, se puede usar en las composiciones farmaceuticas aqu discutidas.
Por consiguiente, en una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion. Las composiciones pueden contener otros agentes terapeuticos y/o de formulacion si se desea. Cuando se discute sobre las composiciones, el "compuesto de la invencion" tambien puede denominarse en la presente memoria descriptiva como el "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulacion, tal como el vetnculo. Por lo tanto, se entiende que el termino "agente activo" incluye compuestos de formula I asf como sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y profarmacos de ese compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran, sin embargo, que una composicion farmaceutica puede contener mas de una cantidad terapeuticamente eficaz, tal como en composiciones a granel, o menos que una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales disenadas para administracion multiple para conseguir una cantidad terapeuticamente eficaz. Tfpicamente, la composicion contendra desde aproximadamente 0,01-95% en peso de agente activo, incluyendo, desde aproximadamente 0,01-30% en peso, tal como desde aproximadamente 0,01-10% en peso, dependiendo la cantidad real de la propia formulacion, de la via de administracion, la frecuencia de dosificacion, y asf sucesivamente. En una realizacion, una composicion adecuada para una forma de dosificacion oral, por ejemplo, puede contener aproximadamente 5-70% en peso, o de aproximadamente 10-60% en peso de agente activo.
Cualquier vetnculo o excipiente convencional puede ser utilizado en las composiciones farmaceuticas de la invencion. La eleccion de un vetnculo o excipiente particular, o combinaciones de portadores o excipientes, dependera del modo de administracion que se utiliza para tratar a un paciente en particular o tipo de condicion medica o estado de enfermedad. En este sentido, la preparacion de una composicion adecuada para un modo de administracion particular esta tambien bien dentro del alcance de los expertos en la industria farmaceutica. Adicionalmente, los vetnculos o excipientes usados en tales composiciones estan disponibles comercialmente. A modo de ilustracion, las tecnicas de formulacion convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones reguladoras de fosfato; gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas se preparan tfpicamente mezclando completa e mtimamente o combinando el compuesto activo con un vehnculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. La mezcla resultante uniformemente combinada puede ser luego conformada o cargada en comprimidos, capsulas, pastillas, recipientes, cartuchos, dispensadores y similares, utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas son adecuadas para administracion oral. Las composiciones adecuadas para administracion oral, pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, pastillas, capsulas lisas, grageas, polvos, granulos; soluciones o suspensiones en un lfquido acuoso o no acuoso; emulsiones lfquidas de aceite en agua o agua en aceite; elixires o jarabes; y similares; conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del agente activo.
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Cuando esta destinada a la administracion oral en una forma de dosificacion solida (capsulas, comprimidos, pastillas y similares), la composicion comprendera tipicamente el agente activo y uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion solidas tambien pueden comprender: rellenos o extendedores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, y/o carbonato de sodio; agentes retardantes de disolucion, tales como parafina; aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sodico, y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes reguladores.
Agentes de liberacion, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y tambien pueden estar presentes antioxidantes en las composiciones farmaceuticas. Los ejemplos de agentes de recubrimiento para comprimidos, capsulas, pfldoras y similares, incluyen los utilizados para recubrimientos entericos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes metalicos, tales como acido dtrico, acido etilendiaminotetraacetico, sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las composiciones tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del agente activo usando, a manera de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables u otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener agentes opacificantes y pueden ser formuladas de manera que liberen el agente activo solamente, o preferentemente, en una cierta porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones incorporadas que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. El agente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, opcionalmente con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral incluyen, a modo de ilustracion, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente estables. Las formas de dosificacion lfquidas comprenden tfpicamente el agente activo y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodon, de cacahuete, de mafz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Cuando se destinan a la administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden empacarse en una forma de dosificacion unitaria. El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad ffsicamente discreta adecuada para dosificar a un paciente, es decir, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado solo o en combinacion con una o mas unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificacion unitarias pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras, y similares.
En otra realizacion, las composiciones de la invencion son adecuadas para administracion inhalada, y tfpicamente estaran en forma de un aerosol o un polvo. Tales composiciones se administran generalmente usando dispositivos bien conocidos tales como un nebulizador, polvo seco o un inhalador de dosis medidas. Los dispositivos de nebulizacion producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que la composicion se atomice como una niebla que es transportada al tracto respiratorio de un paciente. Un ejemplo de una formulacion nebulizadora comprende el agente activo disuelto en un vehfculo para formar una solucion, o micronizado y combinado con un portador para formar una suspension de partfculas micronizadas de tamano respirable. Los inhaladores de polvo seco administran el agente activo como un polvo de flujo libre que se dispersa en la corriente de aire de un paciente durante la inspiracion. Un ejemplo de formulacion en polvo seco comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente tal como lactosa, almidon, manitol, dextrosa, acido polilactico, polilactida-co-glicolida, y combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medidas liberan una cantidad medida del agente activo usando gas propulsor comprimido. Un ejemplo de formulacion de dosis medida comprende una solucion o suspension del agente activo en un propelente licuado, tal como un clorofluorocarbono o hidrofluoroalcano. Componentes opcionales de tales formulaciones incluyen codisolventes, tales como etanol o pentano, y tensoactivos, tales como trioleato de sorbitan, acido oleico, lecitina, glicerina y laurilsulfato de sodio. Tales composiciones se preparan tfpicamente anadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol
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Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por via parenteral (por ejemplo, por via subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal). Para dicha administracion, el agente activo se proporciona en una solucion esteril, suspension o emulsion. Ejemplos de disolventes para preparar tales formulaciones incluyen agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, esteres de acidos grasos tales como oleato de etilo y similares. Las formulaciones parenterales tambien pueden contener uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes dispersantes. Los tensoactivos, agentes estabilizadores adicionales o agentes de ajuste del pH (acidos, bases o reguladores) y los antioxidantes son particularmente utiles para proporcionar estabilidad a la formulacion, por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrolisis de enlaces ester y amida, o la dimerizacion de tioles que pueden estar presentes en el compuesto. Estas formulaciones pueden hacerse esteriles mediante el uso de un medio esteril inyectable, un agente esterilizante, filtracion, irradiacion o calor. En una realizacion particular, la formulacion parenteral comprende una solucion acuosa de ciclodextrina como el producto farmaceuticamente aceptable. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen moleculas dclicas que contienen seis o mas unidades de a-D-glucopiranosa enlazadas en las posiciones 1,4 por uniones como en amilasa, p-ciclodextrina o cicloheptaamilosa. Los ejemplos de ciclodextrinas incluyen derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil y sulfobutil eter ciclodextrinas tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil eter p-ciclodextrina. Los ejemplos de reguladores para tales formulaciones incluyen reguladores a base de acido carboxflico tales como soluciones reguladoras de citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en forma transdermica usando sistemas y excipientes conocidos para administracion transdermica. Por ejemplo, el compuesto puede mezclarse con potenciadores de permeacion, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-ona y similares, e incorporarse en un parche o sistema de suministro similar. Se pueden usar excipientes adicionales incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y reguladores, en tales composiciones transdermicas si se desea.
Agentes Secundarios
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles como el unico tratamiento de una enfermedad o pueden combinarse con uno o mas agentes terapeuticos adicionales con el fin de obtener el efecto terapeutico deseado. Por tanto, en una realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen otros farmacos que se coadministran con un compuesto de la invencion. Por ejemplo, la composicion puede comprender ademas uno o mas farmacos (tambien denominados "agente o agentes secundarios"). Tales agentes terapeuticos son bien conocidos en la tecnica, e incluyen antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor a- adrenergico, antagonistas del receptor pi-adrenergico, agonistas del receptor p2-adrenergico, antagonista del receptor p-adrenergico/antagonistas del receptor a1 que actuan en forma dual, interruptores del producto final de glicacion avanzada, antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la aldosterona sintasa, inhibidores de la aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina que actuan en forma dual, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina, vacunas de angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilfpidos agentes antinociceptivos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor ATi e inhibidores del antagonista del receptor ATi/neprilisina que actuan en forma dual y bloqueadores del receptor de angiotensina multifuncional, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogenos, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, inhibidores de neprilisina, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil-d-aspartato, agonistas del receptor opioide, inhibidores de fosfodiesterasa, analogos de prostaglandina, agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, bloqueador de canales de sodio, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas del receptor de vasopresina y combinaciones de los mismos. Ejemplos espedficos de estos agentes se detallan en la presente memoria.
Por consiguiente, en aun otro aspecto de la invencion, una composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. El tercero, cuarto, etc., agentes activos pueden tambien ser incluidos en la composicion. En la terapia de combinacion, la cantidad de compuesto de la invencion que se administra, asf como la cantidad de agentes secundarios, puede ser menor que la cantidad normalmente administrada en monoterapia.
Los compuestos de la invencion pueden mezclarse ffsicamente con el segundo agente activo para formar una composicion que contiene ambos agentes; o cada agente puede estar presente en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente simultaneamente o en diferentes momentos. Por ejemplo, un compuesto de
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la invencion se puede combinar con un segundo agente activo usando procedimientos y equipos convencionales para formar una combinacion de agentes activos que comprenden un compuesto de la invencion y un segundo agente activo. Adicionalmente, los agentes activos pueden combinarse con un vetnculo farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo y un vetnculo farmaceuticamente aceptable. En esta realizacion, los componentes de la composicion son tfpicamente mezclados o combinados para crear una mezcla ffsica. La mezcla ffsica se administra a continuacion en un medio terapeuticamente eficaz usando cualquiera de las rutas descritas en el presente documento.
Alternativamente, los agentes activos pueden permanecer separados y distintos antes de la administracion al paciente. En esta realizacion, los agentes no se mezclan ffsicamente antes de la administracion, sino que se administran simultaneamente o en tiempos separados como composiciones separadas. Dichas composiciones se pueden empacar por separado o pueden empacarse juntas en un kit. Cuando se administra en tiempos separados, el agente secundario se administrara tfpicamente menos de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion, que va desde concurrente con la administracion del compuesto de la invencion hasta aproximadamente 24 horas despues de la dosificacion. Esto tambien se conoce como administracion secuencial. Por lo tanto, un compuesto de la invencion se puede administrar en forma oral, simultanea o secuencialmente con otro agente activo usando dos comprimidos, con un comprimido para cada agente activo, en donde secuencial puede significar que se administra inmediatamente despues la administracion del compuesto de la invencion o en un tiempo predeterminado posterior (por ejemplo, una hora despues o tres horas mas tarde). Tambien se contempla que el agente secundario se puede administrar mas de 24 horas despues de administracion del compuesto de la invencion. Alternativamente, la combinacion puede administrarse por diferentes vfas de administracion, es decir, una en forma oral y la otra por inhalacion.
En una realizacion, el kit comprende una primera forma de dosificacion que comprende un compuesto de la invencion y al menos una forma de dosificacion adicional que comprende uno o mas de los agentes secundarios expuestos en la presente memoria, en cantidades suficientes para llevar a cabo los metodos de la invencion. La primera forma de dosificacion y la segunda forma de dosificacion (o tercera, etc.) comprenden juntas una cantidad terapeuticamente eficaz de agentes activos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o condicion medica en un paciente.
El agente o agentes secundarios, cuando estan incluidos, estan presentes en una cantidad terapeuticamente eficaz de tal manera que se administran tfpicamente en una cantidad que produce un efecto terapeuticamente beneficioso cuando se coadministra con un compuesto de la invencion. El agente secundario puede estar en forma de una sal, solvato, estereoisomero opticamente puro, y demas, farmaceuticamente aceptables. El agente secundario tambien puede estar en forma de un profarmaco, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo acido carboxflico que ha sido esterificado. Por lo tanto, los agentes secundarios enumerados en la presente memoria pretenden incluir todas estas formas, y estan comercialmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos y reactivos convencionales.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de adenosina, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina, y tonapofilina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor a-adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un antagonista del receptor pi- adrenergico ("bloqueadores pi"). Los bloqueadores pi representativos incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tales como succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el antagonista pi se selecciona de atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el bloqueador pi se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-900 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor p2- adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol, y similares. Tfpicamente, el agonista del receptor p2-adrenergico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar desde aproximadamente 0,05-500 |jg por dosis.
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En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un interruptor del producto final de glicacion avanzada (AGE), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, alagebrium (o ALT-711) y TRC4149.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de aldosterona, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, eplerenona, espironolactona, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el antagonista de aldosterona se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-300 mg por dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de aminopeptidasa N o dipeptidil peptidasa III, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, bestatina y PC 18 (2-amino-4-metilsulfonil butano tiol, metionina tiol).
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de ACE representativos incluyen, pero no se limitan a, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, el inhibidor de ACE se selecciona de: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el inhibidor de ACE se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 1-150 mg por dfa. En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina (ACE/NEP) que actuan en forma dual, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: AVE-0848 (acido (4S,7S,12bR)-7-[3-metil-2(S)- sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a] [2]-benzazepina-4-carboxflico); AvE-7688 (ilepatril) y su compuesto progenitor; BMS-182657(acido 2-[2-oxo-3(S)-[3-fenil-2-(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1-benzazepin-1-il]acetico);CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentilcarbonil]-L-triptofano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilato; ER-32935 (acido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5- oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepina-3-carboxflico); Gempatrilat; MDL-101264 ((4S, 7S, 12bR)-7-[2 (S)-(2-
morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a] [2] benzazepina-4-carboxflico); MDL-101287 (acido[4S-[4a,7a(R*), 12b[3]]-7-[2-(carboximetil)-3-fenilpropionamido]6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-
octahidropirido [2,1-a][2]benzazepina-4-carboxflico); Omapatrilato; RB-105(N-[2(S)-(mercaptometil)-3-(R)-fenilbutil]-L- alanina); Sampatrilato; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L- fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y se pueden incluir tambien combinaciones de los mismos,. En una realizacion particular, el inhibidor de ACE/NEP se selecciona de: AVE-7688, enalaprilat, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilato, sampatrilato y combinaciones en esto.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un activador o estimulador de la enzima 2 convertidora de angiotensina (ACE2).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con una vacuna de angiotensina II, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a ATR12181 y CYT006-AngQb.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un anticoagulante, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: cumarinas tales como warfarina; heparina; e inhibidores directos de trombina tales como argatroban, bivalirudina, dabigatran y lepirudina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antidiabetico. Los agentes antidiabeticos representativos incluyen farmacos inyectables, asf como farmacos oralmente eficaces, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de farmacos inyectables incluyen, pero no se limitan a, insulina y derivados de insulina. Ejemplos de farmacos oralmente eficaces incluyen, pero no se limitan a: biguanidas tales como metformina; antagonistas del glucagon; inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV) tales como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina; meglitinidas tales como repaglinida; oxadiazolidindionas; sulfonilureas tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida y tolazamida; tiazolidindionas tales como pioglitazona y rosiglitazona; y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con tratamientos antidiarreicos. Las opciones de tratamiento representativas incluyen, pero no se limitan a, soluciones de rehidratacion oral (ORS), loperamida, difenoxilato y subsalicilato de bismuto.
En aun otra realizacion, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con un agente antiglaucoma. Los agentes antiglaucoma representativos incluyen, pero no se limitan a: agonistas a-adrenergicos tales como brimonidina; antagonistas de los receptores p1-adrenergicos; bloqueadores p1 topicos tales como betaxolol, levobunolol y timolol; inhibidores de anhfdrasa carbonica tales como acetazolamida, brinzolamida o dorzolamida;
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agonistas colinergicos tales como cevimelina y DMXB-anabasema; compuestos de epinefrina; mioticos tales como pilocarpina; y analogos de prostaglandina.
