JP2015525215A - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents
ネプリライシン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015525215A JP2015525215A JP2015516217A JP2015516217A JP2015525215A JP 2015525215 A JP2015525215 A JP 2015525215A JP 2015516217 A JP2015516217 A JP 2015516217A JP 2015516217 A JP2015516217 A JP 2015516217A JP 2015525215 A JP2015525215 A JP 2015525215A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chr
- alkyl
- compound
- och
- nhc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc(cc1*)n[n]1-c1ccccn1 Chemical compound Cc(cc1*)n[n]1-c1ccccn1 0.000 description 15
- HFBWRCZRDIVAMQ-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc(C(O)=O)n[nH]1)=O Chemical compound CC(c1cc(C(O)=O)n[nH]1)=O HFBWRCZRDIVAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGRUCPXHPSGFNM-WZONZLPQSA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)NC(c1n[nH]c(C(C)=O)c1)=O)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)NC(c1n[nH]c(C(C)=O)c1)=O)O)=O FGRUCPXHPSGFNM-WZONZLPQSA-N 0.000 description 2
- WIQWGNXNIJSPQP-UHFFFAOYSA-N OC(c(nn1)c[n]1O)=O Chemical compound OC(c(nn1)c[n]1O)=O WIQWGNXNIJSPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGSYVCHEPRTDU-IKZSJKCASA-O CC(/C(/N)=C/C(C(N[C@@H](C[C@H](C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)=O)=[NH2+])=O Chemical compound CC(/C(/N)=C/C(C(N[C@@H](C[C@H](C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)=O)=[NH2+])=O YVGSYVCHEPRTDU-IKZSJKCASA-O 0.000 description 1
- LEVRCYIJCBHNNP-MRTLOADZSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](CC(C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](CC(C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)=O LEVRCYIJCBHNNP-MRTLOADZSA-N 0.000 description 1
- BETPHGJGBMGEOO-FGZHOGPDSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](C[C@H](C(OCOC(C)=O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C[C@H](C(OCOC(C)=O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)=O BETPHGJGBMGEOO-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- PODCTFGPXVWWRH-LOLUNWTRSA-N CC(C)[C@@H](C(O[C@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c(cc1O)n[n]1-c1ccccn1)=O)C(O)=O)=O)N Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O[C@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c(cc1O)n[n]1-c1ccccn1)=O)C(O)=O)=O)N PODCTFGPXVWWRH-LOLUNWTRSA-N 0.000 description 1
- CVLKOHJHHOOTSX-YIXXDRMTSA-N CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c1cc(-c2ccccc2F)n[o]1)=O)O)=O)=O Chemical compound CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c1cc(-c2ccccc2F)n[o]1)=O)O)=O)=O CVLKOHJHHOOTSX-YIXXDRMTSA-N 0.000 description 1
- SCPYOGZKDREWEN-RTBURBONSA-N CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)N)O)=O)=O Chemical compound CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)N)O)=O)=O SCPYOGZKDREWEN-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- LECITHGBWBIXNA-LEAFIULHSA-N CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c(cc12)ccc1nn[n]2OCOC(C)=O)=O)O)=O)=O Chemical compound CC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c(cc12)ccc1nn[n]2OCOC(C)=O)=O)O)=O)=O LECITHGBWBIXNA-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- SSPIBMWEJNSGAF-UHFFFAOYSA-N CCC(O1)=C(CC)OC1=O Chemical compound CCC(O1)=C(CC)OC1=O SSPIBMWEJNSGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUYWLVDPXTFEK-DIAVIDTQSA-N CCCC(OCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O)=O Chemical compound CCCC(OCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O)=O FFUYWLVDPXTFEK-DIAVIDTQSA-N 0.000 description 1
- JRCPWHXWLUPQEZ-ZZWBGTBQSA-N CCCC(OCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)NC(c(nn1)c[n]1O)=O)O)=O)=O Chemical compound CCCC(OCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)NC(c(nn1)c[n]1O)=O)O)=O)=O JRCPWHXWLUPQEZ-ZZWBGTBQSA-N 0.000 description 1
- WDBBEKDVFVFYRC-NNJIEVJOSA-N CCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O Chemical compound CCOC(C(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O WDBBEKDVFVFYRC-NNJIEVJOSA-N 0.000 description 1
- RKAVDBOAICLLMA-NHCUHLMSSA-N CCOC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c1cc(OC)n[o]1)=O)O)=O)=O Chemical compound CCOC(OCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c1cc(OC)n[o]1)=O)O)=O)=O RKAVDBOAICLLMA-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- WDBBEKDVFVFYRC-CRAIPNDOSA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F)N)O)=O WDBBEKDVFVFYRC-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- NGQWGKJYJFGUOS-NFBKMPQASA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c1n[nH]c(C(C)=O)c1)=O)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c1n[nH]c(C(C)=O)c1)=O)O)=O NGQWGKJYJFGUOS-NFBKMPQASA-N 0.000 description 1
