ES2653215T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents

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ES2653215T3 ES12725202.1T ES12725202T ES2653215T3 ES 2653215 T3 ES2653215 T3 ES 2653215T3 ES 12725202 T ES12725202 T ES 12725202T ES 2653215 T3 ES2653215 T3 ES 2653215T3
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Roland Gendron
Adam D. Hughes
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es -OR10 o -NR60R70, R2 es H o -OR20, R3 se selecciona de entre H, Cl, F, -CH3 y -CF3, R4 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, alquileno C2-3-OH, -[(CH2)2O]1-3CH3, alquilén C1-3-C(O)OR40; - CH2-C(O)NR41R42; alquilén C0-2-piridina sustituida opcionalmente con halo, -CH2-isoxazol sustituido opcionalmente con metilo, -CH2-pirimidina sustituida opcionalmente con -O-alquilo C1-6, -alquilén C2- fenilo, **(Ver fórmula)** R5 se selecciona de entre H, halo, -alquilén C0-5-OH, -NH2, alquilo C1-6, -CF3, cicloalquilo C3-7, -alquilén C0-2-O-alquilo C1-6, -C(O)R50, -alquilén C0-1-C(O)OR51 -C(O)NR52R53, -NHC(O)R54, -NO2, furano, pirazina, naftaleno, piridina, pirazol sustituido opcionalmente con metilo, tiofeno sustituido opcionalmente con metilo y fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo, R10, R40 y R51 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6, -alquilén C1-3-arilo C6-10, - 25 alquilén C1-3-heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilén C1-6-OC(O)R13, -alquilén C1-6- NR14R15, -alquilén C1-6-C(O)R17, -alquilén C0-6-morfolina, -alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6, **(Ver fórmula)** ...

Description

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farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetil-aminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Entre las sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de los ácidos bórico, carbónico, hidrohálico (bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico o yodhídrico), nítrico, fosfórico, sulfámico y sulfúrico. Entre las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácidos hidroxilo alifáticos (por ejemplo los ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), ácidos monocarboxílicos alifáticos (por ejemplo los ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), aminoácidos (por ejemplo los ácidos aspártico y glutámico), ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, los ácidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), ácidos hidroxilo aromáticos (por ejemplo los ácidos ohidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico y 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (por ejemplo los ácidos fumárico, maleico, oxálico y succínico), los ácidos glucurónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico y sulfónico (por ejemplo, los ácidos bencenosulfónico, canforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico y p-toluenosulfónico), ácido xinafoico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco" pretende referirse a un precursor inactivo (o significativamente menos activo) de un fármaco que se convierte en su forma activa en el cuerpo bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo mediante procesos metabólicos normales. El término pretende incluir además determinados derivados protegidos de compuestos de fórmula I que pueden generarse antes de una etapa de desprotección final. Dichos compuestos pueden no presentar actividad farmacológica en NEP, pero pueden administrarse por vía oral o parenteral y después metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos en NEP. De esta manera, todos los derivados y profármacos protegidos de compuestos de fórmula I se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invención. Los profármacos de compuestos de fórmula I que presentan un grupo carboxilo libre pueden ser sintetizados libremente mediante técnicas que son bien conocidas de la técnica. Dichos derivados profármaco seguidamente son convertidos mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en el compuesto carboxilo libre. Entre los profármacos ejemplares se incluyen ésteres, tales como ésteres de alquilo C1-6 y alquil C1-6-ésteres de arilo. En una realización, los compuestos de fórmula I presentan un carboxilo libre y el profármaco es un derivado éster del mismo, es decir, el profármaco es un éster, tal como C(O)OCH2CH3.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para llevar a cabo el tratamiento al administrarlo en el paciente que lo necesita, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la hipertensión es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar o prevenir los síntomas de la hipertensión o para tratar la causa subyacente de la hipertensión. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella cantidad de fármaco necesaria para reducir la presión arterial o la cantidad de fármaco necesaria para mantener la presión arterial normal. Por otra parte, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapéutico. Por ejemplo, al estudiar un sistema que comprende un enzima NEP, una "cantidad eficaz" puede ser la cantidad necesaria para inhibir el enzima.
La expresión "que trata" o el término "tratamiento" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a que se trata o al tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como la hipertensión) en un paciente, tal como un mamífero (en particular un ser humano) que incluye uno o más de los siguientes: (a) prevenir la incidencia de la enfermedad o condición médica, es decir, prevenir la reincidencia de la enfermedad o condición médica, o el tratamiento profiláctico de un paciente que esta predispuesto a la enfermedad o condición médica, (b) mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente, (c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, enlentecer o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente, o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en el paciente. Por ejemplo, la expresión "que trata la hipertensión" incluiría prevenir la aparición de la hipertensión, mejorar la hipertensión, suprimir la hipertensión o aliviar los síntomas de la hipertensión (por ejemplo, reduciendo la presión arterial). El término "paciente" pretende incluir aquellos mamíferos, tales como seres humanos, que necesitan tratamiento o prevención de la enfermedad o que actualmente están siendo tratados para la prevención o tratamiento de la enfermedad, de una enfermedad o condición médica específica, así como los sujetos de ensayo en los que se están evaluando o se están utilizando compuestos de la invención en un ensayo, por ejemplo un modelo animal.
