HUE032802T2 - Neprilizininhibitorok - Google Patents

Neprilizininhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HUE032802T2
HUE032802T2 HUE13729232A HUE13729232A HUE032802T2 HU E032802 T2 HUE032802 T2 HU E032802T2 HU E13729232 A HUE13729232 A HU E13729232A HU E13729232 A HUE13729232 A HU E13729232A HU E032802 T2 HUE032802 T2 HU E032802T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
chrd
nhc
Prior art date
Application number
HUE13729232A
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Hughes
Melissa Fleury
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of HUE032802T2 publication Critical patent/HUE032802T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1020# ÍP|8S4 292
NÊPRlUZiNlNHIBITOROK
UiMás
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A TALÁLMÁNY TERÜLETE {Ö0Ö13 A jelen találmány új vegyietekre vonatkozik, amelyek in vivo metabolizálódnak olyan vegyüietekké, amelyek neprílizininhíbítorokkéní hatásosak. A találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek tartalmazzák ezeket a vegyieteket. Ezeknek a vegyieteknek az előállítására alkalmas eljárásokat és intermediereket, valamint alkalmazási eljárásokat ismertetünk ezeknek a vegyieteknek olyan betegségek kezeléséhez való alkalmazására, mint pl. a magas vérnyomás (hipertenzló), szívelégtelenség, pulmonális magas vérnyomás és y|Sébétegség>
A TECHNIKA ÁLLÁSA
[O§02| A U§ 2010/305145 neprilizininhibitorokat Ismertet.
[0003] A jelen jogosultra átruházott US 2012/0157383 számú bejelentés közzétételi iratában (a bejelentés napja 2011. december 14,} Gendron és mtsai olyan új vegyolete^t ismertetnek, amelyek neprilizininhibitor aktivitással rendelkeznek. Közelebbről, a következő családba fípnus} tartozó vegyieteket
Inak le:
A változóktól függően az ezen családba tartozó vegyüietekre utalhatunk aktív formában levőkként vagy elogyógyszer (elövegyület, prodrug) formában levőkként, amely utóbbiak in vivo metabolízáíódnak, ezáltal a vegyüiet aktív formája jön létre, [0004] Ezen vegyületek ellenére azonban fennáll az igény ezen családon belül olyan vegyüietek és előgyógyszerek tránt, amelyek eltérő metabolikus és hasadás! tulajdonságokkal rendelkeznek. Fennáll az Igény például olyan aktív vegyületek és/vagy előgyógyszerek iránt, amelyeknek jobb az orális felszívódása, és olyan előgyógyszer vegyületek iránt, amelyek gyorsan hasadnak az aktív vegyületté, Á jelen találmány erre az igényre irányúi.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
[0005] A találmány egyik aspektusa XII képietu vegyüiet;
ahol: (i) Ra jelentése H; Rb jelentése Cl; X jelentése
R2 jelentése H, R4 jelentése ~OH: és R? jelentését a következők közüt választjuk: -CH2CF3, -(CH2)2CF3, ~CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3> -C(CH3)(CF3}2, •CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF2! "(CHajgaÖH, ~CH2CH(NH2)COOCH3! 4CH2)2OCH3, -CHRcOC(0)-Ci.4alkíi( -CHRcOC{D)O^C2^alki!) -CHRc0C(0)0-cikíohexií, »G^aik í !én~N ( C H 3)2 (azaz (2-4 szénatomos a!ki!én)-N(CH3)2), -CH20C(0}CHRd-NH2, -CH2OC(Ö)CHR^NHC(Ö}Ö-Ci ealkíl, benzíi és vagy R2 jelentése H, R" jelentését a következők közül választjuk: -O-benzií, -OCHRcOC(0)-Ci.4alkil, -ÖCH20C(0)CHRd-NH2 és
-0CHi0C{0)CHRd-NHC(0)0*C^alkil, és R? jelentését H és ~CH2OG(Q)CH3 közül választjuk; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: 6alkil;
-C(0)GHRd-NH2! C(0)CHRcí-NHC{O)O-Ci,salkil és · Ρ(0)(0ΒΓ:}2; R4 jelentése -OH, és R' jelentése H, vagy (li) Rs jelentése H; Rb jelentése Gl; X jelentése ; és R2 jelentése H, R3 jelentése ~0H, és R7 jelentését a következők közül választjuk: -GH2CF3, -(CH2)2CF3í -CH2CF2CH3> -CH2GF2CF3, -G(CH3)(CF3)2l -GH(CH2CH3)GF3l -CH(CH3)GF2CF3, {CH2)2.3OH, -CH2CH{NH->)COOCH3i ~(CH2)£0CH3! -CHRc0C(0)~Ci.4alkíí, ~CHRC0C(0}0-C2.4alkil, ~CHRcQC{0)0-cíklohexíl, -O^alkflén-NÎCFhh, CH2OOtÖ}OHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)OCi.6alkíl, benzi! és
vagy R3 jelentését a kővetkezők kezű! választjuk: -OCÇOjGHgC'Hg, -OC(0)CH2CH(CH3)2í -ÖC(0)-fenilj ^OGH^OCCÖliHR^^Hs és -0CHa0C(0)GHRd-NHG(0)0“Ci.ealkif, és R? jelentése H; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: C(0)'Ci.öalk}|i 'C(0)CHRí5--NH2, ~C(Ö)CHRd -NHG(0)0“G 1 ^alkíl és -P(0)(ÖRe)2l RÄ jelentése 0H; és R7 jelentése H: vagy (iii) Ra jelentése H; Rb jelentése Ci; X jelentése
és R2 jelentése H, R3 jelentése -OH, és R' jelentését a következők közül választjuk: ~CH2CH3, -GH2CH(CH3}2, ~CH2CF3l ~{CH2)2CF3! -GH2CF2CH3, -CH2CF2CF3; -C(CH3)(CF3)2i -CH(CH2CH3}CF;3i -CH(CH3)CF2CF3i KCHz}2.3OH, -CH2CH(NH2)GOOCM3i -(CH2)2OCH3i -CHR°0C(0)-C j^alkil, -CHRc0C{0)0“C2.4alkil, ~CHRcOC(O}D-dklohexíi. ~C2.,alkilén-N(CH,}2, -C H2ÖC (0)C H Rrf~ N H2, -CH2GC(Ö}CHRd-NHC(Ö}0-Ci.6alkíi) benzll és
vagy R2 jelentése H. R3 jelentését a következők közül választjuk. -OC(Q)CH2ê!%: -0C(0)CH2CH{CH3)2i -0C(0)-f6níí, -0GH20C(0)CHRd-NH2 és -0CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Gi^alkil, és R? jelentése H; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -C(0)-Ci.<3alkfk -G(0}CHRd-NH2. -C(0)CHR(i -NHC(0)0-Ci-gaSk}! és -P(Q}(QRe)2, R3 jelentése -OH, és R'' jelentése H:vagy (ív) Ra jelentése F; Rb jelentése Cl; X jelentése
; és R2 jelentése H, és R7 jelentéséi a következők közül választjuk; H, -CH2GH3i -CHaCF3< ~{CH2)2CF3l -GHaCF2CH3, -GH2CF2GF3> -G(CH3)(CF3)2l -CH(GH2CH3}CF3l -CH(CH3)CF2CF3! -(CH^jwOH, -CH2CH(NH2)COOCH3i -(CH2)2ÖCH3, -CHRcÖC(ö)-Cí.4a!kíl, -CNROC(0)0-C^alkil, -GHRc0C(0}0-cíkiohexil, -G2,;alktSén-N(CH3)2: -CNpOGjOjCBR^-NNj, -CH20C{0)CHRd-NHC(0)0-Ci.eatkíl, benzll és
vagy R2 jelentését a következők közül választjuk; -C(0)-C; ealkil, -C(ö)CHRiJ'NH2, -C(0)CHR<,-NHC(0)0-Ci-ealkil és -P(0)(0Re}2, és R? jelentése H; vagy (V) Ra jelentése H; Rb jelentése Cl; X jelentése
; és R2 jelentése H, és R' jelentését a következők közül választjuk: Η, ~CH2CH3! -CH2CF3: -(CH2)2CF3i -CH2CF2C H3j -CH2CF2CF3. G(CH3)(CF3)2s •CH(CH2CH3)CF3, ~CH(CH3)CF2CF3t -(CH2)2.3OH; -CH2CH(NH2)C00CH3, ~{GH2).2OCFi3: ~CHRc0C{0)^C1.4alkí!( -CHR^CCOjO-C^aíkíí, -CHRc0C{0)0-cikiohexiL ~C24taík!Íén~N(CH3)2j CH20C(0)CHRci-NH2! -C H2ÖC (0}GFIR!í-NHC(O)O-C 1 ..gáíkíl, benzil és
vagy R2 jelentését a következők közül választjuk; -C(O)~C?.«alkíl, -C(0}CHRd-Nl% -C(O)CHRd-NHC{O)O-01.6alkíl és ~P(Q)(ORe)2, és R? jelentése H; vagy (vi) Rs jelentése. FI; Rö jelentése CI; X jelentése
; és R5 jelentése H, és R? jelentését a következők közül választjuk: Hs -0Η20Η3: -CH2CF3, ~(CH2)2GF3i >CH2CF2CH3: -CH2CF2CF3< ~C{CH3)(CF3}2: >CH(CH2CH3)CF3, -CH(GH3)CF2CF3) •-CH2CFÍ(NH2)CÖGCH3! -(GHajsGCHs, -CHR^CtOj-C^alkii, ~CHRR3C{0)0~C2.4Ílki!( -GHRc0C{0)0- ciklohexíl· -C2,ialkilén~N{CH3}2, -GH20C(O)CHR<3-NH2í ~CH2OC(0)CHRd-NHG(OjpCi^alkíl5 benzil és
vagy R2 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -C(0)-Cj^alkil, -C(ö)CHRd-NH2, CCOjCHR0-NHC(Ö)G-G;.6alkii és -P(Ö)(OR*)2, és R7 jelentése H; vagy (vil) R;í jelentése H; R° jelentése Gl; X jelentése
R jelentése H vagy ~CH3; és R2 jelentése H, és R7 jelentését a következők közül választjuk: -GH2CH3. -CRaGFs, ~(GH2)2GF3, -CH2CF2CH3í -CH2CF2CF3i -C(CH3)(CF3}2! -CH(CH2CH3)GF3, -CH(GH3)GF2CF3i KCH2)2..30H; -CH2CH(NH2)COOCH3. -(CH2)2OCH3i · C H Rc O C (O)C r. 4 a I k i I, -CHRcaC(Q}ö*C:Maikil, -GHRcGC(0)0- cikiohexii: -c^alkilén-NíCHstei ~CH2Oe{0}CHR0-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, benzil és
vagy R2 jelentését 3 következők közül választjuk. ~0(ö}"0í.g3lki!, ~C{Ö)CHR -NH2l -C{0)CHRd-NHC(0)0-Ci.6a!kíi és -P(Ö)(OR6}2! és R' jelentése H; vagy (vili) Rs jelentése F; Rb jelentése Cl; X jelentése
t r vagy «es r2 jelentése H, R4 jelentése -OH, és R? jelentését a következők közül választjuk: -CH2CF3í -(CH^sCFs, -CH2CF2CH3, -GH20F2CF3. -G(CH3)(GF3}2, -CH(CH2CH3}CF3, -CH(CH3)CF2CF3. -(CH2)s.3OH, .CH2CH(NH2)COOCH3i -{CH2)2OCH3( -CHRcÖC{ö)*CMa!kií. -CHRc0C(0)0-C2.4alkil: -CHRc0C(0){> ciklohexil, -C^aíki!én-N(CH3}2, -CH20C(0)CHR<,-NH2t -CH20C(0)CHRd-NHC{0)0-Ci^alkll1 benzil és
vagy R2 jelentése H, R4 jelentését a következők közül választjuk: -O-benziL -OCHRcOC{0)-Ci.4alkil, ^CH2OCpjCH[CH(CH3)2]NH2> -och?oc{0}ch[ch(ch3)2]nhc(ö;}0€h3 és
és R7 jelentése H; vagy R4 jelentését a következők közül választjuk: -CCOj-C^aíkil, -C(D)CHRd-NH2> -C{0)CHR£i-NHC{0)0-Ci.6a!ki! és ~P{0)(0R8)2. R4 jelentése ~OHs és Bejelentése H; vagy (ix) Ra jelentése H; Rb jelentése CI; X jelentése
; és Ép jeliitése H, és R? jelentését a kővetkezők közül választjuk: -CH2CH3. ~CH2CF3> -(CHsMCFi, -CH2CF2CH3> ~CH2€F2CF3, -C(CH3)(CF3)2. -CHÍCH2CH3)CF,, -CH<CH3)GF2GF3i -(CH2)mOH, ~CH2CH(NH2)COOCH3t ••{CH2}2OCH3, -0 BRÜQC(G)-C 1.4a!kiL ~CHRcOC(0)0C^4alki?r -CHR(:OC(Ö}Ö~ ciklohexil, -C^alkiién-NÇCHsk, ~CH2QC(Q)CHRd-NH2. -CH20C{0)CHRd-NHC(0)0-Ci.ealkil. benzíl és
vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -0(0)-0 t-ealkiS, ^(OjCHR^NFR -0{Ö)0HRd-NHC(O)O-Ci.6aikil és -P(0)(ORe)2, és R? jelentése H; vagy (x) Ra jelentése H; Rb jelentése H; X jelentése
vagy
és R2 és R4 jelentése R és R7 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -CH2CF3i -íCFÍRCF-., ~CH2CF2CR, -GH2CF2CF3, ~C(CH3){CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3s -CH(CH3)CF2CF3, -(GR2)2.3ÖR -CH2CH(NH2)COOCHí< ~CHR£:0C(0)-C^a!kií, CHRc0C(0)0^C2.4alkíl, -CHRcOG(Ö}0~cikíohexíl( ~G2.:4alkl!én-NíCH3)2, -CHa0C(0)CHRd~NHa, -CH200(0)CHRd-NHG(0)0-0;.ealkil és benzii; vagy R'"1 jelentése H, R4 jelentését a következők közül választjuk; -CH20C(0)CHfCH(CH3)23~NHC(0)0CH3 és -CH20C(0)CH(CH(CH3)2]NH2í és R7 jelentése H; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -CjOj-Ci-ealkil, -0(O)CHRd-NH2> -C(ö)CHRd~NHC(0)ö"Ci.ealkil és ~P{Q){OR% R4 jelentése R és R7 jelentése H; vagy R2 jelentése H, R4 jelentése -CH20P(0){0Ra)2 vagy ~CH2ÖC(0)CH[CH(GH3)2]NH2( és R7 jelentése CH2GH3; vagy R2 jelentése ~C(ö)CH[CH(CH3)2]NH2> R4 jelentése R és R7 jelentése -CRCR,; vagy (xi) Ra jelentése H; Rb jelentése Cl; X jelentése
vagy
; és R2 és R4 jelentése R és R7 jelentését a következők közül választjuk: R -CH2CF3> ~(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3) -CHaCF2CF3, -C(CH3)(CF3)2( -CHp l%ÓFÍ3)GF3í -CH(CH3)CFaCF3l ~(CH2)2.3ÖH, -CH2OH(NH2)COOO h3, -(CH2)2OCH3, -CHRc0C(0}-C1..4aíki!, -CHRc0C(0)OCMaikil, -CHRcOC{0}0 ciklohexil, «C2^a!kijén-N(CH3)it ~CHaOG{G)CHR^NH2: -CH20C(0)CHRd-NHC{0)0~Ci^alki! és benzií; vagy R2 jelentése H, R4 jelentéséi a -CH20C(0)CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0CH3 és ~CH2OC(0)CHfCH(CH3)2]NH2 közül választjuk, és R7 jelentése H; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -C(Ö}C-i.5aäkii, -C<0)CHRd-NH2l -C{O}CHRdNHC{O)0-C1.6aíki! és -P(0)(0RÄ)2, R4 jelentése H, és R? jelentése H; vagy R2 jelentése H, R4 jelentése -CH20P{0)(0Re}2 vagy rt>i2ÖC{Q}CHjCH(CH3}2]NH2, és R? jelentése -CH2CH3; vagy R2 jelentése »Q(Ö)CH[CH(CH3)2jNHg. R4 jelentése H, és R' jelentése «CH2CHs; ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy -Chalks!; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, ~CH3, -CH(CH3)2, fenil vagy benzíi; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, -C^alkil vagy feni!; vagy gyógyászatiig elfogadható sója.
[ÖÖÖ6] A jelen találmány rendelkezésre bocsát olyan vegyületeket, amelyek in vivo metaboíizálódnak olyan vegyületekké, amelyek esetében azt találtuk, hogy nepriíizín (NÉP) enzim gátló aktivitással rendelkeznek. Ezért azt várjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hasznosak és előnyösek terápiás szerekként olyan páciensek kezeléséhez, akik NÉP enzim gátiásávai vagy NÉP enzim peptid-szubsztrátjai szintjének növelésével kezelhető betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek. így a találmány egyik aspektusa használható magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelési eljárásában, amely során páciensnek találmány szerinti vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, fÔOÔTJ A találmány másik aspektusa gyógyszerkészítményekre vonatkozik:, amelyek tartalmaznak gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyületek £00083 A taíáimány egy további aspektusa találmány szerinti vegyületek előállítására használható eljárásokra vonatkozik. 1 képiéin vegyüiet gyógyászatílag elfogadható sóit előállíthatjuk olyan eljárással, amely során I képleté vegyüietet szabad sav vagy bázis formában érintkezésbe hozunk gyógyászatiig eifogadható bázissal vagy savval.
[0009] A taíáimány használható I képíetű vegyületnek vagy gyógyászatiig eifogadható sójának gyógyszer eiőáiiitására vaió alkalmazásában, különösen oiyan gyógyszer előállítására, amely használható magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezeléséhez. A találmány használható találmány szerinti vegyűletnek emlősben NÉP enzim gátlására való alkalmazásában is; és a találmány szerinti vegyűletnek kutatási eszközként való alkalmazásában. A találmány más aspektusait és kiviteli alakjait a jelen leírásban ismertetjük.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
[0010] Amikor a találmány szerinti vegyüíeteket, készítményeket, módszereket és eljárásokat írjuk le, a következő kifejezések az alábbi jelentésekkel bírnak, amennyiben másra nem utalunk. Emellett, az egyes számú "egy” és "az" kifejezéseket a jelen leírásban (a leírás kifejezésbe beleértendők az igénypontok is) úgy használjuk, hogy kiterjednek a megfelelő többes számú formákra is, hacsak az alkalmazás szövegkörnyezete egyértelműen nem másra utal. A "tartaímaz", "magában foglal”, "kiterjed" és a "rendelkezik" kifejezések szándékaink szerint magukban foglalók (inkluzívek), és azt jelentik, hogy lehetnek további elemek, amelyek a felsoroltaktól eltérőek. Minden számot, amelyet a jelen leírásban használunk, és amely komponensek mennyiségeit, tulajdonságokat, így például molekulatömeget, reakciókörülményeket, és hasonlókat fejez ki, úgy keil érteni, mint amely minden esetben a "körülbelül” kifejezéssel van módosítva, kivéve, ha másra utalunk. Ennek megfelelően az itt megadott számok megközelítő jellegűek, amelyek változhatnak azoktól a kívánt tulajdonságoktól függően, amelyeket a jelen találmánnyal kapni akarunk. Legalább, és nem az ekvivaíencia elvének az igénypontok körére való alkalmazását korlátozó kísérletként, minden számot legalább a megadott szignifikáns számjegyek és a szokásos kerekítési technikák fényében keli értelmezni.
[0011] Az "aíkir kifejezés egy vegyértékű, telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az ilyen alkílcsoportok jellemzően 1-1G szénatomot tartalmaznak, és magukban foglalják például a -C^alkit csoportot, amely 1-8 szénatomos alksicsoportot jelent, ahol a szénatomok bármilyen elfogadható konfigurációban lehetnek. Reprezentatív aíkiíosoport többek között például a metii. etil, mpropíl, izopropil, n-butii, szek-buîiI, izobutii, terc-butíl, n-pentí! és a n-hexi!.....
[0012] Amint azt a jeien ieirásban használjuk, a "képíetíT vagy "szerkezetű1' kifejezés szándékaink szerint nem korlátozó, és ugyanúgy használjuk, ahogy a "tartalmaz" kifejezést általában használják. Például amikor egy szerkezetet lerajzolunk, azt úgy keli érteni, hogy kiterjed az összes sztereoizorner és tautomer formára, hacsak másképpen nem határozzuk meg.
[0013] A "gyógyászatilag elfogadható" kifejezés olyan anyagra vonatkozik, amely biológiailag vagy más módon nem elfogadhatatlan, amikor a találmányban használjuk. Például a "gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag" kifejezés olyan anyagra utal, amely készítménybe foglalható és páciensnek adagolható anélkül, hogy elfogadhatatlan biológiai hatásokat fejtene ki vagy elfogadhatatlan módon lépne kölcsönhatásba a készítmény más komponenseivel. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható anyagok jellemzően megfelelnek a toxikológiai és gyártási vizsgálat kívánalmainak, és közéjük tartoznak többek között azok az anyagok, amelyeket a U S. Food and Drug administration alkalmas inaktív komponensekként határoz meg, [0014] A "gyógyászatilag elfogadható só" kifejezés olyan sót jelent, amelyet egy páciensnek, Így például emlősnek való adagolásra elfogadható bázisból vagy savból állítunk elő (például olyan sók, amelyek emlós számára elfogadható biztonsággal rendelkeznek egy adott dózistartományban). Természetesen azonban a találmány körébe tartozó sóknak nem keli feltétlenül gyógyászatilag elfogadhatóaknak lenniük, így például az intermedierek sóinak, amelyeket nem szándékozunk páciensnek adagolni. Gyógyászatilag elfogadható sók származhatnak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokból és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakból. Továbbá, amikor az I képletű vegyüíet tartalmaz mind bázikus moiekularészt, így például amint, piridint vagy imidazolt, mind savas molekularészt, így például karbonsavat vagy tetrazoli ikeríonok képződhetnek, és ezeket is magában foglalja a "só" kifejezés, amint azt a jelen leírásban használjuk. Gyógyászatilag elfogadható szervetlen bázisokból származó só többek között az ammonium-, kalcium-, réz-, vas(líí)-, vas(U)~, iítiufTK. magnézium-, mangánull}~, mangán(lf)-, kálium-, nátrium- és a cinksó. Gyógyászatilag elfogadható szerves bázisokból származó sók többek között a primer, szekunder és tercier aminek, ezen belül helyettesített aminok, ciklikus aminok, természetben előforduló aminok, és hasonlók, így például az arginin, bétáin, koffein, kolin, M/V-dibenziietiléndiamin, diétiíamin, 2- dietiiaminoetanol, 2-dimetilamínoetanol, etanolamin, etíléndiamin, N-etíimorfoíin, /V-atilpiperidin. glükamin, glükozamin, hisztidin, hídrabamin, izopropíiamin, lizín, metiiglükamin, morfolin, píperazín, piperadin, piperídin, poiiamin gyanták, prokaín, purínok, teobromin, trietilamin, trimetilamin, trípropilamín és trometamin sói, Gyógyászatiíag eifogadható szervetlen savakból származó sók többek között a bor··, szén-, htdrohaiogén- (hídrobróm-, hídroklór-, hidrofluor- vagy hidrojod-), salétrom-, foszfor-, szulfamin- és kénsav sói. Gyógyászatílag elfogadható szerves savakból származó sók többek között, az alifás hidroxil-savak (például a citrom-, giükon-, glilkol-, tej-, laktobion-, alma- és borkősav), alifás monokarbonsavak (például ecet-, vaj-, hangya-, propíon- és trífiuorecetsav), aminosavak (például aszparaginsav és glutaminsav), aromás karbonsavak (például benzoe-, /> klórbenzoe-, difenilecet-, gentízin-, hippur- és íhfénilecetsav), aromás hidroxilsavak (például o-hidroxibenzoe-, p hidroxíbenzoe-, 1-hidroxinaftaíin-2-karbon- és 3-hídroxinaftalin-2-karbonsav), aszkorbinsav, dikarbonsavak (például, fumár-, maiéin-, oxál- és borostyánkősav), glükoron-, mandula-, nyálka-, nikotin-, orot-, pamoe, pantoién-, szulfonsavak (például, benzoíszulfon-, kámforszuífon-, ediszil-, etánszulfon-, izetion-, metánszulfon-, naftaiinszulfon-, naftaíin-1,5-diszulfon-, naftalin-2,6-diszuifon- és p-toluolszulfonsav) és a xinafoesav sói.
[0015] Az ’’elögyógyszer", amint azt a jelen leírásban használjuk, általában egy hatóanyag inaktív prekurzorát szándékozik jelenteni, amely átalakul aktív formájává a testben fiziológiai körülmények között, például szokásos anyagcserefolyamatok révén. Az ilyen vegyüieteknek lehet, hogy nincs farmakoíögiai aktivitása a NEP-nél, de adagolhatok orálisan vagy parenterálisan, és ezután metaboíizálódnak a testben olyan vegyítetek képződése közben, amelyek farmakölógiailag aktívak NEP-nél.
[ÖÖ16J A "terápiásán hatásos mennyiség" kifejezés azt a mennyiséget jelenti, amely elegendő a kezelés kiváltására, amikor ilyen kezelést igénylő páciensnek beadjuk, azaz az a hatóanyag-mennyiség, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges. Például a magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán hatásos mennyiség vegyüleí olyan mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy például csökkentse, visszaszorítsa, megszüntesse vagy megelőzze a magas vérnyomást, íüetve tüneteit, vagy kezelje a magas vérnyomás hátterében levő okot, Az egyik kiviteli alakban a terápiásán hatásos mennyiség a hatóanyag azon mennyisége, amely szükséges a vérnyomás csökkentéséhez, vagy a hatóanyag azon mennyisége, amely szükséges a normális vérnyomás fenntartásához. Másrészt a "hatásos mennyiség" olyan mennyiséget jelent, amely elegendő a kívánt eredmény eléréséhez, ami nem feltétlenül terápiás eredmény. Amikor például egy NÉP enzimet tartalmazó rendszert tanulmányozunk, egy "hatásos mennyiség" lehet az a mennyiség, ameiy az enzim gátlásához szükséges.
[0Ô1Î] A "kezelése" vagy "kezelés" kifejezés, amint azt a jelen leírásban használjuk, valamely betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot (így például magas vérnyomás) kezelése egy páciensben, így például emlősben (különösen emberben), amely magában foglal a következők közül egyet vagy többet, (a) a betegség vagy orvosi eilátást igénylő állapot előfordulásának megelőzése, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő áüapot kiújulásának megakadályozása vagy egy olyan páciens profiiaktíkus kezelése, aki ki van téve a betegségnek vagy az orvosi ellátást igénylő állapotnak; (b) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot javítása, azaz a betegség vagy orvosi eilátást igénylő állapot megszüntetése vagy azok regressziójának kiváltása egy páciensben; (c) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot visszaszorítása, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő áüapot kifejíődésének lelassítása vagy megállítása egy páciensben; vagy (d) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot tüneteinek enyhítése egy páciensben. A "magas vérnyomás kezelése" kifejezés például kiterjed a magas vérnyomás kialakulásának megakadályozására, a magas vérnyomás javítására (enyhítésére), a magas vérnyomás visszaszorítására és a magas vérnyomás tüneteinek enyhítésére (péídáuí a vérnyomás csökkentésére). A "páciens" kifejezés szándékaink szerint magában foglalja többek között azokat az emlősöket, így például embereket, akik ilyen kezelést vagy betegségmegelőzést igényelnek, vagy akiket jelenleg kezeinek a betegségek vagy orvosi eliátást igénylő állapotok megelőzéséhez vagy kezeléséhez, valamint a teszt-alanyokat is, akikben a találmány szerinti vegyieteket értékelik vagy vizsgálatban alkalmazzák, például állat modellben, [0018] Minden más, a jelen leírásban használt kifejezés szándékaink szerint az eredeti jelentésével- bír, amint az az adott szakterületen jártas szakemberek számára ismert.
[0010] A találmány szerinti vegyietek tartalmazhatnak egy vagy több királís centrumot, és ezért ezeket a vegyüíeteket különböző sztereoizomer formákban állíthatjuk elő és alkalmazhatjuk. Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti vegyültetek terápiás hatásának optimalizálása céljából, például magas vérnyomás kezeléséhez, kívánatos lehet, hogy a szénatomoknak speciális (RfR), {S,S)< (S.R), vagy (R,S) konfigurációja legyen vagy dúsítottak tegyenek ilyen konfigurációjú sztereoizcmer formában, Más kiviteli alakokban a találmány szerinti vegyüíetek racém keverékek formájában vannak jelen. Ennek megfelelően a találmány racém keverékekre, tiszta sztereoízomerekre (például enantiomerekre és diasztereoizomerekre), sztereoizomerben dúsított keverékekre, és hasonlókra is vonatkozik, amennyiben másra nem utalunk. Amikor egy kémiai szerkezetet a jelen leírásban bármilyen sztereokémia nélkül ábrázolunk, azt úgy keli érteni, hogy az ilyen szerkezet az összes lehetséges sztereoízomert felöleli. Hasonlóképpen, amikor egy speciális sztereoízomert mutatunk vagy nevezünk meg a jelen leírásban, azt a szakemberek úgy értik, hogy kisebb mennyiségben más sztereoízomerek is jelen tehetnek a találmány szerinti készítményekben, amennyiben másra nem utalunk, feltéve, hogy a készítmény hasznossága egészében vége nem szűnik meg az ilyen további izomerek jelenléte miatt. Egyedi sztereoizomereket kaphatunk számos eljárással, amelyek a szakterületen jól ismertek, ilyen többek között a királis kromatográfia, amelyhez megfelelő kiráiis állófázist vagy hordozót használunk, vagy amely során kémiailag díásztereoizomerekké alakítunk, a diasztereoizomereket szokásos módon, kromatografáiással vagy átkristáiyosítással elválasztjuk, majd regeneráljuk az eredeti sztereoízomert.
[0020] Továbbá, ahol alkalmazható, a találmány szerinti vegyúletek minden cisz-transz vagy E/Z ízomerje (geometriai izomerek), tautomer formája és topoizomer formája a jelen találmány körébe tartozik, hacsak másképpen nem határozzuk meg.
[0021] A találmány szerinti vegyüietek, valamint a szintézisükben használt vegyüíetek magukban foglalhatnak izotóposán jelzett vegyüíeteket is, azaz ahol egy vagy több atom dúsítva van olyan atomokkal, amelyek atomtömege eltér a természetben nagy többségben található atomok atomtömegétől. Azoknak az izotópoknak példái, amelyek az I képletö vegyietekbe belefoglalhatok, többek között, de nem kizárólag a következők: 2H, Ή 13C, 14C, 1ÖN, 1fíO, uO, 5t'Gi és a 18F. Különösen fontosak azok a találmány szerinti vegyüíetek, amelyek tridumban vagy szén-14-ben dúsítottak, ezek használhatók például szövet-eloszlási vizsgálatokban; azok az I képletü vegyüietek, amelyek deutériumban dúsítottak, különösen az anyagcsere helyén olyan vegyieteket eredményeznek, amelyeknek nagyobb a metaboíikus stabilitása; és az olyan I képleíű vegyOfetek, amelyek pozitron emittáíó izotópban dúsítottak, ilyenek például a nC, SoF, lbö és 13N, és amelyek például Pozitron Emisszió Topográfiás (PÉT) vizsgálatokban használhatók.
[0022] A találmány szerinti vegyietek elnevezéséhez használt nómenklatúrát a jelen leírásban a példákban szemléltetjük. Ezt a nómenklatúrát a kereskedelemben kapható AutoNom software (MDL San Leandro, California) alkalmazásával származtattuk.
[0023] A US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban speciálisan a ('2/^4/^~5~(3’-Κί0ΓΡίίβηίΙ~4Ηΐ)~2~Η!0Γθχί-44(34ΊΐάΓθχί~3Η~Ρβηζο*π3ζοΙ~5~ karbonil)aminojpentánsavat ismertetik, amely Γ képletű:
I
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyüietre aktív formaként utalnak, és előgyógyszérként adagolják, amely in vivo metaboíizálódík Γ képletű vegyűietté, A US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban ismertetik az !’ képletű vegyüiet etil-észter előgyógyszerét is.
[0024] A jelen találmány egyik aspektusa az I' képletű vegyüiet más elögyógyszereire vonatkozik. Ezek az eiőgyógyszerek XII képletűek, ahol Ra jelentése H, Rb jelentése Cl, és X jelentése;
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyűíetek I képletűek;
> ahoi R2 jelentése H, ft jelentése -OH, és R' jelentését a következők közül választjuk; -CH2CF3, ~{CH2}2GF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2l -CH(CH?CH3)CF3, -CH(CH3}CFgCF3t ~{CHg)2_3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3t .-fCH2)2ÖCH3, -CHRcOC(0)-C1.4alk!lí -CHRc0C{0}0-C?..4aík!l, -CHRc0C(0)0-ciklohexü, ~C2^a!ki|én--N(CH3)2, ~CH2ÖC(Ö)CHRd~NH2! -CHí-.OCCÖjCHR^NHCtOjO-Ci-galkil, benzil és
vagy R2 jelentése H: R4 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -Obenzíi, -ÖCHRcOC{0)-Ci^alkí!( -0CH20C(0)CHRd~NH2 és -0CH20C{0)CHRd~NHC(0)0-C-i-Balkil, és R? jelentését H és -CHgOC(0}GH3 közűi választjuk; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk; -.C(ö)*Ci^alkil, >C{0)GHRd-NH2l ~G(O)GHRS“NHC(O.)0“Ci.6alkll:éS'*‘P(ö)(0Re)?1 lejelentése -ÖN, és R7 jelentése H; ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy -Cf.3alkü; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, -CH3, -CH(CH3}2, feníl vagy benzil; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, -Gi^alkil vagy fenií.
[0025] Az I képíetü vegyületek egy speciális kiviteli alakjában R2 jelentése H, R4 jelentése OH, és R' jelentését a következők közül választjuk: -CH2CF3, ~(CH2)2CF3i -CH2CFaCF3> -GH20C(0)CH3, -CH20C(0)(CH2)2CH3, ~CH20C(0)CH[CH(CH3)?]NH2i -CH20C<0)CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0CH3. benzil és
vagy R2 jelentése H, R4 jelentése ~0CN20C{0)CH3, és R2 jelentését H és -CH20C(0)CH3 közül választjuk; vagy R2 jelentése H, R4 jelentését a kővetkezők közül választjuk: ~OCH2OC(0)(CH2)7C H3, -CH20C(0)CH[CH(CH3}2JNH2 és -0CH20C{ö}CH|CH{CH3)2]-NHC(0)0CH3, és R7 jelentése H; vagy jelentése H, R4 jelentése -Obenzil, és R? jelentése H; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik. [0028} A (2R, 4R>5-(3’-k!órbíféníl~4~ii)~2-hidroxi-4~[(5-hídroxh1 -metil-1 H-pirazoh3~ karboniijamínöjpentánsav vegyületet is speciálisan ismertetik a 2012/0157383 számú U.S. szabadalmi közzétételi iratban, amely ΙΓ képletü:
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyüieíre aktív formaként utalnak, és eíögyógyszerként adagolják, amely in vivo II' képietű vegyüietté metaboiizálódik. A US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban a ΙΓ képietű vegyület izobutíl-észter elögyógyszerét is ismertetik. 1ÖÖ27] A jelen találmány egy másik aspektusa a ΙΓ képietű vegyület más előgyógyszereire vonatkozik. Ezek az előgyógyszerek XII képletűek, ahol Ra jelentése Hs Rb jelentése Cl, és X jelentése:
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek II képletűek:
ahol R2 jelentése H, Rá jelentése -OH, és R? jelentését a következők közül választjuk: ~CH2CF3l ~(CH2)2CF3l -OH2CF2OH3, ~CH2CF2CF3t -0(CH3)(CF3)2t ~CH{CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, *(ΟΗ2)2.3ΟΗ, ~CH2CH{NH2}C0ÖCH3, -{CH3}2OCH3, ~CHRcÖC{0}-C;^a!kil, -CHRc0C(0)0-C2-*alkíl, CHRc0C(0)0-ciklóhexíl, ~C2.4alkllén-N(CH3)2) -CHzOCjOjOHR^NHs, CH20e(0)CHRd-NHC(0)0~Ci.sáÍkl!t benzil és
vagy R3 jelentését a következők közül választjuk: ~QC(0}CH2CH3, -OC(0)CH2CH(CH3)s, ~OC(OKeníl, -0CH20C(0)CHRri-NH2 és ÖCH20C{0)CHR0-NHC{0)0"Cv.6alkiíJ és R' jelentése H: vagy R* jelentését a következők közül választjuk: -0(0)-0 ^alkil, ~C{0)GHRd-NH2, -0(Ö)CHRd-NHC(O)O-Ci^aikiil és · P(0)(0Rß)2l R3 jelentése -QH* és R7 jelentése H: ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy -Ci.3alkil; mindegyik Rfi jelentése, függetlenül, Hs -CH3, -OH(CH3)2, feni! vagy benzil; és mindegyik R8 jelentése, függetlenül, H, -C^alkíí vagy fenli; vagy gyégyászatiíag elfogadható sóik.
[0026] A II képletö vegyületek egyik speciális kiviteli alakjában R2 jelentése H, jelentése -OH, és R' jelentését a következők közül választjuk: -CHsCH-j, -CH2CF2CFs. ~CH(CH2CH3)CF3, ~CH(CH3)CFsCF3, -CH20C(0)(CH2)sCH3! CH20C(0)CH{CH(CH3)2JNH2i benzil és
[0029] A f2R,4Rj-5"(3!~k!órbifení! -4-ii)--2-hidroxi-4-((5- hidroxi-1 --pirídin-2-ii-1 H-pirazQl-3~karbom!}amino]peníánsav vegyületet is speciálisan ismertetik a US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban, amely ül’ képletü;
Az. egyik kiviteli alakban erre a vegyüietre aktív formaként utalnak, és elögyégyszerként adagolják, amely in vivo metabolizálódík ΙΙΓ képletü vegyületté. [ÖÖ3Q] A jelen találmány egy másik aspektusa a ΙΙΓ képletü vegyüiet más eiögyógyszereire vonatkozik. Ezek az eíőgyógyszerek XII képletetek, ahol Ra jelentése H, jelentése Cl, és X jelentése
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek ül képletnek;
ahoî R* jelentése H, R3 jelentése -OH, és R'' jelentését a következők közül választjuk: ~CH2CH3, -CH2CH(CH3}2, -CH2CF3, ~(CH2)2CF3> -CH2CF2CH3l -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3k, CH(CH2CH3)CF3, ~CH{CH3)CF2CF3, -(CHs^OH* -CH2CH(NH3)COOCHs: -{CH2)20CH3, -CHR°0C(0)-Ci..4alkil, CFiRc0C(Ö}0“C2.4aikil( ~CHRcOC(ö)Ö~akíohexíi, -C2.4alkilén-N<CH3)2, -CH2OC(ö)CHRd-NH2t -CH20C{0)CHRd-NHC(0)0-C^lkjl, benzít és
vagy R3 jelentése H, R3 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -0C(0)CH2CM3, -0C(0)CH2CH(CH3)2, -0C(0)-feníl, ~0CH20C(0)CHR^NH2 és -0CH20C(0)CHR's-NHC(0)ö-Ci-ßälkik és R7 jelentése H; vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -0(0)-0 i.«alkíl> ~C(0)CHR°-NH2, -C(0)CHR^NHC(0)0~Ct.6aikil és -P(0)(0Re)2, R3 jelentése -OH, és R7 jelentése H; ahol mindegyik R£: jelentése, függetlenül, H vagy -C^galkil; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil vagy benzil; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, ~Ci.6aikil vagy fenil; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
[0031] A II! képletű vegyüíetek egyik speciális kiviteli alakjában R* jelentése H, R3 jelentése -OH, és R7 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OC(0)CHRd-NHC(0)0-Ci.ealkil> benzil és
ahol Rd jelentése -GH{GH3}2. A ISI képletű vegyületek egy másik kiviteli alakjában R'· jelentése H, R* jelentése -OCH2ÖC(0)CH[GH(CH3}2]NH2, és R7 jelentése H. A Ili képleté vegyületek egy még további kiviteli alakjában R2 jelentése -C(ö)GH[CH(GHr>);:]NH2. R"' jelentése ~ÖH, és R7 jelentése H.
[0032] A jelen találmány egy másik aspektusa olyan XII képletű vegyületre vonatkozik, ahol R3 jelentése F, Rb jelentése Gi, és X jelentése:
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek IV képletnek:
ahol R'' jelentése H, és R? jelentését a következők közül választjuk: H, -CH^GHs, -CH2CF3, -(CH2)2CF3! -GH2GF2CH3; -GH2CF2GF3, -G(CH3)(CF3}2, >CH{CH2CH3)CF3< -CH{CH3)CF2CF3, ~(CH2)2.3OH, ~CH2CH(NH2)UÖOCH3t -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(0}-G-i..4alkjl, -CHRcQC(0)0-C2.4alkil, -GHRcÖC(ö}0~ ciklohexil, -C2.4alkilén-N(CH3)2í -CH20C(0)CHRd-NH2l -CH20C(0)CHRd-NHG(0)0-Ci^alkil, benzil és
vagy R'"1 jelentését a következők közül választjuk: ~C<0)~Ci.6aIkíIs -C(0)CHRd-NH2, -C{0)CHRd-NHC{0)0-Ci-öalkíl és ~Ρ(0)(€^ε:)2, és R'1’ jelentése H; ahol mindegyik Rc; jelentése, függetlenül, H vagy ~Ci.3alkil; mindegyik ¥(* jelentése, függetlenül, H, -CH3, -CH(CH3)2, feni! vagy benzii; és mindegyik jelentése, függetlenül, H, “Ci-ealkii vagy fenil; vagy gyógyászaíiiag elfogadható sóik.
[0033] A IV képíetű vegyületek egy speciális kiviteli alakjában R': jelentése H, és R' jelentését H és -CH2CH3 közül választjuk.
[ÖÖ34] A jelen találmány egy másik aspektusa olyan XII képleiü vegyíileire vonatkozik, ahol Ra jelentése H, jelentése Cl, és X jelentése:
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek V képletetek:
ahol jelentése H, és R' jelentését a következők közül választjuk; H, -CH2CH3, -CH2CF3> -(CH2)2CF3> -CHsCF2CH3) ~CH2CF2CF3i -C(CH3)(CF3)2i -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CHz)2.3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3i ~(CH2)2OCH3, -CHR^OCiOVC^alkii, -CHRc0C{0)0~C2^alkii, -CHRc0C{ö)0-cikíohexíl, -C2.4alkílén-N(CH3)2, -CH2DC(0)CHRd-NH2f ~CH2ÖC(0)CHRd~NHC(0)Ö-C 1 -ealkl!, benzl! és
vagy R2 jelentését a következők közű! választjuk: ~C(ö)~Ci..salkíl, -G(0}CHRa-NHSi -C(O)CHRrf-NHC{0}0-Ci..6alkil és ~P(ö){0Re)2, és R7 jelentése H; ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy ~Ci.3alkii; mindegyik Rö jelentése, függetlenül, H, •CH2, -CH(CH3)2, fenti vagy benzil; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, Gi.eelkil vagy fenil; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
[0035] Az V képletű vegyületek egyik speciális kiviteli alakjában R2 jelentése H, és R7 jelentését H és -CH2CH3 közül választjuk.
[0036] A Jelen találmány egy másik aspektusa olyan XI! képletű vegyületæ vonatkozik, ahol Ra jelentése H, Rb jelentése Cl, és X jelentése:
Az egyik kivitek alakban ezek a vegyületek VI képletnek:
ahol R2 jelentése H, és R7 jelentését a következők közül választjuk: H, -CH2CH3, -CH2CF3, ~<CH2)2CF3, -GHaCF 2CH3i -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3}2, -CH(GH2CHa)GFa. -CH(CH3)CF2CF3! ~(CH2)3.30H, X3H2GH(NH2}GOOCH3, -{CH2)2OCH3! ”CHRcOG{Ö}-Ct.43lkíl, -GHRc0C(0}0-C2.4alkil, -GHRc0C(0)0- çiklohexïl, -Ca^alkilén-NCGHsfe, -CH2OC(0)CHRa-NHa, ~CH2ÖC(0)CHRd-'NHC(0)Ö-Ci^a!kil; benzil és
vagy R* jelentését a következők közül választjuk: -C(0)-Gi^a!kil, -C(0)CHRd~NH2. “C(0)CHRíJ'NHC{0)0~Ci.öalk!l és ~P(0}(0Re}2, és R' jelentése H; ahol mindegyik Rc jelentése., függetlenül.. H vagy -C^alkil; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, ~CH3l ~CH(CH3)2, feni! vagy benzil; és mindegyik Re Jelentése, függetlenül, H, -Ci -salkíl vagy fenil; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
[0037] A VI képietű vegyületek egy speciális kiviteli alakjában R* jelentése M, és R7 jelentését a következők közül választjuk: H, -GH20C(0}CH3: -CH20€(ö)0CH2CH3! »GH20C{0}0CM(CH3)2 és ^C(0}CH[CH(GH3)2]~NH€(ö}0CH3.
[Q03SJ A {2R4/?^5~(3’~kíórbifenil~4-il}-2-hidroxi-4-[(3-metoxi~izoxazof~6-karboniljaminöjpentánsav vegyületet is speciálisan ismertetik a US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban, amely VII’ képietű:
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyületre aktív formaként utalnak, és eíőgyógyszerként adagolják, amely in vivo metabolizálódik VIIs képietű vegyületté, [0039] A jelen találmány egy másik aspektusa a VIT képietű vegyüfeí más eiogyógyszereire vonatkozik Ezek az elögyógyszerek Xíl képietű vegyüíetek, ahol Ra jelentése H, R° jelentése Cl, és X jelentése:
ahol R jelentése H vagy -Oh.
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek VII képletnek:
aho! R‘ jelentése H, és R! jelentését a következők közül választjuk: ~CH2GH3, -CHaCF3, "(GH2)2CF3t -CH2GF2CH3l ~CH2CF2CF3l -C(CH3)(CF3)2, -CH(€H3CH3)CF3, "CH(CH3)CF2CF3! -{CH2)2.3GH, -CH2CH(NN2)COOCH3s -(CH^OCHs, ~CHRc0C{ö}-Ct4alkiL -GHRCÖG{0)Ö-C2.4a!kil, -CHRc0C{0)0-ciklohexil, ~Cs,4aíki!én~N(CH:i)2, -CH2ÖC{0)CHRd-NH2, CH20C(0)CHRd~NHG(0}0~Ci.6aíkíi, benzi! és
vagy R2 jelentését a következők közül választjuk. ~C(OVCi.salkií, -C(0)GHRcs-NH2! 'C{0)CHRd“NFiG{0}0~Ci..gaíkil és -P{0)(0Re}2, és R' jelentése H; ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy -C^aikil; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, -CH«, -CHCGHsja, fenil vagy benzil; és mindegyik R® jelentése, függetlenül, H, -Ci-eaikil vagy fenil; vagy gyógyászatílag elfogadható sóik, |Ö040] A Vii képletü vegyüietek egyik speciális kiviteli alakjában R jelentése ~CH2„ R2 jelentése H, és R7 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -CH2ÖG{Ö)CH3( ~CH20C(0}0CH(CH3}2, CH20C{0}0CH2CH3 és ~CH2DC{0)CHj;CH(CH3}2j-NHC(0)0CH3.
[0041] A {'2R<4RA5-'(5,'kiôr-2i"fiuorb!f'enH-4~i!}~2~hidroxi~4“[(1~hldroxi-1H-· (1 ^/Sjíríazoi^-karboniíjamínojpentánsav vegyületet is speciálisan ismertetik a US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban, amely Vük képíetü:
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyületre aktiv formaként utalnak, és ^gyógyszerként adagolják, amely in vivo VIST képíetü vegyüíetté metabolizálódík. A US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban a Vili’ képletű vegyület izopropil-észter, etil-észter, izobutil-észter és heptíl-észter előgyógyszereit is ismertetik, [0042] A jelen találmány egy másik aspektusa a Vili’ képletei vegyület más elögyógyszereire vonatkozik. Ezek az előgyógyszerek olyan XII képíetü vegyüietek, ahol R3 jelentése F,Rí; jelentése Cl, és X jelentése:
vagy
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyüíetek Villa vagy Vllíb képíetüek.
ahol R*' jelentése H, R4 jelentése -OH, és R7 jelentését a következők közül választjuk: -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -GH2CF2CH3, -CH2CF2CF3) -C(CH3)(CF3)2i -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, »{OH^sOH, -G H í C H (N Hí.jCÖOC Hg, -(CH2)2OCH3, -CHRc0C(0>Ci^ialkjl, -CHRc0C(ö)0-C2.4alkil, -CHRc0C(0}0~ ciklohexil, -Ca^alkilén-NÇCHa}?, ~eH20C{0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC{0)0-Ci4alkii, benzil és
vagy R3 jelentése H, R4 jelentését a következők közül választjuk: ~ö~benzil, -OCHRGOC(ö)“Ci4alkíl, <>CH2QC(0)CH[CH{CH3)2]NH2: -Ο CH20C{0)C H [C H (C H 3)2|~ N HC(0}ÖC FR és
és R? jelentése H; vagy R2 jelentéséi a következők közül választjuk: -C(0)*Ci.«alkll. -C(0)CHRd-NH2. -C(0)CHR^NHC{0)0-Ci^aikíl és -P(0)(0Re)2, R4 jelentése -OH, és R/ jelentése H; ahol mindegyik R° jelentése, függetlenül, H vagy -C^alkil; mindegyik Rö jelentése, függetlenül, Η, -CH3, -CHfCI-ig^, feníl vagy benzíi; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, ~Ci..3alkil vagy fenil; vagy gyógyászatiiag: elfogadható sóik.
[0043] A Villa és VIHb képletű vegyüietek egy speciális kiviteli alakjában R2 jelentése H, R4 jelentése -OH, és R' jelentését a következők közül választjuk: -CH2GF2CF3, -CH20C(0)CH3l -CH20C(0)(CH2)2CH3, ~CH20C{0}0CH2CH3í -CH20C(O)OCH(CH3)a -CH(CH3)OC(0)0-ciklohexíl, -CH2OC(O)CHlCH{CH3)2]-NHC(O)0CH3és
vagy R2 jelentése H, R4 jelentését a következők közül választjuk: 0GHs0G{0)(CH2}2CH3, ~0CH20C(G}CH[CH(CH3)2JNB2, OCH2OG{O}GH[CH(CH3)2]~NHC(O}O0H3 és
és R' jelentése H.
[0044] A f2A>,4Rj~5"(3'-'klórbífenll-4-ii)-2-hidroxs-4^-[(5-oxo--1 fen i î - 4,5 - d ihid ro~ Ί H-[1,2;4]ínazöl33~karbönií)amíno]peníánsav vegyületet is speciálisan ismertetik a US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban, amely IX! képleíö:
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyületre aktív formaként hivatkoznak és elögyógyszerként adagolják, amely in vivo metaboiizâlôdik IX! képletü vegyületté.
[0045] A jelen találmány egy másik aspektusa a IX1 képletü vegyület más eiőgyógyszereire vonatkozik. Ezek az elogyógyszerek olyan XII képletü vegyületek, ahol Ra jelentése H, lejelentése Cl, és X jelentése:
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek IX képletüek:
ahoi R2 jelentése Hs és R1" jelentését a következők közül választjuk: -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -GH2CF2CH3, -CH2CF2CF3; -C(CH3}(CF3)2i -CH(GH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3i -(CHj^OH, -CH2CH(NH2)COOCH3í •(CHshOGHs, -GHRc0C(0)-C,-íalkíl, -CHRcOC(Q)Q-C2-*alkil, ~CFiRcÖC(0}0-ciklohexil, -C2..4aikilén-N(CH3}2; -GH20C(0}CHRd~NH2, -CH20C(0)CHRd-NHG(0}0-C1.«alkll, benzi! és
vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: C(0)-Cí-ealkíl, C{O}CHRi5-NH2! -C(0)CHRd-NHCÍG)ö~Ci.6alkíl és -P{G}(ÖRe)2( és R? jelentése H; ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy ~Ci..3aíkií; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H; -CH3, -CH(CH3)2! feni! vagy benzil; és mindegyik Rft jelentése, függetlenül, H, ~Ci-6aikil vagy fenil; vagy gyógyászatiig elfogadható sóik.
[0046] A IX képletü vegyületek egyik speciáíis kiviteli alakjában R2 jelentése H; és R' jelentését -CH2OC(Ö)ÖCH2CH3 és -CH20G(0)CH[CH(GH3)2]-NHC{0)0CH3 közül választjuk.
[ÖQ4TJ A (2R,4Rj-4-[(5-aGetíi~2H~pirazoí-3~karbonií}amlno]~5-bifenil-4~i!-2-hidroxípentánsav vegyüfetet is speciálisan ismertetik a 2012/0157383 számú U.S. szabadalmi közzétételi iratban, amely X’ képletü:
Az egyik kiviteli alakban erre a vegyuletre aktív formaként utalnak, és előgyógyszerként adagolják, amely ín vivo metabolizálódik X’ képletű vegyüietté. A US 2012/0157383 számú szabadalmi közzétételi iratban a X! képletű vegyidet etil-észter, hutil-észter, metoxietil-észter, medoxomil-észter, mofetii-észter és metánszulfoniietil'észter eiőgyógyszereít is ismertetik.
[ÖÖ48] A jelen találmány egy másik aspektusa a X’ képletű vegyüíet más elögyógyszereíre vonatkozik. Ezek az elögyógyszerek XII képletnek, ahol R8 jelentése H, R° jelentése H, és X jelentése:
Az egyik kiviteli alakban ezek a vegyületek Xa vagy Xb képletüek:
ahoi és FT1 jelentése H, és R'” jelentését a következők közűi választjuk; -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -ÜH2CF 2CH3í -CH2CF2CF3í -C{CH3){CFx)2i
-CH(CH2CH3)CF3j ~CH(CH3)CF2CF3, ~(CH2)?.3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, - C H RGÖC (Ö)-Cj ;4a i k Í !, -CHRc0C(0)0C2.4a!kii, --CHRcOC(0)0-cikfohex}L ~C2..4alkíién-N{CH3)2! -CH2QC(0}CHRd-NH2, ~CH2DC{0)CHRd~NHG(O)OCi.6aikil és benzil; vagy R2 jelentése H, R'1 jelentését. -CH20C(0)CH[CH(CH3}2]-NHC(0)0CH3 és ~CH2OC{0}CH[CH(CH;ôa]NH2 közül választjuk; és R- jelentése H; vagy R2 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -Cioyc^mi, -C{0)CHRd-NH2j -C{0)CHR^NHC{0)0^Ci^aíkii és ~P(0)(0R«)2, R4 jelentése H, és R7 jelentése H; vagy R2 jelentése H, R4 jelentése ~CH20P(0)(0Rs)2 vagy -GH20C(0)CH{CH(CH3}2jNHa. és R7 jelentése -CH2CH3; vagy R2 jelentése ~e(0)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 jelentése H, és Rr jelentése -CH2CH3; és ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy -C^aíkií; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, H, ~CH3, -CH(CH3)2, feni! vagy benzil; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, -Ci.öalkíl vagy fenil; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
[0040] A Xa és Xb képletű vegyületek egy speciális kiviteli alakjában R2 jelentése H, R4 jelentése -CH2OP(0)(OH)2 vagy -CH20G(0}CH[CH(CH3)a]NH2, és R7 jelentése -CH2GH3. A Xa és Xb képletű vegyületek egy másik kiviteli alakjában R“ jelentése C(ö)CH[CH(CH3}2]j\jH2) R4 jelentése H, és R'" jelentése -CH2CH3.
[0050] A jelen találmány egy másik aspektusa olyan XII képletű vegyületre vonatkozik, ahol R3 jelentése H, Rb jelentése Cl, és X jelentése:
vagy
Az egyik kiviteli alakban a vegyületek Xla vagy Xib képletűek:
ahol R2 és FT1 jelentése H. és R? jelentését a következők közül választjuk. H, -CHjCHs, -CH2CF3, -{CHg)2CF3, 'CHaCFaCHs, ~CH2CF2CF3( ~C(CH3}{CF3}2l -CH(CH2GH3)CF3l ~CH{CH3)CF2CF3, ^H2)2,OHs “CH2CH(NH2)C00CFÍ3, -(CH2}2OCH3) -CHRcOC(0)-Ci.4aikil, -CHROC{0)0-Ca^aíkil, -CHRcQC{0}0~ cíkiohexil, -C2.iaíkilén^N(CH3)2> -CH2OC{Q)CHRö~NH2: -CFi2OC{0)CHR^NHC(0)0~Ci.«alkil és benzíl; vagy R2 jelentése H, R4 jelentését -CH2ÖC{Ö}CRfCH(CH3)23~NHC{0)0CB3 és -CH2OC{0)OH[GH<CH3}2}NH2 közűi választjuk, és R7 jelentése H; vagy R3 jelentését a következők közül választjuk: ~C(Ö)~Ci..saikií, -C(Ö)CHRd~NH2, -CCOjCHR^NHCCOjO-Cvealktl és ~P(Q)(ÖR%S R4 jelentése R, és R? jelentése H; vagy R* jelentése H, R4 jelentése -CH2GP(ö)(OR8)2 vagy -CH20C{0)CHfCH(CH3)2]NH2, és R7 jelentése -CH2CH3; vagy R2 jelentése ~C{Ö)CHÍCH{CH3)2]NH2) R4 jelentése H. és R' jelentése -CH2CH3; és ahol mindegyik Rc jelentése, függetlenül, H vagy •C^alkil; mindegyik Rd jelentése, függetlenül, Fi, ~CH3l ~CH(CR3)2, feni! vagy benzil; és mindegyik R8 jelentése, függetlenül, H, ~Ci..galkí! vagy feni!; vagy gyögyászatilag elfogadható sóik. j[00S1] A Xla és Xlb képletü vegyületek egy speciális kiviteli alakjában R2, R4 és R7 jelentése H. A Xla és Xlb képletü vegyületek egy másik kiviteli alakjában R2 és R4 jelentése H, és R7 jelentése ~CH20C{0)ÖCH2CH3.
ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK
[0ÖS2] A találmány szerinti vegyü leteket előállíthatjuk könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból a következő általános módszerek, a Példákban ismertetett vagy más olyan eljárások, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásával, amelyeket a szakemberek ismernek. Noha a következő eljárások a találmány speciális megvalósítási módjait szemléltetik, természetes, hogy a találmány más kiviteli alakjai hasonlóképpen előállíthatok ugyanolyan vagy hasonló módszerekkel vagy más olyan módszerek, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásává!, amelyeket a szakemberek ismernek. Az is természetes, hogy ahol jellemző vagy előnyös eljárási körülményeket (például reakcióhőmérsékleteket, időket, reaktáns-móiarányokat, oldószereket, nyomásokat stb.) adunk meg, más eljárási körülmények szintén használhatók, hacsak másképpen nem határozzuk meg, Bizonyos esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és nem mértük az aktuális hőmérsékletet. Természetesen a szobahőmérséklet vehető úgy, mint egy hőmérséklet abban a tartományban, amelyet általában laboratóriumi környezetben a környezeti hőmérséklettel társítunk, és amely jellemzően a körülbelül 18 *C - körülbelül 30 °G tartományban van. Más esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és a hőmérsékletet valóban megmértük és feljegyeztük. 8ár az optimális reakciókörülmények jellemzően változnak a különböző reakcióparaméterektöi, így példáui az adott reaktánsoktóí, oldószerektől és az alkalmazott mennyiségektől függően, a szakemberek könnyen meg tudják határozni a megfelelő reakciókörülményeket rutin optimalizáló eljárásokkal [Ö0533 Továbbá, amint az nyiivánvaló a szakemberek számára, szokásos védőcsoportok tehetnek szükségesek vagy kívánatosak, hogy megakadályozzák bizonyos funkciós csoportok nem-kívánt reakcióban való részvéteiét. Egy adott funkciós csoport esetében a megfelelő védőesoportoknak a megválasztása, valamint az ilyen funkciós csoportok megvédéséhez és a védőcsoportok eltávolításához megfelelő körülményeknek és reagenseknek a megválasztása a szakterületen jól Ismertek. Kívánt esetben használhatók a jelen leírásban ismertetett eljárásokban szemléltetett védőcsoportoktól eitérő védőcsoportok. Számos védöcsoportot ismertettek, és azok bevezetését és eltávolítását írták le például a T. W. Greene és G. M. Wuts, Protecting Groups ín Orgamc Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2QÖ8 irodalmi helyen és az abban idézett munkákban, [ÖÖ543 A karboxi-védöcsoportok alkalmasak karboxicsoporton nem-kívánt reakciók megakadályozására, és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a metii, ebi, terobutíl, benzil {8n}: p-metoxibenzil (PMB), 9-fiuorenílmetii (Fm), trimetíisziiíi (TMS), terc-butildimetilszíiíl (TBDMS) és a dífenilmetil (benzhidril DPM). Az amino-védőcsoportok alkalmasak aminocsoporton nem-kívánt reakciók megakadályozására, és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a tere-butoxikarbonií (BOG), tritíí (Tr), benziloxikarbonií (Gbz), 9-fíuoreníímetöxíkarbonil (Fmoc), forrni!, trímetílszilil (TMS) és a fen>buti!dimetilszilil (TBDMS). £Ö05S] Standard védőcsoport-eltávolitási technikákat és reagenseket használunk a védőcsoportok eltávolítására, és ezek változhatnak attól függően, hogy milyen csoportról van szó. Például nátrium- vagy lítíum-hidroxidot használunk általában akkor* amikor a karboxi-védöcsoport metii savat, így például TFA-t vagy HCI-t (például 4,0 M 1,4-dioxános HCí-oldatot) használunk általában akkor, amikor a karboxi-védocsoporî etil vagy ferc-butil, és használhatunk H2/Pd/G-t akkor, amikor a k a rbox F védöcsoport benzii. A BOG amino-vêdocsoport eltávolítható savas reagenssel. így például TFA-vaí DCM~ben vagy HGWel 1,4-dioxánhan, míg a Cbz amino-védöcsoporí eltávolítható katalitikus hidrogénezésí körülmények között, Így például H2 (1 atm) és 10 % Pd/C alkalmazásával alkoholos oldószerben (!,H2/Pd/G‘% [0956] A kílépőcsopoftok olyan funkciós csoportok vagy atomok, amelyek helyettesíthetők egy másik funkciós csoporttal vagy atommal egy szubsztitúciós reakcióban, például nukleofii szubsztítücíés reakcióban. Példaként említett reprezentatív kilépő csoport többek között a klór. bróm és a jód csoport; a szulfonsav-észter-csoporiok, ilyenek például a mezílát, tozilát, brozilát, nozílát, és a hasonló csoportok; és az aciloxícsoportok, ilyenek például az acetoxí és a trifiuoracetoxi. |Ö057] Ezekben a reakciókban való alkalmazásra megfelelő bázisok többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a kálium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, inetilarnin (Et3M), piridin, 1,8-diazabicikfo-[5.4.0]undec-7-én (DBU), A/,A/~diizopropifetiíamin (DÍPEA), 4-metilmoifoiin, náírium-hidroxid, kálíum-hidroxid, kálium-terc-butoxid és a fémhidridek. {0058] Megfelelő közömbös higitószerek vagy oldószerek ezekben a reakciókban való alkalmazásra többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a íetrahidrofurán (THF), aceíonitril (MeCN), /V,A/“dimetiiformamid (DMF), N,N~ dimetilacetamid (DMA), dimetíl-szulfoxíd (DMSO), toluol, dikiórmetán (DGM), klorform (CHCI3), szén-ietraktoríd {GCí4), 1,4-dioxán, metanol, etanol, viz, dietií-éter és az acélon.
[0ÖS9J Megfelelő karbonsav/amin kapcsolóreagens többek között a benzoiriazol-1 -iioxitrísz(dimetilamino)foszfónium-hexaf!uorfoszfát (BÖP), benzötrlazol-1 -íloxitrípirrolidsnofoszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP), /V,A/,A/,,A/-tetrametif-0-(7-azabenzotriazol-1 iíjurónium-hexafiuörfoszfát (HATU), 1,3-dicíkiohexiíkarbödíimid (DCC), N~(3~dimetiíamíncpropil)~N!-etílkarbodiimid (EDC), karboniidlimidazol (CDI) és az l-hidroxibenzotriazo! (HOBt). A kapcsolási reakciókat közömbös oldószerben bázis, például DIPEA jelenlétében és amid-kötés-képzésre szokásosan alkalmas körülmények között végezzük.
[0060] Minden reakciót jellemzően a körülbelül -78 °C - 100 ( C tartományban levő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végzünk. A reakciókat befejeződésükig követhetjük vékonyréteg-kromatográfia (TLC), nagyteljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) és/vagy LCMS alkalmazásával. A reakciók percek alatt végbemehetnek vagy teljessé válásukhoz szükség lehet órákra, jellemzően 1 -2 órára és legfeljebb 48 órára. A reakció befejeződése után a képződött elegye! vagy reakcíóterméket tovább kezelhetjük annak érdekében, hogy a kívánt terméket kapjuk. A képződött reakcíóeíegyet vagy reakcíóterméket például alávethetjük a kővetkező eljárások közű! egynek vagy többnek: koncentrálás vagy megosztás (például EtÖAc és víz között, vagy 5 % THF~t tartalmazó EtÖAc és 1 M foszforsav között); extrakció (például EtOAc-caL CHCh-maí, DCM-meí: klorformmaí); mosás (például telített vizes NaCÍ-oldattal, telített vizes NaHCO?,-oldattal, NaíCCVoldattal (5 %-os), CHGlg-mal vagy 1 M NaöH oldattal); szárítás (például MgSCVen, NaaSOren vagy vákuumban); szűrés; kristályosítás (például EtOAc-ból és hexánból); koncentrálás (például vákuumban); és/vagy tisztítás (például, szlükagélen kromatográfiás eljárással, gyorskromatográfiás eljárással, preparatlv HPLC eljárással, fordított fázisú HPLC eljárással vagy kristályosítással).
[0061] Szemléltetésképpen, a találmány szerinti vegyületeket, valamint azok sóit előállíthatjuk az l-IV reakcióvázlatokon látható módon.
Az L reakcióvázlat átészterezési reakció.
Ez a reakció általában magában foglalja az észternek a kívánt alkohollal (HO-R7) és egy megfelelő sav-katalizátorral, például sósavval való reagáltatását melegítés közben. A HO-R alkoholok kaphatók a kereskedelemben vagy előállíthatok a szakemberek által ismert vagy a jelen leírásban ismertetett technikákkal. Hö~R' vegyűletek többek között például a következők; HOCH2CF3, HO~(CH2hC?s> HO-CHzCFzCHs. HO-CH2CF2CF?I HQ-C(CH3)(CF3)2i HO-CH(CHaCH3)CF3, HOCH(GH3)CF*CF3í benzil-alkohoi, és
IS. reakcióváziat
A íl. reakcióváziat nukieofil szubsztitúciós reakció, ahol L jelentése megfeje|5 kílépőcsoport. Ezt a reakciót általában megfelelő bázis, így például tnetíiamin megfelelő közömbös hígító- vagy oldószer, így például aceton jelenlétében végezzük. Az L-R' vegyületek kaphatók a kereskedelemben vagy előállíthatok a szakterületen ismert vagy a jelen leírásban ismertetett technikákkal. Az t.~R7 vegyületek példái többek között a kővetkezők: Br~(CH2)2ÖH, Br-{CHa}3ÚH, 6r-(GH2)2OGH3, Br~CH2ÖC(D)ÜH3, G!-GH2ÖC(Ö}(CH2)2CH3, 0Ι-0Η2Ο0{Ο)θαΗ20Η3( G!-0H2OC(O)OCH(CH3)2, CI-CH2OC(0)0“Ciklohexíi, (S)~ 2-ben2Í!oxikarbonilamino-3-meíil-vajsav-k!órmetíl-észter és {S}~2-terc~ butoxíkarbonílamíno-3~metii-vajsav-kíórmetii-észter.
[0062} Más esetben a II. reakcióvázlatban alkoholt, például HOG^alkilém N(GH3)2 -t használtunk az L-R'’ helyett egy HOBt és EDG alkalmazásával végzett kapcsolási reakcióban. ill, reakcióváziat
A If!, reakcíóvázlat nukieofií szubsztitúcios reakció, ahol L egy megfelelő kíiépőcsoport, Ezt a reakciót általában megfelelő bázis, így például W,A/-d!izopropiletiiamin jelenlétében megfelelő hígító- vagy oldószerben, így például diklórmetánban végezzük. Az L-R2 vegyület kapható a kereskedelemben vagy előállítható a szakterületen ismert, vagy a jelen leírásban ismertetett technikákká). L-R2 vegyületek többek között a következők: C!-C(ö)-CH3l Cí-C(0}-CH(CH3)2 és Ci~C(0}~CH2CH(CH3}3. IV. reakcíóvázlat
A IV. reakcíóvázlat kapcsolási reakció, ahol P jelentése H vagy egy megfelelő amino-védőcsoport Amikor P jelentése amino-védöcsoport, az eljárás tartalmazza továbbá a vegyüíetrö! a védőcsoport eltávolítását a kapcsolási lépés előtt vagy in situ a kapcsolási lépéssel. Kapcsoló reagensekre példa többek között a HATU és a HOBt EDC-vel. Ezeket a reakciókat általában bázis, így például DIPEA vagy 4-metilmorfolin jelenlétében és közömbös hígító- vagy oldószerben, így például DMF-ben vagy DMA-ban végezzük. A karbonsav kiindulási anyagok áítaiában kaphatók a kereskedelemben vagy előállíthatok a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával.
[0063] A speciális reakciókörülmények és a találmány szerinti reprezentatív vegyületek vagy intermedierjeik előállítására alkalmas más eljárások további részleteit a következőkben, a Példákban írjuk le.
HASZNOSSÁG/HASZNÁLHATÓSÁG
[0064] Az Ι’-ΙΙΓ és Vlí’-X’ képíetű vegyületek neprilízininhibítor aktivitással rendelkeznek, és ezért azt várjuk, hogy terápiásán használhatók nepriíizínínhibitorokként. Ezeknek a vegyieteknek az eíögyógyszereitől azt várjuk, hogy in vivo metaboüzálódásuk után ugyanilyen módon használhatók. így, amikor a találmány szerinti vegyületek aktivitását tárgyaljuk, úgy keli érteni, hogy ezek az elögyógyszerék á várt aktivitással: rendelkeznek, miután metabolizálódtak.
[ÖÖ8S] A vizsgálatok példái többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, azok a vizsgálatok, amelyek NÉP gátlást mérnek. Használható másodlagos vizsgálatok többek között ACE gátlás mérésére és aminopeptidáz P (APP) gátlás mérésére alkalmas vizsgálatok (például amint azt Suípízio és mtsaí leírják: (2005) JPEÏ 315:1306-1313.). Egy farmakodinamíkaí vizsgálatot, amely az ACE és NÉP esetében az in vivo gátló potenciálokat állapítja meg érzéstelenített (anesztetízáit) patkányokban, Seymour és mtsai [(1985) Hypertension 7 (Suppí 1):1-35-1-42] és Wigje és mtsaí [(1992) Can, J. Physiol. Pharmacol 70:1525-1528,] írták !e, ahol az ACE gátlást az angíotenzín f nyomás válaszreakció százalékos gátlásaként, és a NÉP gátlást a ciklikus guanozín-S’.S’-monofoszfát (cGMP) vizeletbe való megnövekedett kiválasztásaként mérik, [0066] Számos más in viva vizsgálat is van, amely használható. Az éber, spontán magas vérnyomásos patkány (SHR) modell egy reninfüggő magas vérnyomás modell, lásd például Intengan és mtsai [(1999) Circulation 100(22):2267-2275.] és Badyal és mtsai [(2ÖÖ3) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362.] közleményét. Az éber, dezoxikortikoszteron-acetát-sós (DÖCA-só) patkány modell egy térfogatfüggő magas vérnyomás modell, amely alkalmas NÉP aktivitás mérésére. Lásd például Trapani; és mtsai [(1989) J. Cardíovasc, Pharmacol. 14:419-424.j; Intengan és mtsai [(1999) Hypertension 34(4):907-913.] és Badyal és mtsai [(2003) supra (font)} közleményét A DOCA-sós modell különösen jól használható egy tesztvegyület vérnyomáscsökkentő képességének értékelésére, valamint egy tesztvegyület vérnyomás-emelkedést megakadályozó vagy késleltető képességének mérésére, A Dahl só-érzékeny (DSS) magas vérnyomásos patkány modell az olyan magas vérnyomás modellje, amely érzékeny az étkezési sóra (NaCI). és például Rapp írja le az (1982) Hypertension 4:753-763. irodalmi heíyen, A monokrotalínos, pulmonális artériás magas vérnyomásos patkány modell, amelyet például Kató és mtsai [(2008) J. Cardíovasc. Pharmacol. 51(1):18-23.] írtak le, megbízhatóan előre jelzi a klinikai hatékonyságot pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésében. Szívelégtelenség állat modelljei többek között a szívelégtelenség DSS patkány modellje és az aorto-cavaiis fistula modell (AV sőnt), amelyek közül az utóbbit például Norling és mtsai írták lé [(1998) J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044,). Más állat modellek, így például a forró lemez, farok elrontás és formalin tesztek használhatók a találmány szerinti vegyültetek fájdalomcsillapító tulajdonságainak mérésére, valamint a neuropátiás fájdalom spínalisideg-elkötés (SNL) modellje. Lásd: például Malmberg és mtsai (1999) Current Protocols ín Neuroscience 8.8.1-8.9.15, A vegyüietek más tulajdonságait és használhatóságát különböző, a szakemberek által jói ismert in vitro és ín vivő vizsgálatokkal szemléltethetjük.
[0067] A találmány szerinti vegyületektöi azt várjuk, hogy használhatók olyan egészségügyi állapotok kezeléséhez és/vagy megelőzéséhez, amelyek NÉP gátlásra reagálnak. így azt várjuk, hogy olyan betegségtől vagy rendellenességtől szenvedő páciensek, amelyet NÉP enzim gátlásával vagy az enzim peptid-szufosztrátja szintjeinek emelésével kezelnek, kezelhetők találmány szerinti vegyütet terápiásán hatásos mennyiségének adagolásával. Például a NÉP enzim gátlása révén a vegyülettoi azt várjuk, hogy potendrozza a NÉP által metabolízált endogén peptidek biológiai hatásait* ilyenek például a nátríuretikus peptidek, a bombezín, bradikinínek, kaíeitonín, endotelínek, enkefaiinok, neurotenzín, P anyag és vazoaktív íntesztináiis peptid. így a vegyületektöi azt várjuk, hogy más fiziológiai hatást is kifejtenek, például a vesére, központi idegrendszerre, reproduktív és gasztrointesztínális rendszerre.
Kardíovaszkuíárís betegségek [0088| Vazoaktív peptidek, Így például a nátriuretíkus peptidek és bradikinin, hatásainak potencírozása révén a találmány szerinti vegyüietektől azt várjuk, hogy használhatók orvosi eilátást igénylő állapotok, így például kardíovaszkuíárís betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében. Lásd például a következő irodalmi helyeket: Roques és mtsai (1993) Pharmacol. Rev. 45:87-148. és Dempsey és mtsai (2009) Amer. J. of Pathology 174(3):782-796. Különösen fontos kardiovaszkuláris betegség többek között a magas vérnyomás és a szívelégtelenség. Magas vérnyomás többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a primer magas vérnyomás, amelyre esszenciális magas vérnyomásként vagy idiopátiás magas vérnyomásként is szokás utalni; másodlagos magas vérnyomás; vesebetegséggel társuló magas vérnyomás; vesebetegséggel társuló vagy nem társuló súlyos magas vérnyomás; pulmonáíis magas vérnyomás, többek között a pulmonáíis artériás magas vérnyomás, és a rezisziens magas vérnyomás. Szívelégtelenség többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a következő; kongeszíiv szívelégtelenség; akut szívelégtelenség; krónikus szívelégtelenség, például csökkent halkamra! ejekcíós frakcióval (amelyre szísztolés szívelégtelenségként is szokás utalni) vagy fenntartott baikamrai ejekciós frakcióval (amelyre diasztolés szívelégtelenségként is szokás utalni); és vesebetegséggel társuló vagy nem társuló akut és krónikus dekompenzált szívelégtelenség, így a találmány egyik megvalósítási módja magas vérnyomás, különösen primer magas vérnyomás vagy puimonálís artériás magas vérnyomás kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik, amely során egy páciensnek találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, [Ö069J Primer magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának csökkentéséhez, iiyen többek között mind az enyhe - közepes magas vérnyomás, mind a súlyos magas vérnyomás. Amikor magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyűlétet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkei, így például aldoszteron antagonístákkai, angíotenzin-konvertáíó enzim inhibitorokkal és kettős hatású angíotenzin-konvertáíó enzim/neprílizin inhibitorokkal, angíotenzin-konvertáíó enzim-2 (ACE2) aktivátorokkai és stimulátorokkai, angiotenzimil vakcinákkal, antidiabetikus szerekkei, antiiípíd szerekkel, antitrombotíkus szerekkei, AT-s receptor antagonístákkai és kettős hatású AT; receptor antagonísta/nepriiizin inhibitorokkal, ßi-adrenerg receptor antagonístákkai, kettős hatású ß-adrenerg receptor antagonista/ai-receptor antagonístákkai, kalciumcsatorna blokkolókkal, diuretíkumokkal, endoteiin receptor antagonístákkai, endoteiin-konvertáló enzim inhibitorokkal, neprilízininhíbítorokkaí, nátriuretikus peptidekkel és azok analógjaival, nátriuretikus peptid clearance receptor antagonístákkai, nitrogén-oxid donorokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, foszfodiészteráz inhibitorokkal (különösen PDE-V inhibitorokkal), prosztaglandin receptor agonistákkal, renin inhibitorokkal, oldható guaniíát-cíkiáz stimulátorokkai és aktivátorokkai, és ezek kombinációival. Találmány szerinti vegyületet kombinálhatunk AT-j receptor antagonístával, díuretikummal, kalciumcsatorna blokkolóval, vagy ezek kombinációjává!, és alkalmazhatjuk primer magas vérnyomás kezeléséhez; vagy találmány szerinti vegyületet kombinálhatunk Ali receptor antagonístával, és alkalmazhatjuk vesebetegséggel társuló magas vérnyomás kezeléséhez.
[0070] Pulmonáíis artériás magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a pulmonáíis vaszkuláris rezisztencia csökkentéséhez, A terápia más célja a páciens gyakorlati kapacitásának javítása. így például egy klinikai beállításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség, amely javítja a páciens azon képességét, hogy kényelmesen tudjon sétálni 8 percen át (ami mintegy 20-40 méter távolságot jeient). Amikor pulmonáíis artériás magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyüietet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így péidáui a·· adrenerg-antagonístákkal, ßi-adrenerg receptor antagonístákkal, ßg-adrenerg receptor agonistákkal, angiotenzin-konveriáió enzim inhibitorokká!, antikoaguiánsokkai, kalcium-csatorna blokkolókkal, diuretikumokkal, endoteíin receptor antagonístákkal, PDE-V inhibitorokkal, prosztaglandin analógokkal, szelektív szerotonin-újraíelvétel gátiákkal, és ezek kombinációival. Találmány szerinti vegyüietet kombinálhatunk PDE-V inhibitorra! vagy szelektív szerotonín-újrafelvéte! gátiéval, és alkalmazhatjuk pulmonáíis artériás magas vérnyomás kezeléséhez, [0071j A találmány hasznosítható továbbá szívelégtelenség, különösen kongesztlv szívelégtelenség (ezen beiül mind a szísztoiés, mind a díasztoiés kongesztív szívelégtelenség) kezelésére, amely során a páciensnek találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának csökkentéséhez és/vagy a veseműködés javításához. Klinikai beálíításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség, ameíy elegendő a szív-hemodinamika javítására, így péidáui az éknyomás, jobb atriaiis nyomás, töitőnyornás és vaszkuláris rezisztencia csökkentésére. Például, a vegyüietet adagolhatjuk intravénás adagolási formában. Amikor szívelégtelenség kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyüietet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például adenozin receptor antagonístákkal, előrehaladott glikációs végtermék törőkkel, aldoszteron antagonístákkal, ATi receptor antagonlstákkai, ßi-adrenerg receptor antagonístákkal, kettős hatású ß-adrenerg receptor antagonista/cu-receptor antagonístákkal, kimáz inhibitorokkal, digoxínnai, diuretikumokkal, endoteíin-konvertáló enzim (ECE) inhibitorokkal, endoteíin receptor antagonístákkal, nátriuretikus peptidekkeí és analógjaikkal, nátriuretikus peptid clearance receptor antagonístákkal, mtrogén-oxid donorokkal, prosztagiandin analógokkal, PDE-V inhibitorokkal oldható guanilát-cikláz aktivátorokkal és stimulátorokkal és vazopresszín receptor antagonistákkal. Találmány szerinti vegyületet kombinálhatunk aídoszteron antagonistával, ßr adrenerg receptor antagonistával, ATi receptor antagonistával vagy diuretíkummal, és kongesztiv szívelégtelenség kezelésére alkalmazunk.
Hasmenés [ÖÖ723 NEP~inhibitorokként a találmány szerinti vegyületektől azt várjuk, hogy gátolják endogén enkefalínok lebomlását, és így a vegyületeket alkalmazhatjuk hasmenés, többek között fertőző, illetve szekréciós/vízes hasmenés kezelésében. Lásd például a következő irodalmi helyeket: Baumer és mtsai (1992) Gut 33:753-758.; farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58.; és Marçals-Coilado (1987) Eur. J. Pharmacol. 144(2): 125-132. Amikor hasmenés kezeléséhez alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több további hasmenés elleni szerrel.
Vesebet&amp;gség&amp;k [0973] Vazoaktív peptidek, így például nátriuretikus peptidek és bradíkinín hatásainak potencirozása révén a találmány szerinti vegyületektől azt várjuk, hogy fokozzák a vesefunkciót (lásd: Chen és mtsai (1999) Circulation 100:2443-2448,; üpkin és mtsai (1997) Kidney Int. 52:792-801.; és Dussaule és mtsai (1993) Clin. Sei. 84:31-39.), és alkalmazhatók vesebetegségek kezelésében és/vagy megelőzésében. Különösen fontos vesebetegségek többek között a következők: diabéteszéé nefröpátia, krónikus vesebetegség, proteinuria és különösen az akut vesesérüíés vagy akut veseelégtelenség (lásd: Sharkovska és mtsai (2011) Clin. Lab. 57:507-515. és Newaz és mtsai (2010) Renal Failure 32:384-390,), Amikor vesebetegségek kezelésében alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal, AT5 receptor antagonistákkal és díureiíkumokkaí.
Megelőző kezelés [ÖÖ74] A nátriuretikus peptidek hatásainak potencirozása révén a találmány szerinti vegyületektől azt is várjuk, hogy a nátriuretikus peptidek antihipertróíiás és antifibrotíkus (lásd: Potter és mtsai (2009) Handbook of Experimental
Pharmacology 191:341-386.) hatásainak köszönhetően a találmány szerinti vegyüíetek alkalmazhatók megelőző kezelésben, például szívízominfarkíus utáni szívelégtelenség progressziójának megelőzésében., angiopiasztíka utáni artériás resztenózís megelőzésében, véredényfalak érmütét utáni megvastagodásának megelőzésében, ateroszklerózis megelőzésében és diabéteszes angíopátia megelőzésében.
Glaukóma [00751 A nátríuretikus peptídek hatásainak potencirozása révén a találmány szerinti vegyületektő! azt várjuk, bogy alkalmazhatók glaukóma kezelésében. Lásd például: Diestelhorst és mtsaí (1989) International Ophthalmology 12:99-101, Amikor glaukóma kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyüíeteket kombinálhatjuk egy vagy több további glaukóma elleni szerrel. Fájdalom enyhítése [0076] NEP-ínhibitorokként a találmány szerinti vegyületektő! azt várjuk, hogy gátolják az endogén enkefalínok lebomlását, és így az ilyen vegyüíeteket fájdalomcsillapítókként is alkalmazhatjuk. Lásd például: Roques és mtsai (1980) Nature 288:286-288., és Thanawala és mtsai (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Amikor fájdalom kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyüíeteket kombinálhatjuk egy vagy több további antinociceptiv hatóanyaggal, így például aminopeptidáz N vagy dipeptidí! peptidáz Ili inhibitorokkal, nem-szíeroid gyulladáscsökkentő szerekkel, monoamin-újrafelvétei gátlókkal, izomlazltókkal, NMDA receptor antagonistákkal, opioid receptor agonistákkal, 5-HTid szerotonin receptor agonistákkal és tricíklusos antidepresszánsokkal.
További alkalmazhatóságok [0077] NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületektő! azt is várjuk, hogy köhögésesiílap'itó szerekként is alkalmazhatók, valamint alkalmazhatók májcirrózissal társuló portállá magas vérnyomás (iásd: Sansoe és mtsaí (2005) J. Hepatol. 43:791-798.), rák (lásd: Veseiy (2005) J. Investigative Med. 53:380-365.), depresszió (lásd: Noble és mtsai (2007) Exp. öpin. Then Targets 11:145-159.), menstruációs rendellenességek, idő előtti vajúdás, pre-eclampsia, endometriózis, reprodukciós rendellenességek (például férfi és női terméketlenség, polícisztás petefészek szindróma, implantációé hiba), és férfi és női szexuális diszfunkció, többek között férfi erekciós diszfunkció és női szexuális izgalmi rendellenesség kezelésében. Közelebbről a találmány szerinti vegyületektől azt várjuk, hogy alkalmazhatók női szexuális díszfunkció kezelésében (lásd: Pryde és mtsai (2ÖÖ8) J. Med. Chem. 49:4409-4424), amelyet gyakran úgy határoznak meg, hogy női páciens szexuális kifejezésben nehezen taiál kielégülést vagy képtelen erre. Ide tartoznak különböző női szexuális rendellenesség-változatok, szemléltetésképpen és nem kizárólag, csökkent szexuális vágy rendellenesség, szexuális izgalmi rendellenesség, orgazmus rendellenesség és szexuális fájdalom rendellenesség. Amikor iiyen rendellenességek, különösen női szexuális diszfunkció kezelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk a következő másodlagos szerek közül eggyel vagy többel: PDE-V inhibitorok, dopamin agonísták, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonísták, androgének és ösztrogének. NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületektől azt is várjuk, hogy gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek, és ilyenként alkalmazhatók, különösen sztatinokka! kombinációban.
[0078] Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a NÉP szerepet játszik idegi funkció szabályozásában inzulinhíányos diabétesz és diéta által kiváltott elhízás esetén. Coppey és mtsai (2011) Neuropharmacology 60:259-288. Ezért, NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően, a találmány szerinti vegyületektől azt is várjuk, hogy alkalmazhatók védelem biztosítására diabétesz vagy diéta által kiváltott elhízás által okozott ídegkárosodás ellen.
[0079] Találmány szerinti vegyüíet dózisonként vagy naponta összesen adagolt mennyiségét előre meghatározhatjuk, vagy páciensenként egyedi alapon határozhatjuk meg számos tényező, így többek között a páciens állapotának természete és súlyossága, a kezelt állapot, a páciens kora, testtömege és általános egészségi állapota, a páciens hatóanyaggal szembeni toleranciája, az adagolás útja, gyógyszerészeti szempontok, így például a vegyüiet aktivitása, hatékonysága, farmakokínetíkai és toxikológiai profilja és bármely adagolt másodlagos szer, és hasonló tényezők figyelembe vételével. Betegségben vagy orvosi ellátást igénylő állapotban (például magas vérnyomásban) szenvedő páciens kezelését kezdhetjük előre meghatározott adagolással vagy a kezelőorvos által meghatározott adagolással, és a betegség vagy az orvosi ellátást igénylő állapot, illetve tüneteinek megelőzéséhez, javításához, visszaszorításához vagy enyhítéséhez szükséges ideig folytatjuk, ilyen kezelés alatt álló pácienseket jellemzően rutinszerűen ellenőrzünk, hogy meghatározzuk a terápia hatékonyságát, így például a magas vérnyomás kezelése esetén alkalmazhatunk vérnyomás-mérést a kezelés hatékonyságának megállapítására, Más, a jelen leírásban ismertetett betegségekkel és állapotokkal kapcsolatban hasonló indikátorok jói Ismertek és könnyen hozzáférhetők a kezelőorvos számára. Az orvos által végzett folyamatos monitorozás biztosítja, hogy a találmány szerinti vegyület optimális mennyiségét adagoljuk bármely adott időben, és elősegíti a kezelés időtartamának meghatározását. Ez különösen értékes, amikor másodlagos szereket is adagolunk, mivel azok megválasztása, adagolása és a kezelés időtartama szintén beállítást igényelhet. ilyen módon a kezeíési rendet és az adagolási ütemezést beállíthatjuk úgy a terápia folyamán, hogy a kívánt hatást biztosító íegkisebb mennyiségű aktív szert adagoljuk, továbbá hogy az adagolást annyi ideig folytassuk, amennyi ahhoz szükséges, hogy sikeresen kezeljük a betegséget vagy az orvosi elíátást igénylő állapotot.
Vizsgálati eszközök £0030] Mivel a találmány szerinti vegyüiefek in vívó olyan vegyületekké metaboíizálódnak, amelyek neprilizininhíbítor aktivitással rendelkeznek, használhatjuk azokat kutatási eszközökként is olyan biológiai rendszerek vagy minták vizsgálatára vagy tanulmányozására, amelyek NÉP enzimet tartalmaznak, így például olyan betegségek tanulmányozására, ahol a NÉP enzim vagy annak peptid-szubsztráfjai szerepet játszanak. Ezért a találmány használható találmány szerinti vegyüíetet kutatási eszközként aíkaímazó eljárásban, amely során biológiai vizsgálatot folytatunk találmány szerinti vegyület alkalmazásával Ilyen ín vitm vagy in vim folytatott vizsgálatokban bármilyen alkalmas biológiai rendszert vagy mintát alkalmazhatunk, amely NÉP enzimet tartalmaz, ilyen vizsgálatokhoz megfelelő reprezentatív biológiai rendszerek vagy minták íehetnek többek között, de nem kizárólag, sejtek, sejt-extraktumok, plazma-membránok, szövetminták, izoiáit szervek, emlősök (például egerek, patkányok, tengerimalacok, nyulak, kutyák, sertések, emberek és így tovább), és hasoniók, az emlősök különösen fontosak. Például emlősben NÉP enzim aktivitást gátolhatunk találmány szerinti vegyüiet NEP-gátió mennyiségének adagolásával. Találmány szerinti vegyületeket vizsgálati eszközökként is használhatunk ilyen vegyítetek alkalmazásával végzett biológiai vizsgálatok folytatásával.
[0081] Kutatási eszközként történő használatkor NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszert vagy mintát jellemzően találmány szerinti vegyület NÉP enzimet gátló mennyiségével érintkeztetünk. Miután a biológiai rendszert vagy mintát kitettük a vegyüietnek (exponáltuk), a NÉP enzimet gátló hatásokat szokásos eljárások és felszerelés segítségével határozzuk meg, így például kötődési vizsgálatban mérjük a receptor-kötődést vagy funkciós vizsgálatban mérjük a ligandum-medíált változásokat. A kitevés (expozíció) azt jelenti, hogy sejteket vagy szöveteket érintkeztetünk a vegyütettel, adagoljuk a kristályos vegyüietet emlősnek, például /.p., p.o,, lv., s.c. vagy inhaiációs úton és így tovább. Ez a meghatározó lépés magában foglalhatja válaszreakció mérését (kvantitatív elemzés) vagy magában foglalhatja megfigyelés végzését (kvalitatív elemzés). A válaszreakció mérése magában foglalja például a vegyület biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásainak szokásos eljárásokká! és felszereléssel, így például enzimaktivitás vizsgálatokkal történő meghatározását, és funkciós vizsgálatokban az enzimszubsztrát vagy -termék által médiáit változások mérését. A vizsgálati eredményeket alkalmazhatjuk az aktivitási szint, valamint a vegyüíet kívánt eredmény eléréséhez szükséges mennyiségének, azaz NÉP enzimet gátló mennyiségének meghatározására. A meghatározó lépés jellemzően magában foglalja a NÉP enzim-gátlás hatásainak meghatározását.
[0082] Ezenkívül találmány szerinti vegyüteteket alkalmazhatunk kutatási eszközökként más kémiai vegyüleíek értékelésére, és így használhatunk szkríneiő vizsgálatokban is például olyan új vegyü letek megtalálására, amelyek NEP~gátSó aktivitással rendelkeznek. Ilyen módon a találmány használható biológiai vizsgálatban tesztvegyületet értékelő eljárásban, amely során (a) biológiai vizsgálatot végzünk tesztvegyülettel, így egy első vizsgálati értéket kapunk; (b) biológiai vizsgálatot végzünk találmány szerinti vegyütettel, így egy második vizsgálati értéket kapunk; aho! az (a) iépést a (b) lépés eiőtt, után vagy azza! párhuzamosan végezzük; és (c) az (a) lépésben kapott eiső vizsgálati értéket összehasonlítjuk a (b) lépésben kapott vizsgálati értékkel. Biológiai vizsgálat példán! a NÉP enzim-gátló vizsgálat, ilyen módon találmány szerinti vegyü leteket standardként alkalmazunk olyan vizsgálatban, amelyben lehetőség van tesztvegyülettel és találmány szerinti vegyüietiel eredmények összehasonlítására azoknak a tesztvegy ületeknek az azonosítására, amelyeknek körülbelül azonos vagy nagyobb aktivitásuk van, ha van aktivitásuk. így például egy lesztvegyület vagy tesztvegyület-csoport pK, adatait hasonlítjuk össze a találmány szerinti vegyület pK, adataival azon tesztvegyületek azonosítására, amelyek rendelkeznek a kívánt tulajdonságokkal, például azon tesztvegyületek azonosítására, amelyek pK; értékei körülbelül azonosak vagy meghaladják a találmány szerinti vegyületéi, ha vannak ilyenek. Ez magában foglalhatja mind az összehasonlító adatok létrehozását (megfelelő vizsgálatok alkalmazásával), mind a tesztadatok elemzését a fontos tesztvegyületek azonosítására.
[0083] A találmány használható továbbá NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszer vagy minta tanulmányozási eljárásában, az eljárás során: (a) a biológiai rendszert vagy mintát érintkezésbe hozzuk találmány szerinti vegyüiettei; és (b) meghatározzuk a vegyület biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásait.
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS FORMULÁK
[0084] A találmány szerinti vegyüieteket jellemzően gyógyszerkészítmény (gyógyászati kompozíció vagy formula) formájában adagoljuk egy páciensnek. Az ilyen gyógyszerkészítmények adagolhatók a páciensnek bármilyen elfogadható adagolási úton, többek között, de nem kizárólag orálisan, rektálisan, vagináiban, nazálisán, inhalálás útján, topikálisan (pl, transzdermálísan), okuíárisan és parenterálisan. Továbbá, a találmány szerinti vegyüíetek adagolhatók például orálisan, pl. több dózisban naponta (például két, három vagy négy alkalommal naponta), egyetlen napi dózisban vagy egyetlen heti dózisban. Természetes, hogy a találmány szerinti vegyüíetek bármely formája (azaz szabad bázis, szabad sav, gyógyászatílag elfogadható só, szolvát stb.), amely alkalmas az adagolás adott módjára,, használható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben.
£00853 Ennek megfelelően az egyik kiviteli alakban a találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tartalmaz gyógyászatílag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyüíetek A készítmények, kívánt esetben, tartalmazhatnak más terápiás és/vagy formuláié szereket. Amikor készítményekről van szó, a "találmány szerinti vegyüief-re "hatóanyagú-ként is hivatkozhatunk, hogy megkülönböztessük a formula (készítmény) más komponenseitől, így például a hordozóanyagtól. Így természetes, hogy a “hatóanyag” kifejezés kiterjed az I képletű vegyületekre, valamint a vegyül et gyógyászatslag elfogadható sóira, szolvátjaira és előgyógyszereire is.
[0088] A találmány szerinti gyógyszerkészítmények jellemzően találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák, A szakemberek felismerik azonban, hogy egy gyógyszerkészítmény tartalmazhat a terápiásán hatásos mennyiségnél többet, így például az ömlesztett készítményekben, vagy a terápiásán hatásos mennyiségnél kevesebbet, azaz olyan egységdózisokat, amelyeket többszöri adagoíásra terveztek a terápiásán hatásos mennyiség eléréséhez. A készítmény jellemzően körülbelül 0,01-95 tömeg%, ezen belül körülbelül 0,01-30 tömeg%, így például körülbelül 0,01-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, az aktuális mennyiség magától a készítménytől, a beadás útjátói, az adagolás gyakoriságától stb. függ. Az egyik kiviteli alakban az orális adagolásra alkalmas adagolási forma például tartalmazhat körülbelül 6-70 tömeg%, vagy körülbelül 10~6ö tömeg% hatóanyagot.
[0087] Bármely szokásos hordozóanyag vagy segédanyag használható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Az adott hordozóanyag vagy segédanyag, vagy hordozóanyagok és segédanyagok kombinációjának megválasztása az adott páciens kezelésére alkalmazott adagolás módjától vagy az orvosi ellátást igénylő állapot vagy a betegáííapot típusától függ. Ebben a tekintetben az adott adagolási módra megfelelő készítmény előállítása a gyógyszerészet területén jártas szakemberek ismereteihez tartozik. Továbbá, az ilyen készítményekben használt hordozóanyagok vagy segédanyagok a kereskedelemben kaphatók. További szemléltetésként, szokásos formulálási technikák vannak leírva a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Maryland (2000); és a H, C. Ansel és misai. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, MariSand (1999) kézikönyvekben, [0088] Azoknak az anyagoknak reprezentatív példái, amelyek gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagként szolgálhatnak, többek között, de nem kizárólag, a következők: cukrok, ilyenek például a laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, ilyenek például a kukoricakeményítő és burgonyakeményító; cellulóz, ilyenek például a mikrokristályos cellulóz és származékai, így például nátrium-karboximetil-cellulóz, etilcelíulóz és eelíulóz-acetát; porított tragakanta; maláta; zselatin; falkum; segédanyagok, ilyenek például a kakaóvaj és kúpviaszok; olajok, ilyenek például a földímogyoróolaj, gyapotmagoíaj, sáfrányolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és szójaolaj; glikolok, Így például propílénglikol; poliolok, ilyenek például a glicerin, szóróit, mannst és políetilénglikol; észterek, ilyenek például az etií-oleát és az etii-laurát; agar; pufferelö szerek, ilyenek például a magnézium-hidroxid és az alumíníum-hidroxid; alginsav; pirogénmentes víz; izotóniás só-oldat; Ringe r-oldat; etil-alkohol, foszfát puffer oldatok; nyomás alatti hajtógázok, ilyenek például a kiórfluorkarhonok és a hidrofluorkarbonok; és más nem-toxikus összeférhető anyagok, amelyeket gyógyszerkészítményekben használnak. {0089] Gyógyszerkészítményeket jellemzően úgy készítünk, hogy a hatóanyagot alaposan és bensőségesen elegyítjük vagy keverjük gyogyászatílag elfogadható hordozóanyaggal és egy vagy több tetszőleges komponenssel. A képződött egyenletesen összekevert elegyet/keveréket ezután lehet formálni vagy tablettákba, kapszulákba, pilulákba, tartályokba, patronokba, adagolókba, és hasonlókba tölteni szokásos eljárások és készülékek alkalmazásával.
[0090] Az egyik kiviteli alakban a gyógyszerkészítmények megfelelőek orális adagolásra. Az orális adagolásra megfelelő készítmények lehetnek pl. kapszulák, tabletták, pílulák, gyógycukorkák, levélkék, drazsék, porok, szemcsék, vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült oldatok vagy szuszpenzíók; olaj-a-vízben vagy víz-az-oiajban folyadék emulziók; elixírek vagy szirupok; és hasonlók formájában; mindegyik a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza.
[0091] A készítmény, amikor orális adagolásra szánjuk szilárd adagolási formában (kapszulák, tabletták, pilulák, és hasonlók), jellemzően tartalmazza a hatóanyagot és tartalmaz egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot, így például nátrium-citrátot vagy dikalcium-foszfátot. A szilárd adagolási formák tartalmazhatnak töltőanyagokat vagy íérfogatnövelöket is, így például keményítőket, mikrokristályos ceíluíózt, laktózt, szacharózt, glükózt, mannitol és/vagy kovasavat; kötőanyagokat, így például karfooximetiicellulózt, alginátokat. zselatint, poli(vini!-pirrolidon)t, szacharózt és/vagy akácmézgát; humektáns anyagokat, így például glicerint; szétesést elősegítő szereket, így például agar-agart, kalcium-karbonátot, burgonya- vagy tápiókakeményítőt, aígínsavat, bizonyos szilíkátokat és/vagy nátrium-karbonátot; oldódást lassító szereket, így például paraffint; felszívódást gyorsítókat, így például kvaterner ammőnium-vegyüíeteket; nedvesítőszereket, így például cetil-alkohoit és/vagy glicerin- monosztearátot, abszorbenseket, így például kaolint és/vagy bentonítagyagot; kenőanyagokat, így például talkuroot, kaicíum-sztearátot, magnézíum-sztearátöt, szilárd poííetiíéngiikoíokaf, nátrium-íaunl-szulfáíoí és/vagy ezek keverékeit; színező szereket; és pufferelö szereket [0092] Tapadásgátló anyagok, hatóanyag leadást szabályozó szerek, nedvesítő szerek, bevonó szerek, édesítő, ízesítő és illatosító szerek, tartósítószerek és antioxidánsok is Jelen lehetnek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Tabletták, kapszulák, pilulák, és hasonlók példaként említett bevonó szerei többek között azok, amelyeket enterális bevonatokhoz használnak, ilyen például a ceílulóz-aceíát-ftalát, polivinii-acetát-ftaiét, hidroxlpropikmetiiceilulóz-ftalát, metakrílsav-metakrísav-észter kopoilmerek, ceíluióz-acetát-trimeilitát, karboxímetík etileeííulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz-acetáí-szukcínát, és a hasonló bevonó szerek. A gyógyászatilag elfogadható antioxidánsok példái többek között: a vízben oldódó antioxidánsok, ilyenek például az aszkorbinsav, cisztein-hídroklorid, nátríum-biszulfát, nátríum-metabiszulfát, nátrium-szulfit, és a hasonló antioxidánsok; az olajban oldódó antioxidánsok, ilyenek például az aszkorbil-paimitát, butíiezett hídroxianizol, butílezett hidroxitoluoí, íecitin, propil-galláf, alfa-tokoferoi, és a hasonlók; és a fémkelátképző szerek, ilyenek például a cítromsav, etilénéiamin-tetraecetsav, szorblt, borkősav, foszforsav, és a hasonlók.
[0093] Készítményeket formulálhatunk a hatóanyag lassú vagy szabályozott leadásának biztosítására is, például hidroxipropikmetikceiíulóz változó részarányainak vagy más polimer mátrixok, iiposzórnák és/vagy mikrogömböcskék alkalmazásával. A taíáimány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak opálosodást okozó szereket, és formuiálhatók oly módon, hogy a hatóanyagot csak vagy elsősorban a gasztrointesztínátis-traktus egy bizonyos részében adják íe, adott esetben késleltetett módon, A használható beágyazó készítmények példái többek között polimer anyagok és viaszok. A hatóanyag lehet míkrokapszuíázott formában is, adott esetben egy vagy több, az előzőekben leírt segédanyaggal.
[0094] Orális adagolásra szánt megfelelő folyékony adagolási formák többek között, szemléltetésképpen, gyógyászatilag elfogadható emulziók, míkroemulzíók, oldatok, szuszpenzíók, szirupok és elíxlrek. A folyékony adagolási formák jellemzően tartalmazzák a hatóanyagot és tartalmaznak közömbös hígítószert, így például vizet vagy más oldószereket, szolubiiízáló szereket és emulgeátorokat, ilyenek például az etil-alkohol, izopropíl-aikohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzii-benzoát, propílénglikoi. 1,3-butHén-glikol, olajok (például gyapotmag-, földimogyoró-, kukorica-, csíra-, olíva-, ricinus- és szezámolaj), glicerin, tetrahidrofurii-alkoho!, políetiiénglikolok és szorbitán-zsírsav-észterek, és ezek elegyei. A szuszpenziők tartalmazhatnak szuszpendáló szereket, ilyenek például az etoxilezett-izosztearií-alkohoíok, polioxietilén-szorbit és szorbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, aíumíniurn-metahidroxid, bentonít, agar-agar és tragakanta, és ezek keverékei, [0095] Az orális adagolásra szánt találmány szerinti gyógyszerkészítmények csomagolhatok egység adagolási formába. Az "egység adagolási forma" kifejezés fizikailag diszkrét egységre utal, amely alkalmas páciensnek való adagolásra, azaz mindegyik egység tartalmazza a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét, amelyet úgy számolnak ki, hogy produkálja a kívánt terápiás hatást vagy önmagában, vagy egy vagy több további egységgel kombinációban, ilyen egység adagolási formák lehetnek például kapszulák, tabletták, píiulák, és hasonló formák.
[0Ö96] Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti készítmények alkalmasak inhalálás útján történő adagolásra, és jellemzően aeroszol vagy por formában vannak. Az ilyen készítményeket általában jói ismert leadó eszközök, így például porlasztó, száraz por vagy mért-dőzisú inhalátor alkalmazásával adagolják. A porlasztó eszközök nagy sebességű levegőáramot állítanak elő, ami a készítmény kődszerü permedé válását okozza, és a permet a páciens légzőtraktusába kerül. Egy porlasztóba szánt készítmény például a hatóanyagot hordozóban oldva oldatként vagy míkronizáíva és hordozóval kombinálva belélegezhető méretű míkronízált részecskék szuszpenzíójaként tartalmazza. A száraz por inhalátorok a hatóanyagot szabadon szálló porként adagolják, ami a beíégzés során a páciens légáramában diszpergálódik, Egy száraz por készítmény például tartalmazza a hatóanyagot szárazon keverve segédanyaggal, ilyenek például a íaktóz, keményítő, mannit, dextróz, poiitejsav, poülaktid-ko-glikolid, és ezek kombinációi. A mért-dózisú inhalátor a hatóanyag mért mennyiségét bocsátja ki kompresszált hajtőgáz alkalmazásával. Egy példaként említett mért-dózisú készítmény a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza cseppfolyós hajtógázban, így például kíórfluorkarbonban vagy hídrofiuoralkánban. Az ilyen készítmény adott esetben jelen levő komponensei többek között társ-oldószerek, így például etanoi vagy pentán, és felületaktív anyagok, ilyenek például a szorbitán-triolát, olajsav, lecítin, glicerin és a nátrium-íauríl-szulfát. Az ilyen készítmények jellemzően úgy készülnek, hogy hűtött vagy nyomás alatti hídrofluoraíkánt adunk egy megfelelő tartályba, amely tartalmazza a hatóanyagot, tartalmaz etanoit (ha jelen van) és tartalmazza a felületaktív anyagot (ha jelen van), Szuszpenzíó készítéséhez a hatóanyagot mikronízáljuk, és utána kombináljuk a hajtógázzal. Más esetben a szuszpenzíé készítmény előállítható oly módon, hogy a hatóanyag mikronízált részecskéire felületaktív anyag bevonatot viszünk fel porlasztva szárítással, A készítményt ezután egy aeroszol tartályba töltjük, ami az inhalátor részét képezi, [DOST] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk parenterálisan is (például szubkután, intravénás, intramuszkulárís vagy intraperítoneálís injektálás utján). Ilyen adagolásra a hatóanyagot steril oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban bocsátjuk rendelkezésre. Ilyen készítmény előállítására használt oldószerekre példa többek között a víz, só-oldat, kis moíekulatömegű alkoholok, így például propiíénglikol, políetíiéngükol, olajok, zselatin, zsírsav-észterek, így például etií-oieát, és a hasonló oldószerek. A parenterális készítmények tartalmazhatnak egy vagy több antíoxidánst, szoíubiiízáló, stabilizáló, tartósító, nedvesítő szereket, emuígeátorokat és diszpergáló szereket. A felületaktív anyagok, további stabilizáló szerek vagy pH-beállitó szerek (savak, bázisok vagy pufferek) és az antíoxidánsok különösen hasznosak a készítmény stabilitásának biztosítása, például az esetleg jelen levő észter- és amidkötések hidrolízisének, vagy esetleg jelen levő tioíok dimerízálódásának minimálisra csökkentése vagy elkerülése szempontjából. Ezek a készítmények sterillé tehetők steril injektálható közeg, sterilizáló szer, szűrés, besugárzás vagy hő alkalmazásával. Az egyik speciális kiviteli alakban a parenterális készítmény gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként tartalmaz vizes ciklodextrin-oldatot. Megfelelő cíkíodextrinek többek között az olyan ciklikus molekulák, amelyek hat vagy több α-D-glükopiranóz egységet tartalmaznak 1,4-helyzeteknél lévő kötésekkel összekapcsolva, mint az amilázban, ß-ciklodexthnben vagy cikloheptaamilózban, Ciklodextrinek példái többek között a cikíodextrín-származékok, ííyenek például a hidroxipropil- és a szuífobutií-éter-ciklodextrinek, mint például a hidroxipropil-ß-ciklodextrin és a szulfobutil-éter-β-ciklodextrin. Az ilyen készítményekben alkalmazható pufferek többek között a karbonsav-alapú pufferek,, ilyenek például a cifrát, laktál és maieát puffer-oldatok.
[0098] Találmány szerinti vegyieteket adagolhatunk transzdermálísan is, amihez ismert transzdermáiis adagolórendszereket és segédanyagokat használunk. A vegyületet összekeverhetjük például áthatolás-fokozokkal, ilyenek például a propüénglikol, poiietilénglikol-monoiaurát a2acíkloalkán-2-onok, és hasonlók, és tapaszba vagy hasonló adagolórendszerbe foglalhatjuk. További segédanyagok, többek között zseíésftö szerek, emulgeálorok és pufferek használhatók kívánt esetben az ilyen transzdermáiis készítményekben. Másodlagos szerek [0099] A találmány szerinti vegyítetek hasznosak lehetnek valamely betegség egyetlen kezeléseként, vagy kombinálhatok egy vagy több terápiás szerrel annak érdekében, hogy a kívánt terápiás hatást kapjuk. így az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmaznak más olyan hatóanyagokat, amelyeket a találmány szerinti vegyülettel együtt adagolunk. A készítmény például tartalmazhat továbbá egy vagy több hatóanyagot (amely(ek)re "másodlagos szer(ek}ként is utalunk“}. Az ilyen terápiás szerek a szakterületen jól ismertek, és ezek többek között a következők: adenozin receptor antagonisták, g~ adrenerg receptor antagonisták, ßi~adrenerg receptor antagonisták, ß2~adrenerg receptor agonisták, kétfős-hatású ß-adrenerg receptor antagonista/en-receptor antagonisták, előrehaladott glikációs végtermék török, aidoszteron antagonisták, aldoszteron szintáz inhibitorok, aminopeptidáz N inhibitorok, androgének, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok és kettős hatású angíotenzín-konvertáíó enzím/neprilizín inhibitorok, angiotenzin-konvertáló enzim 2 aktivátorok és stimuiátorok, angiotenzin-íl vakcinák, antikoagulánsok, cukorbetegség eüeni szerek, hasmenés elleni szerek, glaukóma eííeni szerek, antWipid szerek, antinocíeeptiv szerek, antí-trombotíkus szerek, ATi receptor antagonisták és kettős hatású Ali receptor antagonísta/neprilizín inhibitorok és muítífunkciós angiotenzin receptor blokkolók, bradikínin receptor antagonisták, kalcium-csatorna biokkolók, kimáz inhibitorok, digoxin, díuretikumok, dopamin agonisták, endotelin-konvertáló enzim inhibitorok, endoteíin receptor antagonisták, HMG-CoA reduktáz inhibitorok, ösztrogenek, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamin-újrafeivéte! gátlók, izomrelaxánsok, nátriuretíkus peptidek és analógjaik, nátríuretikus peptid clearance receptor antagonisták, neprüízininhíbítorok, nitrogén- oxid donorok, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek, N-metíi-d-aszpartát receptor antagonisták, opioid receptor agonisták, foszfodiészteráz Inhibitorok, prosztagíandín analógok, prosztagíandsn receptor agonisták, renin inhibitorok, szelektív szerotonín-újrafelvétei gátlók, nátrium-csatorna blokkolók, oldható guanííát oikíáz stimuíátorok és aktivátorok, triciklusos antidepresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták, és ezek kombinációi. Ezeknek a szeneknek speciális példáit a jelen leírásban részletezzük.
PtOOJ A fentieknek megfelelően a találmány egy még további aspektusában a gyógyszerkészítmény tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet, második hatóanyagot és gyógyászatííag elfogadható hordozóanyagot. Harmadik, negyedik stb. hatóanyagot szintén foglalhatunk a készítménybe. Kombinációs terápiában a találmány szerinti vegyület mennyisége, amelyet beadunk, valamint a másodlagos hatóanyagok mennyisége kisebb lehet annál, mint amit monoterápia esetében jellemzően adagolunk, [Ö1Ö1] Találmány szerinti vegyületekei fizikailag keverhetünk a második hatóanyaggal olyan készítmény előállítására, amely tartalmazza mindkét hatóanyagot, vagy mindegyik szer lehet különálló és eltérő készítményben jelen, amelyeket a páciensnek ugyanakkor vagy külön időpontokban adagolunk. Találmány szerinti vegyüíetet kombinálhatunk például egy második hatóanyaggal szokásos eljárások és eszközök/berendezések alkalmazásával a hatóanyagok olyan kombinációjának előállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet és második hatóanyagot. Továbbá, a hatóanyagokat kombinálhatjuk gyógyászatííag elfogadható hordozóanyaggal olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet, második hatóanyagot és gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagot. Ebben a kiviteli alakban a készítmény komponenseit jellemzően elegyítjük vagy keverjük fizikai keverék előállítására. A fizikai keveréket azután terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk a jelen leírásban ismertetett bármeíy ütőn, [Ö1Ö2J Más esetben a hatóanyagok különállóak és megkülönböztethetők maradnak a páciensnek történő beadást megelőzően. Ebben a kiviteli alakban a hatóanyagok nincsenek fizikaiíag összekeverve az adagolás előtt, hanem azokat külön-külön készítményekként adagoljuk egyidejűleg vagy eltérő időpontokban adagoljuk azokat külön-külön készítményekként. Az ilyen készítményeket csomagolhatjuk külön-külön vagy csomagolhatjuk együtt egy készletben (kitben). A másodlagos szert, amikor eltérő időpontban adagoljuk, jellemzően 24 óránál rövídebb idő eltelte után adjuk be a találmány szerinti vegyület beadását kővetően, amely idő valahol a találmány szerinti vegyüíeítel való együttadagolás időpontjától a dózis beadása utáni körülbelül 24 óra elteltéig terjedő intervallumban van. Erre szekvenciális adagolásként is utalunk, így egy találmány szerinti vegyüleíet adagolhatunk orálisan egy másik hatóanyaggal egyszerre vagy egymást követően két tablettát használva, egy-egy tablettát használva mindegyik hatóanyaghoz, ahol a szekvenciális jelenthet a találmány szerinti vegyület beadása utáni közvetlen beadást, vagy valamennyi, előre meghatározott idővel (például egy órával vagy három órával) később történő beadást. Azt is számításba vesszük, hogy a másodlagos szert beadhatjuk a találmány szerinti vegyület beadását követően 24 óránál hosszabb idő elteltével. Más esetben a kombinációt beadhatjuk különböző adagolási úton, azaz például az egyiket orálisan, és a másikat inhalálás útján. [Ö1Ö3J Az. egyik kiviteli alakban a készlet tartalmaz egy első adagolási formát, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet, és legalább egy további adagolási formát, amely tartalmaz egy vagy több, a jelen leírásban említett másodlagos szert olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek a találmány szerinti eljárások megvalósításához. Az első adagolási forma és a második (vagy harmadik stb.) adagolási forma együtt tartalmazza a hatóanyagok terápiásán hatásos mennyiségét a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot kezeléséhez vagy megelőzéséhez egy páciensben, [0104] A másodlagos szer(ek), amikor alkalmazásra kerülnek, terápiásán hatásos mennyiségben vannak jelen, úgyhogy azokat jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely terápiásán jótékony hatást vált ki, amikor találmány szerinti vegyületie! együtt adagoljuk. A másodlagos szer lehet gyógyászatiiag elfogadható só, szolvát, optikailag tiszta sztereoízomer stb. formában, A másodlagos szer lehet előgyógyszer formában is, például amikor egy vegyület karbonsav-csoportja észterezve van, így az itt felsorolt másodlagos szerek szándékaink szerint magukban foglalnak minden ilyen formát, és a kereskedelemben kaphatók vagy szokásos eljárások és reagensek alkalmazásával elöállíthatók.
[0105] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk adenozin receptor antagonistávai, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, a naxifiliin, rolofiliin, SLV-320, teofiilin és a tonapofiliin. £01063 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk α-adrenerg receptor aníagonistával, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, a doxazozin, prazozín, tamszuíozín és a terazozin.
[Ö1Ö7J Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk ß-adrenerg receptor antagonistákka! ("βι-blokkolókkal") kombinációban. Reprezentatív ß;-blokkolók többek között, de nem kizárólag, az acébutolol, alprenolol, amoszulalol, arotínolol, atenolol, befunolol. betaxolol, bevantolol, bizoprolol, bopindoloi, bucindolol, bucumoloi, bufetoiol, bufuralol, bunítrolol, bupranolol, bubridin, butofilolol, karazoiol, karteolol, karvedílol, ceíiproloi, œtamolol, kloranolol, dílevaloí, epanolol, eszmolol, indenolol, íabetolol, levobunoloi, mepindoíol, metipranolol, metoproloí, így például metoproloí-szukcinát és metoproiol-tartarát, moprolol. nadolol, nadoxolol, nehivaloi, nebivoloí, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol szotalol, szufinalot, talindol, tertatolol, tilizoloi, timolol, toiiproiol, xibenolol, és ezek kombinációi. Az egyik kiviteli alakban a βι-aníagonístát az atenolol, bizoprolol, metoproíol, propranolol, szotalol, és ezek kombinációi közül választjuk. Jellemzően a βι-blokkolót elegendő mennyiségben adagoljuk ahhoz, hogy körülbelül 2-9ÖÖ mg-ot biztosítson dózisonként.
[0108] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk ßradrenerg receptor agonistáva!, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, az albuterol, bitolteroi, fenoteroi, formoteroí, indakaterol, izoetarín, levalbuterol, metaproterenoi, pírbuterol, szalbutamol, szalmefamoí, szafmeterol, terbutaíin, viíanterol, és a hasonló agonisták. A p2-adrenerg receptor agonistát jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként kőrülbeiü! 0,05-500 pg biztosításához.
[01093 Az egyik kivitelí alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk előrehaladott glikációs végtermék (AG£) törőve!, amelynek példája szemléltetésképpen és nem kizárólag, az aíagebrium (vagy ALT-711) és a ÏRC4149.
[Ö11Ö] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk aldoszteron antagonístávaí, amelynek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, az epierenon, spíronolakton, és ezek kombinációi. Az aldoszteron antagonistát jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő körülbelül napi 5-300 mg biztosítására.
[01111 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk aminopeptídáz N vagy dípeptidií peptidáz Ili inhibitorral, amelynek példája többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a besztatin és a PC1B (2-amíno-4~metilszulfonil bután tio!i metionin-tiöl).
[0112] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban angiotenzín-konvertáíó enzim (ACE) inhibitorral is. ACE inhibitorok reprezentatív példái többek között, de nem kizárólag, a következők: akkuprii, akcupríl, alacepril, benazepril, benazepriiát, kapioprif, ceranapril, cílazaprií, deíaprii, enaíapriS, enalapniát, fozinoprií, fozinoprilát, ímidaprif, lízinoprii, rnoexipril, monoprií, moveliipríí, pentoprií, perindopril, kinapríl, kinapriiát, ramiprii, ramiprüái, szaralazin-acetát, spírapril, temokapril, trandoiaprii, zofenopril, és ezek kombinációi.
[0113] Egy speciális kiviteii alakban az ACE inhibitort a következők közül választjuk: benazepril, kaptopríl, enaíaprií, lízinoprii, ramiprii, és ezek kombinációi. Jellemzően az ACE inhibitort elegendő mennyiségben adagoljuk ahhoz, hogy körülbelül napi: 1-150 mg mennyiséget biztosítson. Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kettős hatású angíoíenzimkonvertáló enzim/neprílízin (ACE/NEP) inhibitorral kombinációban adagolunk, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, az AVE-0848 {(4S, 7S, ?2ôR>7-[3~metil-2(S)-szulfanílbutíramido]-6-oxO"1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1~a][2]-benzazepin-4-karbonsav); AVE-7688 (ilepatril) és annak aíapvegyülete; BMS-182657 (2-[2-oxo‘3(SH3-fenil-2(S)-szuÍfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahÍdro-1H--1-benzazep}n- 1 -íljecetsav); CGS-35601 {N-[1~[4-metíi~2(S)- szulfanilpentánamídojciklopentíikarbonilj-L-triptofán); fazidotrií; fazidotríiát; enalaprílát; ER-32935 ({3R,6S,9aR)-6~[3fSj-metii-2fSj-szulfaniipentánamido]-5·· oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karbonsav}: gempatrilát; MDL-1Ö1264 ((4B,7S,12bR)-7-[2(SH2“rnorfoiinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,8,7,8,12b-oktahidropirído[2,1 -a][2Jbenzazepin-4-karbonsav)· MDL-101287 ([4S44ai7a{R*),12bß]]-7-[2-karboximetii)-3-fenilpropionamidoj-6~oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav); omapatrílát; RB-105 {N42(Sj-(merkc^ptometil)-3(',Rj''feniibutil]-L-aianin); szampatriíát; SA-898 ([2R,4Rj-N-[2-(2-htdroxifenil)-3-(3-merkaptopropionil)tíazolidin~4-ilkarbonil]·-L-feniíalanin); Sch~5Ö690 (N-[1(S)-karboxi-2-[N2-(metánszuífönil)-L~iizíiamíno]etíl]-L· valil-L-tirozin); és ezek kombinációi is ide sorolhatók. Az egyik speciális kiviteii alakban az ACE/NEP inhibitort a következők közül választjuk: AVE-7688, enalaprilát fazidotríí, fazidotrilát, oroapathlát, szampatriíát, és ezek kombinációi. [01143 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk angiotenzin -konvertáló enzim 2 (ACE2) aktívátorral vagy stirnulátorral. [01153 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk angiotenzin-l! vakcinával, amelyre példa többek között, de nem kizárólag az ATR12181 és a CYTÖÖ6~AngQb.
[0116] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk antikoaguiánssal, amelynek reprezentatív példái többek között, de nem kizárólag, a kumarínok, így például a warfarin; heparin; és a közvetlen trombin inhibitorok, ilyenek például az argatrobán, bivalirudín, dabigatrán és a íepírudín.
[0117] Egy további kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket cukorbetegség elleni szerrel kombinációban adagolunk. Ä cukorbetegség elleni szerek reprezentatív példái többek között injektálható hatóanyagok, valamint orálisán hatásos hatóanyagok, és ezek kombinációi. Injektálható hatóanyagok példái többek között, de nem kizárólag, az inzulin és az inzulinszármazékok. Orálisan hatásos hatóanyagok példái többek között, de nem kizáróíag. a biguanídok, így péídául a metformin; gíukagon antagonisták; a-glükozidáz inhibitorok: iíyenek például az akarbóz és a migjítol; dipeptidil peptidáz IV inhibitorok (DRP-ÍV inhibitorok), ilyenek például az aíogliptin, denagliptin, iinaglíptín, szaxagliptín, szitagiiptín és a viídaglíptin; meglítínídek, így például a repagiíníd; oxadiazolídindíonok; szulfonilkarbamídok, ilyenek például a kíorpropamíd, giimepirid, glipizid, giiburíd és a tolazamid; tíazolidindíonok, iíyenek például a pioglítazon és a rozíglítazon; és ezek kombinációi.
[0118] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket hasmenés elleni kezelésekkel kombinációban adagolunk. Reprezentatív kezelési lehetőségek többek között, de nem kizárólag, az orális rehidratácíós oldatok (ORS), a loperamid, difenoxilát és a bizmut-szubszalicilát.
[0119] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyüietet glaukóma elleni szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív glaukóma elleni szerek többek között, de nem kizárólag, az o-adrenerg agonísták, így például a brímonidín; ßt-adrenerg receptor antagonisták; topikális βι-blokkolók, ilyenek például a betaxolol, levobunoiol és a timolol; szénsav-anhidráz inhibitorok, így például az acetazoíamid, brínzoiamíd vagy dorzolamid; kolinerg agonisták, ilyenek például a cevímelin és a QMXB-anabazeín; epínefrin vegyületek; miotikumok, így például a piiokarpin; és aprosztagiandín analógok, [0120] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket anti-lipid szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív antí-lipid szerek többek között, de nem kizárólag, a kolszteril -észter transzfer protein inhibitorok (CETP- k), ilyenek például az anacetrapib, dalcetrapib és a torcetrapib; a sztatinok, ilyenek például az atorvasztatin, fluvasztaíin, iovasztatín, pravasztatin, rozuvasztatin és a szimvasztatin; és ezek kombinációi, [0121] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket anii trombotikus szerrel kombinációban adagolunk. Reprezentatív anti-trombotíkus szerek többek között, de nem kizárólag, az aszpirin; a trombociiaellenes szerek, ilyenek például a klopidogrél, prazugrél és a tikíopidin; a heparin, és ezek kombinációi.
[0122] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket ATi receptor antagonistával kombinációban adagolunk, amely antagonisták angiotenzin II 1 típusú receptor blokkolókként (ARB-ként) is ismertek. Reprezentatív ARB-k többek között, de nem kizárólag, az abitezartán, aziízartán (például az azílzarián-medoxomií}, benzílíozartán, kandezartán, kandezartán-cilexetil, elízartán, embuzartán, enoltazozartán, eprozartán, EXP3174, fonzartán, forazartán, glíciílozartán, irbezartán, izoteoíin, lezártán, medoximll, miifazaríán, oimezartán (például az cimezartán-medoxomil), opomízartán, pratozartán, ripizartán, szaprízartán, szaralazin, szarmezin, TAK-591, tazozartán, telmizartán, valzartán, zoiazartán, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban az AR8~t a következők közül választjuk: azilzartán-medoxomil, kandezartán-cilexetil, eprozartán, irbezartán, lezártán, olmezartán-medoxomil, szaprízartán, tazozartán, telmizartán, valzartán és ekek kombinációi. Sókra és/vagy előgyógyszerekre példa többek között a kandezartán-cilexetil, eprozartán-mezilát lozartán-káiium-só és az ölmazartán-rnedoxomil. Az ARB-í jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő körülbelül dózisonként 4-80Ö mg, például napi dózisokként 20-320 mg/nap biztosítására.
[0123] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban kettős hatású szerrel is, így például ATí receptor antagonista/nepriiizin inhibitorral (ARB/ΝΕΡ), amelynek példái többek között, de nem kizárólag, azok a vegyületek. amelyeket Allegrettí és munkatársai írtak le a 2008/0269306 és 20Ö9/Ö023228 számú US közzétételi iratokban (bejelentési nap: 2008. április 23.), ilyen vegyüiet például a 4,''{2"etoxi*4-etfl-5“[((S>'-2~merkaptO"4-metílpentanoilamino)-metilJimidazoS"1-ílmetil}-3>-'f]uorbifenil-2''karbonsav.
[0124] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban multifunkciós angiotenzin receptor blokkolókkal is, Ilyeneket írt le Kurtz &amp; Klein a (2009) Hypertension Research 32:826-834. irodalmi helyen.
[0125] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk hradíkinin receptor antagonistával. például íkatíbanttal (HÖE-140). Azt várjuk, hogy ez a kombinációs terápia előnyt jelenthet az angiödéma vagy az emelkedett bradikinin-szintek más. nem-kívánt következményeinek megelőzésében.
[0126] Az egyik kiviteli aiakban a találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagoljuk kalcium-csatorna blokkolókkal. Reprezentatív kalcium-csatorna blokkoló többek között, de nem kizárólag, az amlodípín, anipamil, aranipin, barnidipin, benciklán, benidipin, bepridíl, klentiazem, cílnidipin, cinnarizin, diltíazem, efonídipín, elgodipin, etafenon, feíodípín, fendiiin, fiunarizin, galíopamií, iszradípín, lacidipin, lerkanidipin, lidoflazin, íomenzin, manidipin, mibefradíl, nikardipin, nifedipin, niguldipin, niludipín, nilvadípín, nimodipín, nizoidipin, nitrendipin, nivaldipin, perhexilín, preníiamin, riozidin, szemotíadil, terodilín, tiapamii, verapamil, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban a kalcium-csatorna blokkolót a következők közül választjuk: amiodipin, bepridíl, diítiazem, felodipin, iszradípín, lacidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, niludipín, nimodipín, nizoidipin, riozidin, verapamil, és ezek kombinációi. A kalcium-csatorna blokkolót jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként körülbelül 2-5GÖ mg biztosítására.
[0127] Az egyik kiviteli aiakban a találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagoljuk kímáz inhibitorral, ilyenek például a TPC-806 és a 2-(5-formilamíno-6-oxo-2-feníM,6-dihidropirimidín-14l)*N-[{3(4~dioxo-1-fenil-7-{2-pindiíöxi)}~2·-heptiljacetamid (NK32Ö1).
[0128] Az egyik kiviteli aiakban taláimány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk diuretikummal. Reprezentatív diuretikumok többek között, de nem kizárólag, a szénsav-anhidráz inhibitorok, ilyen például az acetazolamíd és a díklorfenamid; kacsdiuretikumok, amelyek között vannak szulfónamid-származékok, ilyen például az acetazolamíd, ambuzíd, azoszemid, burnetaníd, butazoíamíd, kloramínofenamid, kiofenamid, klopamíd, kiorexolon, díszuifamid, etoxzoSamid, furoszemid. mefruzid, metazolamid, piretanid, torszemid, trípamíd és a xipamid, valamint a nem-szulfonamid diuretikumok, így például az etakrinsav és más fenoxíecetsav vegyüietek, ilyen például a tiemisav, índakrinon és a kínkarbát; ozmotikus diuretikomok, ilyen például a mannit; káiium-spóroíó diuretikumok, amelyek közé tartoznak az aidoszteron antagonisták, ilyen például a spironoiakton, és a Na+~csatorna inhibitorok, ilyen például az amilorid és a tríamterén; a tiazid és tiazid-szerü diuretikumok, ilyen péidául az altiazid, bendroflumetiazíd, benzilhidroklórtiazid, benztiazid, butiazid, klórtalidon, klórtiazid, cikíopentiazíd, cikíotíazid. epitiazid, etiazíd, fenkvizon, flumetíazíd, hidroklórtiazid, hidroflumetiazid, indapamíd, metiiklotíazíd, metikrán, metolazon, parafiutizid, poíitiazid, kvíntazon, teklotiazid és a triklórmetiazid, és ezek kombinációi. Az egyik speciális kiviteli alakban a díuretíkumot a következők közül választjuk: amilorid. bumetanid, klórtiazid, klórtalidon, diklorfenamid, etakrinsav, furoszemid, hidroklórtiazid, hidroflumetiazid, indapamíd, metiiklotíazíd, metolazon, torszemid, tríamterén, és ezek kombinációi. A díuretíkumot olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi körülbelül 5~5ü mg, jellemzőbben napi 6-25 mg biztosítására, mimeiteti a szokásos dózisok a következők: napi 6,25 mg, 12,5 mg vagy 25 mg.
[0129] Találmány szerinti vegyüieteket adagolhatunk kombinációban endotelím konvertáló enzim (EGE) inhibitorral is, erre példa többek között, de nem kizárólag, wwa foszforom időn, CGS 26303, és ezek kombinációi.
[Q13ÖJ Egy speciális kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket endotelin receptor antagonistával kombinációban adagolunk. Reprezentatív endotelin receptor antagonisták többek között, de nem kizárólag: a szelektív endotelin receptor antagonisták, amelyek az endotelin A receptorokra hatnak, ilyen péidául az avosentan, ambrizentán (ambrisentan), atrasentan, BQ-123, ciazosentan, darusentan, szitaxentán és a zibotentán; és a kettős endotelin receptor antagonisták, amelyek mind az endotelin A, mind a B receptorokra hatnak, ilyen például a bosentan (bozentán), macítentán, tezosentan).
[0131] Egy további kivitel alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagolunk egy vagy több HMGCoA reduktáz inhibitorral, amelyek sztatínokként is ismertek, Reprezentatív sztatínok többek között, de nem kizárólag, az atorvasztatín, fiuvasziatin, lovasztatin, pítavasztatln, pravasztatin, rozuvasztatin és a szimvasztatin.
[0132] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk monoamin-újrafeivétel gátlóval, amelynek példái többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a norepinefrin-újrafelvétel gátlók, ilyen például az atomoxetin, buproprion és a buproprion hídroxíbupropnon nevű metaboíitja, a maprotilín, reboxetin és a viioxazin; a szelektív szerotonín-újrafelvéiei gátlók (SSRI-k), ilyen például a Citalopram és a citalopram dezmetilcitalopram nevű metaboíitja, a dapoxetin, escítaíopram (például az eseitalopram-oxalát), fluoxetin és a fluoxeiin norfluoxetin nevű dezmetií metaboíitja, fluvoxamin (például a fluvoxamin-maíeáí), paroxetin, szertralin és a szertralin metaboíitja, a demetslszertralin; a kettős szerotonin-norepínefrim újrafelvéte! gátlók (SNRbk), ilyen például a bicifadin, duloxetln, milnaciprán, nefazodon és a venlafaxin; és ezek kombinációi.
[0133] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk izomrelaxánssal, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a karizoprodol, kíorzoxazon, cíklobenzaprin,. diflunizai, metaxalon, metokarbamol, és ezek kombinációi.
[0134] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nátriuretikus pepiiddel vagy analóggal, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, a következők: karperitid, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, neziritid, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc ), ularítid, cenderitid és az Ögawa és mtsai által a (2004) J. Biol. Chem 279:28825-31. irodalmi helyen leírt vegyületek. Ezekre a vegyietekre nátriuretikus pepiid receptor-A (NPR-A) agonístákként is szokás utalni. Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nátriuretikus peptid clearance receptor (NPR-C) antagonistával, ilyenek például a következők: SC-48542, oANF (4-23) és AP-811 (Veaíe (2ÖÖÖ) Bíoorg Med Chem Lett 10:1949-52 ). Az AP-811 például szí nerg izmust mutatott, amikor a tíorfán NÉP inhibitorral kombinálták (Wegner (1995) Clin. Exper. Hypert 17:861-876.).
[0.135] Egy másik kiviteti alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nepriíizin (NÉP) inhibitorral. Reprezentatív NÉP inhibitorok többek között, de nem kizárólag, a következők: AHU-377; kandoxatrü; kandoxatrilát; dexekadotríl ((+)-N-f2(R)-(acetiitiometii)-3Tenilpfopionil]glicin~benzil-0szter); CGS-24128 (3''[3~(bifenil-4-íl)-2-(foszfonometilamino)propionamido]ptOpionsav); CGS-24592 ((Sj~3-(3~(bifeni!-4-ií)-2-(foszfonometiíamíno)propíonamido]propíonsav); CGS~2515S (N~[9{'Rj'{acetí!tiometii)-1Ö*oxo~1-a2.acikiodekán-2{Sj-iíkart)onií]'4fíR,}~ hidroxi-L-pröiin-benzil-észíer); 3-(1-karfoarnoilciklohexií)propionsaV”Származékok, amelyeket a WO 2006/027880 szabadalmi iratban Hepworth és mtsai írtak le (Pfizer inc.); JMV-390-1 (2(R)-benzil~3“(N-hidroxíkarbamoil)propíonii~L--izoleuci!-L~ leucin); ekadotril; foszforamidon; retroiiorfán; RU-42827 (2~(merkaptometil)'-N«(4-pindínil)benzoípropionamid}; RU-44GG4 (N~(4~morfoíinií)-3-fení!-2- (szuífaniimetii)propionamid); SCH-3281 δ ((£>)-Ν·-(Ν-( 1 -karböxs--24eniieiíl)-'L- fenilalanil]~ß-aianin) és eíegyógyszere az SC Hl· 34826 (/S>N»[N^t“Í[(2,2-dimetil~ 1,3-dioxolän-4-il)metDxi|karbonil]-2-fen{ietil]"L-feni!alani!]-ß-aianin); szíalorfin; SCH~ 42495 (N~i2fSJ~(acetilszulfaniimetíl)-3-(2-metílfenií)propionii]~L-metionin~etil-észter}; spinorfin; SQ-28132 (N"í2-(merkapiometil)-1-oxo-3-fenílpröpiiJteucín); SO 28603 (N-[2~(merkaptometi!)~1-oxo-34enilpropii]-ß~aianin); SG-29Ü72 (7-p- (merkaptometi!)"1-oxo-3 feni)propil]amsnoJheptánsav); tíorfán és eíőgyógyszere a racekadotríl; UK-69578 (cisz-4~[[[1-[2~karboxí-3~(2- metoxietoxi)propil]cíkiopentií]karboníl]amino]cíklahexánkarbónsav); UK-447,841 (2-{1~[3~(4-klárfeni!}propiikarbamoi!]'Cik!opentilmetií}"4-metoxivajsav); UK-505,749 ((R)-2“met!l-3-{1'{3-(2"metilbenzotiazo!-6-H)propilkarbamoil]cikiopeníi!}propionsav); 5-bifenií~4il-4-í3-karboxípropíonílaminö}--2-metilpentánsav és 5-bífenil-4~ií~443-karboxipropioniiamino)~2"metiipentánsav-etii''észíer (Wö 2007/056546); dagiutri! [(3S,2’R}-3-{1-[2i-{etoxikarboni!)~4:-fenilbutíl]~eík!opentán-'1-karbonílamino}-2I3!4,5-tetrahidro~2-oxo~1H-1~benzazepin~1-ecetsav], amelyet Khder és mtsai írtak íe (WÖ 2007/106708, Novartis AG); és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli aíakban a NÉP inhibitort a következők közül választjuk: AH0377, kandoxatril, kandoxatriíát. CGS-24128, foszforamidon, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tíorfán, és ezek kombinációi. Egy különleges kiviteli aíakban a NÉP inhibitor olyan vegyüiet, mint amiiyen pi. a dagluírií vagy a CGS--263G3 ([N-[2~(bifenil-4-il)~1 (S>(1 H-tetrazoí-5~ íi)etiijamino]metiifoszfönsav), ameíy aktivitást mutat mind az endoteiin-konvertáio enzim (EGE), mind a NÉP inhibitoraként. Más kettős hatású ECE/NEP vegyüíetek szintén használhatók. A NÉP inhibitort olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi körülbelül 20-800 mg biztosítására, mímeliett a jeilemző napi dózisok 50 ~ 700 mg, gyakrabban napi 100 - 600 vagy 100 300 mg.
[0136] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagoíunk nitrogén-oxid donorral, amelyek példái többek között, de nem kizárólag, a nikorandii; a szerves nitrátok, így például a pentaeritríbtetranitrát; és a szidnoniminek, például iinszidomiri és molszidomín.
[0137] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyüíeteket nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAIÖ) kombinációban adagolunk. Reprezentatív NSAID-ok többek között, de nem kizárólag, az acemetacin, aeetii-szál ici isav, aiklofenák, aklofenák, almínoprofén, amfenák (amfenac), amiprilóz, aíoxiprin, anirolák (aniroiac), apazon, azapropazon, benorilát, benoxaprofén, bezpiperilon, broperamol, bukioxinsav, karprofén, klidanák, diklofenák, dífiunizál, diftalon, enoiikám, etodolák, etorikoxib, fenbufén, fenklofenák, fenklozinsav, fenoprofén, fentiazák (fentiazac), feprazon, flufenaminsav, fiufenizál, fluprofén, flurbiprofén, furofenák (furofenac), ibufenák (ibufenac), ibuprofén, indometacin, indoprofén, ízoxepák (ízoxepac), »zoxikám, ketoprofén, ketorolák (ketorolac), lofemizoí, lornoxíkám, meklofenamát, mekloíenamínsav, mefenaminsav, meloxikám, mezalamin, miroprofén, mofebutazon, nabumeton, naproxén, nifluminsav, oxaprozin, oxpinák (oxipinac), oxifenbutazon, fenilbutazon, píroxikám, pirprofén, pranoprofén, szalszalát, szudoxikám, szulfazalazín, szulindák, szuprofén, tenoxikám, tiopinák, tiaprofénsav, tioxaprofén, tolfenaminsav, toímetín, triflumídát, zídometacin, zomepírák, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban az NSAID-ot a következők közül választjuk: etodolák, flurbiprofén, Ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolák, meloxikám, naproxén, oxaprozín, píroxikám, és ezek kombinációi, [0138] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk N-metí!-d-aszpartát (NMDA) receptor antagonístával, amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, az amantadin, dextrometorfán, dextropropoxiíén, ketamin, ketobemídon. memantin, métádon és így tovább.
[0139] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket opioid receptor agonistávaí (amelyre opioid analgetíkumként is szokás hivatkozni), kombinációban adagolunk. Reprezentatív opioid receptor agonisták többek között, de nem kizárólag, a buprenorfin, butorfanoi, kodein, dihidrokodein, féntanil, hídrokodon, hidromorfon, ievallorfán, íevorfanoí, meperidin, métádon, morfin, naibufín, nalmefén, naiorfín, naloxon, naltrexon, nalorfin, oxikodon, oximorfon, pentazocin, propoxifén, tramadol, és ezek kombinációi. Bizonyos kiviteli alakokban az opioid receptor agonistát a kővetkezők közül választjuk, kodein, dihidrokodein, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oxikodon, oximorfon. tramadol, és ezek kombinációi, [0140] Egy speciális kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk foszfodiészteráz (PDE) inhibitorral, különösen POE-V inhibitorral. Reprezentatív PDE-V inhibitorok többek között, de nem kizárólag, az avanaííi, lodenafil, mirodenafil, szildenafil (Revatio©), tadaíafil (Adcirca©), vardenafti (Levitra©) és az udenafíl.
[0141] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket prosztaglandin analóggal (amelyre prosztanöídokként vagy prosztaciklin analógokként is szokás utalni) kombinációban adagolunk. Reprezentatív prosztaglandin analógok többek között, de nem kizárólag, a beraproszt-nátrium, bimatoproszt, epoprosztenol, tíoproszt, latanoproszt, tafluproszt, travoproszt és a treprosztinil, mimeíieit a bimatoproszt, iatanoproszt és a tafluproszt különösen fontos.
[0142] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk prosztaglandin receptor agonistával, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a bimatoproszt, iatanoproszt, travoproszt és Így tovább.
[0143] Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban renin inhibitorral is, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az aliszkírén, enaikirén, remíkirén, és ezek kombinációi.
[0144] Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban szelektív szeretőn in újrafeívétei inhibitorra! (SSRi). Reprezentatív SSRLk többek között, de nem kizárólag, a Citalopram és a Citalopram dezmetílcítalopram nevű metabolitja, a dapoxetin, escitaíopram (például az esacitaíopram-oxaiát), fluoxetin és a fluoxetin norfiuoxetin nevű dezmetil metabolitja, fluvoxamin (például a fiuvoxamln-maleát), paroxetín, szertraiin és a szertralin demetilszertraiin nevű metabolitja, és ezek kombinációi.
[0145] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk 5~HTtD szerotonin receptor agonistával, amelynek példái többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a triptánok, például aímotriptán. avitriptán, eletriptán, frovatríptán, naratripíán, rizatriptán, szumatriptán és zoimitriptán.
[0146] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk nátrium-csatorna blokkolóval, amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a karbamazepin, foszfenitoin, lamotngin, lídokain, mexíietin, oxkarbazepín, fenitoin, és ezek kombinációi.
[0147] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk oldható guanilát cíkiáz stimulátorral vagy aktivátorral, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az ataciguát, ríocíguát, és ezek kombinációi.
[0148] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk trícikíusos antidepresszánssai (ICA), amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, az amitriptilín, amitriptilinoxid, butriptilín, kíomipramin, demexiptilin, dezipramin, dibenzepin, dimetakrin, dozuíepin, doxepin, imipramín, imipraminoxid, iofepramin, melitracén, metapramín, nítroxazepin, nortriptiiín, noxiptiíin, pipofezín, propízepin, protríptiiin, kvinupramin, és ezek kombinációi.
[0149] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk vazopresszín receptor antagonistával, amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a konivaptán és a tolvaptán.
[0150] A találmány szerinti vegyületekkel végzett további kombinációs terápiában kombinált másodlagos terápiás szerek is segítségünkre lehetnek. Találmány szerinti vegyüietek kombinálhatok például diuretikummaí és ARB-vel, vagy ka Ici um-csatorna blokkolóval és ARB-vel, vagy diuretikummaí és AGE inhibitorral, vagy kalcium-csatorna blokkolóval és sztatínnal. Speciális példa többek között az ACE inhibitor enalaprii (a maíeát-só formájában) és a hidroklórtiazid nevű diureiíkum kombinációja, amely a Vaseretic® márkanéven van forgalomban, vagy egy a kalcium-csatorna blokkoló amiodipin (beziíát-só formában) és az ARB oímezartán ja medoxomil eíőgyógyszer formában] kombinációja, vagy kalcium-csatorna blokkoló és szíatin kombinációja, ezek mindegyike használható a találmány szerinti vegyületekkel. Más terápiás szerek, így például az Ck-adrenerg receptor agonisták és a vazopresszín receptor antagonisták szintén segítségünkre lehetnek kombinációs terápiában. cfc-Adrenerg receptor agonistákra példa többek között a kionídín, dexmedetomidin és guanfacín.
[0151] A következő készítmények találmány szerinti reprezentatív gyógyszerkészítményeket szemléltetnek. Példa kemény zselatin kapszulákra orális adagolásra £0152] Találmány szerinti vegyüíetet (50 g), 440 g porlasztva-szárított laktózt és 10 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A képződött készítményt azután kemény zselatin kapszulákba töltjük (500 mg készítmény kapszulánként). Más esetben találmány szerinti vegyüíetet (20 mg) alaposan Összekeverünk keményítővel (89 mg), mikrokristályos cellulózzal (89 mg) és magnézium-sztearáttal (2 mg). A keveréket ezután 45 mesh számú U.S. szitán átengedjük, és kemény zselatin kapszulába töltjük (200 mg készítmény kapszulánként).
[0153] Más esetben találmány szerinti vegyüíetet (30 g), másodlagos szert (20 g), 440 g porlasztva-szántoti íaktózt és 10 g magnézium-szteará tot alaposan összekeverünk, és az előzőekben leírt módon feldolgozunk. Példa zselatin kapszula készítményre orális adagolásra [0154] Találmány szerinti vegyüíetet (100 mg) alaposan Összekeverünk polioxietilén-szorbítán-monoöleáttaí (50 mg) és keményítöporraS (250 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (400 mg készítmény per kapszula). Más esetben találmány szerinti vegyüíetet (70 mg) és másodlagos szert (30 mg) alaposan összekeverünk polioxíetilén-szorbitán-monooleáttal (50 mg) és keményítőporral (250 mg), és a képződött keveréket zselatin kapszulába töltjük (400 mg készítmény kapszulánként).
[0155] Más esetben találmány szerinti vegyüíetet (40 mg) alaposan összekeverünk mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 103; 259,2 mg) és magnézium-sztearáttal (0,8 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (Méret #1, fehér, opak) (300 mg készítmény kapszulánként). Példa tabletta készítményre orális adagolásra [0156] Találmány szerinti vegyüíetet (10 mg), keményítőt (45 mg) és mikrokristályos cellulózt (35 mg) átengedünk 20 mesh számú U.S. szítán, és összekeverünk alaposan. Az így előállított szemcséket 50-80 X-on szárítjuk, és átengedjük 16 mesh számú U.S, szitán.
[0167] PoIi(víníl-pirrolidon)-oWátút (4 mg 10 %-os, steril vízzel készült oldat) keverünk össze nátrium-karboximetil-keményítövel (4,5 mg), magnézium-sztearáttal (0,5 mg) és talkummal (1 mg), és ezt a keveréket ezután átengedjük 16 mesh számú U.S. szitán. A nátríum-karboximetil-keményítöt, magnézium- sztearátot és talkumot ezután a szemcsékhez adjuk. Keverés után a keveréket tablettázó gépen préseljük, így 100 mg tömegű tablettát kapunk.
[0158] Más esetben találmány szerinti vegyületeí (250 mg) alaposan összekeverünk mikrokristályos cellulózzal (400 mg), izzított szilícíum-díoxiddal (10 mg) és sztearínsavva! (5 mg). A keveréket ezután tablettákká préseljük (665 mg készítőié ny tablettanként), [0159] Más esetben találmány szerinti vegyületet (400 mg) alaposan összekeverünk kukorieakeményiíÖveS (50 mg), kroszkarmellóz-nátriummal (25 mg), laktózzal (120 mg) és magnézíum-sztearátíal (5 mg). A keveréket ezután egyes törörovátkával ellátóit tablettává préseljük (600 mg készítmény tablettánként).
[0160] Más esetben találmány szerinti vegyületet (1ÖÖ mg) alaposan összekeverünk kukoricakeményitövel (100 mg) és zselatin (20 mg) vizes oldatával, A keveréket szárítjuk, és finom porrá őröljük. Mikrokristályos cellulózt (50 mg) és mag nézi u m -szte a rá tot (5 mg) keverünk a zselatin készítményhez, granuláljuk, és a képződött keveréket tablettákká préseljük (100 mg találmány szerinti vegyüíet tablettánként). Példa szuszpenzió készítményre orális adagolásra [0151] A következő komponenseket keverjük össze szuszpenzíóvá, amely 100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz 10 ml szuszpenzióban.
Példa folyékony készítményre orális adagolásra [0162] Egy megfelelő folyékony készítmény karbonsav-alapú puffert tartalmaz, Ilyenek például a cifrát, laktál és maleát puffer oldatok. Például, találmány szerinti vegyületet (amelyet előre összekeverhetünk DMSO-val) 100 mM ammónium-citrát pufferrel keverünk össze, és a pH-t 5~re állítjuk be, vagy összekeverjük 1ÖQ mM cítromsav-oldattal, és a pH~t 2-re állítjuk be. Az ilyen oldatok tartalmazhatnak szolubilizáló segédanyagokat, így például ciklodextrint. is, az oldat például tartalmazhat 10 tÖmeg% hldroxipropil-ß-ciklodextrint.
[0163] Más megfelelő készítmények 5 %~os NaHCCA-oldatot tartalmaznak ciklodextrinne! vagy anélkül. Példa injektálható készítményre injektálás útján való adagolásra [0164] Találmány szerinti vegyületet (0,2 g} összekeverünk 0,4 M nátrium-acetát puffer-oldattal (2,0 ml). A képződött oldat pH-ját 4-re állítjuk be 0,6 N vizes hídrogén-kloriddal vagy 0,5 N vizes nátríum-hidroxid oldattal, szükség szerint, és utána elegendő mennyiségű injekciós vizet adunk hozzá, hogy az össztérfogat 20 ml legyen. Az elegye? ezután steril szűrön (0,22 mikron) szűrjük, így steri! oldatot kapunk, ameiy alkalmas injektálás útján való adagolásra. Példa inhalálás útján való adagolásra alkalmas készítményekre [0165] Találmány szerinti vegyüietet (0,2 mg) mikronizálunk, és utána laktózzal (25 mg) összekeverünk. Ezt a keveréket ezután zselatin inhaíációs patronba töltjük. A patron tartalmát például száraz por inhalátor alkalmazásával adagoijuk.
[0166] Más esetben mikronizált találmány szerinti vegyüietet (10 g) lecitin (0,2 g) sómentesített vízzel (200 mi) készült oldatában diszpergáiunk. A képződött szuszpenzióf porlasztva szárítjuk, és utána mikronizáljuk olyan mikronizált készítmény előállítására, amely körülbelül 1,5 pm-nél kisebb átlagos átmérőjű részecskéket tartalmaz. A mikronizált készítményt ezután mért-dózisú inhalátor patronokba töltjük, amelyek nyomás alatt levő 1,1,1,2rtetrafluoretánt tartalmaznak olyan mennyiségben, amely elegendő körülbelül 10 pg - körülbelül 500 pg mennyiségű találmány szerinti vegyület biztosításához dózisonként, amikor inhalátorra! adagoljuk.
[0167] Más esetben találmány szerinti vegyületet (25 mg) citráttal puffereit. (pH 5) izotóníás só-oldatban (125 ml) oldunk. Az elegye! keverjük és szonikáljuk addig, amíg a vegyüíet fel nem oldódik. Az oldat pH~ját ellenőrizzük, és szükséges esetben beállítjuk pH 5-re vizes 1 N NaöH-oídat lassú adagolásával Az oldatot porlasztó eszköz alkalmazásával adagoljuk, amely körülbelül 10 pg - körülbelül 500 pg mennyiségű találmány szerinti vegyületet biztosít dózisonként.
PÉLDÁK
[0168] A következő előállításokat és példákat a találmány speciális kiviteli alakjainak szemléltetésére bocsátjuk rendelkezésre. Ezek a speciális kiviteli alakok azonban nem szándékozzák a találmány körét korlátozni, amelyet kizárólag a csatolt igénypontokban határozunk meg.
[0169] A kővetkező rövidítések a kővetkező jelentéssel bírnak, amennyiben másra nem utalunk, és minden más rövidítés, amelyet a jelen leírásban használunk és nem határozunk meg, a standard, általánosan elfogadott jelentéssel bír.
AcöH ecetsav BOG ferobutoxikarbonií (~C(0)0C(CH3)3) (ÖQC^O dí((erü~butii)-díkarbonát DCC dicikíohexíikarbodiírrsíd DCM diklórmetán vagy metilén-klorid DÍPEA IV,A/~diizopropiletílamin DMA /V,/V~dimetilacetamid DMAP 4-dimetilaminopindin DMF A/,A/-dímetílformamid EDO 1 -(3-dimeti!aminopropi!)-3~etí!karbodiímid Eí'iN tríetiiamín
EtjO dieíiléíer
Et3SiH tríetiísziián
EtOAc etil-acetát
EtOH etanoi HATU A/.W,/V'jlW,“tetrametil-0-(7*azabenzotriazoH"il)uróníum'- hexafíuoffoszfát HCTU 2“(6-kSór-1 H-henzoinazoM -ii)~ 1,1,3,3-tetrametífamínium'· hexafiuorfcszfat HERES 4~(2-hídroxieí!Í}-1-pipera2Íneíánszulfonsav HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
MeCN acétonitrif
MeOH metanol
NaHMDS nátrium-hexametíldiszilazid
Pd(dppf)2CÍ2 1,1 -bisz{d!fentlfóS2fino)ferrocén - palládíum-kiörid
Pd(PPh3).i tetrakisz(trifeniífoszfín}pailádium(Q) PË petröíéter PMB p-metoxibenzií
PyBOP benzotriazol~1dí©xitrisz(pirrolídínö)fGSzfónium-hexafiuorfoszfát SílícaCat®DPP*Pd szillcium-dioxid alapú difeniífoszfin-paííádiumíi!} kataüzáíor IPA tfífíuorecetsav THF tetrahidrofurán ÏMSCI trimetilsziiíí-klofid
Tr tritil [0170] Amennyiben másképpen nem említjük, minden anyagot, így például a reagenseket, kiindulási anyagokat és oldószereket kereskedelmi szállítóktól (így például a Sigma-Aldrích, Fluka Ríedel-de Haën, és a hasonló szállítóktól) szereztünk be, és további tisztítás néikül használtunk fel.
[0171] A reakciókat nitrogénatmoszféra alatt végeztük, amennyiben másképpen nem említjük. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (TLC), analitikai nagyteljesítményű folyadékkromatográfia (anal. HPLC) és tömegspektrometria alkalmazásával követtük, ezeknek a részieteít a speciáiís példákban adjuk meg. Az analitikai HPLC eljárásban alkalmazott oldószerek a következők voltak; A oldószer; 98 % H2Ö/2 % MeCN/1,0 ml/iíter TFA; δ oldószer; 90 % MeCN/10 % H2Ö/1,0 ml/iiterTFA, [0172] A reakciókat minden egyes példaként megadott előállításban az ott konkrétan leírt módon dolgoztuk fel; a raakcíóeiegyeket általában extrakoióval és más tisztítási eljárással tisztítottuk, ilyenek például a hőmérséklet* és oldószerfüggő kristályosítás és a kicsapás. A reakcíóeiegyeket rutinszerűen tisztítottunk preparatív HPLC eljárással jellemzően Microsorb C18 és Mícrosorb BDS oszloptőiteiekkei és szokásos eluensekkel. A reakciók előrehaladását jellemzően folyadékkromatográfiás-tomegspektrometríás (LCMS) eljárással mértük. Az izomerek jellemzését Nukleáris Overhauser Effektus spektroszkópiával (NÖE) végeztük. A reakciótermékek jellemzéséhez rutinszerűen tömeg- és 1H~ NMR-spektrometriás eljárást használtunk, NMR méréshez a mintákat deuterált oldószerben (GD3OD, CDCI3 vagy DMSO-cfe) oldottuk, és az spektrumokat Varian Gemini 2000 készüléken (400 MHz) standard megfigyelési körülmények között vettük fel. A vegyüietek tömegspektrometriás azonosítását jellemzően elektrospray ionizációs eíjárássai. (ESMS) Applied Biosystems (Foster City, GA) model AP! 150 EX készülék vagy Ágilent (Palo Alto, CA) model 1200 tC/MSD készülék alkalmazásával végeztük. 1, előállítás: fSj"2-(4-Brómbenzil)-5-oxooinQlidin-1karbonsav-ferc-butii-észter
I01T3J
[0174] fR)-2-Amino-3-(4-brómfení!)propionsav (50 g, 0,2 mól) MeCN-nel (700 ml) készült oldatához NaOH (16,4 g, 0.4 mól) vízzel (700 ml) készült oldatát adtuk -5 *C~on. 10 perces keverés után (BOC)20 (44,7 g, 0,2 mol) MeCN-nel (100 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az eíegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. A MeCN-t lepároltuk, a maradékot DCM-mel (800 ml) hígítottuk és 1 M HCI oldattal pH 2-re savanyítottuk -5 °C-on. A vizes elegyet DCM-mel (3x200 ml) extraháltuk. Az egyesitett szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (500 ml) mostuk, NaaSCU-en szárítottuk, és koncentráltuk, így 1-es számú vegyületet (66,5 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 366 [M+Naj, 709 [2M+Na], [01TS3 1 -es számú vegyüíet (66,5 g, 193 pmol), Meldrum-sav (33,4 g, 232 mmol) és DMAP (37,7 g, 309 mmol) vízmentes DCM-mel (600 mi) készült oldatához csepponként DCC (47,9 g, 232 mmol) vízmentes DCM-mel (200 ml) készült oldatát adtuk 1 óra alatt -5 °C-on; nitrogén alatt. Az elegyet -5 °C-on kevertük 8 óra hosszai, majd egy éjszakán át hűtőben tartottuk. DiciKíohexilkartoamid kristályokat, figyeltünk meg. Az eíegyei szűrtük, 5 %~os KHSCb-oldatiai (5x2ö0 ml) és teiített vizes NaCÍ-oSdattai (2ÖÖ mi) mostuk, utána vízmentes MgSCVen szárítottuk hűtőszekrényben egy éjszakán át. Az oldatot bepároltuk, így nyers 2~es számú vegyületet (91 g) kaptunk viíágossárga sziiárd anyagként. LC-MS: 492 P+Na], 981 [2M+Naj.
[0176] Nyers 2-es számú vegyület (91 g, 193 mmoi) vízmentes DCM-mel (1 liter) készük oldatához AcOH-t (127,5 g, 2,1 moi) adtunk -5 °C-on, nitrogén aialt. Az elegyet -5 °C-on kevertük 30 percig, utána NaBH4~et (18,3 g, 483 mmol) adtunk hozzá kis részietekben, 1 óra alatt. Egy további órás -5 °C-on végzett keverés után teiített vizes NaCLoidatoí (500 ml) adtunk az. elegyhez. A szerves réteget telített vizes NaCi-oldattai (2x300 mi) és vízzeí (2x300 rni) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk EtsO-val végzett mosással, így 3-as számú vegyületet (88 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 478 [M+Naj, 933 [2M+Naj.
[0177] 3-as számú vegyület (88 g, 149 mmol) vízmentes toluoiiai (500 ml) készült oldatát nitrogén alatt refluxáiiatiuk 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiás eljárással (hexán;EtöAc~10:1) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (38 g) kaptuk viíágossárga olajként. LC-MS: 378 [M+Na], 729 Í2M+Na]. 2. előállítás: [0178]
[Ö179J (SJ-2T4-6rőmbenzíl)-5-oxopirrolídín-1-karbonsav--ferc~buttl-észter (15 g, 43 mmol) 1,4-dioxánnal (600 mi) készült oldatához 3-klórfeniíboronsavat (8 g, 51 mmoí) és Pd(dppf)2Cb~t (3,1 gs 4,2 mmoi) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén aíatt. 10 perces keverés után Κ^003 (11,7 g, 85 mmol) vízzel (80 mi) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 80 °C-ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után vizet (200 mi) adtunk hozzá, és EtOAc-cai (3x200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (400 ml) mostuk, Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással (hexán :EtOAc~6:1 ) tovább tisztítottunk, így 1~es számú vegyületet (15 g) kaptunk vílágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 408 [M+Na].
[0180] 1-es számú vegyület (15 g, 0,039 mól) vízmentes DGM-mel (250 ml) készüít oldatához TFA4 (20 ml, 270 mmol) adtunk -5 öC-on, nitrogén alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtÖAc-cal (300 ml) hígítottuk, majd telitett vizes NaHCQa oldattal (3x200 ml), vízzel (200 ml), telített vizes NaCI-oldattal (250 ml) mostuk, utána Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyületet (11 g) kaptunk viiágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 288 [M+HJ.
[0181] NaH (2,3 g, 98 mmol) vízmentes THF-fel (200 ml) készült oldatához cseppenként 2-es számú vegyület (11 g, 39 mmol) vízmentes THF-fel (100 ml) készült oldatát adtuk 30 perc alatt 0 °C-on( nitrogén aíatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2 óra hosszat kevertük. Azután ö X~ra hűtöttük, pivaloií-klondot (8 g: 51 mmol) adtunk hozzá cseppenként 30 pere alatt. Az ©legyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. A reakciót telített vizes NHXI-oídaltai (200 mi) megbontottuk és EtOAccal (3x200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oidattal (300 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással ( hexán : EtOAc-25:1 ) tovább tisztítottunk, így 3-as számú vegyületet (10,5 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 391 [M+Naj.
[0182] 3-as számú vegyüíet (10,5 g, 29 mmol) vízmentes THF-fel (120 ml) készüli oldatához cseppenként NaHMDS-t (20 ml, 58 mmoi) adtunk 30 perc alatt -78 Χοή, nitrogén alatt. Miután -78 X-on 90 percig kevertük, (+)-(8,8-diklórkámforilszulfonii)oxazíndint (15,8 g, 52 mmoi) adtunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. Miután -78 X-on 2 óra hosszat kevertük, a reakciót telített vizes NHiCi-oldattai (400 ml) megbontottuk és EtOAc-cal (3x300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (300 mi) mostuk, MgS04~en szárítottuk, szűrtük és konoentráítuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán.EtOAc= 15:1) tisztítottunk, így a cím szerinti vegyületet (9,6 g) kaptuk vííágossárga szilárd anyagként LC-MS; 408 ÍM+Na]> 3. előállítás: (2R.4f?)-4-Amino-5-(3!-Klórbifenii-4-íh-2-hídroxipentánsav-etll-észier [0183]
[0184] (3RőR)-5-(3!-Klórbífenii-4-ilmetíí)-1-(2,2-dímetilpropíonií)-3-hidroxipirrolidín-2-on (9,8 g, 25 mmol) koncentrált HCS-íeí (81 ml, 81 mmoi) készült oldatát 100 Χοή melegítettük 18 óra hosszat. Az eiegyet ezután koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk Et^O-vaí végzett mosással, így 1~es számú vegyüíetet (5,7 g) kaptunk viíágossárga szilárd HCI-sôként. LG-MS; 320 [M+H], [0185] 1~es számú vegyüiet (5.7 g, 18 mmol) EtOH-va! (10 m!) készült oldatához 8 M EtOH-s HCI-oldatot (120 mi, 980 mmol) adtunk szobahőmérsékleten. Az elegye! 50 "G-on melegítettük 18 óra hosszat. Koncentrálás után a terméket tovább tisztítottuk EtaÖ-val végzett mosással, így a cím szerinti vegyüíetet (2,1 g) kaptuk viíágossárga HCl-sóként. LOMS: 348 [M+ Hj. 4, előállítás: (2R,4R)-5-(3’-Kiórbifenji-4-ir)-2-hidroxi-4í(3-hídroxj-3H-benzotriazQÍ~5·· karboniQaminolpentánsav-etil-észter [0186]
[0187] HÁTIM (328 mg, 882 pmo!) adtunk 1 -hidroxí-1 H 1 ;2,3-benzotriazo!-6- karbonsav (154 mg, 882 pmoi) DMF-fel (1,5 ml, 19,5 mmol) készült oldatához, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Ezután DíPEA-i (0,3 ml, 1,7 mmol) adtunk az elegyhez, majd (2R,4/?)-4-amíno-5-(3!-k!órbiíenil-4-il)-2·· hidroxipeniánsav-etíi-észtert (200 mg, 575 pmol), és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Az eiegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással (35-80 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (197 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. 5. előállítás: (2R4R)-4-fe?rc-Butoxikarbon!Íamino-5-{3,-kldrbifenil-4-il)-2-hidroxípentánsav [0188]
[0189] f3R,5Rj--6-{3,-Kfórbifenií-4-íime{í!)-1-{2l2-ciimeíilpropioníi)"3"hídroxipirfOÍiclin-2-o.n (4,5 g. 11,7 mmol) koncentrált HCMel (30 ml) készült oldatát 1ÖÖ X-on melegítettük 18 óra hosszat. Az elegye! vákuumban koncentráltuk, így 1-es számú vegyüíetet (4 g) kaptunk fehér szilárd HCÍ-sóként. LC-MS: 321 [M+Hf.
[0190] NaöH (1,8 g, 45,2 mmoi) vízzel (100 ml) készült oldatához 1-es számú vegyület (4 g, 11,3 mmo!) MeCN-nel (100 mi) készült oldatát adtuk cseppenként. Az elegye! ö X-on kevertük 10 percig. Di(ferc-buí!l)-díkarbonátot (7,17 g, 33,8 mmol) adtunk hozzá, és az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 óra hosszat. A képződött eíegyet vákuumban koncentráltuk a MeCN eltávolítására, majd DCM-meí (300 mi) hígítottuk, és a pH-t 5-8~ra állítottuk be 1 N vizes HCI-oldattal. Ezután a szeges réteget összegyűjtöttük, és a maradékot DCM-mei (3x300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket koncentráltuk, és hexánnal (150 ml) mostuk, így a cím szerinti vegyüíetet (4 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 442 [M+Naj*. 6. előállítás: (2R4Rh4-Amíno--5-(3,~kSórhifenii“4~ii)-2~hsdroxipentánsav 2,2,3.3,3- [0191]
[0192] (2R4Rj-4-f0m~ßutoxikarbonilamino--5-(3'-kl0rbifenii-4-ii)-2-hidrQxipentänsav (0,9 g, 8 mmol) és 2,2,3,3,3~pentafiuorpropán-1~oi (450 mg, 3 mmo!) DCM-meí (30 mi) készült oldatához DCOt (880 mg, 4,3 mmo!) és DMAP~t (260 mg, 2,1 mmo!) adtunk. A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 16 óra hosszat, utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (100 mi) oldottuk, vízzel (30 ml) és telített vizes NaCI-oldattal (30 ml) mostuk. A szerves réteget összegyűjtöttük és koncentráltuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással (hexán/EtOAe~5:1) tisztítottuk, így 1-es számú vegyületet (0,4 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. IC-MS; 574 [M+Naj*.
[0193] 1-es számú vegyület (0,4 g, 690 pmol) 1.4 M 1,4-díox.ános HCholdattai (15 ml) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, majd vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (10 ml) diszpergáltuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd HCI-sóként (165 mg). LC-MS: 452 [M+Hf. 'H NMR: (DMSO-de) 1,95-1,82 (m, 2H), 2,99-2,98 (m, 2H), 3,56 (br (széles), 1H), 4,41-4,38 (m, 1H), 4,92-4,82(m, 2H), 6,35(s, 1H), 7,71-7,38 (m, 8H), 8,09 (s, 3H). 7. előállítás; (2R4RM~Amino-5-(3!-klórbifenil-4-ií)-2-hidroxipentánsav~5-metil-2~oxof1.3]dioxol- 4-ilmetsl-észter mm
[0195] ('SR^R^-fero-Butoxíkarbönílamino-S^S -klórbifenií^-ih-S-hidroxipentánsav (740 mg, 1,8 mmoí), 4-(brómmetíf)-5~metil-1,3-dioxol~2-On (340 mg, 1,8 mmoi), kálíum-jodid (58 mg, 350 pmol) és K2CO3 (486 mg, 3.5 mmoi) DMF-fe! (20 ml) készült szuszpenzíóját szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat. Az elegyet EtOAc-cal (150 mi) hígítottuk és vízzel (30 ml) mostuk. A szerves réteget összegyűjtöttük, és koncentráltuk, majd oszfopkromatográfiás átjárással (hexán/EtOAc~1:1) tisztítottuk, így fehér szilárd anyagot (490 mg) kaptunk. LC- MS: 564 [M+23]\ Ennek a szilárd anyagnak (476 mg, 890 pmoí) 3 N 1,4-dioxános HCl-oldatta! (20 mi) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, utána vákuumban koncentráltuk, A maradékot EíOAc-ban (10 mi) diszpergáltuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így a cim szerinti vegyületet (290 mg) kaptuk szürkésfehér sziíárd anyagként LC-MS; 432 [M+H]\ 1H NMR: (DMSO-cfe) 1,92·· 1,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,99 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 5,017 (s, 2H). 6,17 (s, 1H), 7,39-7,36 (m , 4H), 7,71-7,88 (m, 4H). 8,05 (s, 3H). 8, előáilitás; (2R,4R)"4-Amino-5-(31-kiórbifenil-4-ir)"2-hidroxipentánsav--butíf1ioximetil-észter C0196]
C0197J (2RJ4R,}'4dem-But0xikarboniíamino~5-(3,-klórbsfenfí-4-ii)-2~hidroxípentánsav (9ÖÖ mg, 2,1 mmoí), kíórmetü-butirát (360 mg, 2,8 mmol), nátrium-jodíd (481 mg, 3,21 mmol) és D1PÊA (828 mg, 6,42 mmoí) DMF-fe! (20 mi) készük oldatát 1$ óra hosszat kevertük 30 °C-on. Az eiegyet EtOAc-cai (150 mi) hígítottuk, vízzel (5ö ml) és telített vizes NaCi-oldattai (50 ml) mostuk. A szerves réteget összegyűjtöttük, koncentráltuk, és oszíopkromatográfiás eljárássá! (hexán/EtOAc-5:1) tisztítottuk, így fehér szilárd anyagot (240 mg) kaptunk. LC-MS: 542 [M+Naf. Ennek a szilárd anyagnak (240 mg, 460 pmoi) 1,4 M 1,4-dioxános HCí-oídatta! (15 mi) készült oldatát egy éjszakán át kevertük, és utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc-ban (10 ml) diszpergáltuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így a cím szerinti vegyüietet szürkésfehér szilárd HCi-sóként (140 mg) kaptuk. LC-MS: 420 [M+Hf. 1H NMR: (DMSÖ) 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1;B9-1,86 (m, 2H), 2,30 (t, J ^ 7,5 Hz, 2H), 2,98 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,33-4,30(m, 1H), 5,74-5,68 (m, 2H), 6,21 (s. 1H), 7,37-7,35 (m, 4H), 7,70-7,767 (m, 4H)t 8,01 (brs, 3H). 9. előállítás- (2R,4RM~Am\w~5’{4~bïàmfm\\)~2~hiàTOXip&amp;ntàmay~eti\-é&amp;2ier mm
[0199] fS)~2-(4*Br0mbenzH)-5-oxopjrrolidin-1~karbonsav-terc~butii^S2ler (38 g, 107 rnmoí) vízmentes DCM-rnel (250 ml) készült oldatához TFA-t (20 ml, 0,27 moi) adtunk ~5 °C-on, nitrogén alatt. Az eíegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtöAc-ca! (300 mi) hígítottuk, telített vizes NaHCÖ3-oldattal (3x200 mi), vízzel (200 ml), telített vizes NaCI-oldattal (250 ml) mostuk, Na2S04~en szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 1-es számú vegyületet (24 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC-MS: 254 [M+HJ.
[0200] NaH (8,6 g, 250 mmol) vízmentes THF-feí (200 ml) készült oldatához 1~es számú vegyület (24 g, 94 mmol) vízmentes THF fel (200 ml) készült oldatát adtuk eseppenként 30 perc alatt 0 cC-on, nitrogén alatt·.. Az eíegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2 óra hosszat kevertük. Ezután 0 *G~ra hütöttük, pívaloií-kloridot (18 g, 150 mmol) adtunk hozzá eseppenként 30 perc alatt. Az ©legyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. A reakciót telített vizes NH4CÍ-oídattai (300 mi) megbontottuk és EtOAc-caí (3x200 mi) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (300 ml) mostuk, MgS04~en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárássá! (hexán:EtÖAc~26:1) tovább tisztítottunk, így 2-es számú vegyületet (18 g) kaptunk viiágossárga szilárd anyagként. LC-MS; 360 [M+Na].
[0201] 2~es számú vegyüíet (18 g, 53 mmol) vízmentes THF-fel (250 ml) készült oldatához eseppenként NaHMDS-t (47,7 ml, 96 mmol) adtunk 30 perc alatt -78 °C- on, nitrogén alatt Miután -78 °Οαη 90 percig kevertük, {+)-(8.8-diklóFkámfüriiszulfanil)-öxazíridint (31,6 g* 106 mmol) adtunk hozzá cseppenként 30 perc aiatt. -78 °C-on végzett 2 óráé keverés után a reakciót telített vizes NhUCi-oldatta! (400 mi) megbontottuk és EtöAc-cal (3x300 mi) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket teiített vizes NaCí-oldattal (300 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyerstermékei kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán :EtöAc-15:1 ) tovább tisztítottunk, így 3-as számú vegyüíetet (8,9 g) kaptunk vílágossárga szilárd anyagként, LC-MS: 376 [M+Naj.
[02023 3~as számú vegyület (8,9 g, 25 mmol) koncentrált HGÍ-lel (81 mi, 81 mmoi) készüit oldatát 100 nC-on meiegítettük 18 óra hosszat. Az elegyet ezután koncentráltuk, így a nyerstermékei kaptuk, amelyet EtgO-vai végzett mosással tovább tisztítottunk, így 4~es számú vegyüíetet (7 g) kaptunk viiágossárga sziíárd HCI-sóként LC-MS: 323 [M+ Hj.
[02033 4~es számú vegyület (7 g, 22 mmol) EtOH-vai (10 ml) készült oldatát kombináltuk 8 M EtOH-s HCI-oídatta! (120 ml, 960 mmol) szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 °C~on melegítettük 16 óra hosszat, majd koncentráltuk, A nyersterméket Etgö-val végzett mosással tovább tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (6 g) kaptuk vílágossárga szilárd HCI-sóként, LC-MS: 352 [M+HJ. 16: előállítás: 5*HidroxM -piridin-2-ii-l H-pirazol-3-karbonsav P2043
[020S] 5-Hidroxi~1~pindin-2-í!~1H~pifazol-3~karbonsav-etíl-észier (351,6 mg, 1,5 mmol) MeOH-val (5,0 ml, 120 mmol) készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten LíOH-monohídrátot (126,5 mg, 3,0 mmol) adtunk, tiszta óidat képződött. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután az oldatot koncentráltuk. A képződött maradékhoz 1 N vizes HCI-oídatot adtunk pH~2 eléréséig, ekkor csapadék képződött. Vizet (4,0 ml) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, majd szűrtük, A szilárd anyagot vízzé! leöblítettük és vákuumban szárítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (128 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. 11. előállítás: (2R.4Rj-4-AminO"S--(5Íkjór-2!-fiuor-bifeni!-4-ii)-2-hídroxipentánsav [0206]
[0207] fSJ~2-(4 Brómbenzí!)-5“öxopirro!idin~1-karbonsav-ferc-butíi~észter (25 g, 70,8 mmo!) 1,4-dioxánnal (500 mi) készült oldatához 5-kl0r~2-fiuorfenijboronsavat (24,8 g, 141 mmol), Pd(PPh3),ret (4,1 g, 3,5 mmo!) és K2CO3 (17,8 g, 141 mmol) vízzel (90 ml) készült oldatát adtuk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegyet 80 °C-ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Vizet (500 mi) adtunk hozzá, és az oídószert Sepároituk. Az eíegyet EtOAc-cal (3x200 mi) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCí-oldattal (300 ml) mostuk, és szűrtük. A szürletet koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk, így 1-es számú vegyüietet (22,7 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LG-MS: 829,2 [2M4-Nai).
[0208] 1~es számú vegyület (4,9 g, 12,1 mól) DCM-meí (100 ml) készült oldatához TFA-t (4,5 ml, 80,7 mmoí) adtunk 0 "C-οπ nitrogén alatt, és kevertük 1 óra hosszat. Az eíegyet szobahőmérsékletre melegítettük 1,5 óra hosszára. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtOAc-cal (100 ml) hígítottuk, utána telített vizes NaHCCb-oldattaí (3x100 ml), vízzé! (2x100 ml), telített vizes NaCI-oldatta! (100 ml) mostuk, majd Na^SCVen szárítottuk. Az eíegyet szűrtük, és a szürletet koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyüietet kaptunk (egy külön adaggal kombinálva összesen 18,9 g mennyiségben). LC-MS: 304 [M+H],
[Ö2Ö9] NaH (2,4 g, 695 mmol) THF-feí {200 mi) készült oldatához cseppenként 2-es számú vegyüleí (8,5 g, 278 mmol) THF-fel (50 ml) készült oldatát, adtuk 0 “C-on, nitrogén alatt. Az elegye!: szobahőmérsékletre melegítettük és 2 óra hosszat kevertük. Ezután 0 °C~ra hötöttük, és pivaloil-kíoridot (5 g, 41,7 mmoí) adtunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. Az. eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 9,5 óra hosszat kevertük. A reakciót telített vizes NhUCI-oldattal (250 ml) megbontottuk és EtOAc-cai (3x400 ml) extraháltuk, Az egyesített szerves rétegeket Na3804~en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk, így 3-as számú vegyületet (18 g) kaptunk sárga szilárd anyagként, LG-MS: 388 {M+H+].
[0210] 3-as számú vegyület (9 g, 23,2 mmol) THF-fel (200 ml) készült oldatához cseppenként NaHMDS-t (20,9 ml, 41,8 mmol) adtunk -78 °C-on, nitrogén alatt. Miután 1 óra hosszat kevertük -78 üC~on, (+)-(8,8-diklórkámfonlszulfonil)oxazífidin (10 4 g 34 8 mmol) THF-fel (50 ml) ^®s^0lt oldatát adtuk hozzá cseppenként. -78 uC-on végzett 1 órás keverés után a reakciót telített vizes NH4CI~oldattai (50 ml) megbontottuk és EtOAc-cal (3x400 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 1 M HCI-oidatta! (400 ml), telített vizes NaHC03-oSdattal (400 mi) és telített vizes NaCI-oídattal (400 ml) mostuk, Na2S04-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromafogsáfíás eljárással tisztítottunk, így 4-es számú vegyülhet (8,8 g) kaptunk fehér féiszíiárd anyagként. LC-MS: 426,1 [M+Na+J
[0211] 4-es számú vegyület (8,8 g, 21 ,8 mmol) EtOH-val (12 ml) készült oldatát koncentrált HCI-hez (200 ml) adtuk, 100 °C~ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az eiegyet ezután koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet E^O-vaí (100 ml) végzett mosással tisztítottunk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk szilárd HCksoként (7,5 g), IC-MS; 338 H*}. 12, előállítás: f2ft,450~4-AminQ"54'5,4dór-2,-fluQrbífenll-4-ij)--2--hidroxipentánsaV"etiS--észter [0212]
[0213] 5~ös számú vegyüíet (7,5 g, 20,1 mmol) EtÖH/HCI eíeggye! (100 mi) készült oldatát 50 X-on melegítettük egy éjszakán át. Az elegye! koncentráltuk, és a nyersterméket EÍ20-vai (200 ml) végzett mosássaí tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (6,5 g) kaptuk fehér szilárd HCI-sóként. LC-MS: 386,1 [M-f- H+], 13. előállítás: Í2R. 4R)-5-(4~8rómfenil)~2-hidroxi-4-ff1-hidroxi"1H"1,2.3"triazol-4- [0214]
{Ü2lí$ 1 -Hídroxi-1 H~1,2,3~triazol-4~karbonsavat állítottunk elő i-hídroxi-lH-[1,2.3]tr*a40Í~4"karbonsav-etií-észter (2,0 g, 13 mmoi), EitOH (25 ml, 430 mmoi) és tíöH'mono^idrát (16 g, 3B;2 mmoi) előre elkészített oldata és víz (1ö mi, 600 rnrrtöO kombinálásával. Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat, majd részlegesen koncentráltuk, és HCI-lel megsavanyítottuk, ennek hatására csapnék képződött. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk, így a kívánt savat 1,3 g mennyiségben kaptuk.
[021®1 l-HídroxhlH-1,2,3·^triazol-4-karbonsavat (163 mg, 1,3 mmo!) kombináltunk HGTU~val (523 mg, 1,3 mmoi) és DMF-daí, és 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. DíPEA-t (661 μΙ, 3,6 mmol) és (2ft,4Rj~4~amino~5-(4-brómfenii)-2~ hidroxlpentánsav-etíl-észtert (0,400 g, 1,26 mmoi) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet 10 percig kevertük. Ezután csökkentett nyomáson bepároituk, és tisztítottuk (C18 oszlop; 20-70 % MeCN 5 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti yegyületet (330 mg) kaptuk. Mí előállítás:
5-(4~Métpxibenziioxi)-1 -roetiM H-pirazoi-3-karbonsav [021TJ
[0218J 5-Hidroxí-1 -metil-1 H-pirazoí-3-karbonsav-metii-észter (200 mg, i mmoi) DMF-fel (992 μΙ, 12,8 mmoi) készült kevert oldatához 0 °C-on K2CC>3-at (195 mg, 14 mmoi) adtunk. 10 perces 0 °don végzett keverés után p-metoxibenzil-kioridot (208 pl, 1,5 mmoi) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet 60 eC-on kevertük 1 óra hosszat, utána hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. MeOH-t (2,6 mi, 63,2 mmoi). majd LiOH-t (61,4 mg, 2,6 mmoi) adtunk hozzá vízben (2,6 ml, 142 mmoi), és a reakciót a befejeződéséig követtük, Az oldószert vákuumban eltávoiítotiuk. Vizet adtunk a fioiábahoz, és a nyersterméket 1 N vizes HC-oídattai megsavanyítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük., így a dm szerinti vegyüietet (350 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. 15, előállítás: f2Rί4/:?)~5~(3!-K^ôrbifeniί-4-il)-2~^hidroxl·4~ïï5-(4-metoxibenzíloxi>^1^metil·1H^Dírazok 3-karbonii1amifíolpentánsav [0219]
[0220] S-ié-Metoxí-benzífoxiid-metíS-IH-pirazoí-S-karbonsavat (118,8 mg, 453 prnoi) kombináítunk HCTU~vai (187,3 mg, 453 pmoi) és OMF-dal (2,0 mi, 25,9 mmoí). Az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, majd DÍPEA4 (225 pl, 1,3 mmoí) és {'2R14R)-4aminO'5~(3,4d6rbifeníi~4aí)^hidröxipentánsav~etí!~észtert (150 mg, 430 pmol) adtunk hozzá, és az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. Az oldószert vákuumban eltávoiítottuk. EtÖH-t (1,5 ml, 25,9 mmoí), majd 1 y vizes IJÖH-oidatot (4,3 mi, 4,3 mmoí) adtunk hozzá. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eítavolítottuk, és a terméket fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüietet (171 mg) kaptuk. 16, előállítás: 34'2"Fiuorfeníl)ízoxazoi-5-karbonii-klorjd [0221]
10222] Gxaíii-klorídot (Ö,G7 mi, 0,74 mmoi) adtunk cseppenként 3-(2~ fiuorfenil)izoxazol-5~karbonsav (77 mg, 370 pmol) THF-fel (1ö m!) készült kevert oldatához, Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, majd koncentráltuk, így a cím szerinti vegyületet (70 mg) kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 17. előállítás: 3-Metoxiizoxazoi-5-karboníi-klQrid [0223]
[0224] 1ίΙ|ΙοΪ0ΧΪ!ΖθΧ3ΖθΙ“δ·^^οη83ν (420 mg, 3 mmo!) THF-fel (15 nl| és DfvIF-lel (1 csepp} készült oldatához cseppenként exiliFkloridét (650 pi, 7 mmoi) adtunk 0 °C-on. Az eiegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 3 óra hosszat. Az oldatot vákuumban koncentráltuk, így a cím szerinti vegyületet (430 mg) kaptuk világossárga olajként, 18. előállítás: f$,í-2-fefc-Butoxikarbonílamino-3~metiivaisav-kjórmetil-észter [0225]
[9228] (Sj-XTferc-ButoxikarboniSamlnojTVmetilbutánsay (28,6 g, 130 mmoi), NaHC03 (44 g, 520 mmoi) és 8υ4ΝΗ$04 (4,4 g, 11 mmol) DCM-mel (200 ml) ès vízzel (2Ö0 ml) készült eíegyéhez kíórmetiS-szulfokloridátot (26 g, 158 mmol) adtunk 0 °C-on, A?.. eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 24 óra hosszat, és utána DCM-mei (3x150 mi) axtraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel (2x300 ml) mostuk, és a DCM-es réteget gyorskromatográfíás oszlopon (petroléter.EA-15:1 ) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (35 g) sárga szilárd anyagként. LG-MS; 266 [M+H]+. 19. előállítás; (S)'-2-Metoxikarbonilamino-'3-metilvaisav-kiórmetil-észter P227]
|6228J ||Í^^n>Butoxikarbonílamino-3-meííívajsav-kiórmetfí-észter (36 g, ti2 mmol) ÛDM~mel (200 ml) készült oldatához cseppenként IFA (50 ml) DCM-meí (10! ml) őszült oldatát adtuk 0 *C~on> A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, és utána vákuumban koncentráltuk. így nyers 1-es számú vegyületet (21,8 g) kaptunk sárga olajként. IC-MS: 168 [M+H] *.
[022BJ 1 es számú vegyüiet (21,6 g, 139 mmol) és nietil-klórformlát (12 ml, 167 mmol) THF4el (1 liter) készült oldatához TEA-í (38 ml, 278 mmol) adtunk Ö "C-on. A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 12 óra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon (petroléter; EtOAc~8:1} tíszttettuk, így a cím szerinti vegyületet (20,3 g) kaptuk sárga szilárd anyagként. LG-MS: 224 [MfH]'. 1H NMM (486MHz, HMSO-de): δ 0,97-1,02 (m, 6H), 2,18-2,21 (m, 1H), 3,68 (s, ÍH), 4,14 (Ú, ÄHz, 1H), 5,76-5,91(m.2H). 20. előállítás: {2/?.4/7)-4-Amtno-5-bjtenil-4-jl-2-hidroxÍpentánsav-etiiészter
[023ŐJ
|Ö231| fSj-2-Bifenil-4-ilmety-5-oxopsrrolidin-1-karbonsav-terc-butil~észter (4,4 g, 12,4 mmol) vízmentes THF-fel (7Ö ml) készült kevert oldatához fi THF-és UHMDB-oidátöt (28 ml) adtunk 15 perc alatt -85 °C-on, nitrogén alatt. Miután 3 óra hosszat -65 '"G on kevertük, oxodiperoximoHbdénum(piridin)(hexameíilfoszforsav~ triamid}et (9 g, 18,8 rnmol) adtunk hozzá. Az elegye! további 2 ira hosszat kevertük -35 cC-on, utána telített vizes f^SaÖs-oldatot (80 ml) adtunk hozzá. A szerves réteget összegyűjtöttük és telített vizes NhUCI-oídattaí (60 m! x 3) és telített vizes NaCS-oldattai (80 m! x 2) mostuk, majd Na2SOd-en szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottak, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eijárássaí (hexán:EtOAe - 5:1) tovább tisztítottunk, így 1-és számú vegyüíetet (1,8 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LG-MS: 757
[0232] 1-es számú vegyület (1,8 g, 5SÖ mmoi) vízmentes DCM-mei (50 mi) készült oidatához DMAP-t (122 mg, 1 mmol) és EtsN-t (1,5 g, 14,9 rnmol) adtunk ö cC-on nitrogén alatt Miután 0,5 órán át 0 yC-on kevertük, benzií-kloridot (1,0 g, 7,4 mmoi) adtunk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet további 2 óra hosszat kevertük 0 ÖC~ on, majd telített vizes NaHCCValdatof (50 mi) adtunk hozzá. A szerves réteget összegyűjtöttük, telített vizes NaHC03-o!datial (50 ml x 2) és telített vizes NaCI-oidattal (50 ml x 1) mostuk, utána Na^SÖ^-en szárítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán; EtÖAc ~ 4:1} tovább tisztítottunk, így 2A vegyüíetet (471 mg) és 2B vegyüíetet (883 mg) kaptunk fehér szilárd anyagokként. LC-MS: 494 [M+Najj; 965 [2M+NaJ.
[0233] 2A vegyület: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): ö (ppm) = 8,02 (m,2H), 7,57-7,25 (m,12H), 5,42 (m,1H), 4,50 (m,1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (m, TM), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82 (m,9H) [0234] 2B vegyület: 5H NMR (300 MHz, CDCb): δ (ppm) - 8,06 (m,2H), 7,58-7,18 (m,12H), 5,53-5,41 4,39 (m,1H)s 3,57-3,54 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1 H), 1,98 (m, 1H), 1,63 (m, 9H).
|Ô23S} M vegyüiet (471 mg, 1 mmol) vízmentes EtOH-vai (10 ml) készült kevert oldatához vízmentes HbCCb-af (691 mg, 5 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. 20 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a szilárd anyagot kiszűrtük. Ä szüriethez vizet (30 mi). DCM-et (30 ml) és telített vizes NaCI-oldatot (5 mi) adtunk. A vizes réteget elválasztottuk és DCM-m|{ (30 m! x 3) ixtrahiífük. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattai (50 mi) mostuk, Na2SC>4-en szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán:EíÖAc ~ 6:1) tovább tisztítottunk, így 3-as számú vegyüietet (275 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként. 406 [M+Na], 849 [2M+Na];
£0238) EtOH-hoz (5 ml) acetii-kloridot (685 mg) adtunk -30 °C-on. 1 órás -30 X on végzett keverés után 3-as számú vegyület (275 mg, 665 pmol) vízmentes EtöH-va! (5 mi) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 25 °C-ra meiegitettük és 3 óra hosszat 25 °C-on kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot hideg vízmentes EbO-vaí (10 mi) mostuk, így a cím szerinti vegyüietet kaptuk fehér szilárd MCI-sóként (207 mg). LC-MS 314 [M+H], 649 [2M+Naj. #237]:1HΜΗ (300 MHz, 0001¾)¾ 5 (ppm) = 7,99 (m,3H), 7,66-7,64 (m,4H), 7,48* 7,35 Ép8 (m,1H), 4,21 (m,1H). 4,09-4,05 (rn, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,07-2,95 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,19-1,14 (m,3H). 21' előállítás: {2R, 4/?j-4-AminO“S-{5>-kiór-2>-fluorbjfenii-4 ii)-2-hidrQxipentánsav S-metii-2-οχθ: ii.SIdioxoi^iimetii^szter [0238]
p239| (2R,4Rj~4-Amino-5~(6’~kSór~2’-fiuorbífeiiil-4 i1}-2-hsdroxípentánsav (HCÍ-só; 10,3 g, 27,8 mmol) THF-fel (45 ml) készült szuszpenzíójához vizes NaOH-t (3,3 g, 82,8 mmol) adtunk, majd cseppenként ö yC-on (BÖC)20 (9,8 g, 44,2 mmöl) THF-fél (25 ml) készült oldatát: adtuk- A képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 1^- TI=3HIF--et és a maradékot vízben (50 ml) oldottuk. Az oldatot pH-3-ra savanyiottuk vizes HCJ-oldattal (2 N). A képződött csapadékot kiszűrtük, a szüröpogácsát vízzel (20 ml) mostuk és kromatográfiásan (DCM:MeOH*20;1) tisztítottuk, így 1-es ^ím# v^yületét (8*0- ..g); kapöiÄÄ|r szilárd anyagként, L.C-MS; 438 [M+H)\
P24ŐJ 1-es számú vegyülő! (2 g, 4,6 mmol) és 4"(brórnmetil)'5mnetiM,3«dioxoi~2-on (880 mg, 4,8 mmol) DMF-fel (20 m!) készük oldatához K^COa-ot (947 mg, 6,8 mmol) és Kl-t (152 mg, 0,9 mmol) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 éra hosszat kevertük, majd vízzel (50 ml) hígítottuk és QOAc-cal (2x100 ml) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldaítal (2x100 ml) mostuk, vízmentes Na^SO^en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk. A maradikot kromatográfiás eljárássá! (DCM:EtOAc~1ö:1) tisztítottuk, így 2-es számé vegyületet (2,1 g) kaptunk sárga babként. LC-MS; 572 (IVM-NaJ*.
£8241] 2 es számú vegyüîet (2,3 g, 4,2 mmol) HCI/dioxán-oldattal (50 ml. 3,3 Μ) készült oldatát szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat. Az oldószert eltávolltottuk, és a maradékot EtOAc-ca! (10 ml) mostuk, így a cím szerinti vegyüietet (1,8 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 450,0 jM+Hj. 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,85· 192 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,99 (hr. 2H). 3,57 (br, 1H), 4,26-4,42 (m. 1H). 5,02 (s, 2H), 6,19 (d, J~5:Ö Hz, 1H), 7,-34^7,45 (m, 3H), 7,49"7,51 fm, 1H), 7,53-7,88 (ni, 3H;), 7,99 (s, 3H), 22. előállítás: f2R.4R)-4-Amino-5-;5'-kjór-2!-flüorbifenil--4-ii>-2-hidroxip6snfánsav-2,2.8.3,3- [Ô242]
[0243] A jelen leírásban ismertetett eljárásokat alkalmazva a cím szerinti vegyüiet is előállítható. 23. előállítás: ('2R,4R)-4-AminO"5~(5!-kjór-2:-fluorbifen!l-4-il)-2--hídroxipentánsav-bütinloximetii- észter
[024S] A jelen leírásban ismertetett eljárásokat alkalmazva a cím szerinti vegyüiet is elöáiíiíható. ΙΑ).....PÉLDA; /,2R.4R)-5-(3!-KiórbífeniS-4-ij)-2^hídrox)-4-í{3--hidroxí-3H~benzotnazej~ [0246]
[0247] DMF-ben 14iidroxi-1H-1,2,3-benzotnazoi"0-karbonsavat (58,6 mg, 316 pmoi) és HCTU~t (131 mg, 316 pmoi) kombináltunk, és az elegye! 5 percig SZöbahömémikfeíen kevertük. DiPEA-t (83 μί, 474 pmol) és (2R4R)~4~amino~5-(4-brómfeni!)-2-hidroxipentánsaV'etif-ésSztert (50 mg, 0,2 mmol) adtunk hozzá, és a képződött elegye! 10 percig kevertük, majd az elegye! csökkentett nyomáson bepároltuk, és tisztítottuk (€18 oszlop, 20-70 % MeCN 5 % TFA-t tartalmazó vízben). A tiszta frakciókat liofiíizáituk (40 mg). Ezeket a szilárd anyagokat ezután kömbináStuk 3*-klôrfenilboronsavvaî (44,8 m|, 288 pmol), KgCOrtal (88 mg, 474 pmol}, EtOH-lal (0,8 ml, 10 mmol) és vízzel (0,2 ml, 10 mmol). Silica-Cat^DPP-Pd-t (0,28 mmol/g töltet' 57 mg, 16 pmol) adtunk bozzá, és a képződött eíegyéí 180 °C-on mikrohulíamoztuk 10 percig. Az elegye! szűrtük, és 1 M vizes UOH-oldatot (1,1 ml, 1,3 mmol) adtunk hozzá. Az elegye! 30 percig kevertük, csökkentett nyemásön iepároituk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (20,2 mg, tisztaság 95 %) kaptuk, MS m/z [M+Hf a CmH^CINA összegképletre számított: 481,12; talált: 481,2, 1B) PÉLDA: ^Ρ,4^-5-(3!-ΚΙόΓ0ΐ!6πΐΜ~;Ι)-2-ηίάΓθχί-44(1~Ν0ΓθχΙ-3ΗφβΓΐζο!^ζοΙ“ 5-karbonii)aminolpentánsav-3,3.3-trifluort)roDii-észter P248]
[0249] 4,0 Μ 1,4-dioxános HCÍ-oldatot (196 μί, 786 pmol) adtunk (2R,4R}~5~(3’~ kiórbifeniM-íl}-2-hidroxí-4-l(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-karboni!}amino]pentánsav- etil-észter (50,0 mg, 98,2 μηιοί) 3,3f3-trifluorpropán-1-oHal (336 mg, 3,0 mmoi) készült oldatához, és a képződött elegye! 70 T-on kevertük 3 óra hosszat. Az elegye! vákuumban koncentráltuk. így fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet preparativ HPtC eljárással (Cl6 oszlopkromatográfía, eluáiószer 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottunk, így a cím szerinti vegyületet (18 mg, tisztaság 100%) kaptuk fehér szíiárd anyagként. (VIS m/z [M+Hf a Csrf-^CiFa^Gs összegképletre számított: 577,14; talált: 577,1 1C) PÉLDA: f2R4R)--5-(3!--Klórbifenii-4-íj)-2-hidroxí-4-f(3-hidrQXi-3H-benzotriazol- 5~Rarbonil)am ino]oentánsav~2.2.2-trifiuöretii-észter [O2S01
[iiiil 4;Ö 1¾ 1,4-diöxános HCI-oldatot (196 μΙ, 786 pmol} adtunk (2R,4R}~5-(3!-klórbifenil~4-il)-2-hídröxi-4-[(3-hidroxí-3H-benzDtriazoi-5-karbon!Í)amino]pentánsav-etil-észter (50,0 mg, 98,2 pmo!) 2,2,24rifÍuoretano!ial (215 pl, 3,0 mmoí) készült oldatához, és a képződött elegyeí 1GÖ ”C-on kevertük 3 óra hosszat. Az eiegyét vákuumban koncentráltuk, így áttetsző színtelen foíyadékot kaptunk, amelyet pjîiî^pgtrsütï^ Ή^.Ϊ*0; eluáiószer 40-90 % MeCN 0,05 % TFAt tartalmazó vízben) tisztítottunk, igy a dm szerinti vegyületet (15,2 mg, tisztaság 99 %} kaptuk fehér szilárd anyagként. MS fflf$ P+ktj a C26H22CSF3N4Ö6 összegképletre számított; 563,12; talált; 563,2. 1D) PÉLDA: 5-karbonil)amínolpentánsav-2.2.3.3.3 Kentafiucroropii^szter
[0253] HÄTU4 (37,9 mg, 99,6 pmoi) adtunk l-hidroxMH-I^S^enzöfnazoba-karbonsav (14,9 mg. 83 prool) DMF-fel (0,5 ml, 6,4 mmol) készölt oldatához, a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 percig. Ezután (2R,4R)~4~ amino-5''(3,-klórb!fenii-49i)-2-hídroxspentánsav~2,2,3,3,3~pentafluorpröp^észtert (3|,Ö mg. 66,4 pmol), majd cseppenként DIPEA-t (35 μΙ, 0,2 mmol) adtunk az elegyhez 5 perc alatt, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 pőréig, majd vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, amelyet preparatív HPLC eljárással tisztítottunk, így a cím szerinti vegyüíetet (2,9 mg, tisztaság 100 %} kaptuk fehér szilárd anyagként. MS mfz [M+Hf a CarHasCiF^Os összegképletre számított: 618,12; talp; 613,0, 1 PPLDA: 5-karboní0őniino1öentánsav-5-metil-2-oxo41.31dioxoí~4~iimetii-észter [0254]
[Ô2S31 HATU-t (37,9 mg, 99,6 gmol) adtunk 1 -hídroxMH-1,2>benzotriazol-6-karbonsav (14,9 mg, 83 pmol) DMF-fel (0,5 ml, 8,4 mmol) készült oldatához, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 5 percig. Ezután (2R,4Rl·4- amino-S-tS'-kiórbifeniMdp-Sdiidroxipeníánsav-ő-metil^-oxofl.SjdiöXöM-'íimeíil· észtert (287 mg, 66,4 gmol), majd cseppenként DIPEA-t (35 pl, 0,2 mmol) adtunk az elegyhez 5 perc alatt, és az eíegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az eíegyet vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, amelyet preparatív HPLC eljárással tisztítottunk, így a cím szerinti vegyüietet (37,8 mg, tisztaság 98,5 %) kaptuk fehér szilárd anyagként, MS nutz [M+Hf a C29H2SCIN4O0 összegképletre számított; 593,14; talált: 593,0. IF) PÉLDA: f2R.4R)-573,"Kiórbiferub4:il)-2;:hidroxi--44(3--hídroxi7H-;benzotriazokS" karbon jhaminolpontánsav-butifíioxímetil-észter p2S8|
p2S7] HATU-t (37,9 mg, 99,6 pmol) adtunk 14110^71^1--1,2,3-66020102^01-6--karbonsav (14,9 mg, 83 pmol) DMf-fei (0,5 ml, 8,4 mmol) készült oldatához, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 percig. Ezután (2R.4R)~4~ amino-5-(3:-kíórbífenil~4-il)-2~hídroxipentánsav-butíri!oxímetíl~észtert (27,9 mg, 66,4 pmoi), majd cseppenként DiPEA-t (35 pl, 0,2 mmoí) adtunk az elegyhez 5 perc alatt, és az ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az eíegyet vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, amelyet preparatív HPLC eljárással tisztítottunk, így a cím szerinti vegyüietet (5,2 mg, tisztaság 98,2 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a C29H29CIN4O7 összegképletre számított: 581,17; talált; 581,2. lúLEbiLDA: (2A^4/7j-4-l{3~Äcetoxΐmet¾xh3H-benzotria20l·5~karhnnil)amínol-5-(3!-K(ÓLbjfenil-4--jlV2--hídrQxipentánsav
|Ö2Si| 4jÖ Μ 1,4-dioxános HC!~oldatot (270 ml, 1,1 mmol) adtunk (2R,4R)-5-(3-k!órbíf8niM~íi)-2~hidroxi-4-[(3-hídrQXf~3H-benzotnazoF5~karbonil)amino]pentánsav (139 mg, 270 pmol) benzíí-aíkohoiiai (559 pl, 5,4 mmoí) készült oldatához, és az elegye! 80 °C~on kevertük 1,5 óra hosszat- Ezután az elegye! tisztítottuk (C1B oszlopkromatográfia, 55 g oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA4 tartalmazó vízben), így szürkésfehér szilárd anyagot kaptunk. Brómmetil-acetátot (45,5 mg, 287 pmo!) Is KsCOa-at (82,2 mg, 595 pmol) DMF-ben (3,1 ml, 40,0 mmo!) adtunk ennék a szürkésfehér szilárd anyagnak az oldatához, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Az efegyet ezután tisztítottuk (oszlopkromatográfia, tus oszlop, eluálószer 40-90 % MeCN 0,05 % TFA4 tartalmazó vízben), így áttetsző, színtelen viszkózus folyadékot kaptunk. 50 % nedvességtartalmú, 10 %-os Pd/C4 (0,45 mmol/g töltet; 30,0 mg, 13,5 pmol) adtunk ennek az áttetsző viszkózus folyadéknak MeÖH~vaf (4,1 ml, 102 mmo!) készült oldatához, és a képződött elegye! hidrogén alatt kevertük 30 percig. Az elegye! szűrtük, és a szürletet vákuumban koncentráltuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (C18 oszlopkromatográfia, 55 g oszlop, eluálószer 30-85 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (14,0 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként, MS m/z [M+Hf a C27H25CÍN4Ó7 összegképletre számított; 553,14; talált; 553,1, 1H> PÉLDA: r2R.4R]-44í3-AcetoximetQXÍ-3H-benzQtnazol-5-karbordl)aminoh5-(3.>.: kiörbifenil~4-ih-24ddrQxipentansav-acetoximetil-Aszter [0260]
10261] EtjN-t (7,0 μ*. 50 pmo|) adtunk [^R^j-S-CS’-klórbífenn^-iO^-hídroxM-ÍO» hidroxi'3H-benzotna2o!-5«karbon!!)amino]pentansav (20,0 mg, 42 ymoí) is brÍmmeIbaG0tit (0.52 μ|, 67 pmol) acetonnal (1,3 ml, 17,2 rnmol) készült bidatához, is a képződött elegye! lezárt fiolában kevertük 65 ;!C-on 5 óra hosszat. Ezután 1:1 W^PQM elegye! (0,50 ml, 3,1 mmoi) adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk, A nyers folyadékot preparaiiv HPLO eljárással (C18 öszlopkromatográfia, kis oszlop, eluálőszer 30-90 % MeCN 0,05 % TF.A4 ^rtalmazé vízbenlfíszitöítuk, így a cím szerinti vegyületet (5,2 mg, tisztaság 1ÖÖ %) kaptuk. MS m/z [M+Hf a C3oH2SCIN409 összegképletre számított: 625.16; talált: 625,1. 1!)............PÉLDA:...........(gRáRj^lCS-Benziioxi-SIAbenzofriazol-S-karbgiiiljamlnoFS.v.iS.:· kiórbifenii-4-in-2-hidroxipentánsav
102633 HÁTIM (246 mg, 647 pmol) adtunk i-hidroxi-iH P2,6''^enz0^riaz°l~®* karbonsav (116 mg, 647 prnol) DMF-fel (2,0 ml, 25,8 mmoi) készült oldatához, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Ezután DIPEA-t (225 pl, 1,3 mmoi), majd (2R4^-4-aminö»5A3-klórbifeníU--ií)--2*-hidroxíP®ntansav~etíl~ észtert (150 mg, 431 pmoi) adtunk az elegyhez, az szobáhőmirsékteten kivédik 1 éra hosszat. 3,0 M vîâ yóH-oídá^Fp,/ ml. 5,2 mmol) adtunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd tisztítottuk (C18 oszlopkromatográfia, $5 g oszlop, eíuáiószer 40-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), Így fehér szilárd anyagot kaptunk, Benzil-bromidot (41 μί, 345 pmol) adtunk ennek a szilárd anyagnak acetonnaí (3tQ mi, 40,8 rnmo!) készült oldatához, majd Et-^N-t (64 μί, 3B8 pmol), és a képződött elegyet 50 X-on kevertük 2 óra hosszat. Az elegyet vákuumban koncentráltuk, ás a képződött nyers áttetsző sárga folyadékot tisztítottuk (C18 oszlopkromatográfía, 55 g oszlop, eíuáiószer 40-90 % MeCN 0,05 % TFA4 tartaimazó vízben), így a cím szerinti vegyüíetet (201 mg, tisztaság 100 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a C31H27CÍN4O5 összegképletre számított: 571,17; talált: 571 IJ) PÉLDA: /^R^Rj-S-O'-Klórbifenil^-ilVZ-hidroxM-Kő-liidroxj-SH-benzotriazoi-ő· karbonil)aminolbentánsav-benzil--észter 10284$
[02S6| 4,0 M 14-dioxános HCi oldatot (270 pl, 1,0 mrnol) adtunk (2R,4R)~5-(3:~ klórbífenii-4-ii)~2-hidrox!-4“[(3''hidroxí~3H-benzötnazol-5-karbonii)aminojpentansav (130 mg, 270 pmol) benzií-aíkohollai (559 pl, 5,4 mrnol) készült oldatához* és a képződött elegyet 60 °C-on kevertük 15 percig. Ezután preparaíív HPLC eljárással (C18 oszlopkromatográfía, eíuáiószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA~t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (16,0 mg, tisztaság 99,2 %) kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. MS m/z [ΜΉ-if a C31H27CIN4O6 Összegképletre számított.: 671,17; talált: 571,1. IK) PÉLDA: (Ig-^ffj-B-tS-KjQrbifenij^-iíVa-hídroxI^-íía-hidrQxi-SH-benzotriazoi-5-karbonil)aminolpentánsáv-acetoximetil-észter
P268J
[0267] Brőmmetii-acetátot (6;7 μΙ, 68,3 pmoí) és EfcO-t (11,7 μί, B4 Mmol) adtunk f2RJ4R)-4-[(3-ben2Íioxi~3H~ben?.otnazol'-5~karbonil)an'íino]-5-(3:~kiórb!fen)í~4-i!)-2- hidroxiperrtánsav (30,0 mg, 82 J prool) aeetonnaí (1,0 mi, 13,6 mmol) készült oldatához, és a képződött elegyet 46 °C-on kevertük 1 óra hosszat. Ezután egy csePP AcÖH~t adtunk hozzá a reakció semlegesítésére, és az elegye! koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (C1B ösziopkroma tog rafia, 55 g oszlop, eluáíószer 4Ö -9Ö % MeCN 0,05 % TFA4 tartalmazó vízben), így fehér szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot THF-ben (1,0 ml, 12,3 mmol) oldottuk és 50 % nedvességtaft|ími. 10 %-os Pd/C~t (0,45 mmol/g töltet; 5,8 mg; 2,6 pmol) adtunk az oldathoz, amelyet ezután hidrogén alatt kevertünk 1 óra hosszat. Az elegye! szűrtük, és a szürletet koncentráltuk, így áttetsző színtelen folyadékot kaptunk, A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű C18 öszlopkromatográfia, kis: oszlop, eluáíószer 30-90 % MeCN 0,06 % TílAf fiitalrnaló vízben), így a cím szerinti vegyületet (10.,0 mg, tisztaság 99 %} kaptuk lihér mMm anyagként, m mm Hf a C5Î7H25CIN4O7 összegképletre számított: 553,14; talált: 553,1. 1L) PÉLDA; 3-(fR)-2-Amino-3-metilbuttríiaZímetoxQ^H:fe^ffé^fM^9k5r karbonillaminohédO'-kiórbifenii^-íD^-hídrexi-pentánsav [02683
[0269| Eí3N~t (7,0 μΙ, 50 μηιο!) adtunk [(2R4RJ-5~(3,-kíórbtfenil-4~ií)~2-hídroxi~4-{(3·' hidroxi-3H-benzotriazol-5-karbonil)aminoÍpentánsav (20,0 mg, 42 pmol) és (S)-2-ferc~butoxikarboniiamino-3-metijvajsav-kíórmetif-éS2ter (17,7 mg, 67 μηιοί) acetonnal (1,3 mi, 17,2 mmol) készült oldatához, és a képződött elegyet lezárt fiolában kevertük 66 °C-on 5 óra hosszat Ezután 1:1 TFA/DCM elegyet (0,50 ml, 3,1 mmoi) adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot preparatív HPLC eljárással (C1S oszlopkromatográfia, kis oszlop, eluáiószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd HCI-sóként (6,2 mg, tisztaság 96 %) MS m/z [M+Hf a C3öHá2CíNs07 összegképletre számított: 610,20; talált: 610,1.
Ily}) PÉLDA: (3-klórbifenil-4-in-2-hidroxipentánsav
P27ÖJ
p71j Et3N4 (7,0 μΙ, 50 pmoi) adtunk £(0^4#-S‘(f4#rblfénil^l^2^ro)íi-4-[(^ hidroxi~3H-benzotnazol~5-karbonil)aminojpentánsav (20,0 mg, 42 pmoi) és kiérmetil-butirát (8,3 μΐ, 67 μ mol) acetonnal (1,3 ml, 17,2 mmol) készült oldatához, és a képződött elegyet lezárt fiolában kevertük 65 X-on 5 óra hosszat. Az elegyet koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot preparatív HPLC eljárással (C18 oszlopkromatográfia, kis oszlop, eluáiószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (3,3 mg, tisztaság 94 %) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a C29H29CIN4O7 összegképletre számított: 581,17; talált: 581,1 1N) PÉLDA:.....fJ2R4R)-5~(3!-Kiórbifenií-4-ilK2-hidroxi-4-ff3"hídroxi~3H-benzötriazoj- 5-karboniüamíno]pentánsav-ffij-2-metúxikarbonslamino-3-metílbutiriloxinietií- észter £02713
|Ö273] (S.)-2-fere~8utoxíkarböniíamínö-3~metiFvajsav-klórmetiFész.tert (18,1 mg, 88,3 feirrïol) és Et3N-t (11,7 μ!, 84 pmoi) adtunk (2^4/?;-4-[(3-όβηζ.ίΙοχι-3Η-benzötnazoF5~karbonil)aminaj-5~(3’"klórbifeniS“4-íi)~2-hidröxípentánsav (30,ö mg, 52,5 pmo!) acetonhal (1,00 ml, 13,8 mmo!) készült oldatához, és az elegyet 80 Χοή kevertük 3 óra hosszat. Ezután az elegyet koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, amelyet kombináltunk 1::1 TFA/DCM-nal (1,0 ml, 8,2 mmo!}, és szobahőmérsékleten kevertünk 1 óra hosszat, majd az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött nyers folyadékot tisztítottuk (C18 osziopkromatográfia, 55 g oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA~t tartalmazó vízben), így fehér szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot DCM-ben (0,5 mj;s 7,8 mmo! oldottuk (> X-on. MetiS-klortormiátct (8,1 pl, 78,8 pmoi), majd Etsbíi (18,3 μί, 131 pmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Ezután egy csepp AcOíl-t adtunk hozzá a reakció semlegesítésére, majd az elegyet koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk, A nyers folyadékot kombináltuk 50 % nedvességtartalmú, 10 %-os Pd/C-ve! (0,45 mmoí/g töltet; 5,8 mg, 2,8 pmoi), és az elegyet hidrogén alatt kevertük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet szűrtük, és a szürietet koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű C18 osziopkromatográfia, kis oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd IFA-sóként (7,5 mg, 99 % tisztaság). MS miz (M+Hf a CaaHsXINíAj összegképletre számított: 888,20; talált: i8i,1. 1Ό) PÉLfOA: (2A,,4/?)-5-(3,-Kiórbifenil-4-ii)-2-hidrQxi-4-1l3-(/S)-2"metoxikart)onilamino-3- metílbutjnlQximetoxi)-3H-benzotriazol-5-karbonií1amino)pentánsav ißwm
|Ô£7§| È%N~t i (7*8 μΙ. 50 proof) adtunk |{2Rí4/:?)~5''(3,-'k!örbsfenií-4~ii)-2“hídroxí-4'-[(3'· hidroxs-3H-ben?otría2ol-5-karboni!)amino]pentánsav (20,0 mg, 42 pmoi) és (S}~2~ fefe-buioxikafhoniiáminöáJ-metilvajsav-kiórrnetiS-észter (17,7 mg, 67 pmo!) acetonnai (1,3 ml, 17,2 mmoí) készült oldatához, és a képződött elegyet if zárt fiolában kevertük 65 "C-on 5 óra hosszat. Áz elegyet koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. Metlkkíótform iátat (4,8 mi, 82 pmo!) adtunk a sárga folyadék és EtsN (11,6 μ!, 83 pmo!) DCM-rr?ei (0,5 mi, 7,8 rnnloi) készült oldatához 0 *C~on, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött áttetsző színtelen folyadékot preparatív léptékű HPLC eljárással (C18 oszlopkromatográfia, kis oszlop, eluálószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd TFA-sókéní (5,1 mg, tisztaság II %}. MS m/z [M+Hf a C32H^CiN608 összegképletre számított 668,20; talált: É8S. 1P) PÉLDA: ^R^Rl-S-fS-Kiórbifenii-é-iibg-hídroxi-é-fCS-hídroxi-SH-benzótriazoi- ö-karboniDaminolpentánsav-fRl-^-amino-^-metiibutinioxímetikészter £0β|
PMT| {Sj-2-ferc>BütoxïkarboniiamsnO'3-metil-vajsav-klôrmetil-és7tert (18,1 mg, 88,3 pmol| és lisai t (11,7 μΙ, 84 pmol) adtunk (2R4R)-4 [(3-benziloxU3H-Ρ0ηζοίπθζοΙ'5~Κ8!^οηίί^ίηοΚ$-(3’~^0^ίίβηΙί-44ί)~2-ΐΊ^ΓθΧ!ρβη1όη$3ν (30,0 mg; 52.5 pmoi) acetonnai (1,00 mi, 13,6 mmol) készült oldatához, és az elegyet 60 CC~ on kevertük 3 óra hosszat. Ezután az elegyet koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk, amelyet kombináltunk 1:1 TFA/DCM-naí (7,i lit, 8.2 mmol) , majd szobahőmérsékleten kevertünk 1 óra hosszat. Az elegyet vákuumban koncentráltuk, és a képződött nyers fotyidéköt tisztítottuk (018 oszíopkromaíográíía, 55 g oszlop, eluálószer 30-00 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), igy fehér szMri anyagot kaptunk. A sziíárd anyagot THF-ben (1,0 ml) oldottuk, m M % nedvességtartalmú, 10 %«m Pd/C-t (0,45 mmol/g töltet; 8,8 mg, 20 pmgl) adtunk az oldathoz, amelyet hidrogén alatt kevertünk 1 óra tíőMzat, Az elegyet szűrtük, és a szürletet konientráiíuk, így áttetsző sárga folyadékói kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparativ íéptékű C18 öszlöpkrómatögráfia, kis osziop, eluáiószer Iö-|ö % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a óim szerint! vegyületet kaptuk fehér szilárd TFA~sókéní 16.5 mg, tisztaság 98 %). MS m/z [M+Hf a C30R32CIN5Ö? összegképletre számítóit; 610,20; talált; 810,1. 2A) PÉLDA; 1 -metií-1 H-Piraz:oi - 3~ karbonihamínolpentánsav P2783
[0279J 5-Hidroxi-1 -meiîM H-pjra2o!-3-karbonsavat (19,6 mg, 138 μ moi) kombináltunk HCTU-vaí (56.9 mg, 138 pmoí) DMF-ben. Az elegye! szobahőmérsikleíén kevertük 10 percig, majd DIPEA-t (72 μ!, 413 pmoi) és l'iR^M-amlno-SAO’-klörbifenil^-iO^midroxipentänsav-'etil^sziert (50 mg, 0,1 mmol) adtunk hozzá. A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután EtOH-t (402 μΙ. 8,9 mmol) és 1 M vizes UÖH oldatot (1,1 mi, 1,1 mmbi) adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, majd az elegye! csökkentett nyomáson bepároltuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüíetet (6,4 mg) kaptuk. MS m/z [M+Hf a C22H22CiN305 összegképletre számítót!; 444,12; talált; 444,4. 26) PÉLDA: f2R,4f?A5-(3>-Klórhifenik4-ii)-2-hidroxj-4-[(5"hidroxi-1~metij-'1 H- pirazol~3-karbonij)aminQlpentánsav-S"metil-2-oxo-í1,3ldioxol-4-iímetil-észter [0280}
[0281] $-Hidröxi-1 -metíl-1 H-pirazol~3-kart)onsavat (5,6 mg, 39 pmol) és HCTU-t (16,2 mg, 39 μ mól) kombináltunk DMF-ben (166 μΙ, 2,1 mmol), és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. DíPEA-t (19 μΙ, 0,1 mmol) és (2R,4R)-4-am|ni“|~|3^kÍ#rbilehM4}|-2-hidroxipentánsav-'5-nieíí!-2oxo[1,3|dioxDl''4-íime!ií· észtert (16,4 rn|, 36 μ mól) adtunk hozzá, és a képződött elegye!
SzebsMmémélíeten kevertük 30 percig. Az oldószert vákuumban eltávolítottak, és a nyersterméket preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületéí (7 ri§) kaptuk. MS miz [M+Hf a C27H2SCIN3O3 összegképletre számított: 656, 14; talált: 556,1. 20 PÉLDA: δ-f B^KIÖrb ifen í |^^ 1H- |8282]
£0283] 5··ΗίόΓθχί-1^βΙΙΙ“1Η-ρ!Γ9ζοΐ*3^3Γ0οηδ0νρί m9! 862 Mmoi) és HATU-t (361 646 pmoS) kombináltunk DM f;-ben (1,0 ml. ^ mmoí), és az eiegyet 10 percig kevertük. E2után (^^Rj-A-ámino-S-CS’-kíótüi^0^ 4 ^ 2 hidroxipentánsav-étil-észtert (30,0 mg, 86 μ mól) és DiPEA-t (165 μ!» 949 Mmo^ acítünk hozza’ és a képződött elegyit szPbáhöménsekíeten levertük &amp;0 éjs^aí<án át» ma^ az e!a8Yet , „ ,, , t , *,* , « ^ 50 0/o"°s vizes AcOH-oldatban csökkentett nyomáson koncentráltuk. A maradékot av ,x „ j·, u , _ ,x„ . . Hpí-C eljárással tisztítottuk és
tljntíj oldottuk, szúrtuk, tortitottfázisú preparatíV liofilizáltuk, így a cim szerinti vegyületet (11,1 mg) kap^k· m/z ÍM^Hj a 024Η260ίΝ3θδ összegképletre számiéit: 472,16; talárt" μ ’ ' 2D) PÉLDA: ^277. 3;-Klórbifen i j-4~bj ^rQ^ pírazoj-3-karbúrUi)amsnQlDentánsav-2.2.3'3.3-pentaí!-6-^^'Í'"''~tiw^
Pl
[0285] ('2R,4Rj-5-{3’-Kíórbifeny-4''i!)-2-h!droxi-4"{[5-(4-metoxibenzüox!}-1 -metil-l H» pírazolőAkarboniijaminolpentánsavat (2BSÖ mg.. 49,6 pmol) kombináltunk HOBt íaí (40,2 mg, 298 μηιο!) és EDC-de! (53 μί, 0,3 mmoí} DCM-ben (0,4 mi, 8 mmol). A képződött oldatot 15 percig kevertük, majd 2,2,3,3,x3-pentaf!uor~1~prapanoli (39,6 μ!, 397 pmol) adtunk hozzá. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük, és a reakciót addig követtük, amíg be nem fejeződött, 4 óra eltelte után az elegye! forgó bepárlással koncentráltuk, és a maradékot tisztítottuk (fordított fázisú oszlop).
[0286] A maradékot EitOAmban (842 pl, 8,6 mmoí) oldottuk és 50 % nedvességtartalmú, 10 %-os Pd/C4(0,45 mmol/g töltet; 31,9 mg, 14 μηιο!) adtunk hozza. À képződött elegye! hidrogén alatt kevertük 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban elfávoistottuk, és a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, igy a cím szerinti vegyületet (4,9 mg, tisztaság 100 %) kaptuk. MS m/z [M-D-íf a CièHssClFgNsOs összegképletre számított: 576,12; talált: 576,1. 2E)..... PÉLDA: (2R.4Ri-543'-KI0rbifenil-4-ir}-2-hidroxj-44(5'hidroxi-1-rnetil-1H- [0287]
[0288] {2Η.,4/?)'5··{3’·ΚίόώίίθπΙί-·4-ίΙ)“2-ΗίΓΐΓθΚ!·'4-{[δ-(4~ηιβ1οχί6βη2ϋοχί}··1"Πΐβ1ίί··1Η·· pirazol-S-karboniijamínolpentánsavat (28,0 mg, 49,8 pmol) kombináltunk HOBt-va! (40,2 mg. 298 μηιοΙ) és EDC-del (53 μΐ, 0,3 mmol) DCM-hen (0,4 mi, 6 mmoi). A képződött oldatot 15 percig kevertük, majd 1,1,1--tnfiuQr-2-bulanöit (50,9 mg, 397 pmol) adtunk hozzá. Az elegyel szobahőmérsékleten kevertük, és a reakciót addig követtük, amíg be nem fejeződött. 4 óra eltelte után az eiegyet forgó bepárlással koncentráltuk, és a maradékot tisztítottuk (fordított fázisú oszlop).
[0289] A maradékot EtöAe-ban (842 pl, 8,6 mmoí) oldottuk, és 50 % nedvességtartalmú, 18 %-os Pd/C(0,45 mmol/g töltet; 31,9 mg, 14 pmol) adtunk hozzá. A képződött eiegyet hidrogén alatt kevertük 1 éra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítóitok, és a maradékot preparatív HFLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíeteí (1,3 mg, tisztaság 98 %) kaptuk. MS m/z [M-H-fj* a C26H27CIF3N3O5 összegképletre számított: 554,16; talált: 554,1, 2F) PÉLDA: (2R4R)-5--(3l--KSórbifenil--4-jrh2-hídroxí~4-((5“hidroxl1-metii-1H -pirazol-3'-karbQnji)amino1pentánsav-2<2!3,3,3-pentafluor-1-metiioropii'-észter [0290]
[0291] -5- {3í--Klórbífeníl~4-M)-2-hídroxj~4-{[5~<4-me1oxíbenzífoxs}-1 -metií-1H-pira20Í-3“karboníl]amino}peniánsavat (28,0 mg, 49,8 pmoi) kombináltunk Hö8t-vaí (40,2 mg, 298 pmoi) és EDC-vel (53 pl, 0,3 mmol) DCM-ben (0,4 ml, 8 mmoí). A képződött oldatot 15 percig keveitük, majd 3,3,4,4;4-pentaf1uör~2~butanöít (85,2 mg, 397 pmoi) adtunk hozzá. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük, és a reakciót addig követtük, amíg be nem fejeződött. 4 óra eltelte után az elegyet forgó bepártással koncentráltuk, és a maradékot tisztítottuk (fordított fázisú oszlop), [0292] A maradékot EtOAc-ban (842 μί, 8,8 mmol) oldottuk, és 50 % nedvességtartaímú, 10 %-os Pd/C-t (0,45 rnmoi/g töltet; 31,9 mg, 14 pmoi) adtunk hozzá. A képződött, elegye! hidrogén alatt kevertük 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítottak, és a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a óim szerinti vegyületet (1,8 mg, tisztaság 98 %} kaptuk. MS miz [M+Hf a CsgHssCIF^Nsös összegképletre számított: 590,14; talált: 590,1. 2G)............PÉLDA: (2R:4Rj-5~(3,"Kiórbífenil-4-il)-2-hidroxi-4-f(5"hidroxí-1 -metiMH" pirazol-3-karbonil)aminolpentánsav-benzii-észter [0293]
|Ö||4J f^>4Rj-4-amino~5~(3,"klórt}feníi-4“ij)“2-hidrox}penténsaV#til-és2ter (150,0 mg, 431 pmoi), benzil-alkohoi (448,2 μί, 4,3 mmol) és 4,0 M 1,4-díoxános HGi~ oldat (431 μΙ, 1,7 mmol) elegyét szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán ái. majd 50 X~on 1 óra hosszat. A eíegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráltuk. 5 Hidroxi-1 -metil 'l H-pirazoî-3-karhonsavat. (30,6 mg, 216 gmol) és HATU-t (98,4 mg, 259 μηηοΐ) kevertünk DMF-ben (0,5 ml, 5 mmoi) 10 percig, majd a koncentrált eiegyhez adtuk DiPEA-vaí (113 μί, 647 pmoi) együtt A képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és csökkentett nyomáson koncentráltuk A maradékot 50 %~os vizes AcOH-ban (5 ml) oldottuk, szűrtük és fordított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüietet (81,4 mg) kaptuk.
2Hi.. PÉLDA: fm^ftj-SÆKlôrbM pírazoku-karboniDaminolpentánsav-butiriloximetil-észter [S2961
[0296] 54··{ídroxi-1~metil·1H“pirazol·3~karbonsav-metíl·-észter (3 g, 19,2 mmoi) DMF-fei (15 ml) készült oldatához KgCOs-at (2,7 t9,2 mmoi) adtunk szobahőmérsékleten, majd 10 perccel később alisl-hrornicJot (2,3 g, 19,2 mmoi) adtunk hozzá, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat. Víz (150 ml) hozzáadása után az eíegyet EtOAc-caí (3x50 ml) extraháltuk, m egyesített szerves rétegeket feiltet vizes NaCFoldattai (50 ml) mostuk, és vízmentes NagSCb-en szárítottuk. Az oldatot ezután bepároltuk, és a maradékot szíiikagéíen kromatográfiás eljárással (sziiikagél; 200-300 meshf eiuálöszer PE:EtOAc = 10:1 -» 5r1 1:1} tisztítottuk, így az 1~es számú vegyületet kaptuk (3 g) fehér szilárd anyagként. LC-MS:19? [029?] 1-es számú vegyület (3 g, 15 rrvmol) THF-fel (30 mi) készüit oldatához LIÖH (550 mg, 23 mmol) vízzel (15 ml) készült oldatát adtuk. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, utána vákuumban koncentráltuk. Vizet (20 ml) adtunk a maradékhoz, és az eiegyet EtÖAc-caí (20 ml) mostuk. A vizes réteget 1 N vizes HCI-oldattai pH-3-ra savanyítottuk, és EtOAc-cal (3x30 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCholdattai (30 ml) mostuk, és vízmentes Na^SCb-en szárítottuk. Az oldatot ezután bepároituk, így 2-es számú vegyületet (2,3 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. í.C-MS: 183 [M-H-fj*.
[0298] (2RÍ4R)^Amino-2^hidmxi-5-(3:-meti!blfÍniM-ií)pentánsav~etií~észter (13 gf 7,1 mmol). és 2-es számú vegyület (2,7 g, 7,1 mmol) DMF-feí (30 ml) készült oldatához fyBOF4 |3,7 g, 7,1 mmol) és DIPEA-t (1,8 g, 14,2 mmol) adtunk 0 nC-on. Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 éra hosszat. Ezután vizet (200 ml) adtunk hozzá, az eiegyet EtOAoca! (3x100 ml) exfraháituk, az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldatfaí (100 mi) mostuk, és vízmentes Na2S04..en szárítottuk. Az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot szíiikagéíen kromatográfiás eljárással (sziiikagél: 2G0-3ÖÖ mesh; eíuáíószer PE:EtOAc-10:1 5:1 1 ;-j) tisztítottuk, így 3-as számú vegyüietet (2,4 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként LC*MSk 512 [M+Hf,
102901 3-as számú vegyület (2,4 g, 4,7 mmöl) THF-fel (20 mi) és vízzel (10 ml) készült oldatához LiOH~í (109 mg, 7 mmol) adtunk szobahőmérsékleten. A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, majd koncentráltuk, vizet (50 mi) adtunk hozzá, és az elegyet EtOAc-cal (2x20 ml) mostuk. A vizes réteget 1 N vizes HCi-oidatta! pH~3~ra savanyítottuk és EtOAc-ca! (3x50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (50 mi) mostuk és vízmentes Na^SCú en szárítottuk. Az oldatot ezután bepároitük, így 4~es számú vegyületef (2 g) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-M5: 484 [Ö30ÖJ 4-es számú vegyüiet (400 mg, 830 pmoí), Nai (248 mg, 1.7 mmol) és lutídin (173 mg; 1,7 mmoi) kiórmetii-butíráttai (2 mi) készüit szuszpenzsóját 50 °C~on kevertük 5 éra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, vízzel (20 ml) hígítottuk és EtDAomal (2x20 mi) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (40 ml) mostuk, vízmentes Na2S04-en szántottuk, koncentráltuk és szslikagélen kromatográfiás eljárással (sziíikagél: 200-300 mesh; eluálószer PE:EtOAc 5:1 .....> 2:1) tisztítottuk, így 5-ös számú vegyületet (200 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-MS. 584 (Μ+Η]7
[Ö3Ü1| 5-ös számú vegyület (140 mg, .240 μηιο!) DCM-meí (5 ml) készült oldatához Pd(PPh3l-et (83 mg, 70 umoi), Et^SsH-i (83 mg, 720 pmol) és AcOH-t (43 mg, 720 pmol) adtunk. Az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat, és koncentráltuk. A maradékot preparatlv HPLC eljárással ÍDaisogef-€18, 150x212 mm, 5 μ; MeCN-H2Q (0,1 % I FA) 60 % 80 %] tisztítottuk, igy a cím szerinti vegyüíetet (20 mg) kaptuk sárga olajként. LC-MS: 544 [M+H]l 'H-NMR (CD3OD, 400 Hz): δ 0,93 (t, 3H), 162 (q, 2H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,97-2,99 (m, :2H), 3,65 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,75 (dd, 2H), 7,35-7,41 (m, 4H), 7,63-7,60 (m, 4H). 2I) PÉLDA: i/2R4R)-5-(3>-KlórbífeníU-il)-2-hjdroxi-4-r{5-hidroxl-lmetii-1H-pirazoi- 3~karbonii?amino]pentánsav~f2íD-2~aminQ~3-metijbu!injQxímetsl~észter
[0302J
[0303] ^R^R^-lS-alliioxi-l-metiMH-pirazol-S-karbonipaminol-S-iS’-kiorbifenM-il)-2-hidroxi-pentánsav (400 mg, 830 μηιοΙ), Nal (248 mg, 1,7 mmol) és tutidin (173 mg, 1,7 mmol) (,S12-(em-butoxikarbonilamino-3-metílvajsav-klórmetif--észterrel (2 mi) készült szuszpenzióját 50 ’C-on kevertük 2 óra hosszat. Ezután szobahőmérsékletre hütöítük, majd vízzel (20 mO hígítottuk és EtOAc cai (2x20 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oídatta! (40 m!) mostuk, vízmentes Ha^SCh-en szárítottuk, koncentráltuk és szilikagélen kromatográfiás eljárással (sziiikagél: 200-300 mo^h; eluáiőszer PE.EtOAc 5:1 2:1) tisztítottuk, így 1-es számú vegyületet (290 mg) kaptunk világossárga szilárd anyagként. LC~M$. 713 [M+Hj*.
[0304] 1-es számú vegyület (290 mg, 0,4 mmol) THF-feí (5 mi) készül oldáláhlz Pd(PPh3)4-t (70 mg, 60 gmoi) és 1,3-dímetílbarbitursavat (312 mg, 2 mmol) ádtüiik· A| elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és koncentráltuk A medéköt EtOAc-ban (30 mi) oldottuk, 5 %~os NaHGÖ3~öldatíai (2x15 mi) mostuk, vízmenté® Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyületet (220 mg) kaptunk barna szilárd anyagként. LC-MS: 673 [M+Hf.
[0306] 1 M dioxános HCI-oldathoz (g) (5 ml) adtunk 2-es számú vegyületet (220 mg, 330 gmol). Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, és koncentráltuk. A maradékot preparativ HPLC eljárással [Daisogel-C18, 150x21,2 mm, 5 μ; fv1eCN-H20 (0,1 % TFA) 35 % 45 %] tisztítottuk, így a cím szerinti
vegyületet pÖÖ mg) kaptuk sárga szilárd anyagként. LG-MS: 573 !H~NMR (DMSQsde, 400 Híz): δ 0,97 (d, 8H), 1,82-1,85 (m, IN), 1,982,01 (m, 1H), 2,16 2,19(m, 1H), 2,85-2,88 (m, 2 H), 3,58 (s, 3H), 3,99-4,01 (m, 1H), 4,18-4,20 (m, 1 H), 4,23-4,25 (m, 1 H), 5,84 (dd, 2 H), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,60-7,69 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,55 (br, 2 H). 3A) PÉLDA: (^R.^Rl-S-O^Kiórbifenii-A-iD^-hidroxi^-frS-hidroxt-l-Diriciín^-ii-IH- pirazel-3-karbenil)arninoÍpenténsav 103063
[0307J 5~Hidroxi-1-piridin-2~i!~1H~pirazo!-3"karbonsavat (59,0 mg, 287 pmol) és HCTU-t (131 mg, 316 μηηοί) kombináltunk DMF-ben (1,3 mi, 17,2 mmol), és az eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. Ezután (2R,4f?)-4-amino-5-(3'-kSórbifenií"4-il}-2~hidroxipentánsav-5~meti!-2~oxoj[1.3]dioxoi-4~ílmetií-észtert (100 mg, 0,3 mmoi) és OíPEA-t (150 μΙ, 862 gmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot EtOH-ban oldottuk, és 1 M vizes LiOH-oldatot (1,4 mi, 1,4 mmoi) adtunk hozzá. A képződött eiégyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson bepároítuk. A maradékot preparatív HPLG eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (85 mg) kaptuk. MS míz [M*Hf a Cge^CiM-sOs összegképletre számított 507,14; talált: 507,1. 38) PÉLDA (2f?,4Pj-5-(3-KiQrbifeníi-4-ii)-2-hídrexi-4-ít5-hídroxi-1-piridtn-2-ii-lHc piraz.ol-3-karbonii)aminolpentánsav-5-metil-2-oxQ-í1.31dioxoi-4-ilmetil-észter [03081
[0309] 5-Hidroxi-1 -píridin-,2-íH.H-piiœol-3-karbonsavat (8,1 mg, 30 M^öí) HCTU-t (16,2 mg, 39 pmo!) kombináltunk DMF-ben (166 μί, 2,1 mmot), és szobahőmérsékleten kevertük t# percig. Ezután PIPEA-t (19 pl, 6,1 mmol) és (2R,4R)-4-'amino-6*(3’-kl6rbífent!-4~i!)-2-hsdroxspentánsav-'5“metil-2-'öXO[1,3]dioxok 4-ilmetii-észtert (15,4 mg, 36 pmoí) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az oldószert vákuumban eltávolítottak, és a nyersterméket preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyi)letet (18 mg) kaptuk. MS miz P+Hf a összegképletre számítóit: 819,16; talált: 619,1. 30 PÉLDA: /2R4R)-5~í3^Kiórbifenil--4ái^ Dirazol-S-karbonibaminolnentdnsav-etil^szter [0310]
C0311] 5-HÍdroxí-1-piridin-2-il-1H-p»azol-3-terbc,nsavat ^ m 115 μ(ηοΙ) és HATU-t (52,5 mg, 138 pmol) kevertünk N.N-dim®tiiaCgtamjdb3n (1,0 ml, 11 mmol) W percig, (2R4«H-Amino^(31-klórt.ifenil^i|) ?,hWro)(jpe(1tánsav..etMsztert (40,0 ír* 115 Mmol) és DIPEA-t (60.1 μΙ, 345 Mmot) nozzá. és a képï«ett eiegyet szobahőmérsékleted kevertük 2 éra höÄzat ' &amp;üién oaokkiÄtt nyomáson koncentráltuk, a maradékot EíOAc-ban (20 mi) oldottuk·, a szerves réteget vízzé! (2x5 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk. A maradék egyik felét 50 %-os vizes AcöH oldatban (1,5 ml) oldottuk, szűrtük, és fordított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a eím szerinti vegyüíetet kaptuk TFA-sóként {6,1 mg), MS mh a C®eH27CIN405 összegképletre számított: 535,17; talált: 535,4, 3D) PÉLDA: (2R.4R)-5-(31-KI6rbifenil-4-ir?-2-hídroxi-44(5-hidroxi-1 -ßiridin-2-il-l H-pirazoi-3-karboníi)amlnolpentánsav-izobutil-észter [0312]
[0313] 5-Hidröxb1-pirídín-2''ii-1H-pirazol~3-karbonsavat (23,6 mg, 115 pmoí} és HATU-t (52,5 mg, 138 pmoí) kevertünk Ν,Ν-dimetsíacetamidban (1,6 ml, 11 mmoí) 10 percig. (2R14RM~Amino~5-{3'-'klórbífenii"4'il)-2'hídroxípentánsav-etíl-észtert (40,0 mg, 115 pmoi) és DíPEA-t (60,1 μί, 341 pmoí) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük f óra hosszat. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráltuk, a maradékot EtÖAc-ban (20 mi) oldottuk, a szerves réteget vízzel (2x5 ml) mostuk, MgSCVen szárítottuk, és koncentráltuk. A maradék egyik felét kombink izobutikalkohollal (0,5 ml, 5 mmöl), és 4,0 M 1,4-dioxános HCi-oídatta! (116 pl, 480 pmoí). Az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, csökkentett nyomáson koncentráltuk, a maradékot 50 %-os vizes AcÖH~oídatban (1,5 mi) oldottuk, szűrtük, és fordított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet kaptuk TFA-sóként (8,1 mg). MS mii [M+Hf a C30H31CIN4O6 összegképletre számított: 583,20; talált: 563,4. 3E) FËLDA; f2R4/?}^-5"í3,~Kiörbifθn)l-4“ii)"2~hidr¾xl·4í{5^hidr¾xi t-piridin^-ii-IH-pifazoi-S-kafbQOiDaroinolpentánsav-benzii-észte^ [03141
[0315] f2R!4R)-4-Ámíno-5H3:-klórbífenil~4~ií}~2''hídrDXípenfansav~etií-és2ter (150,0 mg, 431 pmoí), behzíl-alkohol (446,2 μΙ, 4,3 mmol) és 4,0 M 1,4~dioxânos HCl· oídaí (431 μ!: 1,7 mmol) eiegyét kevertük szobahőmérsékleten egy éjszakán át, majd 50 'G-on 1 óra hosszat. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráltuk. 5"Hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazo!-3~karbonsavat (44,2 mg, 218 μπιοΙ) és HÁTIM (98,4 mg, 259 pmoi) kevertünk DMF-ben (0,5 ml, 5 mmol) 10 percig, majd a koncentrált elegyhez adtuk DlPFA-vai (113 μ!, 647 μ mol) együtt. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, és csökkentett nyofnásőn koncentráltuk. A maradékot 50 %-os vizes AcOH oldatban (5 mi) oldottuk, szűrtük és fordított fázisú preparatlv HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüleiet (19,5 mg) kaptuk. 3F).......PÉLDA: (2,P.4R)-2--iYS)-2-Amino--3-metíibutinloxi)-5rt3,--kiórbifenil-4-ir)-4-f(5·- [0316]
[0317] A jelen leírásban ismerteteti eljárások alkalmazásával a cím szerinti vegyülei is előállítható. 3G).....PÉLDA: (2R4/?M-{(5~tfSA2-Amino~3-metiibutiriloximetoxi)~1-piridín-2-ii-1H- pirazei-3"karbQnil1aminol--5-(3'"klór-bífenil-4-íi)-2-hjdroxipeniánsav [0318]
[Ö318] A jelen leírásban ismerteteti eljárások aSkalmáZásávái a cím szerinti vegyulet is előállítható. 3H).....PÉLDA:......r2R4/?)-5-(3,-Klórbifenil^-in-2-hidroxi-4-r(5-hidroxS-1-pirídin--2-SI-1H- birazol-3-karbonil)amino1pentánsav-(Sl-2-metoxikarbönilamíno-3- metiíbutiriioximelil-észter [0320]
[0321] Ï ( 5 ~ AÎ li íox í --1 - p i rí el í n -2-i I -1H-p jmz:o í -- 3 - k a rb ο n i i )-a m i n o]~ 5-( 3" " klÓrbÍfeníL4-il)~2-hídroxipentánsáV (220 mgs (14 mmol) és ((3.)-2-metöxikarbonilamino-3-meíiívajsav-kíórmetií-észter (180 mg, 0,8 mmol) DMF-fei (2 ml) készült oldatához 2,6-10110101 (130 mg, 1,2 mmol) és Naht (60 mg, 0,4 mmol) adtunk. Miután szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kevertük, az elegye! vízzel (20 ml) hígítottuk és EíOAc-ca! (2x20 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldaítal (2x70 ml) mostuk, vízmentes Na2S€Ven szárítottuk, szörfök, koncentráltuk és preparatlv TLC eljárássá! (PE;EtOAc™1:1) tisztítottuk, így 1-es számú vegyűíetet (160 mg) kaptunk sárga szííárd anyagként. LC-MS: 734 [M+H]\
[0322] 1-es számú vegyüiet (140 mg, 190 pmoi), Et^SÍH (88 mg, 760 pmoí), PdíPPhs)* (22 mg, 20 pmol) és AcOH (22 mg, 0,38 mmoi) DCM-es (2 ml) eíegyét szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot preparatlv HPLC eljárássaí íGemini~C18 150x21,2 mm, 5 μ; MeCN-H20 (0,1 % TFA); 50 % 70 %) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyűíetet (15 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 694 ílVH Hf 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d,>5,0 Hz, 1H), 8,06 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,55 (dd, >19,3, 11,4 Hz, 4H), 7,37 (dt, >28,2, 6,2 Hz, 5H), 5,85 (d, >5,7 Hz, 1H), 5,75 (d, >5,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1 H), 4,36 (t, >5,8 Hz, 1H), 4,04 (d, >5,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04 (d, >6,8 Hz, 2H), 2,20 (dd, >12,5, 7,1 Hz, 1H), 2,08 (m, 2H), 0,90 (dd, >10,8, 6,9 Hz, 6H). 4A) PÉLDA: {2R,4R)A-U5~kœt\\-‘\ H-pirazoi-S-karboniijaminol-S-tS-kiór-S1- fluorbjfenii-4-ii)-2-hidrQxipentánsav-etil-észter [0323}
NäTÜ Í125 mg, 330 [Ö324] 3-Ac©tiH H^pirazoí^S-karbonsav (50,9 mg, llö
Mmoí) és DÍPEA Ç104 pl, 0,8 mrnol) DMF~fe! (0:6 ml, 7,7 mmo!) készült kevert o! dalához /SR.^^^amino^HS^kíóFa-fíuorbífenil^Hl^-Hidroxipentansav^t^ észtert (110 mg, 309 pmol) adtunk. A képződött elegy©* szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött. Az eíegyet DCM-mel hígítottuk és telített vizes NaBCCh-oídaítal mostuk, A szerves rétegeket Na2SÖ4-en szárítottuk, és az oldószert eitávolítottuk. Az anyag felét ezután preparaíív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüfetet (22 mg) kaptuk TFA-sóként Mi míz [M+Hf a GasH^ClFNsÖs összegképletre számított: 602, 16; táléit 682,1, 48) PÉLDA: i2RAR}M{5-AmÊÆ~mrBZQ\~Z4mbommmo\SÆ-mtÆ^ fiuorbifeni!-4-íi)-2-hidrQxiuentánsav [0325]
[8326] |/2/;?,4Α>·4·'[(δ-ΑοβίίΙ-1Η“ρίΓ3Ζο1''6''Κ305θΠϊΙ)3ηΊΐηο]-5~(5,~Κίό)'·'2,~9ϋθΓ01ίβπί1·-4·· í !)- 2·· h id roxipe ntá nsav-etíi -észtert (75 mg, 150 pmol) szobahőmérsékleten kevertünk üOH-vai (10,8 mg, 450 pmol) vízben (450 μί; 25 mmoí) és EtöH-ban (45Ö pl, 7,7 mmoí) egy éjszakán át. Az oldószert eitávolítottuk, és a megmaradó anyagot preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (11,6 mg) kaptuk TFA-sóként. SA); PÉLDA: {2RAR}~44(5~AcetiMH-pirazöÍ4S-karbQnil)amínQ|"5--(3,--klórbifenii-4- ii)-2--hidroxipentáPsav^etii^észter
[Ô327J
|Ö32SJ 3-AcetiMH-pírazol-ó-karbonsav (50,9 mg; 330 pmol), "HATU (125 mg; 330 pmol) és DíPEA (104 pi. 0,6 mmol) DMF-íe! (0,8 mi, 7,7 mmoi) készült kevert oldatához f^R^Rj-á-amino-ö^S’-klórbifenii-A-ilj-S-hidroxípentánsav-etií-észteft (104 mg, 300 pmol) adtunk. A képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a reakció be nem fejeződött. Az eiegyet DCM~mei hígítottuk és telített vizes NaHCXVolclaíta! mostuk, A szerves fázist Na2SCVen szárítottuk, és az oldószert eitévolítottuk. Az anyag felét ezután preparativ HPLC eljárássá! tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (20 mg) kaptuk TPA-sókéht, MS m/z [M+Hf a CzsHgeClNsOs összegképletre számított: 484,18; talált; 484,1. 2 hídroxipentánsav
[Ö33ÖJ (2R4R)-4-[(5-Acettl-1HiMrazol-3~karbonil}amirto]~5-(3’-kl0rbiienil"4Hi)~2-hidroxí-peníánsav-etií-észtert (72 mg, 150 pmol) szobahőmérsékleten kevertünk UOHEvai. (1.0,8 mg, 450 pmol) vízben (460 μ!, 25 mmo!) és EtOH-ban (460 μ!, 7,7 mmol) egy éjszakán át. Az oldószert eíiávolítottuk, és a visszamaradó anyagot preparatfv HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyületeí (11,5 mg) kaptuk TFA-sóként 6A)_____PÈXDA;....................72/7.4R)--5(3Í-KÍárbifen)i~4--H)--4-{13"-(2--fluDrfenil)izoxazol-5- karboninaminűVg-hidroxipentánsav [0331]
[0332] 3-(2~Fluorfenil)ízoxazol'5"karbonsav (14,3 mg, 69 pmol} és HATU (28,2 mg, 89 pmol) DMF~es (0,5 ml, 8 mmol) eíegyéhez szobahőmérsékleten (2R..4R)-4-amínO“5-(3s'-klőrbifenii-4~il)~2-hidroxipentánsav~etil-észtert (20,0 mg, 58 pmol) és DIPEA-t (20,0 pl, 115 pmol) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. IVleOH t (2,0 ml, 49 mmol), vizet (1,0 ml, 58 mmol) és UOH-monohídrátot (9,7 mg, 230 pmol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. A képződött szilárd anyagot szűrtük és MeCM-nel és vízzel leöblítettük, így a cím szerinti vegyütetet (17,1 mg) kaptuk. MS mix [M+Hf a C27H22CIFN2O5 összegképletre számított: 509,12; talált: 509. 6B)...................PÉLDA:___________72R4f?j-5-(3,-Kiórbifénil-4-ii)-4-{í3-(2-fluorfenii)izoxazoi--5- karbonil1amino)-2-hidroxipentánsav-etox<karboniloximetil“észter [03333
[0334] {'2Ri3R)~4-am!no-5'(3’'kl0rbifenil'4'ii)-2-hädroxipeniänsaV'etiLeszter (HCL só; 1,5 g, 4 mmol), 3-(24îuorfenii)lzoxazoL5~karhonsav (814 mg, 4 mmol), HOBt (1,1 g, 8 mmol), EDC (1,5 g, 8 rnmol) és DIPEA (1,8 g, 12 mmo!) OMFrtel (50 ml) készült oldatát, szobahőmérsékleten kevertük 15 óra hosszat. A reakciót vízzel (50 ml) megbontottuk és EtOAc-cal (3x80 ml) extraháltul a szerves rétegeket összegyűjtöttük és koncentráltuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (petroléter/EtOAc »5:1 ) tisztítottuk, így 1-es számú végyüléteí (1,1 g) kaptunk, LC~ MS: 537 [M+H]\
[033SJ 1-es számú vegyüiet (200 mg; 0,37 mmol) és LiOH-monohídrát (78 mg, 1,9 mmol) THF/MeOH/HxO eleggyel (2:2:1 20 mi) készült szuszpenzíóját szobahőmérsékleten kevertük 3 óra hosszat. Az elegye! koncentráltuk a szerves oldószerek eltávolítására, és a maradék pH~ját vizes HCI-oidattal (1 M) 8-ra állítottuk be. Az. elegye! szűrtük, így 2-es számú vegyületet (120 mg) kaptunk fehér sziiárd anyagként. I..C-MS: 509 [M+Hj4.
[0336] 2-es számú vegyüiet (150 mg, 0,3 mmol), kiórmetiS-etií-karbonáí (84 mg, 0,6 mmol), Nal (15 mg, 0,6 mmol) és piridin (96 mg, 1,2 mmol) DMF-fel (20 ml) készült szuszpenzióját 15 óra hosszat kevertük 30 °C-on. A reakciót vízzel (15 ml) megbontottuk és EtOAc~cal (3x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban koncentráltuk, és Gszíopkromatográfiás eljárással (petroiéter/EtOAc=3:1 ) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (10 mg) kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. LC-MS: 611 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCE): δ 1,33 (t, J-7,2. Hz, 3H), 2.03-2,08 (m, IN), 2,30-2,34 (m, 1H), 3,05 (d, J«6,4 Hz 2H), 4,26 (q, J~7,2 Hz, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,75 (br, IN), 5,68-5.70 (m, 1H), 5,81-5,83 (m, 1H), 8,88 (d, J*8,8Hz, 1Ή), 7,28-7,34 (m, 7H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,96-7,99 (t, J~6,8Hz, 1H).
[0337]
[0338] (2/?,4/:?i-4-(íerc-Buioxikarboní!aminD}”5~(3,-klórbífefliI~4~il)~2- hídroxípentánsav {2,4 g, 5,7 mmol) DMF-feí (50 m!) készült kevert Őldatáhol ΙξΙ|ΐΡίΒ0ί1Ι*1ζορΓορ1Ι~Κ8rbonátot (1.3 g, 8,6 mmo|, majd éhhez m ©légyhez Ma!4 (1,71 g, 11,4 mmol) és DIPEA í (2,2 g, 17,1 mmol) adtunk, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Vizet (100 ml) adtunk hozzá, és az elegyet EtOAc-cal (3x80 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI oldattal (2x100 ml) és vízzel (2x100 íí§ mostuk, vízmentes Na^SCVen SZlrítöttMlí, és vákuumban koncentráltuk. A terméket oszlopkromatográftás eljárással (petroléter/EtOAc, 15:1 -6:1) tisztítottuk, így l~es számú vegyületet (574 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 558 jM-f-Na]*.
P33ÎJ 1-es számú vegyületet (574 mg, 1,1 mmol) dioxános HGi~oldatban (1,4 M, 50 mi) oldottunk ö °C~on, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 8 óra hosszat, Az oldószer eltávolítása után a maradékot EtöAc-foan (10 ml) díszpergáituk. A csapadékot szűréssel összegyujtöttOK, így 2~es számú vegyületet kaptunk fehér szilárd HCLsóként (300 mg). LC-MS: 438 [M+Hf.
[Ö34Ö] 2~es számú vegyület (150 mg, 340 μηιοΙ) DMF-feä (10 mi) készült oldatához 3"(2-fiuorfenil)-izoxazoi-5-karbonil”k!oridot (79 mg, 380 pmoi) és DIPEA-t (120 μ|, 680 gmol) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Vizet (50 mi) adtunk hozzá, és az elegyet EtOAc-cal (3x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCl-oldattai (2x50 ml) és vízzel (2x50 ml) mostuk, vízmentes Na#CV©n szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot ezután preparaíív HPLC eljárással (CAN-H2O (0,1 % TFA), 75-80) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (80 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 825 [M+Hf. (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,22-1,23 (m, 6H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 4,37-4,38 (m, 2H), 4,80 (br, 1H), 5,67-5,89 (m, 2H), 5,71-5,78 7,31-7,33 (m, 7H), 7,42-7,43 (m, 5H), 7,81-7,83 (m, IN), 8,95 (d, >6,8Hz, 1H). 6D)................ PÉLDA:______________(2R4Rj-5-(3'-Klórbifenii-4-il)-4-(f3-(24luorfenil)jzexaz:oF5·- karboninamino)-2-hidroxipentánsav-acetoxímetil-és2ter 19341]
£0342] Brómmetíl-aeetát (977 mg, 8,4 rnmol) DM F-fel (10 ml) készült kevert: oldatához eseppenként (2R4R)-4-(ferc-butöxíkarbonílamino)-5 (3,-klórbjfeníF4-ll)- 2- hidroxipeníánsav (1,8 g, 4,3 mmol) DMF-fei (10 ml) készült oldatát adtuk szobahőmérsékleten. Ezután pirldint (1,5 g, 19,2 mmol) adtunk hozzá esep periként, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Víz (150 ml) hozzáadása után az elegye! EtOAoeal (3x100 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (2x100 ml) és vízzel (3x100 mi) mostuk, vízmentes Na^SO^en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, A nyersterméket oszíopkromatográfiás eljárással (petroléter/EtÖAc~8:1 ) tisztítottuk, így 1~es számú vegyületet (570 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 438 (fVLfBu+Hjl
:£ÖÍÍiá«ÍÍ|i ii-es: (570 mg, 12 mmol) dloxános HCI~o!datban (1,4 mol/iíter, 50 ml) oldottunk 0 X-on. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük S éra hosszat, utána vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAc- ban (10 ml) diszpergáltuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így 2-es számú vegyülétet kaptunk fehér szilárd HCI-sóként (200 mg). LC-MS: 392
[0344] 2-es számú vegyület (150 mg, 380 Mmol) ΤΗΓ-'-fei (10 ml) készült oldatához 3- (2-fluorfenil)-izoxazol-5-karbonil-kloridot (79 mg, 380 pmol) és DiPEA-t (120 pl, 880 pridl) ádtunk, Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át Víz (50 ml) hozzáadása után az elegyet EtöAc-ca! (3x20 ml) extraháltak, A szerves rétegeket, telített vizes NaCi-oídattal (2x30 mi) és vízzé! (2x30 mi) mostuk, vízmentes Na2Sö4-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot ezután f reparativ HPLC eijárással (CAN-HsO (0,1 % IFA), 75-80} tisztítottuk, így i otm szerinti vegyüietet (13 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LG-MS: 581 j'M+Hf'. 1H NMR (400 MHz, DMSG-ds): 5 1,90-1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89-2,98 (m. 2H), 4,27-4,38 <m. 2H), 5,67-5,68 (m, 2H), 5,78 (br, 1H), 7,31-7,33 (m, 7H), 7,42-7,43 (m, 5H), 7,61-7,83 (m, 1H), 8,95 (d, 7=8,8 Hz, 1H). 6E) PÉLDA: f2R.4R)-5-i3!-Kl6rbifenil-4-ilV4--(f3-(2-fluorfeniitjZOxazoi-5·· kart?oníl1amino}-2-hidroxipentáneav-(S)-2-metoxikarbQnílamino-3- metiibutiriloximetil-észter |034S|
[0348| 2,8-Lutídínt (98 mg, 0,9 mmol) adtunk f2R,4/?}-5~(3-kíórbifeníí~4-il)-4-{i;3-(2-fluorfenií)ízoxazo!-5-karbonil)amino}-2-hidroxípentánsav (150 mg, 0,3 mmol), (S}~ 2-metoxíkarhGm!amino-3-metilvajsav~kíórmetil-észter (134 mg, 0,8 romol) és Nal (135 mg, 0,9 mmol) DMMeí (10 ml) készült oldatához. Az elegye! 50 °G-on kevertük egy éjszakán át. Víz (20 ml) hozzáadása után az elegye! etil-éterrel (2x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Na2S04~en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárássá! (petroiéter/EíOAc ~ 4/1-1/2) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüietet (8 mg) kaptuk szürkéssárga szilárd anyagként LC-MS. 695,9 [M+H]7 5H~NMR (CD3OD-d4: 400 MHz) ö 0,92-0,95 (m, 6H), 2,03-2,08 (m. 3H). 3,00-3,10 (m, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27-4,28 (m, 1H), 4,87 (br, 1N|, 5,75-5,85 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 6H), 7,51-7,53 (m, 8H), 7,93-7,95 (m, 1H). 7A);.............PÉLDA; f2R4/?A543’"Kiôrbifertii-44lp24iidroxM~[(3«metQxiizoxazQl4> karbonibaminolpentánsav [0347]
[0348] 3-Metoxiizoxazol-5~karbonsavat (39,4 mg, 275 gmol) és HCTU-f. (128 mg.. 310 pmol) kombináltunk DMF-ben, és az. eiegyet 10 percig kevertük szobahőmérsékleten. Ezután DIPEA-t (72 μ!, 413 pmol) és (2R,4R}-4-ammo~5-(3'~ kiőrbífenii-4-il)-2~hidroxipentánsav-etií-észterí (50 mg, 0:1 mmol) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az ©legyet kombináltuk EtOH-lai (402 μΙ, 6.9 mmol) és 1 M vizes UOH oldattal (1,1 ml, 1,1 mmol). Az. eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS m/z [M+Hf a Cs^HsiCINsOe összegképletre számított; 445,11 ; talált; 445,2. 7B)..............PÉLDA: ^R^Rj-S-O'-Kiórbifenil^-iD-S-hidroxi-^-IO^metoxiizoxazol-S- karbonil)amino]pentánsav-2-metoxikarbonilamino-3-metiibutiríloximetii-észte:r [03401
[0350] f2R4^?}-4-Amíno-5-(3:-klórbifehiM4íj~2-hidroxípentánsav~etil~észter (HCÍ-só, 1 g, 2,6 mmol) THF-fel (30 ml) készült oldatához S-metoxlizoxazol-S-karbonii - klorid (430 mg. 3 mmol) TH F »fei (10 ml) és EtsN-nel (790 mg, 7,8 mmol) készült oldatát adtuk Ö ”C~on. A képződött oldatot szobahőmérsékleten kevertük 6 éra hosszit, majd vákuumban koncentráltuk, így sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet kromatográfiás eljárással (PE:EtOAc ~ 8:1) tisztítottunk, így 1-es számú vegyúleíet (0,9 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 473 .
|8314| 1-éS számú vegyület (0,5 g, 1 mrnoi) MeQH/THF/FhO eleggyel (15 ml/15 ml/3 ml) készült oldatához LiOH-t (120 mg, 5 romol) adtunk A képzödöttelegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 óra hosszat, utána koncentráltuk. Az. elegy pH-ját HCI-oldattal (1 N, 20 ml) 5-re állítottuk be. A szilárd anyagot kiszűrtük, így 2-es számú vegyületet (0,4 g) kaptunk teher szilárd anyagként, LC-MS: 445 [M+Hf,
£03821 DIPEA-t (250 mg, 2 mmoi) adtunk 2-es számú vegyület (220 mg, 0,5 mmoi), fS)"2“me!oxikarhöniÍ3mino~3~meti!vajsav~kíórmetii-észter (220 mg, 1 mmoi) és Nal (300 mg, 2 mmoi) PMF-fei (5 mi) készült oldatához. Az élegyeí szobahőmérsékleten kevertük 12 óra hosszat. Ezután az eíegyet vízbe (20 ml) öntöttük és EíOAc-cal (3x15 ml) extraháítuk, telített vizes NaCFoídattal (30 mi) mostuk, vízmentes Na^SCU-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot kromatográfiás eljárással (petroiéterEtOAc ~ 6:1) tisztítottuk, így a cím 'ÉK#iri^iv@||^fei|fet:(10 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS; 532 [M-s-Hf. Hl NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 0.86 (d, J=6,8 Hz, 6H), 197-2,02 (m, 3H), 2,92-2,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,36-4,21 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 2H), 6,72 (s. 1H), 7,29 (d, J~8,0 Hz, 2H), 7,46-7.61 (m, 2H), 7,60-7,69 (m, 4H). 8,73 (d, J*8,8 Hz, 1H). 7C) PÉLDA:___________/2R!4R?-5-(3,-Kiórbifeníi-4-íi)-2-hidroxj-4-[(3-metoxijzoxazoi-S- [0353]
[0354] [2R.4f?]-4-(ferc~Buíoxikarboni{amino}"5-(3!-kiórbifeníl-4-ií}“2-hidroxipentánsav (800 mg, 1,4 mmol), klórmetil-lzopropü-karbonát (426 mg, 2,8 mmol), Nal (420 mg, 2,8 mmoí) és DIPEA (546 mg, 4,2 mmol) DMF~es (30,0 mi) eíegyét 25 öC-on kevertük egy éjszakán át. A reakcíóeiegyet vízbe (60 ml) öntöttük és EtOAe eal (3x50 ml) extraháltük. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCholdattai (2x50 ml) és vízzel (2x50 ml) mostuk, vízmentes Naa-SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (petroléter:EíOAe~2:1) tisztítottuk, így les számú vegyületeí (240 mg) kaptunk színtelen folyadékként. tC-MS: 480 [M-fiu+Hf,
[0355] 1 -es számú vegyületet (240 mg, 0,45 moi) dioxános HGÍ-oldatban (10,0 ml, 3,0 M) oldottunk ö °C~on, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldószert vákuumban eítávolítottuk. A maradékot EtöAc-ban (10 mi) diszpergáltuk, A csapadékot szíj réssel összegyűjtöttük, igy 2-es számú vegyöíetet kaptunk fehér szilárd HCI-sóként (80 mg) LC-MS- 436 |M-rHf,
£03581 2-es számú vegyüiet (70 mg, 0,15 mmoí), 3-metoxi)£öXazo!~5-kárbonsav (43 mg, 0,3 mrnoi), HOBT (40 mg, 0,3 mmol), EDO :(57.mg, 0,3 mmof) és DfPEA (78 mg. 0,6 mrnoi) DM F-es (10,0 mi) eiegyét kevertük szobahőmérsékleten egy éjszakán át, Ezután βΟρ (3(5 mi) öntöttük és líöAc-cai (3x30 mi) extraháítuk. A szerves réteget elválasztottuk, telített vizes NaCi-oidattal (2x30 mi) és vízzel (2x30 mi) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk A maradékot osziopkromatográfiás eijárássaí (petro!éter.EtOAC"2;1) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (20: mg) kaptuk fehér szilárd anyagként, LG-MS: 581 1H NMR #00 MHz, CDCi3) δ 1,30 (d, J=8,4 Hz, 6H), 2,04-2,05 (m, 1H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2,99-3,01 (m, 2H), 3,48 (br, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,48-4,48 (m, 1Í, tII |r; !Η), 4^|3 (πι, 1H). 5,89-5,79 (m, 2H), 8,51 (s? 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 7,28-7,57(m, 8H).
7D)__PÉLDA:_________í2RARl·δ~(3!^K\öïb\f&amp;n^4AÏ)2h\àm^:iiä^MÊM^^ÊM
karbon jl)amino|pentánsay-3cetQxímetii-észfer [0357J
jO&amp;SSj (^R^RJ^^tem-BütöxikarbonilamínoJ-S-CS’-klórbifenil-^-ín-S·· hidrőxipentánsav (1,11, 4,3 mmol) DMF-fel (20 ml) készült kevert oldatához feflrtiMétlbfeitátöt (97? mg, 6,4 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, majd cseppenként pirídint (1,7 g, 21,5 mmol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Víz (50 ml) hozzáadása után az elegyet EtOAc~cai (3x50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI oldattal (2x60 ml) és vízzel (2x60 mi) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (petrolétenEtOAc, 15:1-6:1) tisztítottuk, így 1 -es számú vegyületet (570 rh|s) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 436 [M-tBu+Hf.
[Ö3S93 1-es számú vegyületet (570 mg, 1.2 mmol) adtunk dioxános HCI-oldathoz (1,4 mol/íiter, 50 ml) 0 °C-on, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 éra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk A maradékot EtOAc-ban (10 mi) diszpergáltuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, így 2-es számú vegyületet kapunk fehér szilárd HCI-sóként (200 mg). LC-ÍVIS: 392 [IVHHj?
[0360] 2~es számú vegyület (100 mg, 255 pmol) DMP'-fel (10 ml) készült oldatához 3~metóxiizoxazol~5-karbonsavat (79 mg, 383 pmol), HÖBt~t (69 mg, 510 pmol), iD£l-t (98 mg, 510 pmol) és DIPEA-t (0,2 ml, 1,0 mmol) adtunk Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Vizet (30 ml) adtunk hozza, és az eíegyet EtOAocai (3x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCÍ-oldattal (2x30 ml) és vízzel (2x30 ml) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot, preparatív HPLC-eljárássaí (CAN-HjO (0,1 % IFA), 60 65) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (15 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LG-MS: 517 [ΜΉ-if. HlNMR (DMSÖ-de, 400 Hz): δ 184-1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,214,32 (m, 2H), 5,66-5,89 (m. 2H), 5,74 (br, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,29 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,60-7,82 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,76 (d. >8.8 Hz, 1H). 7E1.............PÉLDA:............./2^·4/?)-5-(3;-ΚΙ0Γ8ΙίβηΐΙ-4-ίΙ)-2-Ηί8Γθχί-4-ί(3-ηΐ6^χϋζοχηζοΙ-5- karboniD-aminolpentánsav-etoxikarboniloximetíl-észter [0361]
[0332] Klórmetil~eti!~karbonát (0,2 ml, 11 mmo!) DMF-fel (1 ml) készült kevert oldatához cseppenként (2í74Rj~4-(terc-butoxikarbonjíamíno)~5-(3'-klórbifenii-4-í!}~ 2-hidröxipentánsav (400 mg, 960 pmol) DMF-fel (6 ml) készült, oldatát adtuk szobahőmérsékleten, majd Nal-t (432 mg, 2,88 mmo!) és DIPEA-t (0,5 ml, 2,88 mmo!) adtunk, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Vizet (50 ml) adtunk hozzá, és az elegyet EtüAc-cai (3x30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCl-oldattal (2x50 mi) és vízzel (2x50 ml) mostuk, vízmentes Na^SClen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A terméket oszíopkromatográfiás eljárással (petroléter;EtOAc, 15:1-6:1) tisztítottuk, így les számú vegyületet (190 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 544 [y+Najf.
{0383} 1~es számú vegyületet (190 mg, 360 pmo!) adtunk dsoxános HCI-oldathoz (1,4 moí/liter, 50 ml) 0 *C -on, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük 2 óra hosszat, majd vákuumban koncentráltuk. A maradékot EtOAoban (10 ml) diszpergáítuk. A csapadékot, szűréssel összegyűjtöttük, így 2~es számú vegyuleteí kaptunk fehér szilárd HCi-sóként (150 mg). LG-MS 422 [MH-I]'.
[0364] 2-es számú vegyület (150 mg, 300 pmol) THP~fel (20 mi) készült kevert oldatához oseppenként 3-metoxilzoxazoi-5-karbonjkklorid (73 mg, 630 pmol) THF-fel (2 ml) készült, oldatát adtuk szobahőmérsékleten, majd oseppenként DIPEA-t (0,2 ml) adtunk, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Vizet (50 mi) adtunk hozzá, és az elegyet Et^ö-val (3x40 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldatta! (2x50 ml) és vízzel (2x50 ml) mostuk, vízmentes Na-sSCL-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot preparatív HPLC eljárással {CAN-H2D (0,1% IFA), 60-70) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyűíetet (25 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 548,9 [M+Hj*. 1H-NMR (DMSÖ-d6, 400 MHz): ö 1,22 (t; J*6,8 Hz, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,18 (q, 8,8 Hz, 2H). 4,18-4,20 (m,2H), 5,68-5,78 (m,3H), 8,72 (s, 1H), 7,29 (d, J^8,0 Hz 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 3H), 7,69 (ni, 1H), 8,78 (d, J-8,8 Hz,1H). 8A)............PÉLDA;............f2R4Rj-5--(5,-Klóf~2’-fluorbifen)!-4-il:p2'»hicfroxi-4~í(1~hídrQXÍ"1H"·
[Ö365J
[0366] f2R4R}“5“{4~Brómfenií)-2-hidfOxi-4-[(1 ~hiÖraxL1 H~1,2,3-triazoi-4~ karbünil)amino]pentánsav~eti!~észi:ert (30 mg, 70 μπιοί) kombináltunk 5-k!ór-2~ fiucnfenilboronsavva! (22 mg, 126 gmol), KgCCMal (29,1 mg, 211 pmoí), EíOH-lal (0,8 ml, 10 mmoí) és vízzel (0,2 ml, 10 mmol), majd végül SíücaCat DPR-Pd-t (0,28 mmol/g töltet; 25,1 mg, 7,0 urno!) adtunk hozzá. A képződött elegyet 1GÖ °C-on 10 percig mikrohullámoztuk. 1 M vizes LiOH-oldaíot (281 pl, 281 pmol) adtunk hozzá, és a képződött elegyet 1 óra hosszat kevertük. Ezután szűrtük, koncentráltuk, és preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vagyületet (17 mg) kaptuk. US mfz [M+Hf a C20HísCIFN405 összegképletre számított; 449,10; talált: 449,2. 88) PÉLDA: _________^4^··535^·ΚΙ0ΓΑ>'4]ϋθΓ0ί^ηίΜΗη·-2·-ΙιίΡ^Χ!··44( t-hidroxi-IH·· í1,2,31tnazöi~4-karboníl)aminolperdánsav4iL2.3,3,3-pentaf:luörpröpiLészter
[0388] (2^,4^)-4-ΑΓΤΐίηο·5··{5,-Μ0Γ-2ί-Ι'ίυθΓΝ'Γβπϋ-4-ΐΐν2·Ήίί^ΓθΧ}ρθΐ^Π8βν··2!2<3(3!3·· pentaíiuorpropii-észtert (32,1 mg, 68,3 pmol), 1 -hídroxi-1H-[ 1,2,3]tríazoMl· karbonsavat (10,6 mg, 82 pmol) és HATÜ t (39,0 mg, 102 pmol) DMF-ben (1,0 ml, 12,9 mmoí) kevertünk 10 percig. Utána cseppenként DÍPEA4 (35,7 μ!, 205 pmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat. Az eiegyet koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk, amelyet preparatív léptékű C18 oszlopon kromatográfiás eljárással (kis oszlop; 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottunk, így a cím szerinti vegyületet (4.9 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS míz [M+H]+ a C23H19CIF6N4O5 összegképletre számított: 581,09; talált- 581. 80 PÉLDA: fgR^Rj-S-iS^rKIôr^'-fluorbifeniM-iO-S-hidroxM-jill-hidroxt-IH- í 1 >2,3ltriaz.ol-4-karbonii)amino|pentán$av-5-metií-2-oxo~f 1 ^IdioxoM-ilmetil-észter [0369]
(Ö37Ö3 f2R:4/?>4-Amino~5-(5'-klór-2!-fluorbifenií-4 t!)-2-hidroxípentánsav^6-metiF2-oxo~f1,3)dioxof-4-i!metíl-észtert (30,7 mg, 68,3 pmo!}, 1-hídroxí-1H-[1,2,3]tnazoi~4-karbonsavat (10,6 mg, 82 pmo!) és HAÏU4 (39,0 mg, 102 pmol) DMF-ben (1,0 ml, 12,1 mmo!) kevertünk 10 percig. Ezután cseppenként DÍPEA-t (35,7 pl, 205 pmol) adtunk hozzá) és a képződött eiegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra Hosszat, Az iligyet koncentráltuk, és így áttetsző sárga folyadékot kaptunk, amelyet preparatív léptékű C18 oszlopon kromatográfiás eljárással (kis oszlop; 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben) tisztítottunk, így a cím szerinti yegyületét (27,1 mg) kaptuk fehér sziSárd anyagként. MS míz [Μ+ΗΓ a C25H22CíFN40b összegképletre számított: 561,11, tatáit: 561,1. 8D) PÉLDA: MR.4R)-5-{5,-KI6r-2>-fiuorbifeniM-il)-2-hidroxl-4Tf 1-(5-metíl-2-oxo-ί1,31όίοχοΙ·4 iimetoxi)-1H-fl,2.3ltriazQÍ-4-karbonil1aminol0entánsav pg?i!
[0372] 4-Klórmetil-5--metiM,3-dioxoí-2-ont (11,0 μί, 100 pmol) adtunk (2Rf4R)-5-{S’-klór-Z’-fluorbifeniM-tO^hídroxM-KI -Md roxi-1 H-1 ^.S^riazoM^karbéWlQimte]-pentánsav (3110 mg, 68s8 pmol) acetonnal (0,5 mi, 8,8 mmoí) készült oldatához, rhajd Eí3W~et (18,8 μί, 134 μ moi) adtunk hozzá, és a képződött eiegyet 65 °C-on kevertük 2 óra hosszát. Az eiegyet vákuumban koncentráltuk, így sárga szilárd anyagot kaptunk. Ä nyers szilárd anyagot preparatív léptékű HPLC eljárással (C18 oszlopkromatográfii, kié oszlop, eíuáíószer 30-90 % MeCN 0,0.5 % TFA~t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szarintuveiyülétet (Í,S mg) kaptuk fehér szilárd anyagként, MS m/z [Μ+Ή]' a CxsH^CSFhAQs összegképletre számított: 681,11; tal|ltp6i1,l, 8E) PÉLDA: (?&amp; 4R)~4~U 1 -ButihloximetoxMH-f 1.2.31triazol“4~karboninamínoi-5- (5j--kiôr-2'-fjüorhifeniP4j,A2--hidiOxipentànsav $3733
[öll4| (2B4RÏ*ö-.(5,-kiór~2f~fIuorbifenH-4“íí)“2-h*droxi-4-'[<1 -hidroxi-lH~1,2,3-triazol-44sarbonil)amínojpentánsav (30,0 mg, 66,8 pmol) acetonnal (0,5 ml, 6,8 mmol) készült oldatához klórmetíl-butirátot (13,7 mg, 100 pmol) adtunk, majd EfeN-t (18,6 μ! 134 pmol) adtunk, és a képződött eiegyet 65 öOon kevertük 2 óra hosszat. Izutih vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (pfépárátiv léptékű C18 oszlopkromatográfía, kis oszlop, 0sQ5 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti
VeQv#f. ^ ^ a ms) kaPtuk fehér szilárd anyagként. MS mfz [M+H]+ a (t>> <Xu „ összeaKépíetre számított: 549.15; talált: 549 1 §F^ ^ 4 j/z 4/?j.:.^llH{S)-2-Amjno-3-metilbutiriieximeteyí)-i H-Í1,2,31triazol-4-
HarhrT^^ nu5-{§l"^;^:fluorbífenil-4-'il)-2--hidroxipentá|isav
|0ä7g| ( 2..^/'c''^utoK^arbon^an^no^“me^^vaîsav^^miô^l''észiert (44,4 mg, 1§7 ’ a^funk f2R4f?)-5-(5!-kîôr-2'-fkjorbífeni!~44S)~2-hídroxi~4'[(1 -hidroxi-1 H- ^»2,3-trjazol'^"t<a^>0n^)am*n0^ent^nsav &amp;Q,Ö m9> ^,8 pmoí) aceionnal (0,5 mi, 6,8 mmoi) készölt oldatához, majd Et3N-t (18,6 μΙ, 134 pmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegy6* °C-on kevertük 2 óra hosszat. Ezután 1;1 TFA/DCM elegye! (1,0 mi 8 2 mmoi) adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk (preparatív léptékű C18 oszíopkromatográfia, kis oszlop, eíuáfószer 30-90 % MeCN 0,05 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (10 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. MS m/z [M+Hf a 'C26H29CIFN&amp;O7 Összegképletre számított: 578,17; talált: 578,1. mm .......PÉLDA; ..........^2ff.4ffl-5-f5'-KSór-2,-fluorbífenil-4-jfí~2-hidroxi.-4“.([l-(/>S)“2- metoxikarbpnjíamino:3..metiSbutiriioximetoxi)-1H41.2,31tri3zoS-4- karbonii]amjnp)pentánftev :(03771
[0378] (fs>-2-Metoxikafboni!amino~3~met5Îvajsav-'k!ôrmeii!-észtart (37,4 mg, 187 gíTWi) adtunk f2R4R} 5-(S!”k!ór-2!-f!uorbifení!-4-irh2-hídroxi-4~[(1"hídroxí"1 H-1,2,3-|(fázol“4-karbon»l)amíno3pentánsav (30,0 mg, 68,8 pmol) acetonnal (0,5 ml, 8,8 mmol) készült oldatához, majd EfeN-t (18,8 μ!, 134 pmol) adtunk hozzá, és a képződött elegye* 85 X~on kevertük 2 óra hosszat. Ezután az elegye! vákuumban koncentráltuk, így sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot tisztítottuk fprepamfiv léptékű €18 oszlopkromatográfia, kis Oszlop, eluátöszer 30-90 % iíeCN 0,06 % TFA-t tartalmazó vízben), így a cím szerinti vegyületet (8,2 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként MS míz [M+Hf a Caeti^CIFNsOs összegképletre számított: 638,18; talált: 636,1, PÉLDA: (2R. ^-S-fS-Klóf^’-fluotájfeniMJ};^ f1.2,3Maz^^-karbonir)amino]oentánsav~buJiji|oxím§tibéllMf.
[0379]
pi901 DIPEA-t (35,8 pl, 206 pmoí) adtunk (2R,4R)-4-amino~5-{57klór-2’- fluorbifen!l-4~il)~2-hidroxipentánsav-butinloxímeíil~észter (30,ö mg, 88,5 pmo!), 1- hídroxi~1H“1,2,3~tnazol-4-karbonsav ( 13,3 m9< pmol) és HATU (39,1 mg, 103 pmoí) DMp~M (500 pl, 8,5 mmol) készült oldatához. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, utána vákuumban koncentráltuk, így áttetsző sárga folyadékot kaptunk. A nyers folyadékot preparativ I^P^ö HPLC eljárással (Cl8 osziopkromatográfsa, kis oszlop, eiuá lőszer 30-90 % 0s0o /a TFA~t tartalmazó vízben) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyü letet (9® kaptuk fehér szilárd anyagként MS míz [M+H]* a C25H28CIFN4O7 öSsze9képietre számított'. 549.15; talált: 549,1. .......^R^^j-S^S'-Klór^^^luorbifenil-^-iiy'S-hidroxi^#--1- ^2J3jirj3.zo^-4~karbonihamino|pentánsav-etoxjkarboniloximetil-észtg^
J03S1J
1 Al!iloxi-1H-[1,2,3]tnazol~4-karbonsav~etílrészter (1,7 g, 8,6 mmol) MeQH-0ß rbi) készüli oldatához LiOH (1,1 g, 45,3 mmol) vízzel (4 ml) Készült oldatát 7^ . begyei szobahőmérsékleten kevertük addig, amíg a mak&amp;ó végbe nem ^ 1 /1 óra). Az elegye! koncentráltuk. vízzel (10 mi) hígítottuk és EtOAc-cal 'ÿô ^ «»iratuk,. A vizes réteget 1 N HCi-oldattaí pH^3-ra savanyítottuk, ^„cal (3x30 ml) extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket Műtéti vizes ^öjdaia! (30 mi) mostuk, és vízmentes NaaSCVen szárítottuk. Az oldatot ^^,^ιίυΚ, így 1-es számú vegyü letet (1,3 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. t.C-»^70 [M+Hf. M- £ {2Rr4R)~4Amifto-5(5I-kiór~2:.fiuorbífeniM-Ít)-2-hic!roxipenfánsav-eíil-észte[· «ó) (890 mg, 1,0 mmol) és 1-es számú vegyület (337 mg, 2,0 mmol) DMF-fel \) készült oldatához PyBÖP-ot (1,0 g, 2,0 mmol) és DiPEA~t (987 pl, 6,0 ,.φ ^ " ' . t .λ· adtunk 0 cC-on. Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat. .-fit?'/ O'1 ^ |0Ö ml) adtunk hozzá, és az elegyet EtOAc-cal (3x10 mi) extraháltak, az ^ kitett szerves rétegekét telített vizes Naűí-oídaítai mostuk és vízmentes ^^04-en szárítottuk. Az oldatot koncentráltuk, így nyersterméket kaptunk, amelyet szíiikagéíen kromatográfiás eljárással (szilíkagéi: 2ÖÖ-30 eluálószer PE:BOAc*10.1 - 5:1 - 1:1) tisztítottunk, így 2~es számú vegY*· pöö mg) kaptunk vífágossárga szilárd anyagként. LG-MS: 517 [M+Hj
[0384] 2-es számú vegyüíet (7Ö0 mg, 1,4 mmöl) MeGH-vaS (15 ml) és vízzé! V ^ készült oldatához LiOH-t (171 mg, 4,1 romol) adtunk szobahőmérsékleten, elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután koncentráltuk, vizet (20 ml) adtunk hozzá, és az ©legyet EtOAc-cal (2x10 ml) extraháltuk. AviZéS réteget 1 N HCI~oldattaí phi-3-ra savanyítottuk, EtOAc-cal (3x10 mi) extraháltuk, lz egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (30 ml) mostuk ás vízmentes Na2SO^en szárítottuk. Az oldatot bepároltuk, így 3-as számú vegyületet (650 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként. LOMS: 489 [M+H] p386] 3-is számú vegyüíet (80 mg, 160 pmol) és klórmetíi-etii-karbonát (1,0 ml) elegyéhez Naht (48 mg; 0,32 mmoi) és lutídint (52 mg, 480 pmol) adtunk. Az elegyet 50 °G-on kevertük 6 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre Hütöttük, vízzel (15 ml) hígítottuk és EtOAc-cal (2x15 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (20 ml) mostuk, vízmentes Na2SO<r en szántottuk, koncentráltuk és szílikagéíen kromatográfiás eljárással (szilíkagéi: 200-300 mesh; eluálószer PE;£tÖAc 4:1 .....» 1:1) tisztítottuk, így 4~es számú vegyületet (60 mg) kaptunk víiágassárga szilárd anyagként. LO-MS: 591 |M*Hf. [0388] 4~es számú vegyüíet (40 mg, 68 pmoí) MeCN-nei (10 mi) készült oldatához NaW (10 mg, 68 pmoí) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 percig. Ehhez a kevert szuszpenzióhoz TMSCI-t (11 mg, 102 pmoí) adtunk, és a keverést további 10 percig folytattuk. A reakciót nátrium-tioszuifáttai megbontottuk, és az eíegyet Et.OAc-caí (2x1 Ö mi) extraháituk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldattaí (20 ml) mostuk és vízmentes NaaSO^-en szárítottuk. A maradékot pre~HPLC eljárássá! [Paisogeí-CIS, 250 x 50 mm, 10 pm; CAN-H-jÖ (0,1 % TFA) 60 % --* 90 %] tisztítottuk, így a cim szerinti vegyüíetet (8 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. L.C-MS: 551 [M+H]\ 1H-NMR (CDCI3i 400 Hz): δ 1,27 (i 3H), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,71 (m. 1H), 5,57-5,66 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,22-7,24 (m. 2H), 7,35-7,40 (m, 4H), 8,04 (s, 1H). 8J) _________PÉLDA:.............(2R,4R)-5-(5,-Klór-2!-fluorbifenil-4-ii)-2-hidroxi-4"f(1-hidrQxi-1H·· í1,2,3|tríazQl-4-karbonil)amjno|pentánsav-izoprepexikarboniíoximetíl-észter
[0387J
[Ü388J A cím szerinti vegyüíetet (110 mg) a jelen íeirásban ismertetett eíjárások alkalmazásává! állítottuk eíő, 8K)_________PÉLDA. (2R4Rj-5-(5,-Klór-2,-fluorbifeni)-4-ii)-2-hídroxí-4-rf1-hidroxi-1H- j1'2.3|friazoi-4-karbonii)aminolpentánsav-1-ojklohexíloxikarboniÍQxjetii-észter [03893
[0390] A cím szerinti vegyüíetet (16,6 mg) a jelen leírásban ismertetett eíjárások alkalmazásával állítottuk elő. ÖL}___PÉLDA:....... ^R^Rj-S-CS’-KÍQr-Z^-fiuorbifenij-^-ílVa-hidroxi ~4~f( 1 -hidroxi-1 H- j1,2'3]tnagol"4-'karbonir)aminolpgntansav-(Sj-2-metoxikarbonjiamino-3-mei:il·· butirifoximetikészter [03911
[0392] A cím szerinti vegyületet (117 mg) a jeíen leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával állítottuk elő. 8M)............PÉLDA: {2R,4R)~ 5-(δ,-ΚΙ0Γ-2,4ΙϋθΦίί0η)Ρ4^1)-2-ΗΙ0^χί-44(1-Ηί0ΓΟχΜ1-Ρ í1,2,31tnazol--4-karbonir)amíno|pentánsav-acetöXimetil-észler [0393]
[0394] A cím szerinti vegyidet is előállítható a jelen leírásban Ismertetett eljárások alkalmazásával. 9.A) PÉLDA: ;/2^14/?)-5·-{3ί-ΚΙόΓί3ΐίβηϋ-4--ίΙ)-2-ηί0ίΌχί-44(5-οχο-1-fenii-A.S-dihidro--1H-f1,2.41tíiazQl-3-karbenil)amino1pentánsav [0395]
,4? 3 mg, löt 10396] 5-0^1-feniU,6-diWdro-1H-[1,2.4]WaZol-3-karbonsaV6t , ^
Mmo0 és HCTU-t (128 mg, 310 gmol) kombináltunk OMP-ben, timotv és szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. Ezután DIPEA-t {71 í > {2R4fí]-4-amino-5-(3'-klórbifeniM-«-2-hidroxipentánsav-etíl-észtert (50 m8, ' mmsli a*if* t»zpí,φ a képződd« slsgyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakén ét Az e legyet EiOH-laí (402 pl, 6.9 mmoí} és 1 M vizes UOH-öldáttSÍ Π,1 mi, 11 mmoS) kombináltuk Az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 1 óra hosszat, csökkentett nyomáson hepároituk, és preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, igy 3 cím szerinti vegyületet (1,8 mg) kaptuk TFA-sóként MS m/z [M+H]+ a Cz$H23ClN40s összegképletre számított; 507,14; talált; 507,2.
9B) PÊI 1H μ 2 4itrjazo!jdSiÄ^^^ * » **"*"*l>r~' [0397]
^^öAS'-KlórbifeníM-iíj^'hidroxM-KS-oxo-IAeníí^.Sdihidro-IH-[0318] ^''^^oniharoínolpentánsav (253 mg, 0,5 mmoí), klóimetíl-etl [Ι,Ι,ΑΙποΖοί"^ 0 mmoí), 2,8éutidin (165 mg: 1,5 mmoí) és Na! (150 mg, f karbonát (6^ p mO készült Oldatát 50 *C~on kevertük 15 óra hosszat. Az mmo| eíegyet vízzel (20 ml) megbontottuk és EtOAc-caí (3x30 ml) extraháiiuk. Az egyesített szerves rétegeket összegyűjtöttük és vákuumban koncentráltuk. A maradékot oszíopkromatográíiás eljárással (petroiéter/EtOAc~3:1) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (13 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS; 808,8 [M+H]+. 1H NMR: (CDCh, 400 MHz) δ 1,27 (t 8,0 Hz, 3H), 2,03-2,33 (m, 2H), 3,02-3,05 (m, 2H), 4,18 (q, 8,0 Hz, 2H), 4,49 (br, 1H), 4,85 (br, 1H), 5,57-5,78 (m, 2H), 7,03 (d, J-12 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m. 4M), 7,42-7.51 (m, 3H), 7,53-7,61 (m, 3H), 7,93 (d, J=8,0 Hz, 2H). 90......PÉLDA; (2R ^Rj-S-O^KlQrbifenil-A-irj-g-hidrQxi-^-KS-oxo-l-fen jl-4'S-dihidro- 1H-n,2'4ltriazol-3-karbonjDaminoÍpentánsav-(S)-2-metoxikarboniiamjno-3- metilbutiriloxlmetii-észter [0399]
[8400] A jelen leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával a dm szerinti vegyület is eiőáfitthaió. 1QA) PÉLDA: (2R,4R)-4-i(5-Äcetil-2"foszfoneoxi?netii-2H-pirazeL3"karbonil)amino)- 5-bifeníi-4“il-2-hidroxipentánsav-etíi-észter 10401]
[0402] ('2H4/îj'4-'Amirï0~5“bifenil-4-if-2-hldroxfp'entànsav-etii-és?.tfôrt (HCI~só; 500 mg, 1 mmol, 1,0 ekv,), ö-acetil^H-pirazol-S-karbonsavstt (330,4 mg, 2,1 mmol, 1,5 ekv,) és HATU-t (820 mg, 2,1 mmoi, 1,5 ekv.) kombináltunk DMF-ben (5 ml), és a képződött elegyet 2 percig kevertük DIPEA4 (750 μί) adtunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat kevertük, majd az elegyet vákuumban szárítottuk, és a terméket fordított, fázisú kromatográfiás eljárással (10-70 % MeCN/H^Q; 0,05 % TFA 70 perc alatt) tisztítottuk, így 1 ~es számú vegyűíetet kaptunk TFA-sóként (300 mg, tisztaság 98 %), MS mlz [M+H]+ a C25H27N3O5 összegképletre számított: 450,20; talált: 450,2,
[0403] 1-es számú vegyület (15,0 mg, 33,4 pmol) DMF-fei (103 μί, 1,3 mmoi) készült oldatához K2CÖ3-at (5,1 mg, 38,7 pmol) és foszforsav~di(fe/r-butil)-észter-klórmetii-észtert (9,50 mg, 36,7 pmol) adtunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, utána csökkentett nyomáson bepiroituk, A maradékot EtöAocat hígítottuk, és 1 M HCI-oidatot adtunk hozzá, hogy a pH-i beállítsuk 4-5~re. A szerves réteget kétszer EtOAc-cal extraháítük, vízzel, majd telített vizes NaCI-oldattal mostuk, vízmentes MgSCVon szántottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással (30-90 % EtOAe hexánban) tisztítottuk. DCM-et (84,2 pl, 1,0 mmoi), majd TFA-t (40 \Á 0,6 mmoi) adíünk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 20 percig. Ezután bepároltuk, és preparatlv HPLC eljárással tisztítottuk. így a cím szerinti vegyüíetet kaptuk TFA-sóként (4 mg). MS mii [M+H]* CseHspNsG# összegképletre számított: 560,17; talált: 560,1. 1QB) PÉLDA; f2R,4R)-4-i(5-Aœtii-2H'-pirazol-3-karbonir?ammoi-2 (iS)-2-amino 3-;τ)β!ί10ϋ!ίπίοχί)-5-5ίίβηί1-4-Π··ρβηΙ:όη&amp;3ν-ΘίίΙ-652ΐβΓ [0404]
[0405] A jelen leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával a cím szerinti vegyüíet is előállítható. 10C) PÉLDA: f2R.4R)-44f5-Acetil-2-(6S)-2-amíno-3-metílbütiri}oximetil)--2H-p|ra2Qh 3"karbonjilamine}-5-bifenil-4-íl--2-hidroxipentánsav-etij-észter [0406]
[0407] A jelen leírásban ismertetett eljárások alkalmazáséval a cím szerinti vegyüíet is előállítható. ÍJA)_______________PÉLDA: rm^Rj-S-CS^KSórbifeníi^-ih-g-hidroxi^-inN-tetrazol-ó- karbon>i)amino|pentánsev~etoxikarboniloximetíi--észter [0408]
P4ÖI3 A jelen leírásban ismertetett eljárások alkaimazasaval m cím szerinti yegyüíet is e!öál!*^a^'
wumMM jn vjfm vizsgálatok inhibitor potenciál (ICso) mértékének meghatározására humán és patkány NEP-nél és humán ACE~nél [0410] Vegyuletek gátló aktivitását humán és patkány neprilizinnél (EC 3.4.24.11; NÉP) és humán angiotenzin-konvertáló enzimnél (ACE) a kővetkezőkben ismertetett in viiro vizsgálatok segítségével határoztuk meg. NÉP aktivitás extrskciôjn patkânyvê$ékt$ [0411] Patkány NÉP-et állítottunk elő felnőtt Sprague Öawley patkányok veséiből. Egész veséket mostunk hideg, foszfáttal pufferolt sóoidátban (PBS) és vettünk fél jéghideg lizálópufferben (1 % Triton X-114, 1f>0 mM NaCls 50 mii trisz(hidroximetíí)-am!nometán (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) d. Bioi. Chem. 258: 18Ö448Q7.) a vesék minden egyes grammjára számított 5 ml puffer arányban. A mintákat jégért, kézi polytrop szövettörő segítségévei homogenizáltuk. A homogenizátumokat kiiendüíőserieges rotorban 5 percig 3 °C~on 108ög-vel centrifugáltuk. A peiietet 20 ml jéghideg lizálópufferben újra szuszpendáltuk és jégen 30 percig inkubáituk. A mintákat (15-20 ml) ezután 25 ml jéghideg pufferpárnára (8 % tömeg/térfogat szacharóz, 50 mii pH 7,5 Tris, 150 mM NaCI, 0,08 %, Triton X-114) rétegezlük, és 3-5 percig 37 °C~on melegítettük, majd kiiendüíőserieges rotorban 3 percig szobahőmérsékleten 1Ö0Ög-vel centrifugáltuk. A kél felső réteget leszívattuk, ami után viszkózus olajos csapadék maradt vissza, amely a membránban gazdagított frakciót tartalmazta. Glicerint adagoltunk 50 % koncentrációig, és a mintákat ->2ö °C-on tároltuk. A protein koncentrációkat mennyiségileg meghatároztuk BCA detektáló rendszer segítségével, standardként szaryasmaria szérurhalbumínt (BSA) alkalmaztunk;
Emmgátíásívizsgálat [0412] Rekombináns humán NEP~et és rekombináns humán ACE~t kereskedelemből szereztünk be (R&amp;P Systems, Minneapolis, MN katalógusszámok 1182-ZN, illetve 929-ZN). A NÉP és ACE vizsgálatokban az Mca-r>Arg-Arg-LeU'Dap-(Dnp)-OH (Medeiros és mtsai (1997) Braz. J. Med. Bioi. Rés. 30:1157-62.; Anaspee, San Jose, CA), illetve az Abz-Phe Arg-lystDnpl-Pro-OH (Araujo és mtsai (2000) Biochemistry 39:8519-8525.; Bachem, Torrance, CA) fiuorogén pepiid szubsztrátokat alkalmaztuk, pilisi A vízsiaiitlkái 384 méröhelyes átlátszatlan fehér lemezeken 37 ®C-on vizsgálati pufferben (NÉP: 50 mM HEPES, pH 7,5, 100 rii NaCI, 0,01 % poiietílén-gílkol-szorbitán-monolaurát (Tween-20). 10 μΜ ZnS04; ACE; 50 mM HEPES, pH 7.5, 1ÖÖ mM NaCI, 0,01 % Tween-20, 1 pM 2nS04j 10 gM koncentrációjú fiuorogén peptid szubsztrát alkalmazásával végfztuk, Az egyes enzimeket olyan koncentrációban alkalmaztuk, amennyi 1 μΜ szubsztrát kvantitatív pröteolízísét eredményezte 28 perc alatt 37 °C-on [0414] A tesztvegyületeket 10 μΜ-tó! 20 pM-ig terjedő koncentráció-tartományban vizsgáltuk. A tesztvegyületeket hozzáadtuk az enzimekhez, és 30 percig 37 °C-on inkubaituk, majd szubsztrát adagolásával beindítottuk a reakciót. A reakciókat 20 percig 37 -C-oh végzett inküllii után jégecet 3,6 térfogati koncentrációig történő adagolásává! jéiilftottuk; [0415] A lemezeket 320 nm és 405 nm gerjesztési, illetve emissziós hullámhosszokra állított fluorométerreí olvastuk le. A gátiási állandókat az adatoknak a következő egyenlet segítségével végzett nem lineáris regressziójával kaptuk (OraphPad Software, Inc., San Diego, CA): V“ vö/[i +(//a:o] ahol V jelentése reakciósebesség, % jelentésé nem-gátolt reakciósebesség, / jelentése inhibitor koncentráció és K' jéléhtise látszólagos gátiási állandó.
[041 δ] Az Γ képíetü vegyületet (1A) péida) ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy humán NEP-nél a pKi értéke £9,0, és a következő eiogyogysierek (eiővegyületek) esetében is találtunk aktivitási:
Az 18)-F}; 1H), 1J)-K) és tNj-P) példák szerinti elögyogyszer vegyületeket (elővegyületekei) nem teszteltük, mivel nem vártunk aktivitást ebben az în vitro vizsgásaiban; azonban, az aktiv forma aktivitása alapján, az fligylgyszeréktől (elövegyüietektől) azt várjuk, hogy in vivo NÉP akivitással rendelkeznek.
[04113 AΙΓ képietü vegyületet (2A) példa) ebben a vizsgáiéiban teszteltük, és ügy találtuk, hogy humán NEP~nèl a pK,; értéke £9,0. A 2B)-Í) példák szerinti elögyógyszerek (eiővegyületek) vagy nem gátolták az enzimet ebben m ín vstm vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk ezeket, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban, az aktív forma aktivitása alapján, az elôgyôgyszerektol (elövegyüietektől) azt várjuk, hogy in vivő NÉP aktivitással rendelkeznek, [041 B| A ΙΙΓ képietü vegyüietet (3A) példa) ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy humán NEP-nél a pKi értéke £9,0, A 38)-E) példák szerinti elögyógyszerek (eiővegyületek) vagy nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk ezeket, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban, az aktiv torma aktivitása alapján, az előgyógyszerektöl (elövegyüietektől) azt várjuk, hogy in vivo NÉP aktivitással rendelkeznek.
[0419] A következő találmány szerinti vegyűletékef teszteltük éhben a vizsgálatban, és úgy találtuk, hogy humán NEP-nél a következő pK; értékekkel rendelkeznek. Az elögyogyszer vegyüíetek (eiővegyületek) általában vagy nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy az előgyögyszereket (elovegyüleíeket) nem teszteltük (n.d.), mivel aktivitás nem volt várható.
[0420] A VH' képletü vegyületet (7A) példa) ebben a vizsgálatban télitéltök, és úgy találtuk, hogy humán NEP-nél a pK; értéke á9,0. A 7B)~E) példák szerinti eíőgyógyszer vegyületek (elővegyületek) vagy nem gátolták az enzimet ebben az ín vitro vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk ezeket, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban;; azonban, az aktiv forma aktivitása alapján, az előgyógyszerektői (elővegyületektői) azt várjuk hogy m vivo NÉP aktivitással rendelkeznek.
[0421] A Vili’ képletü vegyületet (8Ά) példa) ebben a vizsgálatban fészféítük, és úgy találtuk, hogy humán NÉP néí a pK, értéke >9,0. A 8B)-L.) példák szerinti eíőgyógyszer vegyületek (elővegyületek) vagy nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgásaiban, vagy nem vizsgáltuk ezeket, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban, az aktív forma aktivitása alapján, az előgyógyszerektői (elövegyületektől) azt várjuk, hogy in vivo NÉP aktivitással rendelkeznek. A 8í) példa szerinti eíőgyógyszer vegyietektől (eiovegyületektoi) azt várjuk, hogy in vivo NÉP aktivitással rendelkeznek, [0422] A IX' képletü vegyületet (9A) példa) ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy humán NEP~nél a pK* értéke >9,0. A 9B)-C) példák szerinti eíőgyógyszer vegyületek (elővegyületek) vagy nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk ezeket, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban, az aktiv forma aktivitása alapján, az előgyógyszerektői (elövegyületektől) azt várjuk, hogy in vivo NÉP aktivitással rendelkeznek.
[0423] A Xs képletü vegyületet ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy humán NEP-nél a pK, értéke >9,0. A 10A) példa szerinti eíőgyógyszer (elővegyüíet) vagy nem gátolta az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk, mive! nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban, az aktív forma aktivitása alapján, ettől az elögyógyszeitöl (eiővegyulettól) azt várjuk, hogy in vivő NÉP aktivitással rendelkezik. {0424] A 11 A) példa szerinti vegyület vagy nem gátolta az enzimet ebben az ín vitm vizsgálatban, vagy nem vizsgáltuk, mivel nem vártunk aktivitást ebben a vizsgálatban; azonban ettől az elögyógyszertol (elővegyuleítől) azt. várjuk, hogy in vivo NÉP aktivitással rendelkezik.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok: 1 y XII képletei vegyOlet:
    (XII) 9 ahol; (í) Ra jelentése H; Rö jelentése Cl; X jelentése
    és R2 jelentése R R4 jelentése -OH·,, és R7 jelentését a következek közöl választjuk: -CH2CF3i -(CHa)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF>CF3l ·0{0Η3){0Ρ3}2ι CH(CH2CH3)CF3l -CH(CH3)CFsCF3, ~(CH2)2.3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2QCH3, C H RcOC{Ö)-C 1 -4alkil, -CHRR3C(0}0~Cs.4alksS, ~CHRcOC{0)0~cíklohexiL -C^âIkitê«~N(eHs)2> -CH20C(0)CHRd~NH2) -CHzOCtOjCHR^NHCtOjO-C^alkii, benzil és
    vagy R"; jelentése R R4 jelentését a következők közül választjuk: -O-benzíí, -0CHRc0C(0)-C^aíklí, -OCH2OC(O)CHRd-NH2 és -0CH20C(0)CHRtí-NHC{0)0-Cj^aíkií, és R7 jelentését H és ~CH2QC(0)CH3 közül választjuk; vagy R:? jelentését a következők közül választjuk: -GjOj-Ci^aikíi, -C(0)CHRd-NH2l -C(0}CHRd-NHC(0)0-Ci.6alkíi és -P(Ö)(ORe)2, R4 jelentése OH, és R' jelentése H; vagy (fi) Ra jelentése H; R° jelentése Cl; X jelentése
    és R^ jelentése H, R3 jelentése -OH, és R? jelentését a következők közöl választjuk: ~CH2CF3> ~(CH2)2CF3< -CH2CF2CH3. ~CH2CF2CF3, »CCCHsKCFsfe, -CH(CH2CH3)CF3: -CH(GH3)CF2CF3i '(CH2}2.3OHi -CH2CH(NHa)COOCH3l -(CH2)2OGH3i ~CHF^c0C(0}"C!-4aíklL •CHRcOC(0)0-C2.-4aíkilÍ ~CHRGÖC(0)ö~cík!ohexiL -e2.4alkiÍén-N(CH3)2) -CH20C(0)CHRd-NH2l -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci.6alkil, benzil és
    vagy R3 jelentését a következők közül választjuk: -0C(0)CH2CH3! ••OC(0)CH2CH(CH3)2> -ÖC(0}-fenil, -0CH20C(0}CHRä~NH2 és ~0CH20C(0)CHRrf-NHC(0)0~Ci.6aÍkÜ, és R7 jelentése H; vagy R"' jelentését a kővetkezők közül választjuk: -C(0)-Ci-öaiki1, -C(0)CHRö-NH2.
    -C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci.6alkil és -P(0)(0Rô}2, R3 jelentése -OH, és R7 jelentése H;vagy (ill) Ra jelentése H; R° jelentése Cl; X jelentése ; és R7 jelentése R R3 jelentése -OH, és R7 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -CH2CH3> -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, ~(CH2)2CF3t -CH2CF2CH3í -CH2CF2GF3í -C{CH3)(CF3)2i ~CH(CH2CH3)CF3í -CH(CH3)OF2CF3i -(CH2)2-30H, -CH2CH(NH2)COOCH3! -(CH2)2OCH3i ~CHRrOC(0)“C1..4alkil. -CHRc0C(Ö)0-Ca^alkíl, -CHRRX'<0}0~cík!ohexil, -C2^alkilén-N(CH3)2, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci.eaíkil, benzíi és
    vagy R2 jelentése H, R5 jelentését a következők közül választjuk. ~QC(ö)CH2GH3í -0C{0)-feníL -GCH20G(0)CHRd^Hs és ~OCH2OC(O)CHR<í~NHC(O)O-Ci^alk0> és R' jelentése H; vagy R2 jelentésit a következők közül választjuk: -C(0)~Ci»ealk!l, ~G(0)CHRd~NH2,
    "C(0)CHRrf-NHC(0)0-Ci.6a!kíl és "F(0}{0R®)2! R3 jelentése -OH, és R7 jelentése H;vagy (ηφ R3 jelentése F; Rb jelentése Cl; X jelentése és R2 jelentése B,és R7 jelentéséi a következők közül választjuk: M, -CNgCFb, ^»F3í -(CH2)2CF3. -CHaCFaCHs, -CH2CF2CF3í -C<CH3HCF3)2< -ÇH(CH.2CH3}CF3! ‘CH{CH3}CF2CF3; ~(GH2}2.3ö H, ~CH2CH(NH,)COOCH3í “(CH2}sOCH3, ^CHRrOC(0}-Ci,4alkil, -CNR00C(0)Ö-C2^aÉij, •*C.HRcOC(0)OHËfkloltÂ, . 4*MÍltlén~N(CH3)2,-CH20C{0)CHR°-NH2> -CHpCCDM^-NHCCOjO-Ci-galkií, benzíi és
    vagy R7 jelentését a következők közül választjuk: -0(0} Ci^slkií, ~C{0)CHRd~NH2, ^|D)0#ÄiC(0)0-ei.ealkil és -P(C)(ORe)Ä> és R? jelentése H; vagy (v) Ra jelentése H; Rb jelentése Cl; X jelentése
    - és R2 jelétlése N, és R7 jelentését a következők közül választjuk: H, OHaCHs* -CH2CF3, ^«fCFs> -CHaCFaCHs, -CH2C*Fí> -C(CH3j(CF3j2í ^CH(CH2CH3)OF3( -CH{CHs)CF2CF3t ~(CH2)2.3OHf -CH2CH{NH2}COOCH3, -íCHzfeOCHa, -CHR^C(Ö)-Ci-4alkil, -CHR'GíCCGjOC^alkl -CHRc0C(D)0-çikÂéxil, -C2^alkílén-N(CH2)2,-CH20C(0}CHRd-NH25 ~CH20C(0)CHRci-NHC{0)0~Ci.6alkil1 benzíi és
    vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -CíOj-Gi.ealkiL ~C(0)CHRÖ-NH2, -C{O}CHRd-NH0(O}O~Ci.galkii és -P(0}(0Re)2: és R? jelentése H; vagy (vi) Ra jelentése H; Rb jelentése Gl; X jelentése
    ; és Bejelentése H, és Bejelentését a következők közül választjuk: H: ~CH2GPÍ3, -CH2CF3í -(CH2)2CF3( -CH2CF2GH3l ~CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3}2, -GH{CH2CFI3)CF3( -CH(CH3}GF2CF3, -(ΟΗ2)Ζ-3θΗ, CH2CH{NH2)COOCH3! -(CH2)2OCH3, -G HR°ÖC(0}-C 1 .^aikil ; -CHR^CCOjCK^alkii, ~CHRcOC(0}0"Cik{oh®Xi'i, -C? 4atkltén^N(CH3)2. ~CB2ÖC(0)CHRd-NH2, -G H 2 OC (O) C H Rd ~ N H 0(0) ö- G ; .§a íkil, benzll és
    vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: --0(0)--Gi^alkil, -C(Ö)CHRd-NH2, -C(0)CHF^-NHO(0)OC^atk?l és -P(0)(0Re)2l és R? jelentése H; vagy (vis) Rs jelentése FI; Rb jelentése Cl; X jelentése
    ; R jelentése H vagy -CH3; és R2 jelentése ti és R1' jelentését a következők közül választjuk: -C-hCCH^ ••CH2CF3> -(CH2)2GF3í ~GH2CF2CH3, -GHgCF2CF3> -C(CH3)(CF3)2, -CH(GH2GH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3! -(OH2)2..3OH; ~CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3. -CHRc0C(0)-Gi-4alkiL -GHRc0G(0)0-Gwalkil, -CHRcÖC(0)0-ciklohékii> -C2.4alkilén-N(CH3)2!-GH20G(0)CHRd-NH2< -GH20C(0)CHRd-NHG{0)0-Gi.6alkil, benzil és
    vagy R2 jelentését a kővetkezők közül választjuk: -C(0)~Ci.öalkií, "C(0)CHRö--NH2> -C(0)CHRd-NHC(0)0-C5,6alkil és -P(0)(0Re)2l és R? jelentése H; vagy (vili) Ra jelentése F; Rb jelentése Cl: X jelentése
    vagy
    és R2 jelentése H, R4 jelentése -OH, és R7 jelentését a következők Közül választjuk; -CH2CF3, ~(CB2}2CF3, -CHgCFaCHs, -CHsCF^CF^ -CtCHsXCFsjs’ ~CHíCHgCH3)CF3, -CHÍCH3)CF2CF3, -(CHzXmQH, ~eH2CH(NH2)CÖöCH*: (CH2}2OCH3: -CHROCíOj-Ci^alkíl, -CHR\X(0)Q~C2.4aík^ -CHRcOC(G)0"Ciklohexií! -C^alkilérvNÇCHa);?,-CH2OC(0}CHR-NH^ -GH;<0C(0)CHRd-NHC(0)ö“C1.8a)kil, henzii és
    vagy R2 jelentése H, R4 jelentését a következők közül választjuk' ~0~benz^ -OCHRcÖC(O}-Cí-4aíkíl, 0CH20C{0)CH[€H{CH3)2]NH2: -0CH20C(0)CH{CHÍGH3)2Í>NHC{0)0CH3és
    és R' jelentése H: vagy R~ jelentését a kivetkezők kőiül választjuk' C(d)^alkil, -C(ö)CHRd-NHl -C(0)CHRd-NHC(0)0-C;.6alkí! és ~P(Q)(ötf% R4 jelentése -OH, és R' jelentése H; vagy (ix) R3 jelentése H; Rl} jelentése Cl; X jelentése
    és R·' jelentése H, és R7 jelentését a kővetkezők közül választjuk; -CHzOÄ* -CH2CF3, ~{CH2)2CF3, -CH2CF2CH3i -CH2CF2CF3i -CiCHsXCÄ -CH(CH2CH3)CF3l -CH(CH3)CF2CF3, ΧΟΗ2)2,3ΟΗ: -CH2CH(NH2)COOCH3: -(CH2)2ÖCH3> -CHRGÖC(Ö)-Ci.4alkilt -'CHRC0C(0}0-C2.4alkil: -CHRcOC(0)0"Ciklohexil< -CMalkilén-N(CH3)2, -GH20C(0)GHRa*NB2l benzil és
    vagy R2 jelentését a következők közül választjuk: -G(0)-Gi.6aik>i. ^(OjCHR'F-NH?, •C(0)CHRd~NHC(0)0-Ci.«alkií és -P(0)(ORe}2, és R7 jelentése H; vagy (x) Ra jelentése H; Rö jelentése H; X jelentése
    vagy
    ; és R2 és R4 jelentése H, és R7 jelentését a következők közül választjuk; -CH*CF3, -íCH2)2CF3, 'CH2CF2CH3, 4H2CF2CF3i -GpHisKCFak, ~CH{CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3> -fCRi^pH, -CH2CH{NHÍCOGGH3t -CH RcÖC(0 )-C 1.4a Ikil, -CHR<5ÖÖ#^3%^kili -CHRsOC(O)O-0lklö»Sj ~GS-4aíkilén-N(CH3)2l CHsOCCOjCHR^NH?. --CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci.6a}kil és benzíl; vagy R2 jelentése Ft, R4 jelentését a következők kőzii váiásztpk; -CH2OC(0}CH[CH(CH3}2]-NHG(0)GGh3 és ^CH20e(0}GH[CH(CH3)2jNH2: és R7 jelentése H; vagy R jelentését a következik közül választjuk: ~G(0)-G^alkií, -GpIGHR^NHg, C(G)CHR^NHC(0}0~C1..6aikií és -P(O){0Re)2l R4 jelentése H: es R' jelentése M; vagy R2 jelentése H, R4 jelentése -CH2.0'P(0JPR®)2 vagy ~CFt3OC(0)CH[CH(CH3}2jNH2i is R? jeieníése ,.ch2CH3; vagy R2 jelentésé ^ és R7 jelentése ~CH2CH3; vagy #lj Rí! jelentése H; Rb jelent^ Of; X jelentése
    vagy —> λ ϊ és R és R jelentése R, és R? , -ch,ch:„ -CH.CF, ..(CH2),CP lelen,ését a követk“ők ktefll választiuk: H· ~ch(ch2ch3>cf3, -ch(ch5)cf rp 2CF2CH3' “CH2CF2CF3' -C(CH’«CF^' -ÍCH^OCH, -CH20C(O)CH, fj- -(CHaíí-30H' -CH2CH(NH2)COOCH3, -CHRc0C(0)0-cik!ahexil, ' „^^KCH^CH, -CHROqoiO-C^iki!, -CH20C(0)CHRF.NHC(O)0-Cpca::a'kílén-N<CHs)2’ -CH2OC(0>CHR*-NH2, mj ’ Kt benzii; vagy R2 jelentése H, R4 jelentését ~CH2OG(0)CH[GH(CH3}2j~NHCtO>rx^, ... , , f.i7 . , 4és -CH20Cí05GH[CH(CH3)2]NH2 közül választjuk, es R'jelentése H; vacsv £-z λ .... ,„é ï R jelentését a következők közül választjuk: -C(Oj~Guíaíkii, -G(0)CHRd~NHo ö4 - , ,* ^ , ηψ· . 'y^)GNR^NHG(0)0-Ci.6alkil és ~P(Ö){ÖR*}2, R jeíentese Fi, es R jelenw ,, Ft; vagy R2 jelentése Fi, R4 jelentése -CH2OP(0)(ORe)a vagy -CH20C(0)CHtCH(CH3}2]NH2l és R? jelentése -CH2CH3; vagy R'; jelentése C(0}CH[CH(CH3}í]NH2; Ri? jelentése H, és R’ jelentése -CH2CM$; ahol mindegyik R° jelentése, függetlenül, H vagy -Ci^alkií; mindegyik R0 jelentése, függetlenül, H, -OH3, -CH(CH3)2< fenil vagy henzíl; és mindegyik Re jelentése, függetlenül, H, -Cu5alkil vagy fenil; vagy gyégyászatílag elfogadható sója.
  2. 2, Az 1, igénypont szerinti, IV képiétű vegyütet:
    ahol R2 jelentése H, és R7 jelentését H és CH2CH3 közül választjük, 3u Az 1. igénypont szerinti, V képletü vegyidet:
    ahol R'" jelentése N, és R' jelentését H és -CH2CH3 kézül választjuk.
  3. 4. Az. 1. igénypont szerinti, ! képletü vegyület:
    ahof R2 jelentése H, R4 jelentése -OH, és R7 jelentését a következők közül választjuk: -CH2CF3, ~(CH2)2CF3, -CH2CF2CF3, ~CH2QC(Ü)CH3, -CH20C{0)(CH2)2CH3, - ÇN2OC (0)0 H [C H ( C H 3}?] N H a, -CH2OC{O}CH[CH(CH3}?j~NHC(O)0CH3í benzíi és
    vagy R2 jelentése H, R4 jelentése ~0CH2ÖC(Ö)CH3: és R7 jelentését H és ~CH20C(0)CH3 közül választjuk: vagy R2 jelentése H, R4 jelentését a következek közül: választjuk; -OCH2QCÍO)(CH2}2CH3l -CH2OC{0)CH[CH(CH3}2jNH2 és "ÖOH2OC(0)CH[CH{CH3)2j-NHC(0)ÖCH3, és R7 jelentése H; vagy R2 jelentése H, R4 jelentése O-benzil, és R' jelentése H, §„ Az 1 igénypont szerinti, II képletü vegyület:
    9 ahol R* jelen lése H; R3 jelentése -OH, és R' jelentéséi a következők közül választjuk; ~CH2CH3! -CH2CF2CF3í ~CH(CHáOH3)GF3l -CH(CH3)CF2CF3> -CH20C(0}{CH2)2CH3, -ΟΗ.2θΟ(0)ΟΗΪΟΗ(:ΟΗ3}2}Ν'Η2ί henzil és
    Âz 1. igénypont szerinti, IlI képletü vegyilet:
    5 ahol R2 jelentése H, R3 jelentése -OH, és R/ jelentését a következők közül választjuk; -CH2CH3í -CHsCH(CH3}?, -CH^OC(0)CHRd-NHC(0)0-Ci^alkil, benzil és
    ahol Rd jelentése -CH(CH3)2; vagy R2 Jelentőse H, R3 jelentése -0CH20G(0)CH[CH(CMs)2]NH2! és R’ jelentése H; vagy R"' jelentése C{O)CH[CH(CH3)2.]NH2: R3 jelentése -OH, és R? jelentése H. ?„ Az 1. Igénypont szerinti, VI képletu vegyület:
    ahol R2 jelentése H, és R'" jelentését a következők közül választjuk: H, -GH2OC(0)CH3, -CH20C{0}0CH2CH3i -GH2OC(O)OCH{0.H3)2 és -C(0)GH[GH(GH3)2]"NHG(0)0CH3.
  4. 8, Az 1. igénypont szerinti, VII képletu vegyület:
    ahoi R jelentése -CHg. R2 jelentése H, és R? jelentését a következők közöl választjuk: -CH?OC(°)CH3. -CH20C(0)0CH(CH3)2í >-CH2OC(0)OCH2CH3 és PH20C(Q)CH[GH{CH3)2]~NHC(0)QCH3. g_ gg ^ igénypont szerinti, Villa vagy Vlllb képlett] vegyüleí:
    ahol R‘· jelentésé H, R4 jelentése OH, és R? jelentÉsét a kővetkezők közi! választjuk: ~CHs0C(0)CH3( -CN?ÖG(0){CM2)2CHs, -0Η2Ο0{Ο)ΟΟΝ2£ί% -C H2ÖG {0}0CH (C H3)a, -CH{CH3)OC(ü}0-ciklohexil: •CH2OGC0IÖHpNICH3Í2]“iHG|Í)0CH3 és
    vagy R2 jelentése H. R4 jelentését ä kővetkezők közül választjuk: -OCH2OC(0)(CH2)2CH3, ^0CHa0C(0)CHfCH(CH3}2jNH2, 0CH20C(O)CH[CH(CH3)2j-NHC(0)0CH3és
    és R7 jelentése H. ιό* Az 1. igénypont szerinti, IX képietu vegyüíet:
    ahol R2 jelentése H, és R7 jelentését -CHsOCtOjOCH^CHg és ^H20C(O)CH[CH(QH3}a]-RHC(ö)DCHrközülválasztjük-
  5. 11, Az 1. igénypont szerinti Xa vagy Xb képletű vegyüíet:
    ahoi R2 jelentése H, R4 jelentése -CHhöP(ö)(OH)2 vagy “CHîOC^jCHCCHiCHajalNHa, és R? jelentése -CH2CH3; vagy R2 jelentése ~C(0}CH[CH(CH3}2jNH2, R4 jelentése H, és R? jelentése CI-bCt-R. 12« Az 1, igénypont szerinti, Xla vagy Xlh képlete vegyület;
    ahol R2, R4 és R? jelentése H; vagy R2 és R4 jelentésé H, és R7 jelentése CH20C{0)0CH2CH3. 13< Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, amely tartalmazza a kővetkező lépéseket: (a) reagáiíatunk
    képlete vegyületet HO-R? képlete vegyüiettel átészterezési reakcióban; vagy (b) reagáítatunk
    képletű vegyületet L~R' képletö vegyüiettel nukleofil szubsztitúciós reakcióban, aho! L jelentése kiiépocsoprí; vagy (c) reagáltalnnk
    képlete vegyűleíet t-R^ képletű vegyüiettel nukleoííi szubsztitúciós reakcióban, ahol L jelentése kilépőpcsoport; vagy (d) reagáltatunk
    képlete vegyületet HQÖC-X képlete vegyüiettel kapcsolási reakcióban, ahol P jelentése H vagy amino-védőesoport; XII képletű vegyület előállításához. 14« Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz gyógyászatig elfogadható hordozóanyagot és az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, adott esetben további terápiás szerrel együtt. 15« A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a további terápiás szer Als receptor antagonísta.
  6. 16, Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiában való alkalmazásra, 1?« A 16. igénypont szerinti vegyület magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetégség kezelésében való alkalmazásra.
HUE13729232A 2012-06-08 2013-06-06 Neprilizininhibitorok HUE032802T2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261657229P 2012-06-08 2012-06-08
US201361773969P 2013-03-07 2013-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE032802T2 true HUE032802T2 (hu) 2017-10-30

Family

ID=48626696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13729232A HUE032802T2 (hu) 2012-06-08 2013-06-06 Neprilizininhibitorok

Country Status (28)

Country Link
US (6) US9108934B2 (hu)
EP (2) EP2864292B1 (hu)
JP (2) JP6162230B2 (hu)
KR (1) KR102102197B1 (hu)
CN (1) CN104350042B (hu)
AR (1) AR091381A1 (hu)
AU (1) AU2013271537B2 (hu)
BR (1) BR112014030743B1 (hu)
CA (1) CA2876024C (hu)
DK (1) DK2864292T3 (hu)
ES (2) ES2700152T3 (hu)
HR (1) HRP20171037T1 (hu)
HU (1) HUE032802T2 (hu)
IL (1) IL235737B (hu)
LT (1) LT2864292T (hu)
ME (1) ME02698B (hu)
MX (1) MX356260B (hu)
NZ (2) NZ702749A (hu)
PH (1) PH12014502733B1 (hu)
PL (1) PL2864292T3 (hu)
PT (1) PT2864292T (hu)
RS (1) RS55967B1 (hu)
RU (1) RU2663618C2 (hu)
SG (2) SG11201408094YA (hu)
SI (1) SI2864292T1 (hu)
TW (2) TWI644901B (hu)
WO (1) WO2013184934A1 (hu)
ZA (1) ZA201408634B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX354476B (es) 2010-12-15 2018-03-07 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina.
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
MX342212B (es) 2011-02-17 2016-09-20 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina.
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
ME02698B (me) 2012-06-08 2017-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
CN104520277B (zh) 2012-08-08 2018-01-19 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
ES2634218T3 (es) 2013-03-05 2017-09-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
JP2017507921A (ja) 2014-01-30 2017-03-23 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
US9585882B2 (en) 2014-01-30 2017-03-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CN105338467B (zh) * 2014-08-07 2019-04-02 电信科学技术研究院 一种设备到设备通信中数据接收方法、发送方法及设备
CN104592163B (zh) * 2015-01-08 2016-08-24 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
JP6714009B2 (ja) 2015-02-19 2020-06-24 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー （２ｒ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
WO2017102893A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Ludwig-Maximilians-Universität München Water-soluble derivatives of 3,5-diphenyl-diazole compounds
KR20220035991A (ko) 2016-03-08 2022-03-22 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 (2s,4r)-5-(5'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(에톡시메틸)-4-(3-히드록시이속사졸-5-카르복사미도)-2-메틸펜탄산 결정 및 그 용도
CN107071636B (zh) * 2016-12-29 2019-12-31 北京小鸟听听科技有限公司 对带麦克风的设备的去混响控制方法和装置
JP6580097B2 (ja) 2017-09-05 2019-09-25 株式会社東芝 面発光量子カスケードレーザ
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
US11419917B2 (en) * 2020-04-07 2022-08-23 Drora Shevy Treatment for SARS-CoV-2 and other coronaviruses
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
KR102485499B1 (ko) * 2022-07-15 2023-01-09 오가노이드사이언스 주식회사 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2218716A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
MXPA05005171A (es) * 2002-11-19 2005-10-26 Galderma Res & Dev Compuestos bi-aromaticos activadores de los receptores de tipo ppar-gama y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
AR064842A1 (es) 2007-01-12 2009-04-29 Mazzucco Gavieiro Maria Belen Pirrolidin-2-onas, y su uso en la preparacion de inhibidores de nep
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
US20120150643A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-14 Moneyhoney Llc System and method for processing remainder amounts of money from gift cards
SG176010A1 (en) * 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
RU2564024C2 (ru) 2010-01-22 2015-09-27 Новартис Аг Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения
US8993631B2 (en) * 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
SI2651896T1 (sl) * 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
MX354476B (es) 2010-12-15 2018-03-07 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina.
MX342212B (es) 2011-02-17 2016-09-20 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina.
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714648B1 (en) 2011-05-31 2017-08-16 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
ME02698B (me) 2012-06-08 2017-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
JP6714009B2 (ja) * 2015-02-19 2020-06-24 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー （２ｒ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20171037T1 (hr) 2017-10-06
SI2864292T1 (sl) 2017-07-31
CA2876024C (en) 2020-04-07
DK2864292T3 (en) 2017-07-31
MX356260B (es) 2018-05-21
IL235737A0 (en) 2015-02-01
PT2864292T (pt) 2017-07-10
CN104350042B (zh) 2017-05-24
MX2014014918A (es) 2015-05-11
SG10201703185VA (en) 2017-05-30
ES2632600T3 (es) 2017-09-14
AU2013271537A1 (en) 2014-12-04
CN104350042A (zh) 2015-02-11
US20200017436A1 (en) 2020-01-16
EP2864292B1 (en) 2017-04-12
TWI583671B (zh) 2017-05-21
US9670140B2 (en) 2017-06-06
TW201726629A (zh) 2017-08-01
US20210155576A1 (en) 2021-05-27
SG11201408094YA (en) 2015-01-29
US9108934B2 (en) 2015-08-18
KR102102197B1 (ko) 2020-04-20
JP6162230B2 (ja) 2017-07-12
WO2013184934A1 (en) 2013-12-12
BR112014030743A2 (pt) 2017-06-27
AU2013271537B2 (en) 2017-05-11
TWI644901B (zh) 2018-12-21
US9884807B2 (en) 2018-02-06
RU2663618C2 (ru) 2018-08-07
JP2015525215A (ja) 2015-09-03
PH12014502733A1 (en) 2015-02-02
EP2864292A1 (en) 2015-04-29
US20160002148A1 (en) 2016-01-07
EP3199517B1 (en) 2018-09-12
RS55967B1 (sr) 2017-09-29
CA2876024A1 (en) 2013-12-12
IL235737B (en) 2019-12-31
JP2017125063A (ja) 2017-07-20
TW201402552A (zh) 2014-01-16
US11174219B2 (en) 2021-11-16
US20180327350A1 (en) 2018-11-15
LT2864292T (lt) 2017-07-10
US10829438B2 (en) 2020-11-10
EP3199517A1 (en) 2017-08-02
PL2864292T3 (pl) 2017-10-31
BR112014030743B1 (pt) 2022-09-06
NZ723772A (en) 2017-06-30
ME02698B (me) 2017-10-20
RU2014153578A (ru) 2016-07-27
AR091381A1 (es) 2015-01-28
NZ702749A (en) 2017-01-27
US10315984B2 (en) 2019-06-11
US20170355664A1 (en) 2017-12-14
KR20150023686A (ko) 2015-03-05
US20130330366A1 (en) 2013-12-12
ZA201408634B (en) 2015-12-23
ES2700152T3 (es) 2019-02-14
PH12014502733B1 (en) 2015-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE032802T2 (hu) Neprilizininhibitorok
JP6092390B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP5959065B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959066B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP6162229B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
JP6088047B2 (ja) 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤
ES2718239T3 (es) Inhibidores de neprilisina
HUE034647T2 (hu) Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk
JP6766055B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
JP2018199709A (ja) ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体
US11033533B2 (en) (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
JP7306828B2 (ja) 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
BR112018068170B1 (pt) Forma cristalina de ácido livre de ácido (2s,4r)-5-(5&#39;-cloro-2&#39;-fluor-[1,1&#39;- bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboxamido)-2- metilpentanoico,composição farmacêutica, forma de dosagem oral, forma cristalina, uso e processo para a preparação da referida forma cristalina