- HUXUEVMMHYSCFT-QZTJIDSGSA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)N)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)N)O)=O HUXUEVMMHYSCFT-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- POWBJMDUYFKTRJ-VXGBXAGGSA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1Br)N)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1Br)N)O)=O POWBJMDUYFKTRJ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- LCZMCXJXNAOFMF-TZMCWYRMSA-N CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1Br)NC(c(nn1)c[n]1O)=O)O)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1Br)NC(c(nn1)c[n]1O)=O)O)=O LCZMCXJXNAOFMF-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCl)cc1 Chemical compound COc1ccc(CCl)cc1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJVOGQURBNBBN-QNSVNVJESA-N COc1n[o]c(C(N[C@@H](CC(C(O)=O)O)Cc(cc2)ccc2-c2cccc(Cl)c2)=O)c1 Chemical compound COc1n[o]c(C(N[C@@H](CC(C(O)=O)O)Cc(cc2)ccc2-c2cccc(Cl)c2)=O)c1 LWJVOGQURBNBBN-QNSVNVJESA-N 0.000 description 1
- WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N COc1n[o]c(C(O)=O)c1 Chemical compound COc1n[o]c(C(O)=O)c1 WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOKRTHKTAEDLP-UHFFFAOYSA-N C[n](c(O)c1)nc1C(OC)=O Chemical compound C[n](c(O)c1)nc1C(OC)=O IWOKRTHKTAEDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNGURXQSENFC-CZUORRHYSA-N N[C@@H](C[C@H](C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F Chemical compound N[C@@H](C[C@H](C(O)=O)O)Cc(cc1)ccc1-c(cc(cc1)Cl)c1F YDVNGURXQSENFC-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- DMIPHUDWOFIHLC-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cc(-c(cccc2)c2F)n[o]1)Cl Chemical compound O=C(c1cc(-c(cccc2)c2F)n[o]1)Cl DMIPHUDWOFIHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKKINGSQSWSBG-DENIHFKCSA-N O[C@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c(cc1)cc2c1nn[n]2O)=O)C(O)=O Chemical compound O[C@H](C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cc(Cl)ccc1)NC(c(cc1)cc2c1nn[n]2O)=O)C(O)=O VQKKINGSQSWSBG-DENIHFKCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物にインビボで代謝される新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
Gendronらにより2011年12月14日に出願された、本願の譲受人に譲渡された米国特許公開第2012/0157383号(その開示が本明細書に参照により組み込まれている)は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規の化合物について記載している。特に、属:
本発明の一態様は、式XIIの化合物:
(i)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(v)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(viii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ix)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(x)RaはHであり、RbはHであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(xi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7はH、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であり、
各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
として、これらに限定されないが、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、t−ブトキシカルボニル(BOC)、トリチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ホルミル、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)などが挙げられる。
式I’〜III’およびVII’〜X’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。これらの化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性を議論する場合、これらのプロドラッグは一度代謝されると予期される活性を有するということを理解されたい。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全(付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの)。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢止処置と併用することができる。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、
(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
本発明の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物にインビボで代謝されるので、これらは、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、NEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
性剤を含有する。
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
投与する。
代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが:α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど;β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト;局所用β1遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど;カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど;コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびDMXB−アナバシンなど;エピネフリィン化合物;縮瞳剤、例えばピロカルピンなど;ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
て投与される。代表的なNEP阻害剤として、これらに限定されないが:AHU−377;カンドキサトリル;カンドキサトリラト;デキセカドトリル((+)−N−[2(R)−(アセチルチオメチル)−3−フェニルプロピオニル]グリシンベンジルエステル);CGS−24128(3−[3−(ビフェニル−4−イル)−2−(ホスホノメチルアミノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−24592((S)−3−[3−(ビフェニル−4−イル)−2−(ホスホノメチルアミノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−25155(N−[9(R)−(アセチルチオメチル)−10−オキソ−1−アザシクロデカン−2(S)−イルカルボニル]−4(R)−ヒドロキシ−L−プロリンベンジルエステル);3−(1−カルバモイルシクロヘキシル)プロピオン酸誘導体(Pfizer Inc.)