Todas las demás expresiones y términos utilizados en la presente memoria pretenden presentar su significado ordinario tal como lo entendería el experto ordinario en la materia a la que se refieren.
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En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (S,R) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (S,R) en dichos átomos de carbono. En todavía otro estereoisómero del compuesto de fórmula Ib, el átomo de carbono identificado por el símbolo * presenta la configuración (R) y el átomo de carbono identificado por el símbolo ** presenta la configuración (S). Dicha realización de la invención se muestra en la fórmula Ib-4:
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10 En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (R,S) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (R,S) en dichos átomos de carbono.
En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, por
15 ejemplo para tratar la hipertensión, puede resultar deseable que los átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** presentan una configuración particular o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración. De esta manera, en determinados aspectos, la presente invención se refiere a cada enantiómero individual o a una mezcla de enantiómeros enriquecida en enantiómeros que comprende predominantemente un enantiómero o el otro enantiómero. En otras realizaciones, los compuestos de la invención
20 se encuentran presentes en forma de mezclas racémicas de enantiómeros.
Los compuestos de la invención, así como aquellos compuestos utilizados en su síntesis, pueden incluir además compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más átomos han sido enriquecidos en átomos con una masa atómica diferente de la masa atómica observada predominantemente en la naturaleza. Entre los ejemplos 25 de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula I, por ejemplo, se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl y 18F. Resultan de particular interés los compuestos de fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que pueden utilizarse en, por ejemplo, estudios de distribución en los tejidos, compuestos de fórmula I enriquecidos en deuterio, especialmente en un sitio de metabolismo que resulta, por ejemplo, en compuestos con una mayor estabilidad metabólica, y compuestos de fórmula I enriquecidos en isótopos
30 emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, los cuales pueden utilizarse, por ejemplo, en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP).
La nomenclatura utilizada en la presente memoria para referirse a los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos en la presente memoria. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el software disponible
35 comercialmente AutoNom (MDL, San Leandro, California).
REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos de diversos aspectos y
40 realizaciones de la invención. Dichos valores representativos están destinados a definir adicionalmente e ilustrar dichos aspectos y realizaciones y no están destinados a excluir otras realizaciones o a limitar el alcance de la invención. A este respecto, la presentación de que un valor o sustituyente particular resulta preferente no pretende en modo alguno excluir otros valores o sustituyentes de la invención a menos que se indique específicamente.
45 En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
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La fracción R1 es -OR10 o -NR60R70. La fracción R10 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, -alquilén C1-3-arilo C6-1, alquilén C1-3-heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilén C1-6-OC(O)R13, -alquilén C1-6-NR14R15, alquilén C1-6-C(O)R17, -alquilén C0-6-morfolina, -alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6,
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en el que R13 se selecciona de entre alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O
10 fenilo, -NR14R15 y -CH(NH2)CH2COOCH3; R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6 y bencilo o R14 y R15 conjuntamente forman -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-o -(CH2)2O(CH2)2-; R16 es alquilo C1-6 o -alquilén C0-6-arilo C6-10, y R17 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR14R15. La fracción R60 se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)R61, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR62R63, en el que R61 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH2O-arilo C6-10 y -NR62R63, y R62 y R63 son, independientemente, H o
15 alquilo C1-4, La fracción R70 se selecciona de entre H, alquilo C1-6 y -C(O)R71, en el que R71 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9.
En una realización, R1 es -OR10 y R10 se selecciona de entre H, alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2CH3 y -(CH2)3CH3), [(CH2)2O]1-3CH3 (por ejemplo, -(CH2)2OCH3 y -[(CH2)2O]2CH3), alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6 (por ejemplo, 20 (CH2)2SO2CH3), y
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R16 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3).
25 En una realización, R1 se selecciona de entre -OR10 y -NR60R70, en el que R10 es H, R60 es H o -OH, y R70 es H.
En otra realización, R1 es -OR10, en el que R10 se selecciona de entre alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2CH3, (CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3 y -(CH2)2CH(CH3)2), alquilén C1-3-arilo C6-10 (por
30 ejemplo, bencilo), alquilén C1-3-heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3 (por ejemplo, -(CH2)2OCH3 y [(CH2)2O]2CH3), alquilén C1-6-OC(O)R13 (por ejemplo, -CH2-OC(O)CH3, -CH2-OC(O)CH2CH3 y -CH2-OC(O)OCH2CH3), alquilén C1-6-NR14R15 (por ejemplo, -(CH2)2-N(CH3)2,
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alquilén -C1-6-C(O)R17 (por ejemplo, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-bencilo, -CH2C(O)-N(CH3)2 y
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alquilén C0-6-morfolina, alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6 (por ejemplo, -(CH2)2SO2CH3).
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5 En otra realización, R1 es -NR60R70, en el que R60 se selecciona de entre -OC(O)R61, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR62R63; y R70 es H. En todavía otra realización, R1 es -NR60R70, en el que R60 es H o -OH, y R70 es alquilo C1-6 o -C(O)R71. En todavía otra realización, R1 es -NR60R70, en el que R60 se selecciona de entre -OC(O)R61, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR62R63; y R70 es alquilo C1-6 o -C(O)R71. En un aspecto de la invención, dichos compuestos pueden encontrar utilidad particular como profármacos o como intermediarios en los
10 procedimientos sintéticos indicados en la presente memoria. Por ejemplo, en una realización, R1 es -OR10 y R10 es alquilén -C1-6-OC(O)R13, tal como -O-CH(CH3)OC(O)-O-ciclohexilo:
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convirtiendo el compuesto en un éster de cilexetilo, o R1 es -OR10 y R10 es alquilén C0-6-morfolina, tal como -O(CH2)2morfolina:
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convirtiendo el compuesto en un éster de 2-morfolinoetilo o mofetilo, o R1 es -OR10 y R10 es
tal como -O-CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona:
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30 convirtiendo el compuesto en un éster de medoxomilo.
R2 se selecciona de entre H y -OR20. La fracción R20 es H o conjuntamente con R10 forma -CR21R22-o conjuntamente con R60 forma -C(O)-, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6 y -Ocicloalquilo C3-7 o R21 y R22 conjuntamente forman =O. En una realización, R2 es H. En otra realización, R2 es -OR20,
35 en el que R20es H.
En el caso de que R2 sea -OR20 y R20 junto con R10 forman -CR21R22-, la presente realización puede ilustrarse como:
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y en el caso de que R21 y R22 conjuntamente forman =O, la presente realización puede ilustrarse como:
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contiene un átomo de oxígeno en el anillo. R54 se selecciona de entre alquilo C1-6, -alquilén C0-1-O-alquilo C1-6, fenilo sustituido opcionalmente con halo o -OCH3 y heteroarilo C1-9.
En una realización, R5 se selecciona de entre H, alquilén C0-5-OH (por ejemplo, -OH), alquilo C1-6 (por ejemplo, (CH2)2CH3 y -(CH2)3CH3), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopropilo), -C(O)R50; alquilén C0-1-C(O)OR51(por ejemplo, C(O)OR51), -C(O)NR52R53, -NHC(O)R54, -NO2; furano (por ejemplo,
10 pirazina (por ejemplo,
naftaleno (por ejemplo,
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y fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo (por ejemplo, cloro), -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo, en el que R50 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3); R51 es H; 20 R52 y R53 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH(CH3)2), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopropilo) y -(CH2)2-imidazol (por ejemplo,
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25 o R52 y R53 conjuntamente forman un heterociclo -C3-5 saturado opcionalmente con -OH o -COOR40, y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (por ejemplo,
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30 R40 es H, y R54 es fenilo sustituido con halo (por ejemplo, cloro).
En una realización particular, R5 es alquilén -C1-3-C(O)OR51, en el que R51 es H. En otra realización particular, R5 es alqulién -C1-3-C(O)OR51, en el que R51 se selecciona de entre alquilo C1-6, alquilén C1-3-arilo C6-10, alquilén C1-3heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, alquilén C1-6-OC(O)R13, alquilén C1-6-NR14R15, alquilén C1-6
35 C(O)R17, alquilén C0-6-morfolina, alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6,
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En un aspecto de la invención, dichos últimos compuestos pueden encontrar utilidad particular como profármacos o 40 como intermediarios en los procedimientos sintéticos indicados en la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II:
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En una realización ejemplar, los compuestos de la invención presentan la fórmula II, en la que R1 es -OR10; R10 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, -[(CH2)2O]3CH3, alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6 y
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R16 es alquilo C1-6; R2 es H o -OR20; R20 es H; R3 se selecciona de entre H, Cl, -CH3 y -CF3; R4 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, -alquilén C2-3-OH, -[(CH2)2O]3CH3, -alquilén C1-3-C(O)OR40, -alquilén C0-2-piridina, -CH2-isoxazol 10 sustituido con metilo, -CH2-pirimidina sustituida con -O-alquilo C1-6, -alquilén C2-fenilo,
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R40 es H; R43 se selecciona de entre H, halo, alquilo C1-6 y -CF3; R44 se selecciona de entre H, halo, -CF3, -O-alquilo
15 C1-6, -OCF3 y -SF3; R45 se selecciona de entre H, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -OCHF2, -OCF3 y -S-alquilo C1-6; R46 es H o halo; R47 se selecciona de entre H, halo y alquilo C1-6; R5 se selecciona de entre H, -alquilén C0-5-OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -C(O)R50, -alquilén C0-1-C(O)OR51, -C(O)NR52R53, -NHC(O)R54, -NO2, furano, pirazina, naftaleno y fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo, -OH, -NHC(O)CH3 y fenilo; R50 es alquilo C1-6; R51 es H; R52 yR53 son seleccionados independientemente
20 de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazol; o R52 y R53 juntos forman un heterociclo C3-5 saturado sustituido opcionalmente con -OH o -COOR40, y que contienen opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R40 es H, y R54 es fenilo sustituido con halo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los ejemplos específicos de compuestos de fórmula II se incluyen los compuestos de fórmulas IIa a IIj: 25
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En otra realización ejemplar, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula IIk:
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En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula III:
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En una realización ejemplar, los compuestos de la invención presentan la fórmula III, en la que R1 es -OR10; R10 es H; R2es -OR20; R20es H; R3es Cl; R4es H o
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Además, entre los compuestos particulares de fórmula I que resultan de interés se incluyen los indicados en los Ejemplos, posteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES
Pueden prepararse compuestos de la invención a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos generales siguientes, los procedimientos indicados en los Ejemplos o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas que son conocidos por el experto ordinario en la materia. Aunque los procedimientos siguientes pueden ilustrar una realización particular de la invención, se entiende que pueden prepararse de manera similar otras realizaciones de la invención utilizando los mismos métodos o métodos similares
o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas conocidos por el experto ordinario en la materia. Se apreciará además que en donde se proporcionan condiciones de procedimiento típicas o preferentes (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. En algunos casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y no se realizó ninguna medición de la temperatura. Se entiende que temperatura ambiente se entiende que se refiere a una temperatura dentro del intervalo comúnmente asociado a la temperatura ambiente en un medio de laboratorio y típicamente se encontrará comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 30ºC. En otros casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y la temperatura realmente se midió y registró. Aunque las condiciones de reacción óptimas típicamente varían dependiendo de diversos parámetros de reacción, tales como los reactivos, solventes y cantidades particulares utilizados, el experto ordinario en la materia podrá determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas utilizando procedimientos rutinarios de optimización.
Además, tal como resultará evidente para el experto en la materia, pueden resultar necesarios o desearse grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones y reactivos adecuados para la protección y desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidos de la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores diferentes de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en T.
W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley, New York, 2006, y referencias citadas en la misma. Más específicamente, las abreviaturas y reactivos siguientes se utilizan en los esquemas presentados posteriormente.
P1 representa un "grupo protector de carboxi", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo carboxi. Entre los grupos protectores de carboxi representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, t-butilo, bencilo (Bn), pmetoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares para eliminar el grupo P1 y pueden variar dependiendo de qué grupo se utiliza. Por ejemplo, comúnmente se utiliza hidróxido de sodio o litio en el caso de que P1 sea metilo; se utiliza comúnmente un ácido, tal como TFA o HCl, en el caso de que P1 sea etilo o t-butilo, y puede utilizarse H2/Pd/C en el caso de que P1 sea bencilo. P2 representa un "grupo protector de amino", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino. Entre los grupos protectores de amino representativos se incluyen, aunque sin limitación, t-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS) y similares. Se utilizan técnicas de desprotección estándares para eliminar el grupo P2. Por ejemplo, un grupo BOC puede eliminarse utilizando un reactivo ácido, tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras
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que puede eliminarse un grupo Cbz mediante la utilización de condiciones de hidrogenación catalítica, tales como H2 (1 atm) y Pd/C al 10% en un solvente alcohólico ("H2/Pd/C"). P3 representa un "grupo protector de hidroxilo", una expresión que se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo. Entre los grupos protectores de hidroxilo representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alquilos C1-6, grupos sililo, incluyendo grupos trialquil C1-6-sililo, tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES) y terc-butildimetilsililo (TBDMS); ésteres (grupos acilo) incluyendo grupos alcanoilo C1-6, tales como formilo, acetilo y pivaloilo y grupos acilo aromáticos, tales como benzoilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares para eliminar el grupo P3 y pueden variar dependiendo de qué grupo se utiliza. Por ejemplo, H2/Pd/C es utilizado comúnmente en el caso de que P3 sea bencilo, mientras que NaOH es utilizado comúnmente en el caso de que P3sea un grupo acilo.
Además, L se utiliza para referirse a "grupo saliente", una expresión que se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo o átomo funcional que puede ser desplazado por otro grupo o átomo funcional en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A título de ejemplo, entre los grupos salientes representativos se incluyen grupos halo, tales como grupos de cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares, y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Entre las bases adecuadas para la utilización en dichos esquemas se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato sódico, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio e hidruros de metal.
Entre los diluyentes o solventes inertes adecuados para la utilización en dichos esquemas se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CHCl3), tetracloruro de carbono (CCl4), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua y similares.
Entre los reactivos de acoplamiento de ácido carboxílico/amina adecuados se incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCl), carbonildiimidazol (CDI), 1hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un diluyente inerte, tal como DMF, en presencia de una base, tal como DIPEA, y se llevan a cabo bajo condiciones convencionales de formación de enlace amida.
Todas las reacciones típicamente se llevan a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -78ºC y 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. Puede realizarse un seguimiento de las reacciones mediante la utilización de cromatografía de capa fina (CCF), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) y/o CL-EM hasta que se completen. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden tardar horas, típicamente de 1-2 a 48 horas. Al completarse, la mezcla o producto de reacción resultante puede tratarse adicionalmente con el fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reacción resultante puede someterse a uno o más de los procedimientos siguientes: concentración o división (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre THF al 5% en EtOAc y ácido fosfórico 1 M), la extracción (por ejemplo con EtOAc, CHCl3, DCM, o cloroformo); el lavado (por ejemplo con solución acuosa saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO3 Na2CO3 (5%), CHCl3 o NaOH 1 M); el secado (por ejemplo sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o al vacío); la filtración; la cristalización (por ejemplo a partir de EtOAc y hexanos); la concentración (por ejemplo, al vacío) y/o la purificación (por ejemplo, la cromatografía en gel de sílice, la cromatografía flash, la HPLC preparativa, la HPLC de fase inversa o la cristalización).
Los compuestos de fórmula I, así como sus sales, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema I:
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realización, los compuestos de interés presentan un pKi comprendido en el intervalo de 6,0 a 6,9; en otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi comprendido en el intervalo de 7,0 a 7,9; en todavía otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi comprendido en el intervalo de 8,0 a 8,9, y en todavía otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi igual o superior a 9,0. Dichos valores pueden determinarse mediante técnicas que son bien conocidas de la técnica, así como en los ensayos descritos en la presente memoria.
Otra medida de la capacidad de un compuesto de inhibir la actividad de NEP es la constante aparente de inhibición (IC50), que es la concentración molar de compuesto que resulta de la inhibición semimáxima de conversión de sustrato por el enzima NEP. El valor de pIC50 es el logaritmo negativo de base 10 de la IC50. Los compuestos de la invención que son de interés particular incluyen los que muestran un pIC50 de la NEP superior o igual a aproximadamente 5.0. Los compuestos de interés también incluyen los que presentan un pIC50 de NEP ≥ aproximadamente 6,0 o un pIC50 de NEP ≥ aproximadamente 7,0. En otra realización, los compuestos de interés presentan un pIC50 de NEP comprendido en el intervalo de 7,0 a 11,0, y en otra realización, comprendido en el intervalo de 8,0 a 11,0, tal como comprendido en el intervalo de 8,0 a 10,0.
Se indica que en algunos casos los compuestos de la invención pueden presentar una actividad de inhibición de NEP débil. En estos casos, el experto en la materia reconocerá que dichos compuestos siguen presentando utilidad como herramientas de investigación.
Se describen ensayos ejemplares para determinar las propiedades de los compuestos de la invención, tales como la actividad de inhibición de NEP, en los Ejemplos, y entre ellos se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, los ensayos que miden la inhibición de NEP (descrita en el Ensayo 1). Entre los ensayos secundarios útiles se incluyen los ensayos para medir la inhibición de la ACE (también descrita en el Ensayo 1) y la inhibición de la aminopeptidasa P (APP) (descrita en Sulpizio et al., JPET 315:1306-1313, 2005). Un ensayo farmacodinámico para evaluar las potencias de inhibición in vivo de ACE y de NEP en ratas anestesiadas se describe en el Ensayo 2 (ver también Seymour et al., Hypertension 7(Supl. I):I-35-I-42, 1985 y Wigle et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 70:1525-1528, 1992), en el que se mide la inhibición de ACE como porcentaje de inhibición de la respuesta presora de la angiotensina I y la inhibición de la NEP se mide como incremento de la producción urinaria de guanosín-3’,5’monofosfato cíclico (GMPc).
Existen muchos ensayos in vivo que pueden utilizarse para determinar utilidades adicionales de los compuestos de la invención. El modelo de rata espontáneamente hipertensa (SHR) consciente es un modelo de hipertensión dependiente de la renina y se describe en el Ensayo 3. Ver también Intengan et al., Circulation 100(22):2267-2275, 1999 y Badyal et al., Indian Journal of Pharmacology 35:349-362, 2003. El modelo de rata de acetato de desoxicorticoesterona (DOCA-sal) consciente es un modelo de hipertensión dependiente del volumen que resulta útil para medir la actividad de la NEP y se describe en el Ensayo 4. Ver también Trapani et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, 1989; Intengan et al., Hypertension 34(4):907-913, 1999 y Badyal et al., supra, 2003). El modelo DOCA-sal resulta particularmente útil para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo de reducir la presión arterial, así como de medir la capacidad de un compuesto de ensayo de impedir o retrasar una elevación de la presión arterial. El modelo de rata hipertensa sensible a sal de Dahl (DSS) es un modelo de hipertensión que es sensible a la sal (NaCl) en la dieta y se describe en el Ensayo 5. Ver también Rapp, Hypertension 4:753-763, 1982. El modelo de monocrotalina de hipertensión arterial pulmonar en ratas descrito en, por ejemplo, Kato et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1):18-23, 2008, es un indicador predictivo fiable de eficacia clínica para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Entre los modelos animales de insuficiencia cardiaca se incluyen el modelo de DSS de insuficiencia cardiaca en ratas y el modelo de fístula aorto-cava (derivación AV), el último de los cuales se describe en, por ejemplo, Norling et al., J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044, 1996. Otros modelos animales, tales como los ensayos de placa caliente, de retirada de la cola y de formalina, pueden utilizarse para medir las propiedades analgésicas de compuestos de la invención, así como el modelo de ligación del nervio espinal (SNL) de dolor neuropático. Ver, por ejemplo, Malmberg et al., Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15, 1999.
Se espera que los compuestos de la invención inhiban el enzima NEP en cualquiera de los ensayos listados anteriormente, o en ensayos de una naturaleza similar. De esta manera, los ensayos anteriormente indicados resultan útiles para determinar la utilidad terapéutica de compuestos de la invención, por ejemplo su utilidad como agentes antihipertensores o agentes antidiarreicos. Otras propiedades y utilidades de compuestos de la invención pueden demostrarse utilizando otros ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de fórmula I pueden ser fármacos activos, así como profármacos. De esta manera, al comentar la actividad de los compuestos de la invención, se entiende que cualquiera de dichos profármacos puede no mostrar la actividad esperada en un ensayo aunque se espera que muestre la actividad deseada después de ser metabolizado.
Se espera que los compuestos de la invención resulten útiles para el tratamiento y/o la prevención de condiciones médicas sensibles a la inhibición de NEP. De esta manera, se espera que los pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que es tratado mediante la inhibición del enzima NEP o mediante el incremento de los niveles de sus sustratos peptídicos, pueda ser tratado mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Por ejemplo, mediante la inhibición de NEP, se espera que los compuestos potencien los efectos biológicos de los péptidos endógenos que son metabolizados por NEP, tales como los péptidos natriuréticos, la bombesina, las bradiquininas, la calcitonina, las endotelinas, las encefalinas, la
23
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de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica. Los pacientes sometidos a dicho tratamiento típicamente son monitorizados de manera rutinaria para determinar la eficacia de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, pueden utilizarse mediciones de la presión arterial para determinar la eficacia del tratamiento. Son bien conocidos indicadores similares para otras enfermedades y condiciones indicadas en la presente memoria y se encuentran fácilmente disponibles para el médico responsable del tratamiento. El seguimiento continuo por el médico garantizará que se administre la cantidad óptima del compuesto de la invención en cualquier tiempo dado, así como facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Lo anterior resulta particularmente valioso en el caso de que también se administren agentes secundarios, ya que su selección, dosis y duración de la terapia también puede requerir ajustes. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de administración pueden adaptarse durante el curso de la terapia de manera que se administre la cantidad mínima de agente activo que muestra la eficacia deseada y, además, que la administración se prolonga sólo durante el tiempo necesario para tratar con éxito la enfermedad o la condición médica.
Herramientas de investigación
Debido a que los compuestos de la invención presentan actividad de inhibición del enzima NEP, dichos compuestos también resultan útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar los sistemas o muestras biológicos que presentan un enzima NEP, por ejemplo para estudiar enfermedades en las que el enzima NEP o sus sustratos peptídicos desempeñan un papel. En dichos estudios puede utilizarse cualquier sistema o muestra biológico adecuado que presente un enzima NEP, que pueden llevarse a cabo in vitro o in vivo. Entre los sistemas o muestras biológicos representativos adecuados para dichos estudios se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos y otros) y similares, siendo los mamíferos de interés particular. Por ejemplo, la actividad del enzima NEP en un mamífero puede inhibirse mediante la administración de una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación mediante la realización de ensayos biológicos utilizando dichos compuestos.
En la utilización como herramienta de investigación, un sistema o muestra biológico que comprende un enzima NEP típicamente se pone en contacto con una cantidad inhibidora del enzima NEP de un compuesto de la invención. Tras la exposición del sistema o muestra biológico al compuesto, se determinan los efectos de la inhibición del enzima NEP utilizando procedimientos y equipos convencionales, tal como mediante la medición de la unión de receptores en un ensayo de unión o mediante la medición de cambios mediados por ligandos en un ensayo funcional. La exposición comprende poner en contacto células o tejidos con el compuesto, administrar el compuesto en un mamífero, por ejemplo mediante la administración i.p., p.o., i.v., s.c. o inhalada, y otras. Dicha etapa de determinación puede implicar medir una respuesta (un análisis cuantitativo) o puede implicar realizar una observación (un análisis cualitativo). La medición de una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto sobre el sistema o muestra biológico utilizando procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de actividad enzimática y la medición de cambios mediados por sustratos o productos enzimáticos en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad así como la cantidad de compuesto necesaria para alcanzar el resultado deseado, es decir, la cantidad inhibidora de enzima NEP. Típicamente, la etapa de determinación implicará determinar los efectos de inhibición del enzima NEP.
Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos y, de esta manera, también resultan útiles en ensayos de cribado para encontrar, por ejemplo, nuevos compuestos con actividad inhibidora de NEP. De esta manera, se utiliza un compuesto de la invención como estándar en un ensayo que permite la comparación de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con compuestos de la invención para identificar aquellos compuestos de ensayo que presentan una actividad aproximadamente igual o superior, en caso de presentar alguna actividad. Por ejemplo, los datos de pKi para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se compara con los datos de pKi para un compuesto de la invención con el fin de identificar aquellos compuestos de ensayo que presentan las propiedades deseadas, por ejemplo compuestos de ensayo que presentan un valor de pKi aproximadamente igual o superior a un compuesto de la invención, en caso de existir alguno. Dicho aspecto de la invención incluye, como realizaciones separadas, tanto la generación de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) y el análisis de los datos de ensayo para identificar compuestos de ensayo de interés. De esta manera, puede evaluarse un compuesto de ensayo en un ensayo biológico, mediante un método que comprende las etapas de: (a) llevar a cabo un ensayo biológico con un compuesto de ensayo a fin de proporcionar un primer valor de ensayo, (b) llevar a cabo el ensayo biológico con un compuesto de la invención a fin de proporcionar un segundo valor de ensayo, en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, después o simultáneamente a la etapa (b), y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Entre los ensayos biológicos ejemplares se incluye un ensayo de inhibición del enzima NEP.
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Ej.
R1 R43 R44 R45 R46 R47 Fórmula EM m/z: [M+H]+
calc.
observado
1
OH H H Cl H H calculado para C22H19Cl2N3O6 492,07 492,0
2
OH F H Cl H F C22H17Cl2F2N3O6 528,05 528,3
3
OCH2-CH3 F H Cl H F C24H21Cl2F2N3O6 556,08 556,2
4
O(CH2)3-CH3 F H Cl H F C26H25Cl2F2N3O6 584,11 584,2
5
O(CH2)2-OCH3 F H Cl H F C25H23Cl2F2N3O7 586,09 586,2
6
O[(CH2)2 O]2-CH3 F H Cl H F C27H27Cl2F2N3O3 630,11 630,2
7
O(CH2)2S O2CH3 F H Cl H F C25H23Cl2F2N3O8S 634,06 634,4
8
imagen57 F H Cl H F C27H21Cl2F2N3O9 640,06 640,2
9
OH H SF3 Cl H H C23H18Cl2F3N3O6S 592,02 592,0
10
OH H Cl H H H C22H19Cl2N3O6 492,07 492,0
11
OH H OCH3 H H H C23H22ClN3O7 488,11 488,0
12
OH CF3 H Cl H H C23H18Cl2F3N3O6 560,05 560,0
13
OH H OCF3 Cl H H C23H18Cl2F3N3O7 576,05 576,0
14
OH F Cl H H F C22H17Cl2F2N3O6 528,05 528,0
15
OH Cl H H F H C22H18Cl2FN3O6 510,06 510,0
16
OH H Cl H F H C22H18Cl2FN3O6 510,06 510,0
17
OH H Cl OCH3 F H C23H20Cl2FN3O7 540,07 540,0
18
OH H CF3 Cl H H C23H18Cl2F3N3O6 560,05 560,0
19
OH Cl H H H H C22H19Cl2N3O6 492,07 492,0
20
OH H H F H H C22H19ClFN3O6 476,09 476,0
21
OH H H OCH3 H H C23H22ClN3O7 488,11 488,0
22
O(CH2)3-CH3 H H OCH3 H H C27H30ClN3O7 544,18 544,4
23
O(CH2)2-OCH3 H H OCH3 H H C26H28ClN3O8 546,16 546,2
24
O[(CH2)2 O]2-CH3 H H OCH3 H H C28H32ClN3O9 590,18 590,4
25
OH H H CF3 H H C23H19ClF3N3O6 526,09 526,4
26
OH H H O-CHF2 H H c23H20ClF2n3O7 524,10 524,4
27
OH F F OCH3 H H C23H20ClF2N3O7 524,10 524,6
28
O(CH2)3-CH3 F F OCH3 H H C27H28ClF2N3O7 580,16 580,4
29
imagen58 F F OCH3 H H C28H24ClF2N3O10 636,11 636,2
30
O(CH2)2-OCH3 F F OCH3 H H C26H26ClF2N3O8 582,14 582,2
31
O[(CH2)2 O]2-CH3 F F OCH3 H H C28H30ClF2N3O9 626,16 626,4
32
OH F H OCH3 H F C23H20ClF2N3O7 524,10 524,4
33
OH H H OCF3 H H C23H19ClF3N3O7 542,09 542,2
34
OH H F OCH3 F H C23H20ClF2N3O7 524,10 524,4
35
OH F F OCH3 F F C23H18ClF4N3O7 560,08 560,2
36
OCH2-CH3 F F OCH3 F F C25H22ClF4N3O7 588,11 588,2
37
OH H F OCH3 H H C23H21ClFN3O7 506,11 506,2
38
OCH2-CH3 H F OCH3 H H C25H25ClFN3O7 534,14 534,2
39
OH H F OCF3 H H C23H18ClF4N3O7 560,08 560,2
40
OH H H CH3 H H C23H22ClN3O6 472,12 472,2
41
OH H H -Br, H H C22H19BrClN3O6 536,01 537,0
42
OH F H F H F C22H17ClF3N3O6 512,08 512,6
43
OH CH3 H H H CH3 C24H24ClN3O6 486,14 486,6
44
OH F H H H F C22H18ClF2N3O6 494,09 494,4
1.
ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(4-cloro-bencil)-2H-pirazol-3-carboxílico
2.
ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(4-cloro-2,6-difluoro-bencil)-2H-pirazol3-carboxílico
5 3. ácido 5-[(1R,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(4-cloro-2,6-difluoro-bencil)-2Hpirazol-3-carboxílico
4. ácido 5-[(1R,2R)-2-butoxicarbonil-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(4-cloro-2,6-difluoro-bencil)-2Hpirazol-3-carboxílico
5. ácido 5-[(1R,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxicarbonil)-etilcarbamoil]-2-(4-cloro-2,6-difluoro10 bencil)-2H-pirazol-3-carboxílico
43
imagen59
39.
ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencil)-2Hpirazol-3-carboxílico
40.
ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(4-metil-bencil)-2H-pirazol-3carboxílico
5 41. ácido 2-(4-bromo-bencil)-5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxietilcarbamoil]-2H-pirazol-3carboxílico
42. ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(2,4,6-trifluoro-bencil)-2H-pirazol-3carboxílico
43. ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(2,6-dimetil-bencil)-2H-pirazol-310 carboxílico
44. ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2-(2,6-difluoro-bencil)-2H-pirazol-3carboxílico
Ej.
R1 R4 R5 Fórmula EM m/z: [M+H]+
calc.
observado
45
OH H COOH C15H14ClN3O6 368,06 368,0
46
OCH2CH3 H COOH C17H18ClN3O6 396,09 396,6
47
OH H imagen60 C22H21ClN4O5 457,12 457,0
48
OH H imagen61 C20H17Cl2N3O4 434,06 435,0
49
OH H imagen62 C26H22ClN3O4 476,13 476,0
50
OH H imagen63 C20H18ClN3O5 416,09 416,2
51
OH H imagen64 C18H16ClN5O4 402,09 402,0
52
OH H imagen65 C18H16ClN3O5 390,08 390,0
53
OH H imagen66 C24H20ClN3O4 450,11 450,0
54
OH H -C(O)N(CH3)2 C17H19ClN4O5 395,10 395,0
55
OH H imagen67 C19H21ClN4O6 437,12 437,0
56
OH H -C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2 C20H25ClN4O5 437,15 437,2
57
OH H imagen68 C21H18Cl2N4O5 477,07 477,0
58
OH CH3 imagen69 C21H20ClN3O4 414,11 414,0
59
OH imagen70 COOH C23H22ClN3O6 472,12 472,4
60
OH imagen71 COOH C23H22ClN3O6 472,12 472,4
61
OH imagen72 COOH C20H19ClN4O7 463,09 463,4
62
OH imagen73 COOH C22H22ClN5O7 504,12 504,2
45
63
OH imagen74 imagen75 C26H19Cl4N3O4 578,01 579,0
64
OH imagen76 imagen77 C26H19Cl4N3O4 578,01 579,0
65
OH imagen78 H C22H20ClF2N3O5 480,11 480,2
66
OH imagen79 H C22H21ClFN3O5 462,12 462,4
67
OH imagen80 OH C21H18Cl2FN3O5 482,06 483,2
68
OH imagen81 OH C22H20ClF2N3O6 496,10 496,4
69
OH imagen82 -(CH2)3-CH3 C26H26ClF4N3O5 572,15 572,4
70
OH imagen83 -C(O)CH3 C24H24ClN3O6 486,14 486,6
71
OH imagen84 -C(O)CH3 C24H20ClF4N3O6 558,10 558,2
72
OH imagen85 -C(O)N(CH3)2 C24H24ClFN4O5 503,14 503,0
73
OH imagen86 -C(O)N(CH3)2 C25H27ClN4O6 515,16 516,0
74
OH -CH2-COOH imagen87 C22H18Cl3N3O6 526,03 526,4
45.
ácido 5-[(1R,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-carboxílico
46.
ácido 5-[(1R,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-carboxílico
47.
ácido (2R,3R)-3-{[5-(3-acetilamino-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butírico
48.
ácido (2R,3R)-4-(2-cloro-fenil)-3-{[5-(2-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino{-2-hidroxi-butírico
49.
ácido (2R,3R)-3-[(5-bifenil-4-il-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butírico
50.
ácido (2R,3R)-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-{[5-(2-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico
46
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imagen91
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imagen93
imagen94
imagen95
17
OH imagen96 -C(O)-N(CH3)2 C24H25ClN4O5 485,15 485,2
18
OH imagen96 imagen97 C26H27ClN4O6 527,16 527,2
19
OH imagen98 -(CH2)2CH3 C24H27N3O4 422,20 422,2
20
OH imagen99 ciclopropilo, C25H27N3O5 450,20 450,4
21
OH imagen100 ciclopropilo, C25H25F2N3O5 486,18 486,4
22
OH imagen101 ciclopropilo, C25H23F4N3O5 522,16 522,4
23
OH imagen102 ciclopropilo, C25H27N3O4S 466,17 466,2
24
OH imagen103 ciclopropilo, C24H27N5O5 466,20 466,2
10.
ácido 5-((1R,2R)-1-bencil-2-carboxi-2-hidroxi-etilcarbamoil)-2H-pirazol-3-carboxílico
11.
ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-[(5-nitro-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-4-fenil-butírico
12.
ácido 5-((1R,2R)-1-bencil-2-carboxi-2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-etil-2H-pirazol-3-carboxílico
5 13. ácido 5-((1R,2R)-1-bencil-2-carboxi-2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazol-3-carboxílico
14.
ácido 5-((1R,2R)-1-bencil-2-carboxi-2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-carboxílico
15.
ácido 5-((1R,2R)-1-bencil-2-carboxi-2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-pyridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-carboxílico
16.
ácido (2R,3R)-3-{[1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroxi-4-fenil-butírico
17.
ácido (2R,3R)-3-{[1-(4-cloro-bencil)-5-dimetilcarbamoil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroxi-4-fenil-butírico
10 18. ácido (2R,3R)-3-{[1-(4-cloro-bencil)-5-(morfolín-4-carbonil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino} -2-hidroxi-4-fenilbutírico
19.
ácido (2R,3R)-3-[(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroxi-4-fenil-butírico
20.
ácido (2R,3R)-3-{[5-ciclopropil-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroxi-4-fenil-butírico
21.
ácido (2R,3R)-3-{[5-ciclopropil-1-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino} -2-hidroxi-4-fenil15 butírico
22.
ácido (2R,3R)-3-{[5-ciclopropil-1-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroxi4-fenil-butírico
23.
ácido (2R,3R)-3-{[5-ciclopropil-1-(4-metilsulfanyl-bencil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroxi-4-fenil-butírico
24.
ácido (2R,3R)-3-{[5-ciclopropil-1-(2-etoxi-pyrimidin-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino} -2-hidroxi-4-fenil20 butírico
EJEMPLO 9
imagen104
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en la presente memoria y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de fórmula IVc en forma de sales de TFA:
55
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