En aun otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antilipfdico. Los agentes antilipfdicos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la protema de transferencia del ester de colesterilo (CETp) tales como anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib; estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antitrombotico. Los agentes antitromboticos representativos incluyen, pero no se limitan a: aspirina; agentes antiplaquetarios tales como clopidogrel, prasugrel y ticlopidina; heparina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor ATi, tambien conocidos como bloqueadores del receptor tipo 1 de angiotensina II (ARB). Los ARB representativos incluyen, pero no se limitan a, abitesartan, azilesartan (por ejemplo, azilsartan medoxomilo), benzilosartan, candesartan, candesartan cilexetilo, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, EXP3174, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, medoxomilo, milfasartan, olmesartan (por ejemplo, olmesartan medoxomilo), opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tAK-591, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el ARB se selecciona de azilsartan medoxomilo, candesartan cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomilo, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan y combinaciones de los mismos. Ejemplos de sales y/o profarmacos incluyen candesartan cilexetilo, mesilato de eprosartan, sal de potasio de losartan y olmesartan medoxomilo. Tfpicamente, ARB se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 4600 mg por dosis, con ejemplos de dosis diarias en el intervalo de 20-320 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un agente que actua en forma dual, tal como un inhibidor del antagonista del receptor AT1/neprilisina (ARB/NEP), cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, compuestos descritos en las publicaciones de las solicitudes de patente estadounidense Nos. 2008/0269305 y 2009/0023228, ambas de Allegretti et al., presentadas el 23 de abril de 2008, tal como el compuesto, acido 4'-{2-etoxi-4-etil-5-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-ilmetil}-3'-fluorobifenil- 2-carboxflico.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con bloqueadores multifuncionales del receptor de angiotensina como se describe en Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32: 826-834.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de bradiquinina, por ejemplo, icatibant (HOE-140). Se espera que esta terapia de combinacion pueda presentar la ventaja de prevenir el angioedema u otras consecuencias no deseadas de niveles elevados de bradiquinina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueador de los canales de calcio. Los bloqueadores de canales de calcio representativos incluyen, pero no se limitan a, amlodipina, anipamilo, aranipina, barnidipina, benciclano, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, galopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradilo, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el bloqueador de canal de calcio se selecciona entre amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el bloqueador del canal de calcio se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-500 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de quimasa, tal como TPC-806 y 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidina-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2- heptil] acetamida (NK3201).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un diuretico. Los diureticos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de anhidrasa carbonica tales como acetazolamida y diclorfenamida; diureticos de bucle, que incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida y xipamida, asf como diureticos sin sulfonamida tales como acido etacrinico y otros compuestos del acido fenoxiacetico tales como acido tiernlico, indacrinona y quincarbato; diureticos osmoticos tales como manitol; diureticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de aldosterona tales como espironolactona, e inhibidores del canal Na+ tales como amilorida y triamtereno; tiazida y diureticos similares a tiazidas tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrana, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, tectotiazida y triclorometiazida; y combinaciones de los mismos. En una realizacion
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particular, el diuretico se selecciona de amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, acido etacrmico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno y combinaciones de los mismos. El diuretico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-50 mg al dfa, mas tipicamente 6-25 mg por dfa, siendo las dosis comunes 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE), cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosforamidona, CGS 26303, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de endotelina. Los antagonistas del receptor de endotelina representativos incluyen, pero no se limitan a: antagonistas selectivos del receptor de endotelina que afectan a los receptores de endotelina A, tales como avosentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123, clazosentan, darusentan, sitaxentan y zibotentan; y antagonistas duales del receptor de endotelina que afectan tanto a los receptores de endotelina A como B, tales como bosentano, macitentano, tezosentano.
En aun otra realizacion, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con uno o mas inhibidores de HMGCoA reductasa, que tambien se conocen como estatinas. Las estatinas representativas incluyen, pero no se limitan a, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de monoamina, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, inhibidores de la recaptacion de norepinefrina tales como atomoxetina, bupropriona y el metabolito de bupropiona hidroxibupropriona, maprotilina, reboxetina y viloxazina; inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina (SSRI) tales como citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetil fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina; inhibidores duales de la recaptacion de serotonina-norepinefrina (SNRI) tales como bicifadina, duloxetina, milnaciprano, nefazodona y venlafaxina; y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un relajante muscular, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un peptido natriuretico o analogo, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y los compuestos descritos en Ogawa et al., (2004) J. Biol. Chem. 279: 28625-31. Estos compuestos tambien se denominan como agonistas del receptor A del peptido natriuretico (NPR-A). En otro, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de eliminacion del peptido natriureticos (NPR-C) tales como SC-46542, cANF (4-23), y AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10: 1949-52). Por ejemplo, AP-811 ha mostrado sinergia cuando se combina con el inhibidor de NEP, tiorfano (Wegner (1995) Clin. Exper. Hypert. 17: 861-876).
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de neprilisina (NEP). Los inhibidores de nEp representativos incluyen, pero no se limitan a: AHU-377; candoxatrilo; candoxatrilato; dexecadotrilo (ester bendlico de (+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (acido 3-[3-(bifenil-4- il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS24592 (acido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino) propionamido]propionico); CGS-25155 (ester bendlico de N-[9-(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1-azaciclodecan-2-(S)- ilcarbonil]-4-(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del acido 3-(1-carbamoilciclohexil)propionico descritos en el documento WO 2006/027680 de Hepworth et al., (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3-(N-hidroxicarbamoil)propionil-L-isoleucil- L-leucina); ecadotrilo; fosforamidona; retrothiorfano; RU-42827 (2-(mercaptometil)-N-(4-piridinil)bencenopropion amida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((s)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)- L-fenilalanil]-p-alanina) y su profarmaco SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]carbonil]-2- feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina; SCH-42495 (ester etflico de N-[2-(S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil) propionil]-L-metionina); spinorfina; SQ-28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil] leucina); SQ-28603 (N-[2- (mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (acido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino] heptanoico); tiorfano y su profarmaco racecadotrilo; UK-69578 acido (cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi) propil]ciclopentil]carbonil]amino]ciclohexanocarboxflico); UK-447.841 (acido 2-{1-[3-(4-clorofenil)propilcarbamoil]- ciclopentilmetil}-4-metoxibutmco); UK-505.749 (acido (R)-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil] ciclopentil}propionico); acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y ester etflico del acido 5- bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (WO 2007/056546); daglutril [acido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxi carbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acetico] descrito en el documento WO 2007/106708 de Khder et al., (Novartis AG); y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de NEP se selecciona de AHU-377, candoxatrilo, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidona, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfano y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el
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inhibidor de NEP es un compuesto tal como daglutrilo o CGS-26303 (acido [N-[2-(bifenil-4-il)-1(S)-(1H-tetrazol-5-il) etil]amino]metilfosfonico), que tienen actividad tanto como inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE) como de NEP. Tambien se pueden usar otros compuestos ECE/NEP que actuan de forma dual. El inhibidor de NEP se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 20-800 mg por dfa, con dosis diarias tipicas que oscilan entre 50-700 mg por dfa, mas comunmente 100-600 o 100-300 mg por dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un donador de oxido mtrico, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nicorandil; nitratos organicos tales como tetranitrato de pentaeritritol; y sidnoniminas tales como linsidomina y molsidomina.
En aun otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). Los NSAID representativos incluyen, pero no se limitan a: acemetacina, acetil salidlico acido, alclofenaco, alminoprofeno, amfenac, amiprilosa, aloxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilona, broperamol, acido bucloxico, carprofeno, clidanac, diclofenaco, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, acido fenclozico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, acido flufenamico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenaco, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, lofemizol, lornoxicam, meclofenamato, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, acido tiaprofenico, tioxaprofeno, acido tolfenamico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el NSAID se selecciona de etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, incluyendo amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, ketamina, ketobemidona, memantina, metadona, etc.
En aun otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor opioide (tambien denominados como analgesicos opioides). Los agonistas representativos del receptor opioide icluyen, pero no se limitan a: buprenorfina, butorfanol, codema, dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levallorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el agonista de receptor opioide se selecciona de codema, dihidrocodema, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), particularmente un inhibidor de PDE-V. Los inhibidores representativos de PDE-V incluyen, pero no se limitan a, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), Vardenafilo (Levitra®) y udenafilo.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un analogo de prostaglandina (tambien denominados como analogos de prostanoides o prostaciclina). Los analogos representativos de prostaglandina incluyen, pero no se limitan a, beraprost sodico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost y treprostinilo, con bimatoprost, latanoprost y tafluprost siendo de particular interes.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de prostaglandina, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bimatoprost, latanoprost, travoprost, etc.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de renina, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aliskireno, enalkireno, remikireno, y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor selectivo de recaptacion de serotonina (SSRI). Los SSRI representativos incluyen, pero no se limitan a: citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetil fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de serotonina 5-HT-id, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, triptanos tales como almotriptano, avitriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano y zolmitriptano.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueador de canales de sodio, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbamazepina, fosfenitoma, lamotrigina, lidocama, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoma y combinaciones de los mismos.
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En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un estimulador o activador de guanilato ciclasa soluble, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ataciguat, riociguat, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antidepresivo tridclico (TCA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, amitriptilina, oxido de amitriptilina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, oxido de imipramina, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizopina, protriptilina, quinupramina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de vasopresina, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, conivaptano y tolvaptano.
Los agentes terapeuticos secundarios combinados tambien pueden ser utiles en una terapia de combinacion adicional con compuestos de la invencion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden combinar con un diuretico y un ARB, o un bloqueador de canales de calcio y un ARB, o un diuretico y un inhibidor de ACE, o un bloqueador de canales de calcio y una estatina. Los ejemplos espedficos incluyen, una combinacion del inhibidor de ACE enalapril (en la forma de sal de maleato) y el diuretico hidroclorotiazida, que se vende bajo la marca Vaseretic®, o una combinacion del bloqueador de los canales de calcio amlodipina (en forma de una sal de besilato) y el ARB olmesartan (en la forma de profarmaco de medoxomilo), o una combinacion de un bloqueador de canales de calcio y una estatina, todos pueden usarse tambien con los compuestos de la invencion. Otros agentes terapeuticos tales como los agonistas del receptor a2-adrenergico y los antagonistas del receptor de vasopresina tambien pueden ser utiles en terapia de combinacion. Ejemplos de agonistas del receptor a2-adrenergico incluyen clonidina, dexmedetomidina y guanfacina.
Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la invencion.
Ejemplos de capsulas de gelatina dura para administracion oral
Un compuesto de la invencion (50 g), 440 g de lactosa deshidratada por aspersion y 10 g de estearato de magnesio se mezcla completamente. La composicion resultante se carga a continuacion en capsulas de gelatina dura (500 mg de composicion por capsula). Alternativamente, un compuesto de la invencion (20 mg) se mezcla completamente con almidon (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). La mezcla se hace pasar a continuacion a traves de un tamiz US malla No. 45 y se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de la composicion por capsula).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (30 g), un agente secundario (20 g), 440 g de lactosa deshidratada por aspersion y 10 g de estearato de magnesio se mezclan completamente, y se procesan como se describio anteriormente.
Ejemplo de formulacion de capsulas de gelatina para administracion oral
Un compuesto de la invencion Se mezcla completamente (100 mg) con monooleato de polioxietilensorbitan (50 mg) y almidon en polvo (250 mg). La mezcla se carga a continuacion en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula). Alternativamente, un compuesto de la invencion (70 mg) y un agente secundario (30 mg) se mezclan completamente con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y almidon en polvo (250 mg), y la mezcla resultante se cargo en una capsula de gelatina (400 mg de la composicion por capsula).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (40 mg) se mezcla completamente con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) y estearato de magnesio (0,8 mg). La mezcla se carga a continuacion en una capsula de gelatina (tamano No. 1, blanca, opaca) (300 mg de composicion por capsula).
Ejemplo de la formulacion del comprimido para administracion oral
Se hace pasar un compuesto de la invencion (10 mg), almidon (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) se pasan a traves de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezcla completamente. Los granulos asf producidos se secan a 50- 60°C y se pasan a traves de un tamiz U.S. de malla No.16.
Se mezcla una solucion de polivinilpirrolidona (4 mg como una solucion al 10% en agua esteril) con carboximetil almidon de sodio (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg) y talco (1 mg), y esta mezcla se hace pasar a traves de una malla U.S. No. 16. A continuacion se anaden el carboximetil almidon de sodio, estearato de magnesio y talco a los granulos. Despues de mezclar, la mezcla se comprime en una maquina tableteadora para proporcionar un comprimido que pesa 100 mg.
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Alternativamente, un compuesto de la invencion (250 mg) se mezcla completamente con celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio pirogenico (10 mg) y acido estearico (5 mg). La mezcla se comprime a continuacion para formar comprimidos (665 mg de la composicion por comprimido).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (400 mg) se mezcla completamente con almidon de mafz (50 mg), croscarmelosa de sodio (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato de magnesio (5 mg). La mezcla se comprime a continuacion para formar un comprimido de una sola lmea (600 mg de composicion por comprimido).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (100 mg) se mezcla completamente con almidon de mafz (100 mg) con una solucion acuosa de gelatina (20 mg). La mezcla se seca y se tritura hasta obtener un polvo fino. La celulosa microcristalina (50 mg) y estearato de magnesio (5 mg) se mezclan a continuacion con la formulacion de gelatina, se granulan y la mezcla resultante se comprime para formar comprimidos (100 mg del compuesto de la invencion por comprimido).
Ejemplo de la formulacion de suspension para administracion oral
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspension que contiene 100 mg del compuesto de la invencion por 10 mL de suspension:
Ingredientes__________________________
Compuesto de la invencion Acido fumarico Cloruro de sodio Metil parabeno Propil parabeno Azucar granulado Sorbitol (solucion al 70%)
Veegum® K (silicato de magnesio y aluminio)
Saborizante
Colorantes
Agua destilada
Cantidad____________________
1.0 g 0,5 g
2.0 g 0,15 g 0,05 g 25,5 g 12,85 g
1.0 g 0,035 mL 0,5 mg
Cantidad adecuada hasta 100 mL
Ejemplo de formulacion lfquida para administracion oral
Una formulacion lfquida adecuada es una con un regulador con base en acido carboxflico tal como soluciones reguladoras de citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, un compuesto de la invencion (que se puede mezclarse previamente con DMSO) se mezcla con un de regulador de citrato de amonio 100 mM y el pH se ajusta a pH 5, o se mezcla con una solucion de acido cttrico 100 mM y el pH se ajusta a pH 2. Tales soluciones pueden incluir tambien un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina, por ejemplo, la solucion puede incluir 10% en peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen una solucion de NaHCOaal 5%, con o sin ciclodextrina. Ejemplo de formulacion inyectable para administracion mediante inyeccion
Se mezcla un compuesto de la invencion (0,2 g) con una solucion reguladora de acetato de sodio 0,4 M (2,0 mL). El pH de la solucion resultante se ajusta a pH 4 usando acido clorhndrico acuoso 0,5 N o hidroxido de sodio acuoso 0,5 N, segun sea necesario y, a continuacion, se anade suficiente agua para inyeccion para proporcionar un volumen total de 20 mL. La mezcla se filtra a continuacion a traves de un filtro esteril (0,22 micras) para proporcionar una solucion esteril adecuada para administracion mediante inyeccion.
Ejemplo de composiciones para administracion por inhalacion
Un compuesto de la invencion (0,2 mg) se microniza y luego se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla se carga entonces en un cartucho de inhalacion de gelatina. El contenido del cartucho se administra usando un inhalador de polvo seco, por ejemplo.
Alternativamente, un compuesto micronizado de la invencion (10 g) se dispersa en una solucion preparada disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 mL). La suspension resultante se seca por aspersion y despues se microniza para formar una composicion micronizada que comprende partfculas que tienen un diametro medio inferior a aproximadamente 1,5 pm. La composicion micronizada se carga a continuacion en cartuchos inhaladores dosificadores que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis cuando se administra mediante un inhalador.
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Alternativamente, un compuesto de la invencion (25 mg) se disuelve en solucion salina isotonica regulada con citrato (pH 5) (125 mL). La mezcla se agita y se somete a ultrasonido hasta que el compuesto se disuelve. El pH de la solucion se comprueba y se ajusta, si es necesario, hasta pH 5 anadiendo lentamente NaOH 1 N acuoso. La solucion se administra usando un dispositivo nebulizador que proporciona aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis.