(HepworthらのWO2006/027680に記載);JMV−390−1(2(R)−ベンジル−3−(N−ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル−L−イソロイシル−L−ロイシン);エカドトリル;ホスホラミドン;レトロチオルファン;RU−42827(2−(メルカプトメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンゼンプロピオンアミド);RU−44004(N−(4−モルホリニル)−3−フェニル−2−(スルファニルメチル)プロピオンアミド);SCH−32615((S)−N−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル]−β−アラニン)およびそのプロドラッグSCH−34826((S)−N−[N−[1−[[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−β−アラニン);シアロルフィン;SCH−42495(N−[2(S)−(アセチルスルファニルメチル)−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−L−メチオニンエチルエステル);スピノルフィン;SQ−28132(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]ロイシン);SQ−28603(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−β−アラニン);SQ−29072(7−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]ヘプタン酸);チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル;UK−69578(cis−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸);UK−447,841(2−{1−[3−(4−クロロフェニル)プロピルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ酪酸);UK−505,749((R)−2−メチル−3−{1−[3−(2−メチルベンゾチアゾール−6−イル)プロピルカルバモイル]シクロペンチル}プロピオン酸);5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸および5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸エチルエステル(WO2007/056546);ダグルトリル[(3S,2’R)−3−{1−[2’−(エトキシカルボニル)−4’−フェニルブチル]−シクロペンタン−1−カルボニルアミノ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−酢酸](Novartis AG)(KhderらのWO2007/106708に記載);ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、AHU−377、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、CGS−24128、ホスホラミドン、SCH−32615、SCH−34826、SQ−28603、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、ダグルトリルまたはCGS−26303([N−[2−(ビフェニル−4−イル)−1(S)−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]メチルリン酸)などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素(ECE)とNEPの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ECE/NEP化合物もまた使用することができる。NEP阻害剤は、一日あたり約20〜800mgを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり50〜700mgの範囲であり、さらに一般的には一日あたり100〜600または100〜300mgの範囲である。
れらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル;有機ナイトレート(nitrate)、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど;ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
トプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
態)と利尿剤ヒドロクロロチアジド(Vaseretic(登録商標)というマークの下で販売されている)の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン(ベシル酸塩形態)とARBオルメサルタン(メドキソミルプロドラッグ形態)の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα2−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα2−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
る。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する(錠剤一錠あたり組成物665mg)。
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
AcOH 酢酸
BOC t−ブトキシカルボニル(−C(O)OC(CH3)3)
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
Et3SiH トリエチルシラン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU 2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシラジド
Pd(dppf)2Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE 石油エーテル
PMB p−メトキシベンジル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム(II)触媒
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
Tr トリチル。
化合物2A:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) =8.02 (m,2H), 7.57−7.25 (m,12H), 5.42 (m,1H), 4.50 (m,1H), 3.26−3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15−2.05 (m, 1H), 1.62 (m,9H)
化合物2B:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) =8.06 (m,2H), 7.58−7.18 (m,12H), 5.53−5.41 (m,1H), 4.39 (m,1H), 3.57−3.54 (m, 1H), 2.87−2.80 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H),1.98 (m, 1H), 1.63 (m,9H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) =7.99 (m,3H), 7.66−7.64 (m,4H), 7.48−7.35 (m,5H), 6.08 (m,1H), 4.21 (m,1H), 4.09−4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.97−2.95 (m, 2H), 1.89−1.87 (m, 2H), 1.19−1.14 (m,3H)。
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸3,3,3−トリフルオロプロピルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−4−[(3−アセトキシメトキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−4−[(3−アセトキシメトキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸アセトキシメチルエステル
(2R,4R)−4−[(3−ベンジルオキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ベンジルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸アセトキシメチルエステル
(2R,4R)−4−{[3−((R)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]アミノ}−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
(2R,4R)−4−[(3−ブチリルオキシメトキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(R)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[3−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(R)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸1−トリフルオロメチルプロピルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−メチルプロピルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ベンジルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸イソブチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ベンジルエステル
(2R,4R)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシ)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−4−{[5−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸アセトキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸アセトキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
(2R,4R)−4−[(1−ブチリルオキシメトキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−4−{[1−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシペンタン酸
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸アセトキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメチルエステル
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2−ホスホノオキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシ)−5−ビフェニル−4−イル−ペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−4−{[5−アセチル−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルオキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1H−テトラゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC50)のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. Chem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%
まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。
式XIIの化合物:
(i)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(v)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(viii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ix)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(x)RaはHであり、RbはHであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(xi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7はH、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であり、
各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式IVの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目7)
R2がHであり、R4が−OHであり、R7が、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、ベンジル、および
(項目8)
式IIの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目9)
R2がHであり、R3が−OHであり、R7が、−CH2CH3、−CH2CF2CF3、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、ベンジル、および
(項目10)
式IIIの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目12)
式VIの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目13)
R2がHであり、R7が、H、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
式VIIの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目15)
Rが−CH3であり、R2がHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH2OC(O)OCH2CH3、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式VIIIaまたはVIIIbの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目17)
R2がHであり、R4が−OHであり、R7が−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
(項目18)
式IXの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目19)
R2がHであり、R7が、−CH2OC(O)OCH2CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式XaまたはXbの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目21)
R2がHであり、R4が−CH2OP(O)(OH)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が−CH2CH3であるか、またはR2が−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4がHであり、R7が−CH2CH3である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
式XIaまたはXIbの化合物である、項目1に記載の化合物
(項目23)
R2、R4、およびR7がHであるか、またはR2およびR4がHであり、R7が−CH2OC(O)OCH2CH3である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
項目1から23のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式
(b)式
(c)式
(d)式
式XIIの化合物を生成するステップを含む方法。
(項目25)
薬学的に許容される担体と、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
(項目26)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目25に記載の薬学的組成物。
(項目27)
前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、項目26に記載の薬学的組成物。
(項目28)
療法で使用するための、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目28に記載の化合物。
(項目30)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (30)
- 式XIIの化合物:
(i)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(v)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(vii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(viii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(ix)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、および
(x)RaはHであり、RbはHであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(xi)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
R2およびR4はHであり、R7はH、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2〜3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3であり、
各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)
または薬学的に許容されるその塩。 - R2がHであり、R7がHおよび−CH2CH3から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2がHであり、R7がHおよび−CH2CH3から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R2がHであり、R4が−OHであり、R7が、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、ベンジル、および
- R2がHであり、R7が、H、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、請求項12に記載の化合物。
- Rが−CH3であり、R2がHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH2OC(O)OCH2CH3、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R2がHであり、R7が、−CH2OC(O)OCH2CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R2がHであり、R4が−CH2OP(O)(OH)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が−CH2CH3であるか、またはR2が−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4がHであり、R7が−CH2CH3である、請求項20に記載の化合物。
- R2、R4、およびR7がHであるか、またはR2およびR4がHであり、R7が−CH2OC(O)OCH2CH3である、請求項22に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
- アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 療法で使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、請求項28に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261657229P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,229 | 2012-06-08 | ||
US201361773969P | 2013-03-07 | 2013-03-07 | |
US61/773,969 | 2013-03-07 | ||
PCT/US2013/044546 WO2013184934A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | Neprilysin inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017080465A Division JP2017125063A (ja) | 2012-06-08 | 2017-04-14 | ネプリライシン阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015525215A true JP2015525215A (ja) | 2015-09-03 |
JP2015525215A5 JP2015525215A5 (ja) | 2016-06-23 |
JP6162230B2 JP6162230B2 (ja) | 2017-07-12 |
Family
ID=48626696
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015516217A Active JP6162230B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | ネプリライシン阻害剤 |
JP2017080465A Withdrawn JP2017125063A (ja) | 2012-06-08 | 2017-04-14 | ネプリライシン阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017080465A Withdrawn JP2017125063A (ja) | 2012-06-08 | 2017-04-14 | ネプリライシン阻害剤 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9108934B2 (ja) |
EP (2) | EP2864292B1 (ja) |
JP (2) | JP6162230B2 (ja) |
KR (1) | KR102102197B1 (ja) |
CN (1) | CN104350042B (ja) |
AR (1) | AR091381A1 (ja) |
AU (1) | AU2013271537B2 (ja) |
BR (1) | BR112014030743B1 (ja) |
CA (1) | CA2876024C (ja) |
DK (1) | DK2864292T3 (ja) |
ES (2) | ES2700152T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171037T1 (ja) |
HU (1) | HUE032802T2 (ja) |
IL (1) | IL235737B (ja) |
LT (1) | LT2864292T (ja) |
ME (1) | ME02698B (ja) |
MX (1) | MX356260B (ja) |
NZ (2) | NZ702749A (ja) |
PH (1) | PH12014502733A1 (ja) |
PL (1) | PL2864292T3 (ja) |
PT (1) | PT2864292T (ja) |
RS (1) | RS55967B1 (ja) |
RU (1) | RU2663618C2 (ja) |
SG (2) | SG11201408094YA (ja) |
SI (1) | SI2864292T1 (ja) |
TW (2) | TWI583671B (ja) |
WO (1) | WO2013184934A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201408634B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501167A (ja) * | 2015-12-14 | 2019-01-17 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 3,5−ジフェニル−ジアゾール化合物の水溶性誘導体 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012082853A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
MX354476B (es) | 2010-12-15 | 2018-03-07 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
MX342212B (es) | 2011-02-17 | 2016-09-20 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
ES2564275T3 (es) | 2011-02-17 | 2016-03-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
EP2858650B1 (en) | 2012-06-08 | 2018-11-14 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
ES2700152T3 (es) | 2012-06-08 | 2019-02-14 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
AU2013299642B2 (en) | 2012-08-08 | 2017-06-08 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2902456A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
SG11201606057PA (en) * | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
AU2015210983B2 (en) | 2014-01-30 | 2018-10-04 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
CN105338467B (zh) * | 2014-08-07 | 2019-04-02 | 电信科学技术研究院 | 一种设备到设备通信中数据接收方法、发送方法及设备 |
CN104592163B (zh) * | 2015-01-08 | 2016-08-24 | 爱斯特(成都)生物制药有限公司 | 一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法 |
RU2726623C2 (ru) | 2015-02-11 | 2020-07-15 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | (2s,4r)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота |
RS61325B1 (sr) | 2015-02-19 | 2021-02-26 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina |
KR20220035991A (ko) | 2016-03-08 | 2022-03-22 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | (2s,4r)-5--2-메틸펜탄산 결정 및 그 용도 |
CN107071636B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-12-31 | 北京小鸟听听科技有限公司 | 对带麦克风的设备的去混响控制方法和装置 |
JP6580097B2 (ja) | 2017-09-05 | 2019-09-25 | 株式会社東芝 | 面発光量子カスケードレーザ |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
JP2022509184A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-20 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)阻害剤としての環状ペプチド |
US20230089867A1 (en) | 2018-11-27 | 2023-03-23 | Novartis Ag | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
US11419917B2 (en) * | 2020-04-07 | 2022-08-23 | Drora Shevy | Treatment for SARS-CoV-2 and other coronaviruses |
TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
KR102485499B1 (ko) * | 2022-07-15 | 2023-01-09 | 오가노이드사이언스 주식회사 | 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010136493A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2012065958A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
JP5944921B2 (ja) * | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
AU5687396A (en) | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Novarits Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
MXPA05005171A (es) * | 2002-11-19 | 2005-10-26 | Galderma Res & Dev | Compuestos bi-aromaticos activadores de los receptores de tipo ppar-gama y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. |
WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
PL2121578T3 (pl) * | 2007-01-12 | 2017-02-28 | Novartis Ag | Sposób wytwarzania kwasu 5-bifenyl-4-amino-2-metylo-pentanowego |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
AR070176A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
US20120150643A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-14 | Moneyhoney Llc | System and method for processing remainder amounts of money from gift cards |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
RU2564024C2 (ru) | 2010-01-22 | 2015-09-27 | Новартис Аг | Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