EJEMPLOS
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones espedficas de la invencion. Estas realizaciones espedficas, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invencion en ninguna forma a menos que se indique espedficamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados siguientes a menos que se indique lo contrario y cualquier otra abreviatura utilizada en la presente memoria y no definida tiene su significado estandar, generalmente aceptado:
AcOH
acido acetico
BOC
f-butoxicarbonilo (-C(O)OC(CHa)a)
(BOC)2O
dicarbonato de di-f-butilo
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA
W,W-diisopropiletilamina
DMA
W,W-dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
W,W-dimetilformamida
EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtaN
trietilamina
Et2O
eter diefflico
EtaSiH
trietilsilano
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
HATU
hexafluorofosfato de W,A/,W',W’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HCTU
hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio
HEPES
acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanesulfonico
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
metanol
NaHMDS
hexametildisilazida de sodio
Pd(dppf)2Cl2
cloruro de 1,1 -bis(difenilfosfina) ferroceno paladio
Pd(PPha)4
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PE
eter de petroleo
PMB
p-metoxibencilo
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidin)fosfonio
SilicaCat® DPP-Pd
catalizador difenilfosfina paladio (II) a base de sflice
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TMSCI
cloro trimetilsililo
Tr
tritilo
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, y similares) y se usaron sin purificacion adicional.
Las reacciones se realizaron bajo atmosfera de nitrogeno, a menos que se indique lo contrario. El progreso de las reacciones se controlo por cromatograffa en capa fina (TLC), cromatograffa lfquida analffica de alto rendimiento (HPLC analffica) y espectrometna de masas, cuyos detalles se dan en ejemplos espedficos. Los disolventes utilizados en la HpLC analftica fueron los siguientes: el disolvente A era 98% de H2O / 2% de MeCN / 1,0 mL/L de TFA; el disolvente B era 90% de MeCN /10% de H2O/1,0 mL/L de TFA.
Las reacciones se elaboraron como se describe espedficamente en cada preparacion, por ejemplo; comunmente las mezclas de reaccion se purificaron por extraccion y otros metodos de purificacion tales como cristalizacion dependiente de la temperatura y del disolvente, y precipitacion. Ademas, las mezclas de reaccion se purificaron rutinariamente por HPLC preparativa, usualmente usando empaques de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. El progreso de las reacciones se midio ffpicamente por cromatograffa lfquida con espectrometna de masas (LCMs). La caracterizacion de los isomeros se realizo por espectroscopia de efecto nuclear de Overhauser (NOE). La caracterizacion de los productos de reaccion se llevo a cabo rutinariamente por espectrometna de masas y 1H-RMN. Para la medicion de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado
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(CD3OD, CDCl3, o DMSO-d6) y se adquirieron los espectros de 1H-RMN con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) bajo condiciones de observacion estandar. La identificacion por espectrometna de masas de los compuestos se llevo a cabo tfpicamente usando un metodo de ionizacion de electroaspersion (ESMS) con un instrumento modelo API 150 EX de Applied Biosystems (Foster City, CA) o un instrumento modelo 1200 LC/MSD de Agilent (Palo Alto, CA).
Preparacion 1: Ester t-butilico del acido (S)-2-(4-Bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxilico
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A una solucion de acido (R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propionico (50 g, 0,2 moles) en MeCN (700 mL) se le anadio una solucion de NaOH (16,4 g, 0,4 mol) en agua (700 mL) a -5°C. Despues de agitar durante 10 minutos, se le anadio una solucion de (BOC)2O (44,7 g, 0,2 mol) en MeCN (100 mL). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de la evaporacion del MeCN, se diluyo el residuo con dCm (800 mL) y se acidifico con HCl 1 M a pH 2 a -5°C. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (500 mL), se seco sobre Na2So4 y se concentro para producir el Compuesto 1 (66,5 g) en forma de un solido blanco. LC-MS: 366 [M + Na], 709 [2M + Na].
A una solucion del Compuesto 1 (66,5 g, 193 ^mol), se le anadio acido de Meldrum (33,4 g, 232 mmol) y DMAP (37,7 g, 309 mmol) en DCM anhidro (600 mL), se le anadio gota a gota una solucion de DCC (47,9 g, 232 mmol) en DCM anhidro (200 mL) durante 1 hora a -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla a -5°C durante 8 horas, despues se refrigero durante la noche. Se observaron cristales de diciclohexilurea. La mezcla se filtro, se lavo con KHSO4 al 5% (5 x 200 mL) y solucion acuosa saturada de NaCl (200 mL), despues se seco sobre MgSO4 anhidro bajo refrigeration durante la noche. La solucion se evaporo entonces hasta obtener el Compuesto 2 crudo (91 g) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS: 492 [M + Na], 961 [2M + Na].
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A una solucion del Compuesto 2 crudo (91 g, 193 mmol) en DCM anhidro (1 L) se le anadio AcOH (127,5 g, 2,1 mol) a -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla a -5°C durante 30 minutos, despues se le anadio NaBH4 (18,3 g, 483 mmol) en porciones pequenas durante 1 hora. Despues de agitar durante 1 hora mas a -5°C, se anadio solucion acuosa saturada de NaCl (500 mL). La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 300 mL) y agua (2 x 300 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para producir el producto crudo, que se purifico adicionalmente mediante lavado con Et2O para proporcionar el Compuesto 3 (68 g) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS: 478 [M + Na], 933 [2M + Na].
Se sometio a reflujo una solucion del Compuesto 3 (68 g, 149 mmol) en tolueno anhidro (500 mL) bajo atmosfera de nitrogeno durante 3 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo se purifico por cromatografia (hexanos:EtOAc = 10:1) para producir el compuesto del trtulo (38 g) en forma de un aceite amarillo claro. LC-MS: 376 [M + Na], 729 [2M + Na].
Preparacion 2: (3R,SR)-5-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
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A una solucion de ester t-butflico del acido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxflico (15 g, 43 mmol) en 1,4- dioxano (600 mL) se le anadio acido 3-clorofenilboronico (8 g, 51 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (3,1 g, 4,2 mmol) a
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temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 10 minutos, se anadio una solucion adicional de K2CO3 (11,7 g, 85 mmol) en agua (60 mL). La mezcla se calento a 60°C y se agito durante la noche. Despues de la evaporation del disolvente, se anadio agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (400 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna (hexanos: EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 1 (15 g) como un solido amarillo claro. LC-MS: 408 [M + Na].
A una solucion del Compuesto 1 (15 g, 0,039 mol) en DCM anhidro (250 mL) se le anadio TFA (20 mL, 270 mmol) a -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de evaporacion, se diluyo el residuo con EtOAc (300 mL), despues se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL), solucion acuosa saturada de NaCl (250 mL), luego se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir el Compuesto 2 crudo (11 g) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 286 [M + H].
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A una solucion de NaH (2,3 g, 98 mmol) en THF anhidro (200 mL) se le anadio gota a gota una solucion del Compuesto 2 (11 g, 39 mmol) en THF anhidro (100 mL) durante 30 minutos a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Despues de enfriar a 0°C, se le anadio cloruro de pivaloilo (6 g, 51 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaction se inactivo con solucion saturada de NH4Cl (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (300 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos: EtOAc = 25:1) para producir el Compuesto 3 (10,5 g) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 391 [M + Na].
A una solucion del Compuesto 3 (10,5 g, 29 mmol) en THF anhidro (120 mL) se le anadio gota a gota NaHMDS (29 mL, 58 mmol) durante 30 minutos a -78°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar a -78°C durante 90 minutos, se le anadio una solucion de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)oxaziridina (15,6 g, 52 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Despues de agitar a -78°C durante 2 horas, se inactivo la reaccion con NH4Cl saturado (400 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatografia (hexanos: EtOAc = 15:1) para producir el compuesto del trtulo (9,6 g) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 408 [M + Na].
Preparation 3: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Una solucion de (3R,5R)-5-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (9,6 g, 25 mmol) en HCl concentrado (81 mL, 81 mmol) se calento a 100°C durante 16 horas. Se concentro luego la mezcla para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente mediante lavado con Et2O para proporcionar el Compuesto 1 (5,7 g) como una sal HCl solida de color amarillo claro. LC-MS: 320 [M + H].
A una solucion del Compuesto 1 (5,7 g, 18 mmol) en EtOH (10 mL) se le anadio HCl 8 M en EtOH (120 mL, 960 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 50°C durante 16 horas. Despues de la concentration, el producto crudo se purifico adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el compuesto del trtulo (2,1 g) en forma de una sal HCl solida amarilla clara. LC-MS: 348 [M + H].
Preparacion 4: Ester etilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5- carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio HATU (328 mg, 862 mmol) a una solucion del acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxflico (154 mg, 862 ^mol) en DMF (1,5 mL, 19,5 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) a la mezcla, seguido de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (200 mg, 575 ^mol) y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla al vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia de fase inversa (MeCN al 35-80% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo (197 mg) en forma de un solido blanco.
Preparacion 5: Acido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Una solucion de (3R, SR)-5-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (4,5 g, 11,7 mmol) en HCl concentrado (30 mL) se agito a 100°C durante 16 horas. Se concentro la mezcla al vado para producir el Compuesto 1 (4 g) en forma de una sal HCl solida blanca. LC-MS: 321 [M + H]+.
A una solucion de NaOH (1,8 g, 45,2 mmol) en agua (100 mL), se le anadio el Compuesto 1 (4 g, 11,3 mmol) en MeCN (100 mL) gota a gota. La mezcla se agito durante 10 minutos a 0°C. Se anadio dicarbonato de di-t-butilo (7,17 g, 33,8 mmol) y se agito la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentro al vado para eliminar el MeCN, despues se diluyo con DCM (300 mL) y se ajusto el pH a pH = 5-6 con HCl acuoso 1 N. A continuacion, se recogio la capa organica y se extrajo el residuo con DCM (3 x 300 mL). Se concentraron las capas organicas combinadas y se lavo con hexanos (150 mL) para producir el compuesto del fitulo (4 g) como un solido blanco. LC-MS: 442 [M + Na]+.
Preparacion 6: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi- pentanoico
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A una solucion del acido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (0,9 g, 6 mmol) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (450 mg, 3 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio DCC (880 mg, 4,3 mmol) y DMAP (260 mg, 2,1 mmol). La mezcla resultante se agito durante 15 horas a temperatura ambiente, despues se concentro en vado. El residuo se disolvio en EtOAc (100 mL) y se lavo con agua (30 mL) y solucion acuosa saturada de NaCl (30 mL). Se recogio la capa organica y se concentro y purifico por cromatografia en columna (hexanos / EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1 (0,4 g) como un solido blanco. LC-MS: 574 [M + Na]+.
Se agito durante la noche una solucion del Compuesto 1 (0,4 g, 690 ^mol) en HCl 1,4 M en una solucion de 1,4- dioxano (15 mL) y luego se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL), y se recogio el precipitado por filtracion para producir el compuesto del fitulo en forma de una sal HCl solida blanquecina (165 mg). LC-MS: 452
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[M + H]+. 1H RMN: (DMSO-d6) 1,95 - 1,82 (m, 2H), 2,99 -2,98 (m, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,41 - 4,38 (m, 1H), 4,92-4,82 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,71 - 7,38 (m, 8H), 8,09 (s, 3H).
Preparacion 7: Ester 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmefilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico
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Una suspension de acido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (740 mg, 1,8 mmol), 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (340 mg, 1,8 mmol), yoduro de potasio (58 mg, 350 ^mol), y K2CO3 (486 mg, 3,5 mmol) en DMF (20 mL) se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con EtOAc (150 mL) y se lavo con agua (30 mL). Se recogio la capa organica y se concentro y se purifico por cromatografia en columna (hexanos/EtOAc = 1:1) para producir un solido blanco (490 mg). LC-MS: 554 [M + 23]+. Una solucion de este solido (476 mg, 890 ^mol) en HCl 3 N en 1,4-dioxano (20 mL) se agito durante la noche, y despues se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL) y se recogio el precipitado por filtracion para producir el compuesto del fitulo como un solido blanquecino (290 mg). LC-MS: 432 [M + H]+, 1H RMN: (DMSO- d6) 1,92 - 1,82 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,99 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,397,36 (m, 4H), 7,71 - 7,68 (m, 4H), 8,05 (m, S, 3H).
Preparacion 8: Ester butiriloximetilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Una solucion del acido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (900 mg, 2,1 mmol), butirato de clorometilo (350 mg, 2,6 mmol), yoduro de sodio (481 mg, 3,21 mmol) y DIPEA (828 mg, 6,42 mmol) en DMF (20 mL) se agito durante 16 horas a 30°C. Se diluyo la mezcla con EtOAc (150 mL) y se lavo con agua (50 mL) y solucion acuosa saturada de NaCl (50 mL). Se recogio la capa organica y se concentro y se purifico mediante cromatografia en columna (hexanos / EtOAc = 5:1) para producir un solido blanco (240 mg). LC-MS: 542 [M + Na]+. Una solucion de este solido (240 mg, 460 ^mol) en HCl 1,4 M en 1,4-dioxano (15 mL) se agito durante la noche, y despues se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL) y se recogio el precipitado por filtracion para producir el compuesto del fitulo en forma de una sal HCl solida blanquecina (140 mg). LC-MS: 420 [M + H]+. 1H RMN: (DMSO) 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,33 - 4,30(m, 1H), 5,74 - 5,68 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 4H), 7,70 - 7,767 (m, 4H), 8,01 (brs, 3H).
Preparacion 9: Ester efilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(4-bromofenil)-2-hidroxipentanoico
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A una solucion del ester t-bufilico del acido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxflico (38 g, 107 mmol) en DCM anhidro (250 mL) se le anadio TFA (20 mL, 0,27 mol) a -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de la evaporacion del disolvente, se diluyo el residuo con EtOAc (300 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL), solucion acuosa saturada
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de NaCI (250 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir el Compuesto 1 crudo (24 g) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 254 [M + H].
A una solucion de NaH (8,6 g, 250 mmol) en THF anhidro (200 mL) se le anadio gota a gota una solution del Compuesto 1 (24 g, 94 mmol) en THF anhidro (200 mL) durante 30 minutos a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Despues de enfriar a 0°C, se le anadio cloruro de pivaloilo (18 g, 150 mmol) gota a gota sobre 30 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaction se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4G (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (300 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para producir el producto crudo, que se purifico adicionalmente mediante cromatografia (hexanos: EtOAc = 25:1) para proporcionar el Compuesto 2 (18 g) como un solido amarillo claro. LCMS: 360 [M + Na].
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A una solucion del Compuesto 2 (18 g, 53 mmol) en THF anhidro (250 mL) se le anadio gota a gota NaHMDS (47,7 mL, 96 mmol) durante 30 minutos a -78°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar a -78°C durante 90 minutos, se le anadio una solucion de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)-oxaziridina (31,6 g, 106 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Despues de agitar a -78°C durante 2 horas, se inactivo la reaccion con NH4Cl acuoso saturado (400 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentro para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente mediante cromatografia (hexanos: EtOAc = 15:1) para producir el Compuesto 3 (8,9 g) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS: 376 [M + Na].
Se calento una disolucion del Compuesto 3 (8,9 g, 25 mmol) en HCl concentrado (81 mL, 81 mmol) a 100°C durante 16 horas. Se concentro la mezcla a continuation para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el Compuesto 4 (7 g) en forma de una sal HCl solida amarilla clara. LC-MS: 323 [M + H].
Se combino una solucion del Compuesto 4 (7 g, 22 mmol) en EtOH (10 mL) con HCl 8 M en EtOH (120 mL, 960 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 50°C durante 16 horas, despues se concentro. El producto crudo se purifico adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el compuesto del fitulo (6 g) en forma de una sal HCl solida amarilla clara. LC-MS: 352 [M + H].
Preparation 10: Acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxilico
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A una suspension del ester efilico del acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxflico (351,6 mg, 1,5 mmol) en MeOH (5,0 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente se le anadio monohidrato de LiOH (126,5 mg, 3,0 mmol), formando una clara solucion. La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues, se concentro la solucion. Al residuo resultante se le anadio HCl acuoso 1 N para alcanzar un pH ~ 2, formando un precipitado. Se anadio agua (4,0 mL) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se filtro. Los solidos se enjuagaron con agua y se secaron al vatio para producir los compuestos del fitulo en forma de un solido blanco (128 mg).
Preparacion 11: Acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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A una solucion del ester t-butflico del acido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxflico (25 g, 70,6 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL) se le anadio acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (24,6 g, 141 mmol), Pd(PPh3)4 (4,1 g, 3,5 mmol) y una solucion de K2CO3 (17,8 g, 141 mmol) en agua (90 mL), a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 60°C y se agito durante la noche. Se anadio agua (500 mL) y el disolvente se evaporo. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (300 mL) y se filtraron. El filtrado se concentro para producir el producto crudo que se purifico por cromatografia para proporcionar el Compuesto 1 (22,7 g) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 829,2 [2M + Na+].
A una solucion del Compuesto 1 (4,9 g, 12,1 moles) en DCM (100 mL) se le anadio TFA (4,5 mL, 60,7 mmol) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno, y se agito durante 1 hora. La mezcla se calento a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, se diluyo el residuo con EtOAc (100 mL), despues se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 mL), agua (2 x 100 mL), solucion acuosa saturada de NaCl (100 mL) y luego se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para producir el Compuesto 2 crudo (combinado con un lote separado para un total de 16,9 g). LC-MS: 304 [M + H].
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A una solucion de NaH (2,4 g, 695 mmol) en THF (200 mL) se le anadio gota a gota una solucion del Compuesto 2 (8,5 g, 278 mmol) en THF (50 mL) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Despues de enfriar a 0°C, se le anadio cloruro de pivaloilo (5 g, 41,7 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 9,5 horas. La reaccion se inactivo con NH4G acuoso saturado (250 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta rendir el producto crudo que se purifico por cromatografia para producir el Compuesto 3 (18 g) como un solido amarillo. LC-MS: 388 [M + H+].
A una solucion del Compuesto 3 (9 g, 23,2 mmol) en THF (200 mL) se le anadio gota a gota NaHMDS (20,9 mL, 41,8 mmol) a -78°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 1 hora a -78°C, se le anadio una solucion de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)oxaziridina (10,4 g, 34,8 mmol) en THF (50 mL). Despues de agitar a -78°C durante 1 hora, se inactivo la reaccion con solucion acuosa saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con HCl 1 M (400 mL), NaHCO3 acuoso saturado (400 mL) y solucion acuosa saturada de NaCl (400 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para producir el producto crudo que se purifico por cromatografia para producir el Compuesto 4 (8,8 g) como un producto blanco semisolido. LC-MS: 426,1 [M + Na+].
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Se anadio una solucion del Compuesto 4 (8,8 g, 21,8 mmol) en EtOH (12 mL) a HCl concentrado (200 mL) y se calento a 100°C y se agito durante la noche. Se concentro la mezcla luego para producir el producto crudo que se purifico mediante lavado con Et2O (100 mL) para producir el compuesto del fitulo en forma de una sal HCl solida (7,5 g). LC-MS: 338 [M + H+].
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Preparacion 12: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Se calento una solucion del Compuesto 5 (7,5 g, 20,1 mmol) en EtOH/HCl (100 mL) a 50°C durante la noche. Se concentro la mezcla y el producto crudo se purifico lavando con Et2O (200 mL) para producir el compuesto del trtulo (6,5 g) en forma de una sal HCl solida blanca. LC-MS: 366,1 [M + H+].
Preparacion 13: Ester etilico del acido (2R,4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
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Se preparo acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico combinando ester etflico del acido 1-hidroxi-1H-[1,2,3] triazol-4-carboxflico (2,0 g, 13 mmol), EtOH (25 mL, 430 mmol) y una disolucion previamente disuelta de monohidrato de LiOH (1,6 g, 38,2 mmol) y agua (10 mL, 600 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se concentro parcialmente y se acidifico con HCl para provocar la precipitacion. El solido se filtro y se seco al vado para producir 1,3 g del acido deseado.
Se combino el acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (163 mg, 1,3 mmol) con HCTU (523 mg, 1,3 mmol) y DMF, y se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (661 ^L, 3,8 mmol) y ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(4-bromofenil)-2-hidroxipentanoico (0,400 g, 1,26 mmol), y se agito la mezcla resultante durante 10 minutos. La mezcla se evaporo a presion reducida y se purifico (columna C18; MeCN al 20-70% en agua con TFA al 5%) para producir el compuesto del trtulo (330 mg).
Preparacion 14: Acido 5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilico
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A una solucion agitada de ester metflico del acido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (200 mg, 1 mmol) en DMF (992 ^L, 12,8 mmol) a 0°C se le anadio K2CO3 (195 mg, 1,4 mmol). Despues de 10 minutos a 0°C, se le anadio cloruro de p-metoxibencilo (208 ^L, 1,5 mmol) y se agito la mezcla resultante a 60°C durante 1 hora, antes de permitir que se enfriara a temperatura ambiente. Se anadio MeOH (2,6 mL, 63,2 mmol), seguido de LiOH (61,4 mg, 2,6 mmol) en agua (2,6 mL, 142 mmol), y se controlo la reaccion hasta completarse. Se elimino el disolvente al vado. Se agrego agua al vial y el producto crudo se acidifico con una solucion acuosa de HCl 1 N. Los solidos se filtraron para producir el compuesto del trtulo como un solido blanco (350 mg).
Preparacion 15: Acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3- carbonillaminolpentanoico
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Se combino el acido 5-(4-metoxi-bendloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (118,8 mg, 453 pmol) con HCTU (187,3 mg, 453 pmol) y DMF (2,0 mL, 25,9 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron DIPEA (225 pL, 1,3 mmol) y ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico (150 mL, 25,9 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se elimino el disolvente al vado. Se anadio EtOH (1,5 mL, 25,9 mmol), seguido de una solucion de LiOH 1 M en agua (4,3 mL, 4,3 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimino el disolvente al vado y el producto se purifico por cromatografia de fase inversa para producir el compuesto del trtulo (171 mg).
Preparation 16: Cloruro de 3-(2-fluorofenil)-isoxazol-5-carbonilo
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Se anadio cloruro de oxalilo (0,07 mL, 0,74 mmol) gota a gota a una solucion agitada de acido 3-(2-fluorofenil) isoxazol-5-carboxflico (77 mg, 370 pmol) en THF (10 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, despues se concentro para producir el compuesto del trtulo (79 mg), que se uso sin purification adicional.
Preparacion 17: Cloruro de 3-metoxiisoxazol-5-carbonilo
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A una solucion del acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (420 mg, 3 mmol) en THF (15 mL) y DMF (1 gota) se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (650 pL, 7 mmol) a 0°C. La mezcla se agito luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La solucion se concentro al vado para producir el compuesto del trtulo en forma de un aceite amarillo claro (430 mg).
Preparacion 18: Ester clorometilico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutirico
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A una mezcla de acido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (28,6 g, 130 mmol) y NaHCO3 (44 g, 520 mmol) y Bu4NHSO4 (4,4 g, 13 mmol) en DCM (200 mL) y agua (200 mL) se le anadio sulfoclorhidrato de clorometilo (26 g, 158 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, y despues se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con agua (2 x 300 mL), y la capa de DCM se purifico mediante columna ultrarrapida (eter de petroleo:EA = 15:1) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido amarillo (35 g). LC-MS: 266 [M + H]+.
Preparacion 19: Ester clorometilico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutirico
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A una solucion de ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (35 g, 132 mmol) en DCM (200 mL) se le anadio gota a gota una solucion de TFA (50 mL) en DCM (100 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro al vado para producir el Compuesto 1 crudo en forma de un aceite amarillo (21,8 g). LCMS: 166 [M + H]+.
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A una mezcla del Compuesto 1 (21,8 g, 139 mmol) y cloroformiato de metilo (12 mL, 157 mmol) en THF (1 L) se le anadio TEA (38 mL, 278 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, despues se concentro al vado. El residuo se purifico por columna ultrarrapida (eter de petroleo:EtOAc = 6:1) para producir el compuesto del trtulo como un solido amarillo (20,3 g). LC-MS: 224 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 0,97- 1,0 (m, 6H), 2,16-2,21 (m, 1H) 3,68 (s, 1H), 4,14 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,76-5,91 (m, 2H).
Preparacion 20: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroxipentanoico
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A una solucion agitada de ester t-butflico del acido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxopirrolidin-1-carboxflico (4,4 g, 12,4 mmol) en THF anhidro (70 mL) se le anadio una solucion de LiHMDS 1 M en tHf (28 mL) durante 15 minutos a - 65°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 3 horas a -65°C, se le anadio oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosforica) (9 g, 18,6 mmol). La mezcla se agito durante otras 2 horas a -35°C, despues se le anadio Na2S2O3 acuoso saturado (60 mL). Se recogio la capa organica y se lavo con NH4Cl acuoso saturado (60 mL x 3) y NaCl acuoso saturado (60 mL x 2), luego se seco sobre Na2SO4, y Se elimino el disolvente a presion reducida para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatografia (hexanos:EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1 como un producto blanco solido (1,8 g). LC-MS: 757 [2M + Na].
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A una solucion del Compuesto 1 (1,8 g, 5,0 mmol) en DCM anhidro (50 mL) se le anadio DMAP (122 mg, 1 mmol) y Et3N (1,5 g, 14,9 mmol) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 0,5 horas a 0°C, se anadio cloruro de bencilo (1,0 g, 7,4 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agito durante 2 horas adicionales a 0°C, despues se le anadio NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Se recogio la capa organica y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL x 2) y solucion acuosa saturada de NaCl (50 mL x 1), luego se seco sobre Na2SO4. Los solidos se separaron por filtracion y se concentro el filtrado para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 4:1) para producir el Compuesto 2A (471 mg) y el Compuesto 2B (883 mg) en forma de solidos blancos. LC-MS: 494 [M + Na]; 965 [2M + Na].
Compuesto 2A: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 8,02 (m, 2H), 7,57-7,25 (m, 12H), 5,42 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,26 -3,21 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,62 (m, 9H).
Compuesto 2B: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 8,06 (m, 2H), 7,58 - 7,18 (m, 12H), 5,53 - 5,41 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,57 - 3,54 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,63 (m, 9H).
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A una solucion agitada del Compuesto 2A (471 mg, 1 mmol) en EtOH anhidro (10 mL) se le anadio K2CO3 anhidro (691 mg, 5 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se filtraron los solidos. Al filtrado se le anadio agua (30 mL), DCM (30 mL) y solucion acuosa saturada de NaCl (5 mL). Se separo la capa acuosa y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (50 mL), se seco sobre Na2SO4, y se concentro para producir el producto crudo que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 3 en forma de un solido blanco (275 mg). LC-MS: 436 [M + Na], 849 [2M + Na].
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Al EtOH (5 mL) se le anadio cloruro de acetilo (685 mg) a -30°C. Despues de agitar durante 1 hora a -30°C, se le anadio una solucion del compuesto 3 (275 mg, 665 mmol) en EtOH anhidro (5 mL). La mezcla se calento a 25°C y se agito durante 3 horas a 25°C. Despues de la evaporacion del disolvente, se lavo el residuo con Et2O anhidro fno (10 mL) para producir el compuesto del fftulo en forma de una sal HCl solida blanca (207 mg). LC-MS: 314 [M + H], 649 [2M + Na].
1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 7,99 (m, 3H), 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,08 (m, 1H), 4,21 (m,1H), 4,09 - 4,05 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,97 - 2,95 (m, 2H), 1,89 -1,87 (m, 2H), 1,19-1,14 (m,3H).
Preparacion 21: Ester 5-metil-2-oxo[1,31dioxol-4-ilmetilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)- 2-hidroxipentanoico
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A una suspension del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sal HCl; 10,3 g, 27,6 mmol) en THF (45 mL) se le anadio NaOH acuoso (3,3 g, 82,8 mmol). Se anadio una solucion de (BOC)2O (9,6 g, 44,2 mmol) en THF (25 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se elimino el tHf y se disolvio el residuo en agua (50 mL). La solucion se acidifico a pH = 3 con solucion acuosa HCl (2 N). El precipitado resultante se separo por filtracion y se lavo la torta con agua (20 mL) y se purifico mediante cromatograffa (DCM:MeOH = 20:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (9,0 g). LC- MS: 438 [M + H]+.
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A una solucion del Compuesto 1 (2 g, 4,6 mmol) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (880 mg, 4,6 mmol) en DMF (20 mL) se le anadio K2CO3 (947 mg, 6,8 mmol) y KI (152 mg, 0,9 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4
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anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia (DCM:EtOAc = 10:1) para producir el Compuesto 2 como una espuma amarilla (2,3 g). LCMS:572 [M + Na]+.
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Se agito una solucion del Compuesto 2 (2,3 g, 4,2 mmol) en HCl/dioxano (50 mL, 3,3 M) a temperatura ambiente por 2 horas. Se elimino el disolvente y el residuo se lavo con EtOAc (10 mL) para producir el compuesto del trtulo como un solido blanco (1,8 g). LC-MS: 450,0 [M + H]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,85 - 1,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,99 (br, 2H), 3,57 (br, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 3H), 7,49 -7,51 (m, 1H), 7,53 - 7,68 (m, 3H), 7,99 (s, 3H).
Preparation 22: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico
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Usando los procedimientos descritos aqui, tambien se puede preparar el compuesto del trtulo.
Preparacion 23: Ester butiriloximetilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Usando los procedimientos descritos aqui, tambien se puede preparar el compuesto del trtulo.
EJEMPLO 1A: Acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1 pentanoico
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Se combinaron acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxflico (56,6 mg, 316 ^imol) y HCTU (131 mg, 316 ^imol) en DMF, y se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (83 ^L, 474 ^imol) y ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(4-bromofenil)-2-hidroxipentanoico (50 mg, 0,2 mmol), y se agito la mezcla resultante durante 10 minutos. La mezcla se evaporo a presion reducida y se purifico (columna C18. MeCN al 20-70% en agua con TFA al 5%). Las fracciones limpias se liofilizaron (40 mg). Estos solidos se combinaron entonces con acido 3- clorofenilboronico (44,5 mg, 285 ^imol), K2CO3 (66 mg, 474 ^mol), EtOH (0,8 mL, 10 mmol) y agua (0,2 mL, 10 mmol). Se anadio SilicaCat® DPP-Pd (cargando 0,28 mmol/g, 57 mg, 16 ^imol) y la mezcla resultante se calento a
100°C durante 10 minutos en microondas. La mezcla se filtro y se le anadio LiOH 1 M en agua (1,3 mL, 1,3 mmol). La mezcla se agito durante 30 minutos, se evaporo a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fftulo (20,2 mg, pureza del 95%). MS m/z [M + H]+ calculado para C24H21ClN4Os, 481,12; encontrado 481,2.
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EJEMPLO 1B: Ester 3,3,3-trifluoropropilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifen,4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (196 ^L, 786 ^imol) a una solucion de ester efflico del acido (2R,4R)-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (50,0 mg, 98,2 ^imol) en 3,3,3- trifluoropropan-1-ol (336 mg, 3,0 mmol) y se agito la mezcla resultante a 70°C durante 3 horas. Se concentro la mezcla al vado para producir un solido blanco, que se purifico por HPLC preparativa (cromatograffa en columna C18 15 utilizando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (18 mg, pureza del 100%). MS m/z [M + H]+ calculado para C27H24CF3N4O5, 577,14; encontrado 577,1.
EJEMPLO 1C: Ester 2,2,2-trifluoroetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (196 ^L, 786 ^imol) a una solucion de ester efflico del acido (2R,4R)-5-(3'- 25 clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (50,0 mg, 98,2 ^imol) en 2,2,2- trifluoroetanol (215 ^L, 3,0 mmol), y se agito la mezcla resultante a 100°C durante 3 horas. Se concentro la mezcla al vado para producir un liquido incoloro claro, que se purifico por HPLC preparativa (cromatograffa en columna C18 usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (15,2 mg, pureza del 99%). MS m/z [M + H]+ calculado para C26H22CF3N4O5, 563,12; encontrado 563,2.
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EJEMPLO 1D: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio HATU (37,9 mg, 99,6 mmol) a una solucion de acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxilico (14,9 mg, 83 ^imol) en DMF (0,5 mL, 6,4 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 66,4 mmol) a la mezcla, seguido de DIPEA (35 ^L, 0,2 mmol) gota a gota durante 5 minutos, y se agito la 40 mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la mezcla al vado para producir un liquido amarillo, que se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (2,9 mg, pureza del 100%). MS m/z [M + H]+ calculado para C27H22Cl5N4O5, 613,12; encontrado 613,0.
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EJEMPLO 1E: Ester 5-metil-2-oxo-H.31dioxol-4-ilmetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3- hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico
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Se anadio HATU (37.9 mg. 99.6 pmol) a una solucion de acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxflico (14.9 mg. 83 pmol) en DMF (0.5 mL. 6.4 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio ester 5-metil-2-oxo[1.3]dioxol-4-ilmefilico del acido (2R.4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-
hidroxipentanoico (28.7 mg. 66.4 pmol) a la mezcla. seguido de DIPEA (35 pL. 0.2 mmol) gota a gota durante 5 minutos. y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la mezcla al vado para producir un liquido amarillo. que se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido blanco (37.8 mg. pureza del 98.5%). MS m/z [M + H]+ calculado para C29H25ClN4O8. 593.14; encontrado 593.0.
EJEMPLO 1F: Ester butiriloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol- 5-carbonil)amino]pentanoico
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Se anadio HATU (37.9 mg. 99.6 pmol) a una solucion de acido 1-hidroxi-1H-1.2.3-benzotriazol-6-carbo^lico (14.9 mg. 83 pmol) en DMF (0.5 mL. 6.4 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio ester butiriloximetflico del acido (2R.4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (27.9 mg. 66.4 pmol) a la mezcla. seguido de DIPEA (35 pL. 0.2 mmol) gota a gota durante 5 minutos y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la mezcla al vado para producir un liquido amarillo. que se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido blanco (5.2 mg. pureza del 98.2%). MS m/z [M + H]+ calculado para C29H29QN4O7. 581.17; encontrado 581.2.
EJEMPLO 1G: Acido (2R.4R)-4-[(3-acetoximetoxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico
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Se anadio HCl 4.0 M en 1.4-dioxano (270 mL. 1.1 mmol) a una solucion de acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il) hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (130 mg. 270 pmol) en alcohol bendlico (559 pL.
5.4 mmol). y se agito a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla se purifico despues (cromatografia en columna C18. de 55 g utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir un solido blanquecino. Se anadio acetato de bromometilo (45.5 mg. 297 pmol) a una solucion de este solido blanquecino y K2CO3 (82.2 mg. 595 pmol) en DMF (3.1 mL. 40.0 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se purifico despues (cromatografia en columna. usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir un
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Ifquido viscoso incoloro transparente. Pd al 10%/C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 30,0 mg, 13,5 pmol) a una solucion de este lfquido viscoso incoloro transparente en MeOH (4,1 mL, 102 mmol) y se agito la mezcla resultante bajo atmosfera de hidrogeno durante 30 minutos. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado para producir un Kquido incoloro transparente. El lfquido crudo se purifico (cromatografia en columna C18, de 55 g, usando MeCN al 30-85% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo (14,0 mg) como un solido blanco. MS m/z [M + H]+ calculado para C27H25ClN4O7, 553,14; encontrado 553,1.
EJEMPLO 1H: Ester acetoximetilico del acido (2R,4R)-4-[(3-acetoximetoxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Se anadio Et3N (7,0 mL, 50 pmol) a una solucion de acido [(2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 pmol) y acetato de bromometilo (6,52 pL, 67 pmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agito la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se anadio TFA/DCM 1:1 (0,50 mL, 3,1 mmol), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro hasta producir un lfquido amarillo claro. El lfquido crudo se purifico por HPLC preparativa (cromatograffa en columna C18, columna pequena, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo (5,2 mg, pureza del 100%). MS m/z [M + H]+ calculado para C3oH29ClN4O9, 625,16; encontrado 625,1.
EJEMPLO 1I: Acido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi- pentanoico
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Se anadio HATU (246 mg, 647 pmol) a una solucion de acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxflico (116 mg, 647 pmol) en DMF (2,0 mL, 25,8 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio DIPEA (225 pL, 1,3 mmol) a la mezcla, seguido de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150 mg, 431 pmol) y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio LiOH 3,0 M en agua (1,7 mL, 5,2 mmol) a la mezcla y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purifico despues la mezcla (cromatograffa en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un solido blanco. Se anadio bromuro de bencilo (41 pL, 345 pmol) a una solucion de este solido en acetona (3,0 mL, 40,8 mmol). Et3N (54 pL, 388 pmol) y se agito la mezcla resultante a 50°C durante 2 horas. Se concentro la mezcla al vado y se purifico el lfquido amarillo claro crudo resultante (cromatograffa en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo (201 mg, pureza del 100%) en forma de un solido blanco. MS m/z [M + H]+ calculado para C31H27ClN4O5, 571,17; encontrado 571.
EJEMPLO 1J: Ester bencilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5- carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (270 pL, 1,0 mmol) a una solucion de acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2- hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (130 mg, 270 pmol) en alcohol bencflico 559 pL,
5,4 mmol) y se agito la mezcla resultante a 60°C durante 15 minutos. La mezcla se purifico por medio de HPLC preparativa (cromatografia en columna C18 utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo como un solido blanquecino (16,0 mg, pureza del 99,2%). MS m/z [M + H]+ calculado para C31H27ClN4O5, 571,17; encontrado 571,1.
EJEMPLO 1K: Ester acetoximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5- carbonil)amino1pentanoico
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Se anadieron acetato de bromometilo (6,7 pL, 68,3 pmol) y Et2O (11,7 pL, 84 pmol) a una solucion de acido (2R,4R)- 4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 52,5 pmol) en acetona (1,0 mL, 13,6 mmol) y se agito la mezcla resultante a 45°C durante 1 hora. Se anadio una gota de AcOH para neutralizar la reaccion y se concentro la mezcla para producir un lfquido amarillo claro. Se purifico el lfquido crudo (cromatograffa en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un solido blanco. El solido se disolvio en THF (1,0 mL, 12,3 mmol) y se anadio a la solucion Pd al 10% / C, humedad del 50% (cargando 0,45 mmol/g, 5,8 mg, 2,6 pmol), que se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. La mezcla se filtro y se concentro el filtrado para producir un lfquido incoloro transparente. El lfquido crudo se purifico (cromatograffa preparativa en columna C18, columna pequena, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (10,0 mg, pureza del 99%). MS m/z [M + H]+ calculado para C27H25CIN4O7, 553,14; encontrado 553,1.
Ejemplo 1L: Acido (2R,4R)-4-{[3-((R)-2-amino-3-metilbutiriloxi-metoxi)-3H-benzotriazol-5-carbonil1amino)-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-pentanoico
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Se anadio Et3N (7,0 pL, 50 pmol) a una solucion de acido [(2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 pmol) y ester clorometflico del acido (S)-2-t- butoxicarbonilamino-3-metilbutnico (17,7 mg, 67 pmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agito la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se anadio TFA/DCM 1:1 (0,50 mL, 3,1 mmol), y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro para producir un lfquido amarillo claro. El lfquido crudo se purifico mediante HPLC preparativa (cromatograffa en columna C18, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal HCl como un solido blanco (6,2 mg, pureza del 96%). mS m/z [M + H]+ calculado para C3qH32CIN5O7, 610,20; encontrado 610,1.
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EJEMPLO 1M: Acido (2R.4R)-4-[(3-butitiloximetil-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico
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Se anadio Et3N (7.0 ^L. 50 mmol) a una solucion de acido [(2R.4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg. 42 ^imol y butirato de clorometilo (8.3 ^L. 67 ^imol) en acetona (1.3 mL. 17.2 mmol). y se agito la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se concentro la mezcla luego para producir un Kquido amarillo. El liquido crudo se purifico por HPLC preparativa (cromatograffa en columna C18. columna pequena. utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (3.3 mg. pureza del 94%). MS m/z [M + H]+ calculado para C29H2gClN4O7. 581.17; encontrado 581.1.
EJEMPLO 1N: Ester (R)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se anadieron ester cloromefflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-buffrico (18.1 mg. 68.3 ^mol) y EtsN (11.7 ^L. 84 ^mol) a una solucion de acido (2R.4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3’- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30.0 mg. 52.5 ^imol) en acetona (1.00 mL. 13.6 mmol) y se agito a 60°C durante 3 horas. Se concentro la mezcla para producir un liquido amarillo. que se combino con TFA/DCM 1:1 (1.0 mL. 6.2 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla al vado y se purifico el liquido crudo resultante (cromatograffa en columna C18. columna de 55 g. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir un solido blanco. El solido se disolvio en DCM (0.5 mL. 7.8 mmol) a 0°C. Se anadio cloroformiato de metilo (6.1 ^L. 78.8 ^imol) seguido de EtsN (18.3 ^L. 131 ^imol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una gota de AcOH para neutralizar la reaccion y se concentro la mezcla para producir un liquido amarillo claro. El liquido crudo se combino con Pd al 10% / C. 50% de humedad (cargando 0.45 mmol/g. 5.8 mg. 2.6 ^imol) y se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para producir un liquido amarillo claro. El liquido crudo se purifico (cromatograffa preparativa en columna C18. columna pequena. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del fftulo en forma de una sal TFA solida blanca (7.5 mg. pureza del 99%). MS m/z [M + H]+ calculado para C32H34ClN5O9. 668.20; encontrado 668.1.
EJEMPLO 10: Acido (2R.4R)-5-(3,-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[3-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloxi-
metoxi)-3H-benzotriazol-5-carbonil1amino}pentanoico
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Se anadio Et3N (7,0 mL, 50 Mmol) a una solucion de acido [(2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H- benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 Mmol) y ester clorometflico del acido (S)-2-t- butoxicarbonilamino-3-metilbufirico (17,7 mg, 67 Mmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agito la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se concentro la mezcla luego para producir un flquido amarillo. Se anadio cloroformiato de metilo (4,8 mL, 62 Mmol) a una solucion del flquido amarillo y Et3N (11,6 mL, 83 Mmol) en DCM (0,5 mL, 7,8 mmol) a 0°C y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se concentro la mezcla al vado y el flquido incoloro transparente resultante se purifico por HPLC a escala preparativa (cromatografia en columna C18, columna pequena, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo en forma de una sal TFA solida blanca (5,1 mg, pureza del 99%). MS m/z [M + H]+ calculado para C32H34ClN5Og, 668,20; encontrado 668.
EJEMPLO 1P: Ester (R)-2-amino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3- hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se anadieron ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-bufirico (18,1 mg, 68,3 Mmol) y Et3N (11,7 mL, 84 ^mol) a una solucion de acido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3’- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 52,5 Mmol) en acetona (1,00 mL, 13,6 mmol) y se agito a 60°C durante 3 horas. Se concentro la mezcla para producir un liquido amarillo, que se combino con TFA/DCM 1:1 (1,0 mL, 6,2 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla al vado y se purifico el flquido crudo resultante (cromatografia en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un solido blanco. El solido se disolvio en THF (1,0 mL) y se le anadio Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 5,8 mg, 2,6 Mmol) a la solucion, que se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para producir un flquido amarillo claro. El flquido crudo se purifico (cromatografia en columna C18 a escala preparativa, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo en forma de una sal TFA solida blanca (6,5 mg, pureza del 98%). MS m/z [M + H]+ calculado para C30H32ClN5O7, 610,20; encontrado 610,1.
EJEMPLO 2A: Acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1 pentanoico
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Se combino acido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (19,6 mg, 138 Mmol) con HCTU (56,9 mg, 138 Mmol) en DMF. La mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de anadir DIPEA (72 mL, 413 Mmol) y ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron EtOH (402 mL, 6,9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1,1 mL, 1,1 mmol) y Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporo a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fitulo (6,4 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C22H22ClN3O5, 444,12; encontrado 444,4.
EJEMPLO 2B: Ester 5-metil-2-oxo[1,31dioxol-4-ilmetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5- hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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Se combinaron acido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (5,6 mg, 39 ^imol) y HCTU (16,2 mg, 39 ^imol) en DMF (166 ^L, 2,1 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron DIPEA (19 ^L, 0,1 mmol) y ester 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-
hidroxipentanoico (15,4 mg, 36 mmol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente fue eliminado al vado y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (7 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C27H2eClNsO8, 556,14; encontrado 556,1.
EJEMPLO 2C: Ester etilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3- carbonil)amino1pentanoico
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Se combinaron acido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (122 mg, 862 ^imol) y HATU (361 mg, 949 ^imol) en DMF (1,0 mL, 13 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadieron ester etilico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 86 ^mol) y DIPEA (165 ^L, 949 ^imol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentro la mezcla a presion reducida y se disolvio el residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtro, se purifico mediante HPLC preparativa en fase inversa y se liofilizo para producir el compuesto del trtulo (11,1 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C24H2eClN3O5, 472,16; encontrado 472,2.
EJEMPLO 2D: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1- metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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Se combino el acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil] amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 ^mol) con HOBt (40,2 mg, 298 ^mol) y EDC (53 ^L, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solucion resultante se agito durante 15 minutos antes de la adicion de 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (39,6 ^L, 397 Limol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente y se controlo la reaccion hasta completarse. Despues de 4 horas, se concentro la mezcla por evaporacion rotatoria y se purifico el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvio en EtOAc (842 ^L, 8,6 mmol) y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 ^mol). La mezcla resultante se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. Se elimino el disolvente al vado y se purifico el residuo por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (4,9 mg, pureza del 100%). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H23CF5N3O5, 576,12; encontrado 576,1.
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EJEMPLO 2E: Ester 1-trifluorometilpropflico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil- 1H-pirazol-3-carbonil)aminolpentanoico
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Se combino el acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3- carbonil]amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 pmol) con HOBt (40,2 mg, 298 pmol) y EDC (53 pL, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solucion resultante se agito durante 15 minutos antes de la adicion de 1,1,1 -trifluoro-2-butanol (50,9 mg, 397 pmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente y se controlo la reaccion hasta completarse. Despues de 4 horas, se concentro la mezcla por evaporation rotatoria y se purifico el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvio en EtOAc (842 pL, 8,6 mmol) y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 pmol). La mezcla resultante se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. Se elimino el disolvente al vado y se purifico el residuo por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (1,3 mg, pureza del 99%). MS m/z [M + H]+ calculado para C26H27CF3N3O5, 554,16; encontrado 554,1.
EJEMPLO 2F: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-metilpropilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5- hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]pentanoico
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Se combino el acido (2R,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil] amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 pmol) con HOBt (40,2 mg, 298 pmol) y EDC (53 pL, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solucion resultante se agito durante 15 minutos antes de la adicion de 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol (65,2 mg, 397 pmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente y se controlo la reaccion hasta completarse. Despues de 4 horas, se concentro la mezcla por evaporacion rotatoria y se purifico el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvio en EtOAc (842 pL, 8,6 mmol), y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 pmol). La mezcla resultante se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. Se elimino el disolvente al vado y se purifico el residuo por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (1,8 mg, pureza del 98%). MS m/z [M + H]+ calculado para C26H25CF5N3O5 590,14; encontrado 590,1.
EJEMPLO 2G: Ester bencilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3- carbonil)amino]pentanoico
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Se agito una mezcla de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-dorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150,0 mg, 431 pmol), alcohol bendlico (446,2 pL, 4,3 mmol) y HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (431 pL, 1,7 mmol) a temperatura ambiente durante la noche, luego a 50°C durante 1 hora. Se concentro la mezcla a presion reducida. Se agitaron 5- hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (30,6 mg, 216 pmol) y HATU (98,4 mg, 259 pmol) en DMF (0,5 mL, 5 mmol) durante 10 minutos, y luego se anadio a la mezcla concentrada, junto con DIPEA (113 pL, 647 pmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH al 50% en agua (5 mL), se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del trtulo (81,4 mg).
EJEMPLO 2H: Ester butiriloximetflico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H- pirazol-3-carbonil)pentanoico
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A una solucion de ester metflico del acido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (3 g, 19,2 mmol) en DMF (15 mL) se le anadio K2CO3 (2,7 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 10 min, se le anadio bromuro de alilo (2,3 g, 19,2 mmol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua (150 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL), y las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo a continuacion y se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, eluida con PE:EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 1 como un blanco solido (3 g). LC-MS: 197 [M + H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (3 g, 15 mmol) en THF (30 mL) se le anadio una solucion de LiOH (550 mg, 23 mmol) en agua (15 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se concentro al vado. Se anadio agua (20 mL) al residuo y la mezcla se lavo con EtOAc (20 mL). La capa acuosa se acidifico con HCl acuoso 1 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con NaCl acuoso (30 mL) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo a continuacion para producir el Compuesto 2 como un solido blanco (2,3 g). LC-MS: 183 [M + H]+.
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A una solucion de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-5-(3’-metilbifenil-4-il)pentanoico (13 g, 7,1 mmol) y el Compuesto 2 (2,7 g, 7,1 mmol) en DMF (30 mL) se le anadieron PyBOP (3,7 g, 7,1 mmol) y DIPEA (1,8 g, 14,2 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua (200 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (100 mL) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Se concentro la mezcla y se purifico el residuo por cromatografia en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, eluida con PE EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 3 como un solido de color amarillo claro (2,4 g). LC-MS: 512 [M + H]+.
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A una solution del Compuesto 3 (2,4 g, 4,7 mmol) en THF (20 mL) y agua (10 mL) se le anadio LiOH (169 mg, 7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro, se le anadio agua (50 mL) y se lavo la mezcla con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se acidifico con HCl acuoso 1 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo a continuation para producir el Compuesto 4 como un solido amarillo (2 g). LC-MS: 484 [M + H]+.
Una suspension del Compuesto 4 (400 mg, 830 ^imol), Nal (248 mg, 1,7 mmol) y lutidina (173 mg, 1,7 mmol) en butirato de clorometilo (2 mL) se agito a 50°C durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (40 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300; eluido con PE:EtOAc de 5:1 a 2:1) para producir el Compuesto 5 como un solido amarillo claro (200 mg). LC-MS:584 [M + H]+.
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A una solucion del Compuesto 5 (140 mg, 240 ^mol) en DCM (5 mL) se le anadio Pd(PPh3)4 (83 mg, 70 ^mol) EtsSiH (83 mg, 720 ^mol) y AcOH (43 mg, 720 ^imol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 150 x 21,2 mm, 5 ^; MeCN-H2O (TFA al 0,1%) de 60% a 80%] para producir el compuesto del trtulo como un aceite amarillo (20 mg). LC-MS: 544 [M + H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): 5 0,93 (t, 3H), 1,62 (q, 2H), 2,06 - 2,13 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,97 - 2,99 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,75 (dd, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 4H).
EJEMPLO 2I: Ester (S)-2-amino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5- hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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Una suspension del acido (2R,4R)-4-[(5-aliloxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi- pentanoico (400 mg, 830 ^mol), Nal (248 mg, 1,7 mmol) y lutidina (173 mg, 1,7 mmol) en ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (2 mL) se agito a 50°C durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se diluyo la mezcla con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las
capas organicas combinadas con solution acuosa saturada de NaCI (40 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, eluido con PE: EtOAc de 5:1 a 2:1) para producir el Compuesto 1 como un solido de color amarillo claro (290 mg). LC-MS: 713 [M + H]+.
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A una solucion del Compuesto 1 (290 mg, 0,4 mmol) en THF (5 mL) se le anadio Pd(PPh3)4 (70 mg, 60 Mmol) y acido 1,3-dimetilbarbiturico (312 mg, 2 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc (30 mL), se lavo con NaHCO3 al 5% (2 x 15 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se 10 concentro para producir el Compuesto 2 crudo en forma de un solido marron (220 mg). LC-MS: 673 [M + H]+.
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A una solucion 1 M de HCl (g) en dioxano (5 mL) se le anadio el Compuesto 2 (220 mg, 330 Mmol). Se agito la 15 mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 150x21,2 mm, 5 m; MeCN-H2O (TFA al 0,1%) del 35% al 45%] para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido amarillo (100 mg). LC-MS: 573 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-de, 400 Hz): 5 0,97 (d, 6H), 1,82 - 1,85 (m, 1H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,16 -2,19 (m, 1H), 2,85 -2,88 (m, 2 H), 3,58 (s, 3H), 3,99-4,01 (m, 1H), 4,18 - 4,20 (m, 1H), 4,23 - 4,25 (m, 1H) (dd, 2H), 7,28 - 7,47 (m, 4H), 7,60 - 7,69 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,55 (br, 2H).
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EJEMPLO 3A: Acido (2R,4R)-5-(3,-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)amino1 pentanoico
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Se combinaron acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxilico (59,0 mg, 287 Mmol) y HCTU (131 mg, 316 Mmol) en DMF (1,3 mL, 17,2 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron ester 5- metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (100 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (150 mL, 862 Mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. La 30 reaction se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH y se le anadio una solucion de LiOH 1 M en agua (1,4 mL, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (85 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C2eH23ClN4O5, 507,14; encontrado 507,1.
35 EJEMPLO 3B: Ester 5-metil-2-oxo[1,31dioxol-4-ilmetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5- hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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Se combinaron acido 5-hidroxi-1-piridin-2-iMH-pirazol-3-carboxflico (8,1 mg, 39 ^mol) y HCTU (16,2 mg, 39 ^mol) en DMF (166 ^L, 2,1 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron DIPEA (19 ^L, 0,1 5 mmol) y ester 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico (15,4 mg, 36 ^mol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimino el disolvente al vado y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (18 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C31H27ClN4Os, 619,15; encontrado 619,1.
10 EJEMPLO 3C: Ester etflico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3- carbonil)amino]pentanoico
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15 Se agitaron acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxflico (23,6 mg, 115 ^mol) y HATU (52,5 mg, 138 ^mol) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (2R,4R)-4- amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (40,0 mg, 115 ^mol) y DIPEA (60,1 ^L, 345 ^mol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se concentro la mezcla a presion reducida, se disolvio el residuo en EtOAc (20 mL) y se lavo la capa organica con agua (2 x 5 mL), se seco sobre 20 MgSO4 y se concentro. Se disolvio la mitad del residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtro y se purifico por
HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del trtulo en forma de una sal de TFA (6,1 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C2sH27ClN4O5, 535,17; encontrado 535,4.
EJEMPLO 3D: Ester isobutflico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol- 25 3-carbonil)amino]pentanoico
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Se agitaron acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxflico (23,6 mg, 115 ^mol) y HATU (52,5 mg, 138 ^mol) 30 en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (2R,4R)-4- amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (40,0 mg, 115 ^mol) y DIPEA (60,1 ^L, 345 ^mol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se concentro la mezcla a presion reducida, se disolvio el residuo en EtOAc (20 mL) y se lavo la capa organica con agua (2 x 5 mL), se seco sobre MgSO4 y se concentro. Se combino una mitad del residuo con alcohol isobutflico (0,5 mL, 5 mmol) y HCl 4,0 M en 35 1,4-dioxano (115 ^L, 460 ^mol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se concentro a presion reducida, se disolvio el residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa
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en fase inversa para producir el compuesto del trtulo en forma de una sal de TFA (9,1 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C30H31ClN4O5, 563,20; encontrado 563,4.
EJEMPLO 3E: Ester bencilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol- 3-carbonil)aminolpentanoico
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Se agito una mezcla de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150,0 mg, 431 ^mol), alcohol bencflico (446,2 ^L, 4,3 mmol) y HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (431 ^L, 1,7 mmol) a temperatura ambiente durante la noche, luego a 50°C durante 1 hora. Se concentro la mezcla a presion reducida. Se agitaron el acido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxflico (44,2 mg, 216 ^imol) y HATU (98,4 mg, 259 ^mol) en DMF (0,5 mL, 5 mmol) durante 10 minutos, y despues se anadieron a la mezcla concentrada, junto con DIPEA (113 ^L, 647 Limol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH al 50% en agua (5 mL), se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del titulo (19,5 mg).
EJEMPLO 3F: Acido (2R,4R)-2-((S)-2-amino-3-metilbutiriloxi)-5-(3,-clorobifenil-4-il)-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H- pirazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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Usando los procedimientos descritos en a presente memoria, tambien se puede preparar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 3G: Acido (2R,4R)-4-f(5-((S)-2-amino-3-metilbutiriloxi-metoxi)-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil1amino)-5- (3'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Usando los procedimientos descritos en la presente memoria, tambien se puede preparar el compuesto del trtulo.
EJEMPLO 3H: Ester (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-amino1pentanoico
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A una solucion del acido (2R,4R)-4-[(5-aliloxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-(3’-clorobifenil-Il)-2- hidroxipentanoico (220 mg, 0,4 mmol) y ester clorometflico del acido ((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (180 mg, 0,8 mmol) en DMF (2 mL) se le anadio 2,6-lutidina (130 mg, 1,2 mmol) y Nal (60 mg, 0,4 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyo la mezcla con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 70 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro y se purifico mediante TLC preparativa (PE:EtOAc = 1:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido amarillo (160 mg). LC-MS: 734 [M + h]+.
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Una mezcla del compuesto 1 (140 mg, 190 mmol), Et3SiH (88 mg, 760 Mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 20 Mmol) y AcOH (22 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se elimino el disolvente y se purifico el residuo por HPLC preparativa (Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 m, MeCN-H2O (TFA al 0,1%), desde 50% hasta 70%) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (15 mg). LC-MS: 694 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 19,3, 11,4 Hz, 4H), 7,37 (dt, J = 28,2, 6,2 Hz, 5H), 5,85 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
4,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (dd, J = 12,5, 7,1 Hz, 1H), 2,08 (m, 2H), 0,90 (dd, J = 10,8, 6,9 Hz, 6H).
EJEMPLO 4A: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)- 2-hidroxipentanoico
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A una solucion agitada del acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (50,9 mg, 330 Mmol), HATU (125 mg, 330 Mmol), y DIPEA (104 mL, 0,6 mmol) en DMF (0,6 mL, 7,7 mmol), se le anadio ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'- cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (110 mg, 300 Mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. Se diluyo la mezcla con DCM y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. Los organicos se secaron sobre Na2SO4, y se elimino el disolvente. La mitad del material se purifico entonces mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (22 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M + H]+ calculado para C25H25ClFN3O5, 502,15; encontrado 502,1.
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Se agito ester etflico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(5’-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico (75 mg, 150 pmol) a temperatura ambiente con LiOH (10,8 mg, 450 pmol) en agua (450 pL, 25 mmol) y EtOH (450 pL, 7,7 mmol), durante la noche. Se elimino el disolvente y se purifico el material restante por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (11,6 mg) como una sal de TFA.
EJEMPLO 5A: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico
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A una solucion agitada del acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (50,9 mg, 330 pmol), HATU (125 mg, 330 pmol), y DIPEA (104 pL, 0,6 mmol) en DMF (0,6 mL, 7,7 mmol), se le anadio ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (104 mg, 300 pmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. Se diluyo la mezcla con DCM y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. Los organicos se secaron sobre Na2SO4, y se elimino el disolvente. La mitad del material se purifico entonces por HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (20 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M + H]+ calculado para C25H26ClN3O5, 484,16; encontrado 484,1.
EJEMPLO 5B: Acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Se agito el ester etflico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi- pentanoico (72 mg, 150 pmol) a temperatura ambiente con LiOH (10,8 mg, 450 pmol) en agua (450 pL, 25 mmol) y EtOH (450 pL, 7,7 mmol), durante la noche. Se elimino el disolvente y se purifico el material restante por medio de HPLC preparativa para producir el compuesto del trtulo (11,5 mg) como una sal de TFA.
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5 A una mezcla del acido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxflico (14.3 mg. 69 ^mol) y HATU (26,2 mg. 69 ^mol) en DMF (0.5 mL, 6 mmol) a temperatura ambiente, se le anadio ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’- clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (20.0 mg. 58 ^mol) y DIPEA (20.0 mL. 115 |jmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron MeOH (2.0 mL. 49 mmol). agua (1.0 mL. 56 mmol) y monohidrato de LiOH (9.7 mg. 230 ^mol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Los 10 solidos resultantes se filtraron y se enjuagaron con MeCN y agua para producir el compuesto del titulo (17.1 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C27H22CFN2O5. 509.12; encontrado 509.
EJEMPLO 6B: Ester etoxicarboniloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5- carbonillamino)-2-hidroxipentanoico 15
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Se agito una solucion de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sal HCl.
1.5 g. 4 mmol). acido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxflico (814 mg. 4 mmol). HOBt (1.1 g. 8 mmol). EDC (1.5 g. 8 20 mmol). y DIPEA (1.6 g. 12 mmol) en DMF (50 mL) durante 15 horas a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL). y se recogieron las capas organicas y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo / EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1(1,1 g). LC-MS: 537 [M + H]+.
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Una suspension del Compuesto 1 (200 mg. 0,37 mmol) y monohidrato de LiOH (78 mg. 1.9 mmol) en THF / MeOH / H2O (2:2:1 20 mL) se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla para eliminar los disolventes organicos, y el residuo se ajusto a pH 6 con HCl acuoso (1 M). La mezcla se filtro para producir el 30 Compuesto 2 como un solido blanco (120 mg). LC-MS: 509 [M + H]+.
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Se agito una suspension del Compuesto 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de clorometil etilo (84 mg, 0,6 mmol), Nal (15 mg, 0,6 mmol) y piridina (96 mg, 1,2 mmol) en DMF (20 mL) durante 15 horas a 30°C. La reaccion se inactivo con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se concentraron las capas organicas combinadas al vado y se purificaron por cromatografia en columna (eter de petroleo / EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del fitulo como un solido blanquecino (10 mg). LC-MS: 611 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,03 - 2,08 (m, 1H), 2,30 - 2,34 (m, 1H), 3,05 (d, J = 6,4 Hz 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,75 (br, 1H), 5,68 - 5,70 (m, 1H), 5,81 - 5,83 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 7H), 7,42 - 7,53 (m, 4H), 7,96 - 7,99 (t, J = 6,8Hz, 1H).
EJEMPLO 6C: Ester isopropoxicarboniloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-fi3-(2-fluorofenil)isoxazol -5-carbonil1amino)-2-hidroxipentanoico
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A una solucion agitada de acido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (2,4 g, 5,7 mmol) en DMF (50 mL) se le anadio carbonato de clorometil isopropilo (1,3 g, 8,6 mmol). A esta mezcla, se le anadieron Nal (1,71 g, 11,4 mmol) y DIPEA (2,2 g, 17,1 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (100 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 80 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo / EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (574 mg). LC-MS: 558 [M + Na]+.
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Se disolvio el Compuesto 1 (574 mg, 1,1 mmol) en una solucion de HCl-dioxano (1,4 M, 50 mL) a 0°C, y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 horas. Despues de la eliminacion del disolvente, se disperso el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogio el precipitado por filtracion para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl solida blanca (300 mg). LC-MS: 436 [M + H]+.
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A una solution del Compuesto 2 (150 mg, 340 pmol) en DMF (10 mL) se le anadio cloruro de 3-(2-fluorofenil)- isoxazol-5-carbonilo (79 mg, 380 pmol) y DIPEA (120 pL, 680 pmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (50 mL) y despues se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico luego por HPLC preparativa (CAN-H20 (TFA al 0,1%), 75-80) para producir el compuesto del titulo como un solido blanco (60 mg). LC-MS: 625 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 1,22 - 1,23 (m, 6H), 2,01 - 2,07 (m, 2H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 4,37 - 4,38 (m, 2H), 4,80 (br, 1H), 5,67 - 5,69 (m, 2H), 5,71 - 5,78 (m,1H), 7,31 - 7,33 (m, 7H), 7,42 - 7,43 (m, 5H), 7,61 - 7,63 (m, 1H), 8,95 (d, J = 6,8Hz, 1H).
EJEMPLO 6D: Ester acetoximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil1 amino}-2-hidroxipentanoico
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A una solucion agitada de acetato de bromometilo (977 mg, 6,4 mmol) en DMF (10 mL) se le anadio gota a gota una solucion de acido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (1,8 g, 4,3 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. Despues se anadio gota a gota piridina (1,5 g, 19,2 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (150 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL) y agua (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto crudo se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo / EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (570 mg). LC-MS: 436 [M-tBu + H]+.
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Se disolvio el Compuesto 1 (570 mg, 1,2 mmol) en una solucion de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas, despues se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogio el precipitado por filtration para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl solida blanca (200 mg). LC-MS: 392 [M + H]+.
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A una solucion del Compuesto 2 (150 mg, 380 ^mol) en THF (10 mL) se le anadio cloruro de 3-(2-fluorofenil)- isoxazol-5-carbonilo (79 mg, 380 ^mol) y DIPEA (120 ^iL, 680 ^imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (50 mL) y despues se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas organicas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico a continuacion por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 75-80) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (13 mg). LC-MS: 581 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 1,90 - 1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 4,27 - 4,38 (m, 2H), 5,67 - 5,69 (m, 2H), 5,78 (br, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 7H), 7,42 - 7,43 (m, 5H), 7,61 - 7,63 (m, 1H), 8,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 6E: Ester (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3- (2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]amino}-2-hidroxipentanoico
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Se anadio 2,6-lutidina (96 mg, 0,9 mmol) a una solucion del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2- fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]amino}-2-hidroxipentanoico (150 mg, 0,3 mmol), ester clorometflico del acido (S)-2- metoxicarbonilamino-3-metilbutNico (134 mg, 0,6 mmol) y Nal (135 mg, 0,9 mmol) en DMF (10 mL). Se agito la mezcla a 50°C durante la noche. Se anadio agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con eter etflico (2 x 30 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo / EtOAc = 4/1 ~ 1/2) para producir el compuesto del trtulo como un solido amarillo (8 mg). LCMS: 695,9 [M + H]+. 1H RMN (CD3OD-d4, 400 MHz) 5 0,92 - 0,95 (m, 6H), 2,03 - 2,08 (m, 3H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 - 4,28 (m, 1H), 4,87 (br, 1H), 5,75 - 5,85 (m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 6H), 7,51 - 7,53 (m, 6H), 7,93 -7,95 (m, 1H).
EJEMPLO 7A: Acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se combinaron acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (39,4 mg, 275 ^mol) y HCTU (128 mg, 310 ^mol) en DMF, y se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (72 ^L, 413 ^imol) y ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg, 0,1 mmol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se combino con EtOH (402 ^L, 6,9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1,1 mL, 1,1 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporo a presion reducida y se
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purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fitulo. MS m/z [M + H]+ calculado para C22H21CIN2O6, 445,11; encontrado 445,2.
EJEMPLO 7B: Ester 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi- 4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)amino]pentanoico
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A una solucion de ester etflico del acido (2R.4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sal HCl. 1 g. 2.6 mmol) en THF (30 mL) se le anadio una solucion de cloruro de 3-metoxiisoxazol-5-carbonilo (430 mg. 3 mmol) en THF (10 mL) y EtsN (790 mg. 7.8 mmol) a 0°C. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. despues se concentro al vado para producir un solido amarillo que se purifico por cromatografia (PE:EtOAc = 8:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (0.9 g). LC-MS: 473 [M + H]+.
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A una solucion del Compuesto 1 (0.5 g. 1 mmol) en MeOH/THF/H2O (15 mL/15 mL/3 mL) se le anadio LiOH (120 mg. 5 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. despues se concentro. El pH de la mezcla se ajusto a pH 5 con HCl (1 N. 20 mL). Los solidos se filtraron para producir el Compuesto 2 como un solido blanco (0.4 g). LCMS:445 [M + H]+.
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Se anadio DIPEA (250 mg. 2 mmol) a una solucion del Compuesto 2 (220 mg. 0.5 mmol). ester clorometflico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbufitico (220 mg. 1 mmol) y Nal (300 mg. 2 mmol) en DMF (5 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuacion. se vertio la mezcla en agua (20 mL). se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). se lavo con solucion acuosa saturada de NaCl (30 mL). se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. Se purifico luego el residuo por cromatografia (eter de petroleo:EtOAc = 6:1) para producir el compuesto del fitulo como un solido blanco (10 mg). LC-MS: 632 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 0.86 (d. J = 6.8 Hz. 6H). 1.97 - 2.02 (m. 3H). 2.92 - 2.94 (m. 2H). 3.92 (s. 3H). 4.36 - 4.21 (m. 2H). 5.70 - 5.79 (m. 2H). 6.72 (s. 1H). 7.29 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.46 - 7.61 (m. 2H). 7.60 - 7.69 (m. 4H). 8.73 (d. J = 8.8 Hz. 1H).
EJEMPLO 7C: Ester isopropoxicarboniloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3- metoxiisoxazol-5-carbonil)amino1pentanoico
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Se agito una mezcla de acido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-dorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (600 mg, 1,4 mmol), carbonato de clorometil isopropilo (426 mg, 2,8 mmol), Nal (420 mg, 2,8 mmol) y DIPEA (546 mg, 4,2 5 mmol) en DMF (30,0 mL) a 25°C durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo:EtOAc = 2:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un liquido incoloro (240 mg). LC-MS: 480 [M-tBu + H]+.
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Se disolvio el Compuesto 1 (240 mg, 0,45 mol) en una solucion de HCl-dioxano (10,0 mL, 3,0 M) a 0°C, y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se elimino el disolvente al vado. Se disperso el residuo 15 en EtOAc (10 mL). Se recogio el precipitado por filtracion para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl solida blanca (80 mg). LC-MS: 436 [M + H]+,
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20 Se agito una mezcla de Compuesto 2 (70 mg, 0,15 mmol), acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (43 mg, 0,3 mmol), HOBT (40 mg, 0,3 mmol), EDCI (57 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (78 mg, 0,6 mmol) en DMF (10,0 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se separo la capa organica, se lavo con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo:EtOAc = 2:1) 25 para producir el compuesto del fitulo como un solido blanco (20 mg). LC-MS: 561 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,04 - 2,05 (m, 1H), 2,25 - 2,29 (m, 1H), 2,99 - 3,01 (m, 2H), 3,48 (br, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 4,50 (br, 1H), 4,92 - 4,93 (m, 1H), 5,69 - 5,79 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 7,28 - 7,57 (m, 8H).
30 EJEMPLO 7D: Ester acetoximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metoxiisoxazol-5- carbonil)amino1pentanoico
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Se anadio acetato de bromometilo (977 mg, 6,4 mmol) a una solucion agitada del acido (2R,4R)-4-(t- butoxicarbonilamino)-5-(3'-dorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (1,8 g, 4,3 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente. Se anadio piridina (1,7 g, 21,5 mmol) gota a gota y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavaron las capas 5 organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 60 mL) y agua (2 x 60 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo:EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 como un solido blanco (570 mg). LC-MS: 436 [M-tBu + H]+.
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Se anadio el Compuesto 1 (570 mg, 1,2 mmol) a una solucion de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C, y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogio el precipitado por filtracion para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl solida blanca (200 mg). LC-MS: 392 [M + H]+
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A una solucion del Compuesto 2 (100 mg, 255 ^mol) en DMF (10 mL) se le anadio acido 3-metoxiisoxazol-5- carboxflico (79 mg, 383 ^mol), HOBt (69 mg, 510 ^mol), EDCI (98 mg, 510 ^mol) y DIPEA (0,2 mL, 1,0 mmol). Se 20 agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 60-65) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (15 mg). LC-MS: 517 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz): 5 1,84 - 1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89 -2,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,21 25 - 4,32 (m, 2H), 5,66 - 5,69 (m, 2H), 5,74 (br, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 - 7,30 (m, 2H), 7,60 -
7,62 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 7E: Ester etoxicarboniloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metoxiisoxazol-5- carbonil)-amino1pentanoico 30
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A una solucion agitada de carbonato de clorometil etilo (0,2 mL, 1,1 mmol) en DMF (1 mL) se le anadio gota a gota una disolucion de acido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (400 mg, 960 35 ^mol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente. Se anadieron Nal (432 mg, 2,88 mmol) y DIPEA (0,5 mL, 2,88 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto se purifico por
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cromatografia en columna (eter de petroleo:EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (190 mg). LC-MS: 544 [M + Na]+.
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Se anadio el Compuesto 1 (190 mg, 360 ^mol) a una solucion de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado. Se disperso el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogio el precipitado por filtracion para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl de un solido blanco (150 mg). LC-MS: 422 [M + H]+.
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A una solucion agitada del Compuesto 2 (150 mg, 360 ^mol) en THF (20 mL) se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de 3-metoxiisoxazol-5-carbonilo (73 mg, 530 ^mol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. Se anadio DIPEA (0,2 mL) gota a gota y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con Et2O (3 x 40 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 60-70) para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (25 mg). LC-MS: 546,9 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 8 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,87 - 1,96 (m, 2H), 2,83 - 2,89 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 - 4,20 (m, 2H), 5,68 - 4,78 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 2H), 7,60 - 7,62 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 8A: Acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1 pentanoico
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Se combino ester etflico del acido (2R,4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil) amino]pentanoico (30 mg, 70 ^mol) con acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (22 mg, 126 ^mol), K2CO3 (29,1 mg, 211 ^mol), EtOH (0,8 mL, 10 mmol), y agua (0,2 mL, 10 mmol). Se anadio en ultimo lugar SilicaCat DPP-Pd (cargando 0,28 mmol/g, 25,1 mg, 7,0 ^mol). La mezcla resultante se calento a 100°C en microondas durante 10 minutos. 1Se anadio LiOH 1 M en agua (281 mL, 281 ^mol), y se agito la mezcla resultante durante 1 hora. La mezcla se filtro, se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (17 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C20H-18CFN4O5, 449,10; encontrado 449,2.
EJEMPLO 8B: Ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropilico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1- hidroxi-1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1pentanoico
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Se agitaron ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5’-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico (32,1 mg, 68,3 pmol), acido 1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (10,6 mg, 82 pmol) y HATU (39,0 mg, 102 pmol) en DMF (1,0 mL, 12,9 mmol) durante 10 minutos. Se anadio DIPEA (35,7 pL, 205 pmol) gota a gota y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla para producir un Kquido amarillo claro, que se purifico usando cromatograffa en columna C18 a escala preparativa (columna pequena; MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (4,9 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C23H19CF6N4O5, 581,09; encontrado 581.
EJEMPLO 8C: Ester 5-metil-2-oxo[1,31dioxol-4-ilmetilico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il) -2-hidroxi-4- [(1-hidroxi-1H- [1,2,3] triazol- 4-carbonil)amino]pentanoico
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Se agitaron ester 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-2- hidroxipentanoico (30,7 mg, 68,3 pmol), acido 1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (10,6 mg, 82 pmol) y HATU (39,0 mg, 102 pmol) en DMF (1,0 mL, 12,9 mmol) durante 10 minutos. Se anadio DIPEA (35,7 pL, 205 pmol) gota a gota y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla para producir un lfquido amarillo transparente, que se purifico usando cromatograffa en columna C18 a escala preparativa (columna pequena; MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (27,1 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H22CFN4O8, 561,11; encontrado 561,1.
EJEMPLO 8D: Acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-r[1-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxi)-1H- [1,2,3]triazol-4-carbonin aminolpentanoico
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Se anadio 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (11,0 pL, 100 pmol) a una solucion del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (30,0 mg, 66,8 pmol) en acetona (0,5 mL, 6,8 mmol). Se anadio Et8N (18,6 pL, 134 pmol) y se agito la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentro la mezcla al vado para producir un solido amarillo. El solido crudo se purifico mediante HPLC a escala preparativa (cromatografia en columna C18, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del trtulo como un solido blanco (6,5 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H22ClFN4O8, 561,11; encontrado 561,1.
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EJEMPLO 8E: Acido (2R,4R)-4-r(1-butiriloximetoxi-1H-ri,2,3ltriazol-4-carboninaminol-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-in- 2-hidroxipentanoico
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Se anadio butirato de clorometilo (13,7 mg, 100 ^mol) a una solucion de acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4- il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (30,0 mg, 66,8 ^imol) en acetona (0,5 mL, 6,8 mmol). Se anadio Et3N (18,6 ^L, 134 ^imol) y se agito la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentro entonces la mezcla al vado para producir un flquido amarillo. El flquido crudo se purifico (cromatografia en columna C18 a escala preparativa, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo como un solido blanco (6,0 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H26CFN4O7, 549,15; encontrado 549,1.
EJEMPLO 8F: Acido (2R,4R)-4-f[1-((S)-2-amino-3-metilbutiriloxi-metoxi)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonin-aminoV5-(5'- cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
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Se anadio ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (44,4 mg, 167 mmol) a una solucion del acido (2R,4R)-5-(5’-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)amino] pentanoico (30,0 mg, 66,8 ^imol) en acetona (0,5 mL, 6,8 mmol). Se anadio Et3N (18,6 ^L, 134 ^imol) y se agito la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se anadio TFA/DCM 1:1 (1,0 mL, 6,2 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se concentro al vado para producir un flquido amarillo. El flquido crudo se purifico (cromatografia en columna de C18 a escala preparativa, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido blanco (10 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C26H29CFN5O7, 578,17; encontrado 578,1.
EJEMPLO 8G: Acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-
metilbutiriloximetoxi)-1H-H.2.3ltriazol-4-carboninamino)pentanoico
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Se anadio ester clorometflico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbufirico (37,4 mg, 167 ^imol) a una solucion del acido (2R,4R)-5-(5’-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-carbonil)amino]pentanoico (30,0 mg, 66,8 ^imol) en acetona (0,5 mL, 6,8 mmol). Se anadio E^N (18,6 ^L, 134 ^imol) y se agito la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentro luego la mezcla al vado para producir un flquido amarillo. El flquido crudo se purifico (cromatografia en columna C18 a escala preparativa, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido blanco (8,2 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C28H31CIFN5O9, 636,18; encontrado 636,1.
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EJEMPLO 8H: Ester butiriloximetflico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H- n,2,31triazol-4-carbonil)aminolpentanoico
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Se anadio DIPEA (35,8 ^L, 206 ^mol) a una solution de ester butiriloximetflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5’-cloro- 2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 68,5 ^mol), acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (13,3 mg, 103 ^mol) y HATU (39,1 mg, 103 ^mol) en DMF (500 ^L, 6,5 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentro al vatio para producir un flquido amarillo claro. El flquido crudo se purifico por HPLC en columna preparativa (cromatografia en columna C18, columna pequena, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%), para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido blanco (9,0 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H26CFN4O7, 549,15; encontrado 549,1.
EJEMPLO 8I: Ester etoxicarboniloximetflico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi- 1H-[1,2,3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
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A una solucion de ester etflico del acido 1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (1,7 g, 8,6 mmol) en MeOH (20 mL) se le anadio una solucion de LiOH (1,1 g, 45,3 mmol) en agua (4 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completo la reaction (1 hora). Se concentro la mezcla, se diluyo con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se acidifico mediante HCl 1 N a pH = 3, se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (30 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo para producir el Compuesto 1 (1,3 g) en forma de un solido blanco. LC-MS: 170 [M + H]+.
A una solucion de ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sal HCl) (800 mg, 2,0 mmol) y el Compuesto 1 (337 mg, 2,0 mmol) en DMF (15 mL) se le anadieron PyBOP (1,0 g, 2,0 mmol) y DIPEA (987 ^L, 6,0 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL), y las capas organicas combinadas se lavaron con de solucion acuosa saturada de NaCl y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se concentro para producir un producto crudo que se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, eluida con PE:EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 2 (700 mg) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 517 [M + H]+.
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A una solution del Compuesto 2 (700 mg, 1,4 mmol) en MeOH (15 mL) y agua (3 mL) se le anadio LiOH (171 mg, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentro la mezcla, se le anadio agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 mL). La capa acuosa se acidifico mediante HCl 1 N a pH = 3, se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (30 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo para producir el Compuesto 3 (650 mg) como un solido amarillo. LC-MS: 489 [M + H]+.
A una mezcla del Compuesto 3 (80 mg, 160 ^imol) y carbonato de clorometil etilo (1,0 mL) se le anadieron Nal (48 mg, 0,32 mmol) y lutidina (52 mg, 480 ^mol). Se agito la mezcla a 50°C durante 6 horas. Se enfrio luego la mezcla a temperatura ambiente, se diluyo con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografia en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, eluido con PE:EtOAc de 4:1 a 1:1) para producir el Compuesto 4 (60 mg) en forma de un solido amarillo claro. LC-MS: 591 [M + H]+.
A una solucion del Compuesto 4 (40 mg, 68 ^imol) en MeCN (10 mL) se le anadio Nal (10 mg, 68 ^mol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspension agitada, se le anadio TMSCl (11 mg, 102 Mmol) y se agito durante otros 10 minutos. La reaction se inactivo mediante tiosulfato sodico y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 mL). Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaCl (20 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se purifico por pre-HPLC [Daisogel-C18, 250 x 50 mm, 10 ^m; CAN- H2O (TFA al 0,1%) de 60% a 90%] para producir el compuesto del titulo (8 mg) como un solido blanco. lC-MS: 551 [M + H]+. 1H-RMN (CDCls, 400 Hz): 5 1,27 (t, 3H), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,57 - 5,65 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 4H), 8,04 (s, 1H).
EJEMPLO 8J: Ester isopropoxicarboniloximetilico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1- hidroxi-1H-[1,2,31triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
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Se preparo el compuesto del trtulo (110 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8K: Ester 1-ciclohexiloxicarboniloxietilico del acido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1- hidroxi-1H-[1,2,31triazol-4-carbonilo)amino1pentanoico
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Se preparo el compuesto del trtulo (16,6 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8L: Ester (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetilico del acido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil- 4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
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Se preparo el compuesto del trtulo (117 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8M: Ester acetoximetilico del acido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H- [1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
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El compuesto del trtulo tambien puede ser preparado. utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 9A: Acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4.5-dihidro-1H-[1.2.4ltriazol-3-carbonil) aminolpentanoico
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Se combinaron el acido 5-oxo-1-fenil-4.5-dihidro-1H-[1.2.4ltriazol-3-carboxflico (42.3 mg. 206 Lmol) y HCTU (128 mg. 310 Limol) en DMF. y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (72 lL. 413 Lmol) y ester etflico del acido (2R.4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg. 0.1 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se combino con EtOH (402 lL. 6.9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1.1 mL. 1.1 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. se evaporo a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo (1.8 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M + Hf calculado para C2eH23ClN4O5. 507.14; encontrado 507.2.
EJEMPLO 9B: Ester etoxicarboniloximetilico del acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-r(5-oxo-1-fenil-4.5- dihidro-1H-[1.2.4ltriazol-3-carbonil)aminolpentanoico
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imagen191
Se agito una solucion de acido (2R,4R)-5-(3’-dorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3 -carbonil)amino]pentanoico (253 mg, 0,5 mmol), carbonato de clorometil etilo (69 mg, 0,5 mmol), 2,6-lutidina (165 mg, 1,5 mmol) y Nal (150 mg, 1 mmol) en DMF (20 mL) durante 15 horas a 50°C. La mezcla se inactivo con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se recogieron las capas organicas combinadas y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (eter de petroleo/EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del titulo como un solido blanco (13 mg). LC-MS: 608,8 [M + H]+. 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 6 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,03 - 2,33 (m, 2H), 3,02 - 3,05 (m, 2H), 4,18 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (br, 1H), 4,85 (br, 1H), 5,57 - 5,76 (m, 2H), 7,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,42 - 7,51 (m, 3H), 7,53 - 7,61 (m, 3H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 9C: Ester (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,41triazol-3-carbonil)amino1pentanoico
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El compuesto del titulo tambien puede ser preparado, utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 10A: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-2-fosfonooximetil-2H-pirazol-3-carbonil)amino1-5-bifenil-4- il-2-hidroxipentanoico
imagen193
Se combinaron ester etflico del acido (2R,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroxipentanoico (sal HCl, 500 mg, 1 mmol, 1,0 eq.), acido acetil-2H-pirazol-3-carboxflico (330,4 mg, 2,1 mmol, 1,5 eq.) y HATU (820 mg, 2,1 mmol, 1,5 eq.) en DMF (5 mL), y se agito la mezcla resultante durante 2 minutos. Se anadio DIPEA (750 ^L) y se agito la mezcla durante 1 hora. La mezcla se seco al vado, y el producto se purifico usando cromatografia en fase inversa (MeCN al 10-70%/H2O, TFA al 0,05% durante 70 minutos) para producir el Compuesto 1 en forma de una sal de TFA (300 mg, pureza del 98%). MS m/z [M + H]+ calculado para C25H27N3O5, 450,20; encontrado 450,2.
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A una solucion del Compuesto 1 (15,0 mg, 33,4 Mmol) en DMF (103 mL, 1,3 mmol) se le anadio K2CO3 (5,1 mg, 36,7 ^mol) y ester clorometflico del ester di-t-butflico del acido fosforico (9,50 mg, 36,7 Mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporo a presion reducida. El residuo se diluyo en EtOAc y se anadio una solucion de HCl 1 M para llevar el pH a 4-5. Se extrajo la capa organica dos veces con EtOAc, se lavo con agua seguido de una solucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 30-90% en hexanos). Se anadio DCM (64,2 ML, 1,0 mmol), seguido de TFA (40 mL, 0,6 mmol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se evaporo y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo en forma de una sal de TFA (4 mg). MS m/z [M + H]+ calculado para C26H30N3OgP, 560,17; encontrado 560,1.
EJEMPLO 10B: Ester etilico del acido (2R,4R)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-2-((S)-2-amino-3- metilbutiriloxi)-5-bifenil-4-il-pentanoico
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El compuesto del titulo tambien memoria.
puede ser preparado, utilizando los procedimientos descritos en la presente
EJEMPLO 10C: Ester etflico del acido (2R,4R)-4-{[5-acetil-2-((S)-2-amino-3-metilbutiriloximetil)-2H-pirazol-3- carbonil] amino}4-il-2-hidroxipentanoico
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El compuesto del titulo tambien puede ser preparado, utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 11A: Ester etoxicarboniloximetilico del acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1H-tetrazol-5- carbonil)amino1pentanoico
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Usando los procedimientos descritos aqw, tambien se puede preparar el compuesto del trtulo.
ENSAYO
Ensayos in vitro para la cuantificacion de las potencias inhibidoras (ICsn) en NEP humana y de rata, y ACE humana
Las actividades inhibidoras de compuestos en neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y angiotensina humana (ACE) se determinaron usando ensayos in vitro como se describe a continuation.
Extraction de la actividad de NEP de los rinones de rata
Se preparo NEP de rata a partir de los rinones de ratas Sprague Dawley adultas. Los rinones enteros fueron lavados en solution salina fna regulada con fosfato (PBS) y se llevaron a regulador de lisis enfriado con hielo (Triton X-114 al 1%, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil)aminometano (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604-1607) en una relation de 5 mL de regulador por cada gramo de rinon. Las muestras se homogeneizaron en hielo usando un triturador de tejidos manual Polytron. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante durante 5 minutos a 3°C. El sedimento se resuspendio en 20 mL de regulador de lisis enfriado sobre hielo y se incubo sobre hielo durante 30 minutos. Las muestras (15-20 mL) se colocaron despues en capas sobre 25 mL de regulador amortiguador enfriado con hielo (sacarosa al 6% p/v, Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X-114 al 0,06%), se calento a 37°C durante 3-5 minutos y se centrifugo a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores fueron aspiradas, dejando un precipitado aceitoso viscoso que contenia la fraction de membrana enriquecida. Se anadio glicerol a una concentration del 50% y se almacenaron las muestras a -20°C. Las concentraciones de protema se cuantificaron usando un sistema de detection de BCA con albumina de suero bovino (BSA) como estandar.
Ensayos de inhibicion de enzimas
Se obtuvieron comercialmente NEP humana recombinante y ACE humana recombinante (R & D Systems, Minneapolis, MN, numeros de catalogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). Se usaron el sustrato de peptido fluorogenico Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al., 1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157-62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39: 8519-8525, Bachem, Torrance, CA) en los ensayos de NEP y ACE, respectivamente.
Los ensayos se realizaron en placas opacas blancas de 384 pozos a 37°C utilizando los sustratos de peptidos fluorogenicos a una concentracion de 10 ^M en regulador de ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, polietilenglicol al 0,01% monolaurato de sorbitan (Tween-20), ZnSO4 10 ^M; ACE: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01%, ZnSO41 ^M). Las enzimas respectivas se usaron en concentraciones que dieron como resultado una proteolisis cuantitativa de 1 ^M de sustrato despues de 20 minutos a 37°C.
Los compuestos de prueba se ensayaron en el intervalo de concentraciones de 10 ^M a 20 pM. Los compuestos de prueba se anadieron a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37°C antes de iniciar la reaction mediante la adicion de sustrato. Las reacciones se terminaron despues de 20 minutos de incubation a 37°C mediante la adicion de acido acetico glacial a una concentracion final de 3,6% (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorometro con longitudes de onda de excitation y emision fijadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibicion se obtuvieron mediante regresion no lineal de los datos utilizando la ecuacion (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
v
imagen198
donde v es la velocidad de reaccion, vo es la velocidad de reaccion desinhibida, I es la concentracion del inhibidor y K es la constante de inhibicion aparente.
El compuesto de formula I' (Ejemplo 1A) se analizo en este ensayo y se encontro que tenia un valor de pKi en NEP humana de > 9,0, y tambien se descubrio que los siguientes profarmacos tienen actividad:
5
10
15
20
25
30
35
40
Ej.
pKi
1G
> 9,0
1I
7,0-7,9
1L
> 9,0
1M
8,0-8,9
Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 1B-F, 1H, 1J-K y 1N-P no se ensayaron puesto que no se esperana actividad en este ensayo in vitro; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de formula II' (Ejemplo 2A) se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 2B-I o bien no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron probados ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de formula III' (Ejemplo 3A) se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 3B-E o bien no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o bien no fueron probados ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo.
Los siguientes compuestos de la invencion se analizaron en este ensayo y se encontro que teman valores de pKi en NEP humana como sigue. En general, ninguno de los compuestos profarmaco inhibio la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron los profarmacos (n.d.) ya que no se esperaba actividad.
Ex.
pKi
4A
n.d.
4B
> 9,0
5A
n.d.
5B
> 9,0
6A
> 9,0
6B
n.d.
6C
n.d.
6D
n.d.
6E
n.d.
El compuesto de formula VII' (Ejemplo 7A) se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 7B-E tampoco inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron ensayados ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de formula VIII' (Ejemplo 8A) se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 8B-L tampoco inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron ensayados ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo. Se espera que los compuestos profarmacos del Ejemplo 8I tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de formula IX' (Ejemplo 9A) se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profarmaco de los Ejemplos 9B-C no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron probados ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profarmacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de formula X' se analizo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en NEP humana > 9,0. El compuesto profarmaco del Ejemplo 10A o bien no inhibio la enzima en este ensayo in vitro, o no se probo ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto profarmaco del Ejemplo 11A no inhibio la enzima en este ensayo in vitro o no se probo ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula XII:
    imagen1
    donde:
    (i) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen2
    R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen3
    O
    o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)cH3; o R2 se selecciona de -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o
    (ii) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen4
    R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen5
    o R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
    (iii) Ra es H; Rb es Cl; X es
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen6
    R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, - CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen7
    o R2 es H, R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y - OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, - C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
    (iv) Ra es F; Rb es Cl; X es
    imagen8
    R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -
    CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen9
    o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
    (v) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen10
    R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -
    CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen11
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1_a, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1_a, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
    (vi) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen12
    R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen13
    o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
    (vii) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen14
    O-N
    R es H o -CH3; y
    R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen15
    o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
    (viii) Ra es F; Rb es Cl; X es
    imagen16
    R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen17
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen18
    y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y - P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o
    (ix) Ra es H; Rb es Cl; X es
    imagen19
    R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen20
    o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
    (x) Ra es H; Rb es H; X es
    imagen21
    R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -
    CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd- NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; o
    (xi) Ra es H; R° es Cl; X es
    imagen22
    R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, (CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]- NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-6 y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -
    CH2OC(O)CH[CH(CHs)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CHs)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula IV:
    imagen23
    donde R2 es H y R7 es seleccionado entre H y -CH2CH3
  3. 3. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula V:
    imagen24
    donde R2 es H y R7 es seleccionado entre H y -CH2CH3
  4. 4. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula I:
    imagen25
    donde R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona entre -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -
    CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, bencilo, y
    imagen26
    o R2 es H, R4 es -OCH2OC(O)CH3 y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 es H, R4 se selecciona de - OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -O-bencilo y R7 es H.
    5
    10
    15
    20
    25
  5. 5. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula II:
    imagen27
    donde R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF2CF3, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -
    CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, bencilo, y
    imagen28
    O
  6. 6. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula III:
    imagen29
    donde R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
    imagen30
    o
    donde Rd es -CH(CH^; o R2 es H, R3 es -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 es -
    C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R3 es -OH, y R7 es H.
  7. 7. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula VI:
    imagen31
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  8. 8. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula VII:
    imagen32
    donde R es -CH3, R2 es H, y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH2OC(O)OCH2CH3, y - CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3.
  9. 9. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula Villa o VIIIb:
    imagen33
    donde R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -
    CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O CH3, y
    imagen34
    o
    o R2 es H, R4 se selecciona de -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2] -NHC(O)OCH3, y
    imagen35
    y R7 es H
  10. 10. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula IX:
    imagen36
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2OC(O)OCH2CHs y -CH2OC(O)CH[CH(CHs)2]-NHC(O)OCHs.
  11. 11. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula Xa o Xb:
    imagen37
    donde R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(OH)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CHs)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH (CHs)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3.
  12. 12. El compuesto de la Reivindicacion 1, de la formula XIa o Xlb:
    imagen38
    donde R2, R4, y R7 son H; o R2 y R4 son H, y R7 es -CH2OC(O)OCH2CH3.
  13. 13. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, que comprende la etapa de:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de formula
    imagen39
    con un compuesto de la formula HO-R7 en una reaccion de transesterificacion; o
    (b) hacer reaccionar un compuesto de formula
    imagen40
    con un compuesto de formula L-R7 en una reaccion de sustitucion nucleofflica, en donde L es un grupo saliente; o
    (c) hacer reaccionar un compuesto de formula
    imagen41
    5 con un compuesto de formula L-R2 en una reaction de sustitucion nucleofflica, en donde L es un grupo saliente; o
    (d) hacer reaccionar un compuesto de formula
    imagen42
    10
    con un compuesto de formula HOOC-X en una reaccion de acoplamiento, donde P es H o un grupo protector de amino; para producir un compuesto de formula XII.
  14. 14. Una composition farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto como 15 se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente junto con un agente terapeutico adicional.
  15. 15. La composicion farmaceutica de la Reivindicacion 14, en donde el agente terapeutico adicional es un antagonista del receptor AT1.
    20 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, para uso en terapia.
  16. 17. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicacion 16, para uso en el tratamiento de hipertension, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal.
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