MX354476B (es) | 2010-12-15 | 2018-03-07 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
ES2564275T3 (es) | 2011-02-17 | 2016-03-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
MX342212B (es) | 2011-02-17 | 2016-09-20 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
CA2835220A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
JP5885832B2 (ja) | 2011-05-31 | 2016-03-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
EP2855464B1 (en) | 2012-05-31 | 2016-10-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
ES2700152T3 (es) | 2012-06-08 | 2019-02-14 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
RS61325B1 (sr) * | 2015-02-19 | 2021-02-26 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina |
-
2013
- 2013-06-06 ES ES17160870T patent/ES2700152T3/es active Active
- 2013-06-06 CN CN201380030259.4A patent/CN104350042B/zh active Active
- 2013-06-06 EP EP13729232.2A patent/EP2864292B1/en active Active
- 2013-06-06 PL PL13729232T patent/PL2864292T3/pl unknown
- 2013-06-06 KR KR1020157000506A patent/KR102102197B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-06 NZ NZ702749A patent/NZ702749A/en unknown
- 2013-06-06 ME MEP-2017-121A patent/ME02698B/me unknown
- 2013-06-06 LT LTEP13729232.2T patent/LT2864292T/lt unknown
- 2013-06-06 BR BR112014030743-1A patent/BR112014030743B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-06 RS RS20170515A patent/RS55967B1/sr unknown
- 2013-06-06 CA CA2876024A patent/CA2876024C/en active Active
- 2013-06-06 DK DK13729232.2T patent/DK2864292T3/en active
- 2013-06-06 NZ NZ723772A patent/NZ723772A/en unknown
- 2013-06-06 RU RU2014153578A patent/RU2663618C2/ru active
- 2013-06-06 SG SG11201408094YA patent/SG11201408094YA/en unknown
- 2013-06-06 JP JP2015516217A patent/JP6162230B2/ja active Active
- 2013-06-06 EP EP17160870.6A patent/EP3199517B1/en active Active
- 2013-06-06 US US13/911,819 patent/US9108934B2/en active Active
- 2013-06-06 AU AU2013271537A patent/AU2013271537B2/en active Active
- 2013-06-06 HU HUE13729232A patent/HUE032802T2/hu unknown
- 2013-06-06 ES ES13729232.2T patent/ES2632600T3/es active Active
- 2013-06-06 SG SG10201703185VA patent/SG10201703185VA/en unknown
- 2013-06-06 SI SI201330690A patent/SI2864292T1/sl unknown
- 2013-06-06 PT PT137292322T patent/PT2864292T/pt unknown
- 2013-06-06 MX MX2014014918A patent/MX356260B/es active IP Right Grant
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044546 patent/WO2013184934A1/en active Application Filing
- 2013-06-07 TW TW102120448A patent/TWI583671B/zh active
- 2013-06-07 TW TW106111422A patent/TWI644901B/zh active
- 2013-06-07 AR ARP130102017 patent/AR091381A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-17 IL IL235737A patent/IL235737B/en active IP Right Grant
- 2014-11-24 ZA ZA2014/08634A patent/ZA201408634B/en unknown
- 2014-12-05 PH PH12014502733A patent/PH12014502733A1/en unknown
-
2015
- 2015-07-07 US US14/792,810 patent/US9670140B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-14 JP JP2017080465A patent/JP2017125063A/ja not_active Withdrawn
- 2017-04-28 US US15/581,327 patent/US9884807B2/en active Active
- 2017-07-06 HR HRP20171037TT patent/HRP20171037T1/hr unknown
- 2017-12-15 US US15/843,427 patent/US10315984B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-24 US US16/392,920 patent/US10829438B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-05 US US16/948,872 patent/US11174219B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010136493A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2012065958A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
JP5944921B2 (ja) * | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501167A (ja) * | 2015-12-14 | 2019-01-17 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 3,5−ジフェニル−ジアゾール化合物の水溶性誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6162230B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6092390B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6162229B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5944010B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959074B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5944921B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959066B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP5944922B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6088047B2 (ja) | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 | |
JP2018203761A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2016094452A (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP2018199710A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018199709A (ja) | ネプリライシン阻害剤としての5−ビフェニル−4−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160428 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170414 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170614 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6162230 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |