ES2699773T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents

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Melissa Fleury
Roland Gendron
Adam Hughes
Jane Schmidt
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** donde: R1 es -OR10; R10 es H o alquilo C1-6; y (i) R2 es -OH; R3 se elige entre H, Cl y -CF3; X se elige entre furano, tiofeno, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, pirrolopirimidina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, dihidrotriazol, dihidroisoxazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilen C0-5- OH; -alquilo C1-6; -alquilen C0-1-C(O)OR41; =O; fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina, pirazina o piridina; R41 es H o -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH; -alquilen C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R52; -alquilen C0-2-piridina sustituida opcionalmente con halógeno;**Fórmula** R50 es H; R51 y R52 son H; R53 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1-6; o bien (ii) R2 es -OH; R3 es Cl; X se elige entre furano, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, tetrahidropiridazina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilen C0-5-OH; -alquilo C1-6; -alquilen C0-1-C(O)OR41; =O; fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es pirazina o piridina; R41 se elige entre H y -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH,**Fórmula** R53 es H o halógeno; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1-6; o bien (iii) R2 es -OH; R3 es -CF3; X es piridiltriazol; R4 es H; R5 es H; y R6 es H; o bien (iv) R2 es -OH; R3 es H; X se elige entre tiofeno, imidazol, piridina, pirazina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridiltriazol, pirrolopirimidina y hexahidropirroloquinoxalina; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilo C1-6; -alquilen-C0-1-C(O)OR41; =O; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina, pirazina o piridina; R41 es H o -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH; -alquilen C1-3-C(O)OR50; -CH2- C(O)NR51R12; -alquilen C0-2-piridina opcionalmente sustituida con halógeno; y**Fórmula** R50 es H; R51 y R52 son H; R53 es H o -O-alquilo C1-6; R54 es H; R55 es H o -O-alquilo C1-6; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H y halógeno; o bien (v) R2 es H; R3 es Cl; X se elige entre triazol, piridina, pirimidina, piridazina, benzotriazol y piridiltriazol; R4 se elige entre H, halógeno, -alquilen-C0-5-OH, -alquilo C1-6 y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina o piridina; R41 es H; R5 está ausente o es H; y R6 está ausente o es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de neprilisina
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos con acción inhibidora de la neprilisina. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que llevan tales compuestos y a procesos y productos intermedios para prepararlos, y tiene utilidad en los métodos que emplean dichos compuestos para tratar enfermedades tales como hipertensión, fallo cardíaco, hipertensión pulmonar y enfermedad renal.
ESTADO TÉCNICO
La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP) es una metalopeptidasa Zn2+ unida a la membrana endotelial, que se encuentra en muchos órganos y tejidos, incluyendo el cerebro, los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón y el sistema vascular periférico. La NEP degrada e inactiva varios péptidos endógenos, tales como encefalinas, bradiquinina circulante, péptidos de angiotensina y péptidos natriuréticos, de los cuales estos últimos tienen varios efectos, incluyendo, por ejemplo, la vasodilatación y la natriuresis/diuresis, así como la inhibición de la hipertrofia cardíaca y de la fibrosis ventricular. Por lo tanto, la NEP juega un papel importante en la homeostasis de la presión sanguínea y en la salud cardiovascular.
Como potenciales agentes terapéuticos se han estudiado inhibidores de NEP tales como el tiorfán, el candoxatril y el candoxatrilato. Asimismo, se conocen ciertos compuestos que inhiben tanto la NEP como el enzima convertidor de angiotensina-I (ECA), incluyendo omapatrilato, gempatrilato y sampatrilato. Conocidos como inhibidores de la vasopeptidasa, esta última clase de compuestos está descrita en Robl y otros (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677. Las patentes US 2011/021527, US 2009/149521 y WO 2008/133896 revelan todas ellas compuestos que tienen acción inhibidora de la neprilisina.
RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos que han demostrado poseer acción inhibidora del enzima neprilisina (NEP). Por tanto, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertensión y el fallo cardíaco, y conforme a ello la presente invención proporciona compuestos como los revelados en la reivindicación 1.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención. Estas composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por tanto, en otro aspecto más de la presente invención una composición farmacéutica incluye un compuesto de la presente invención como primer agente terapéutico, uno o más agentes terapéuticos secundarios y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de agentes activos que incluye un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico. El compuesto de la presente invención se puede formular junto con el o los agentes adicionales o separado de ellos. Cuando se formula separadamente puede incluirse un vehículo farmacéuticamente aceptable con el o los agentes adicionales. Así, otro aspecto más de la presente invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas que comprende: una primera composición farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable y una segunda composición farmacéutica que incluye un segundo agente terapéutico y un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit que contiene dichas composiciones farmacéuticas, en el cual, por ejemplo, la primera y la segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.
Los compuestos de la presente invención tienen acción inhibidora del enzima NEP y por lo tanto es de esperar que sean útiles como agentes terapéuticos para los pacientes de una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo el enzima NEP o incrementando los niveles de sus substratos peptídicos. Así, la presente invención es aplicable a un método para pacientes de una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo el enzima NEP y que consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La presente invención también es aplicable a un método para tratar la hipertensión, el fallo cardíaco o la enfermedad renal, que consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Asimismo, la presente invención es aplicable a un método para inhibir un enzima NEP en un mamífero, que consiste en administrarle una cantidad de un compuesto de la presente invención inhibidora del enzima NEP.
Como los compuestos de la presente invención tienen acción inhibidora de la NEP, también sirven como herramientas de investigación y se pueden usar para llevar a cabo ensayos biológicos. Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear para evaluar nuevos compuestos químicos, por ejemplo en un método de evaluación de un compuesto sometido a un ensayo biológico que consiste en: (a) realizar un ensayo biológico con un compuesto de prueba para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biológico con un compuesto de la presente invención para proporcionar un segundo valor de ensayo, efectuando la etapa (a) antes o después de la etapa (b) o simultáneamente con ella; y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ejemplos de ensayos biológicos incluyen un ensayo de inhibición del enzima NEP. Además la presente invención es aplicable a un método de estudio de un sistema o de una muestra biológica que contiene un enzima NEP, el cual consiste en: (a) poner en contacto el sistema o la muestra biológica con un compuesto de la presente invención y (b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema o en la muestra biológica.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a procesos y a productos intermedios útiles para preparar los compuestos de la presente invención; también se revelan productos intermedios para preparar los compuestos de la presente invención. Así, otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos de la fórmula I, que incluye las etapas de: (a) acoplar el compuesto 1 con el compuesto 2:
Figure imgf000003_0001
o (b) acoplar el compuesto 1 con el compuesto 2a para formar el compuesto 3:
Figure imgf000003_0002
donde L es un grupo saliente tal como un halógeno (p.ej. bromo) o un triflato (p.ej. -OSO2CF3), y hacer reaccionar el compuesto 3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido:
Figure imgf000003_0003
en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio; o (c) hacer reaccionar el compuesto 2b con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido, para formar el compuesto 4 en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio:
Figure imgf000003_0004
donde L es un grupo saliente y P1 es un grupo protector del carboxilo elegido entre metilo, etilo, í-butilo, bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, í-butildimetilsililo y difenilmetilo, y acoplar el compuesto 4 al compuesto 1; y (d) opcionalmente desproteger el producto de la etapa (a) o (b) o (c) para producir un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R1, R2, R3, X, R4, R5 y R6 son tal como se han definido para la fórmula I. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso de preparación de una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la fórmula I, que consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula I en forma de ácido o base libre con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. En otros aspectos, la presente invención se refiere a nuevos intermedios utilizados en dicho proceso. En un aspecto de la presente invención, los nuevos intermedios tienen la fórmula II, tal como se define en el presente documento.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere al empleo de un compuesto de la fórmula I o de una sal aceptable farmacéuticamente del mismo para uso terapéutico. El compuesto se puede utilizar para elaborar un medicamento, especialmente uno que sirva para tratar la hipertensión, el fallo cardíaco o la enfermedad renal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN
DEFINICIONES
En la descripción de los compuestos, composiciones, métodos y procesos de la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique otra cosa. Además, tal como se usan aquí, las formas del singular “un”, “una”, “el” y “la” incluyen las correspondientes formas del plural, a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. Los términos “que comprende”, “que incluye” y “que tiene” pretenden ser inclusivos y significan que puede haber más elementos de los enumerados. Debe entenderse que todos los números usados aquí para expresar cantidades de ingredientes, propiedades como el peso molecular, condiciones de reacción, etc., están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”, a no ser que se indique lo contrario. Por lo tanto los números aquí expuestos son aproximaciones que pueden variar en función de las propiedades deseadas que se quieren obtener por medio de la presente invención. Al menos, y no como intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada número debería interpretarse teniendo en cuenta los dígitos significativos presentados y aplicando las técnicas corrientes de redondeo.
El término “alquilo” significa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente, que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina de otro modo, dichos grupos alquilo llevan normalmente 1 hasta 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo C1-5, -alquilo C2-5, -alquilo C1-6, -alquilo C1-8 y -alquilo C1-10. Los grupos alquilo representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
Cuando hay un número concreto de átomos de carbono pensado para un término particular usado aquí, el número de átomos de carbono se indica como subíndice. Por ejemplo, el término “-alquilo C1-6” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el término “-cicloalquilo C3-7” significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono respectivamente, donde los átomos de carbono están en cualquier configuración aceptable.
El término “alquileno” significa un grupo hidrocarbonado saturado divalente, que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se definan de otra manera, dichos grupos alquileno llevan normalmente 0 hasta 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquileno C0-1, -alquileno C0-6 y -alquileno C1-3. Los grupos alquileno representativos incluyen, por ejemplo, metileno, etan-1,2-diilo (“etileno”), propan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, y pentan-1,5-diilo y análogos. Se entiende que, si el término alquileno lleva cero átomos de carbono, como en el caso del -alquileno C0-1, dichos términos incluyen la posibilidad de ausencia de átomos de carbono, es decir, la ausencia de grupo alquileno, exceptuando un enlace covalente que una los grupos separados por el término alquileno.
El término “arilo” significa un grupo hidrocarbonado aromático monovalente que tiene un solo anillo (p.ej. fenilo) o uno 0 más anillos fusionados. Los sistemas de anillos fusionados incluyen aquellos que son totalmente insaturados (p.ej. naftaleno), así como los que son parcialmente insaturados (p.ej. 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). A no ser que se defina de otra manera, dichos grupos arilo llevan normalmente 6 hasta 10 átomos de carbono en el anillo e incluyen, por ejemplo, -arilo C6-10. Los grupos arilo representativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo.
El término “cicloalquilo” significa un grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado y monovalente, A no ser que se defina de otro modo, dichos grupos cicloalquilo llevan normalmente 3 hasta 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -cicloalquilo C3-5, -cicloalquilo C3-6 y -cicloalquilo C3-7. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “halo” significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término “heterociclo” pretende incluir heterociclos insaturados (aromáticos) monovalentes formados por un solo anillo o por dos anillos fusionados, así como grupos monovalentes saturados y parcialmente insaturados que tienen un solo anillo o varios anillos condensados. El anillo heterocíclico puede constar de 3 hasta 15 átomos, de los cuales 1 hasta 14 son átomos de carbono del anillo y 1 hasta 4 son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. No obstante, el anillo heterocíclico suele constar de un total de 3 hasta 10 átomos, de los cuales 1 hasta 9 son átomos de carbono del anillo y 1 hasta 4 son heteroátomos. El punto de unión se halla en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo. Como ejemplos de heterociclos cabe señalar -heterociclo C1-7, -heterociclo C3-5, -heterociclo C2-6, -heterociclo C3-12, -heterociclo C5-9, -heterociclo C1-9, -heterociclo C1-11 y -heterociclo C1-14.
Los heterociclos insaturados monovalentes también suelen designarse como grupos “heteroarilo”. Si no se definen de otro modo, los grupos heteroarilo contienen normalmente un total de 5 hasta 10 átomos en el anillo, de los cuales 1 hasta 9 son átomos de carbono del anillo y 1 hasta 4 son heteroátomos que forman parte del anillo e incluyen, por ejemplo, -heteroarilo C1-9 y -heteroarilo C5-9. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, pirrol (p.ej.
3-pirrolilo y 2H-pirrol-3-ilo), imidazol (p.ej. 2-imidazolilo), furano (p.ej. 2-furilo y 3-furilo), tiofeno (p.ej. 2-tienilo), triazol (p.ej. 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo), pirazol (p.ej. 1H-pirazol-3-ilo), oxazol (p.ej. 2-oxazolilo), isoxazol (p.ej. 3-isoxazolilo), tiazol (p.ej. 2-tiazolilo y 4-tiazolilo) e isotiazol (p.ej. 3-isotiazolilo), piridina (p.ej. 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo), piridilimidazol, piridiltriazol, pirazina, piridazina (p.ej. 3-piridazinilo), pirimidina (p.ej. 2-pirimidinilo), tetrazol, triazina (p.ej. 1,3,5- triazinilo), indolilo (p.ej. 1H-indol-2-ilo, 1 H-indol-4-ilo y 1 H-indol-5-ilo), benzofurano (p.ej. benzofuran-5-ilo), benzotiofeno (p.ej. benzo/b/tien-2-ilo y benzo/b/tien-5-ilo), benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolina (p.ej. 2-quinolilo), isoquinolina, quinazolina y quinoxalina.
Los heterociclos saturados monovalentes llevan normalmente un total de 3 hasta 10 átomos en el anillo, de los cuales 2 hasta 9 son átomos de carbono y 1 hasta 4 son heteroátomos, e incluyen, por ejemplo -heterociclos C3-5. Los ejemplos característicos de heterociclos saturados monovalentes incluyen especies de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina y 3-pirrolina. Hay algunos casos en los cuales se pueden describir fragmentos tomados conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo. Tales grupos incluyen:
Figure imgf000005_0001
Los heterociclos monovalentes parcialmente insaturados suelen contener 3 hasta 10 átomos en el anillo, de los cuales 2 hasta 11 son átomos de carbono y 1 hasta 3 son heteroátomos, e incluyen, por ejemplo -heterociclos C3-5 y - C2 -12. Los ejemplos representativos de heterociclos monovalentes parcialmente insaturados incluyen pirano, benzopirano, benzodioxol (p.ej. benzo[1,3]dioxol-5-ilo), tetrahidropiridazina, 2,5-dihidro-1H-pirrol, dihidroimidazol, dihidrotriazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno. En algunos casos se pueden describir fragmentos tomados conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 parcialmente insaturado. Tales grupos incluyen:
Figure imgf000005_0002
La expresión “opcionalmente sustituido” significa que el grupo en cuestión puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces, por ejemplo 1 hasta 3 veces o 1 hasta 5 veces. Por ejemplo, un grupo fenilo que está “opcionalmente sustituido” con átomos de halógeno puede estar sin sustituir o puede contener 1,2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno.
Tal como se usa aquí, la frase “que tiene la fórmula” o “que tiene la estructura” no pretende ser limitativa y se emplea comúnmente del mismo modo que el término “que comprende”.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material que no es inaceptable desde el punto de vista biológico u otro cuando se emplea en la presente invención. Por ejemplo, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material que se puede incorporar a una composición y administrar a un paciente sin que le cause efectos biológicos inaceptables o interactúe de forma inaceptable con otros componentes de la composición. Normalmente dichos materiales farmacéuticamente aceptables han cumplido las normas exigidas por los ensayos de toxicología y fabricación, e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos por la U.S. Food and Drug administration.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal preparada a partir de una base o de un ácido, que es aceptable para ser administrada a un paciente tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable para los mamíferos a un determinado régimen de dosificación). Sin embargo, se entiende que las sales cubiertas por la presente invención no tienen por qué ser farmacéuticamente aceptables, pues se trata de sales de compuestos intermedios que no están pensadas para administrar a los pacientes. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene un fragmento básico, como una amina, piridina o imidazol, y un fragmento ácido, como un grupo carboxilo o tetrazol, se pueden formar zwitteriones, los cuales están incluidos en el término “sal” tal como se usa aquí. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las amónicas, cálcicas, cúpricas, férricas, ferrosas, líticas, magnésicas, mangánicas, manganosas, potásicas, sódicas y de cinc. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables comprenden las de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y análogas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las de los ácidos bórico, carbónico, halohídricos (bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico o yodhídrico), nítrico, fosfórico, sulfámico y sulfúrico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las de los ácidos alifáticos hidroxilados (por ejemplo cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), ácidos alifáticos monocarboxílicos (por ejemplo acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), aminoácidos (por ejemplo aspártico y glutámico), ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), ácidos aromáticos hidroxilados (por ejemplo o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico y 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (como por ejemplo fumárico, maleico, oxálico y succínico), glucorónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico, ácidos sulfónicos (por ejemplo bencenosulfónico, canforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalensulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, naftalen-2,6-disulfónico y p-toluensulfónico) y ácido xinafoico.
La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad suficiente para que el tratamiento haga efecto cuando se administra a un paciente que lo necesita, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la hipertensión es una cantidad de un compuesto necesaria, por ejemplo, para reducir, suprimir, eliminar o prevenir los síntomas de la hipertensión, o para tratar la causa subyacente a la hipertensión. Según una forma de ejecución, una cantidad terapéuticamente efectiva es aquella cantidad de fármaco necesaria para rebajar la presión sanguínea o la cantidad de fármaco necesaria para mantener la presión sanguínea normal. Por otra parte, el término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, el cual no tiene por qué ser necesariamente un resultado terapéutico. Por ejemplo, al estudiar un sistema que comprende un enzima NEP, una “cantidad efectiva” puede ser la cantidad necesaria para inhibir el enzima.
Tal como se usa aquí, el término “tratar” o “tratamiento” se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico (como la hipertensión) en un paciente tal como un mamífero (en particular un humano), incluyendo una o más de las siguientes acciones: (a) evitar que ocurra la enfermedad o el estado médico, es decir, prevenir la recaída de la enfermedad o del estado médico o tratar profilácticamente a un paciente predispuesto a la enfermedad o al estado médico; (b) mejorar la enfermedad o el estado médico, es decir, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o del estado médico en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o el estado médico, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o del estado médico en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o del estado médico en un paciente. Por ejemplo, la frase “tratar la hipertensión” incluiría: prevenir que ocurra, mejorarla, suprimirla y aliviar sus síntomas (por ejemplo, rebajando la presión sanguínea). El término “paciente” se refiere a aquellos mamíferos -como los humanos - que requieren tratamiento o prevención de la enfermedad o que están siendo cuidados para tratar o prevenir una enfermedad o estado médico específicos, así como los sujetos de ensayo en los cuales los compuestos de la presente invención se están evaluando o usando en un experimento, por ejemplo un modelo animal.
Se entiende que todos los demás términos aquí empleados tienen su significado corriente, tal como comprenden los especialistas habituales en el campo al cual pertenecen.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa aquí, el término “compuesto de la presente invención” incluye todos los compuestos englobados por la fórmula I, como las especies representadas por las fórmulas Ia-II, II, así como los compuestos representados por la fórmula II. Además, los compuestos de la presente invención también pueden contener varios grupos básicos o ácidos (por ejemplo, grupos amino o carboxilo) y por lo tanto estos compuestos pueden existir en forma de base libre, de ácido libre o de distintas sales. La totalidad de dichas formas salinas está incluida en el ámbito de la presente invención. Por consiguiente, los expertos en la materia reconocerán que la referencia a un compuesto citado aquí, por ejemplo, la referencia a un “compuesto de la presente invención” o a un “compuesto de la fórmula I” incluye tanto un compuesto de la fórmula I como sus sales farmacéuticamente aceptables, a no ser que se indique otra cosa. Los solvatos de los compuestos de la fórmula I también están incluidos en el ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y por consiguiente estos compuestos se pueden preparar y utilizar en varias formas estereoisómeras. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a mezclas racémicas, a estereoisómeros puros (p.ej. enantiómeros y diastereoisómeros) y a mezclas enriquecidas en estereoisómeros, a no ser que se indique otra cosa. Se entiende que una estructura química ilustrada aquí sin ninguna estereoquímica engloba todos los posibles estereoisómeros de dicha estructura. Así, por ejemplo, los términos “compuesto de la fórmula I”, “compuestos de la fórmula II”, etc. pretenden incluir todos los posibles estereoisómeros del compuesto. Análogamente, cuando aquí se representa o se cita un estereoisómero concreto, los expertos en la materia comprenderán que en las composiciones de la presente invención puede haber pequeñas proporciones de otros estereoisómeros, si no se indica lo contrario, suponiendo que la utilidad de la composición general no quede anulada por la presencia de estos otros isómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener por muchos métodos bien conocidos del estado técnico, incluyendo la cromatografía quiral mediante el uso de una fase o de un soporte estacionario quiral adecuado, o químicamente, transformándolos en diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros por métodos convencionales como cromatografía o recristalización y regenerando luego el estereoisómero original.
Además, donde sea aplicable, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), las formas tautómeras y las formas topoisómeras de los compuestos de la presente invención están incluidas en el ámbito de la presente invención, a no ser que se indique lo contrario. Por ejemplo, si X está representado por (siendo R5 hidrógeno):
Figure imgf000007_0001
se entiende que el compuesto también puede existir en una forma tautómera tal como:
Figure imgf000007_0002
Más específicamente, los compuestos de fórmula I contienen al menos un centro quiral cuando R2 es H, y contienen al menos dos centros quirales cuando R2 es -OR20 Estos centros quirales están indicados por los símbolos * y ** en las siguientes fórmulas Ia y Ib:
Figure imgf000007_0003
En un estereoisómero de los compuestos de la fórmula Ia, el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (R). Esta forma de ejecución de la presente invención se muestra en la fórmula Ia-1:
Figure imgf000007_0004
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (R) en el átomo de carbono ** o están enriquecidos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (R) en este átomo de carbono. En otro estereoisómero de los compuestos de la fórmula Ia, el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (S). Estas formas de ejecución de la presente invención se muestran en la fórmula Ia-2:
Figure imgf000008_0001
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (S) en el átomo de carbono ** o están enriquecidos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (S) en este átomo de carbono.
En un estereoisómero del compuesto de la fórmula Ib ambos átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** tienen la configuración (R). Esta forma de ejecución de la presente invención se muestra en la fórmula Ib-1:
Figure imgf000008_0002
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (R, R) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (R, R) en estos átomos de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de fórmula Ib ambos átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** tienen la configuración (S). Esta forma de ejecución de la presente invención se muestra en la fórmula I b-2:
Figure imgf000008_0003
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (S, S) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (S, S) en estos átomos de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de fórmula Ib el átomo de carbono identificado por el símbolo * tiene la configuración (S) y el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (R). Esta forma de ejecución de la presente invención se muestra en la fórmula Ib-3:
Figure imgf000008_0004
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (S, R) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (S, R) en estos átomos de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de fórmula Ib el átomo de carbono identificado por el símbolo * tiene la configuración (R) y el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (S). Esta forma de ejecución de la presente invención se muestra en la fórmula Ib-4:
En esta forma de ejecución los compuestos tienen la configuración (R,S) en los átomos de carbono * y ** o son más ricos en una forma estereoisómera que tiene la configuración (R,S) en estos átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención, así como los utilizados en su síntesis también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente, es decir, ahí donde uno o más átomos se han enriquecido con átomos de masa atómica distinta de la encontrada predominantemente en la naturaleza. Como ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la fórmula I cabe citar, sin limitarse a ellos, H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, S35, Cl36, y F18. Son de especial interés los compuestos de la fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14, que se pueden emplear, por ejemplo, en estudios de distribución de tejidos; los compuestos de la fórmula I enriquecidos en deuterio, sobre todo en un sitio metabólico, que dan como resultado, por ejemplo, unos compuestos con mayor estabilidad metabólica; y los compuestos de la fórmula I enriquecidos en un isótopo emisor de positrones como C11, F18, O15 y N13, el cual puede utilizarse, por ejemplo, en estudios de topografía de emisión de positrones (PET).
La nomenclatura utilizada aquí para nombrar los compuestos de la presente invención se revela en los ejemplos de esta descripción. Esta nomenclatura se ha obtenido utilizando el programa comercial AutoNom (MDL, San Leandro, California).
FORMAS DE EJECUCIÓN REPRESENTATIVAS
Los sustituyentes y valores siguientes están pensados para brindar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de ejecución de la presente invención. Además, estos valores representativos están pensados para definir e ilustrar tales aspectos y formas de ejecución, pero no para excluir otras formas de ejecución ni para limitar el alcance de la presente invención. A este respecto la representación de un valor o sustituyente particularmente preferido no pretende en absoluto excluir otros valores o sustituyentes de la presente invención, a no ser que se indique de modo específico.
En una forma de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
Figure imgf000009_0001
en la cual R1 es -OR10 y R10 es H o -alquilo C1 -6 , p.ej. -CH2CH3 , -(CH2)2CH3 , -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)2 , -(CH2)3CH3 , -(CH2)4CH3 y -(CH2)2CH(CH3)2 , p.ej. -CH2CH3 y -(CH2)3CH3.
R3 se escoge entre H, Cl, F, -CH3 y -CF3. En una forma de ejecución, R3 se escoge entre H, Cl y -CF3. El resto “X” es un radical heterocíclico como el definido en la reivindicación 1. Obsérvese que en algunas formas de ejecución R5 y/o R6 pueden estar ausentes. R4 y/o R6 (cuando están presentes) están en cualquier átomo de carbono disponible. Cuando está presente, R5 está en cualquier átomo de nitrógeno disponible. Los ejemplos de X incluyen:
furano:
Figure imgf000009_0002
tales como
Figure imgf000009_0003
tiofeno:
tales como
Figure imgf000010_0001
triazol, incluyendo 1,2,3-triazoles como:
Figure imgf000010_0002
así como 1,2,4-triazoles como:
Figure imgf000010_0003
oxazol:
Figure imgf000010_0004
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000010_0005
y
Figure imgf000011_0001
isoxazol:
Figure imgf000011_0002
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000011_0003
pi ridina:
Figure imgf000011_0004
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000011_0005
pirazina:
Figure imgf000011_0006
tales como
Figure imgf000011_0007
pirimidina:
Figure imgf000012_0001
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000012_0002
piridazina:
Figure imgf000012_0003
tales como
Figure imgf000012_0004
benzimidazoles tales como:
Figure imgf000012_0005
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000012_0006
benzotriazol:
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000013_0001
piridilimidazoles tales como:
Figure imgf000013_0002
incluyendo un ejemplo específico de ellos:
Figure imgf000013_0003
piridiltriazoles tales como:
Figure imgf000013_0004
cuyos ejemplos específicos incluyen:
Figure imgf000013_0005
imidazopiridinas tales como:
incluyendo un ejemplo específico de ellas:
Figure imgf000014_0001
pirrolopirimidinas tales como:
Figure imgf000014_0002
incluyendo un ejemplo específico de ellas:
Figure imgf000014_0003
y
5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno:
Figure imgf000014_0004
tal como
Figure imgf000014_0005
En una forma de ejecución, X es un -heterociclo C2-12 parcialmente insaturado, cuyos ejemplos incluyen: dihidrotriazoles tales como:
Figure imgf000014_0006
dihidroisoxazol:
Figure imgf000014_0007
tales como
Figure imgf000015_0001
tetrahidropiridazina:
Figure imgf000015_0002
tal como
Figure imgf000015_0003
y
dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno:
Figure imgf000015_0004
tal como
Figure imgf000015_0005
El radical R4 está unido a un átomo de carbono y, dependiendo de la forma de ejecución, se elige entre H; halógeno; -alquilen-Co-5-OH; -alquilo C1 -6 ; -alquilen-C0 -1-C(O)OR41; =O; y fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; y R4 también puede ser fenilo sustituido con -C(O)OR41, cuando X es piridazina, pirazina o piridina. Dependiendo de la forma de ejecución, el radical R41 se elige entre H y alquilo C1 -6.
En una forma de ejecución R4 se elige entre H; halógeno (p.ej., cloro, flúor y bromo); -alquilen-C0-5-OH (p.ej. -OH); -alquilo C1-6 (p.ej. -CH3 , -CH2CH3 , -(CH2)2CH3 y -(CH2)3CH3); -alquilen-C0 -1-C(O)OR41 (p.ej. -COOR41); =O; fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno (p.ej. cloro); y fenilo sustituido con -C(O)OR41, cuando X es piridazina, pirazina o piridina; y R41 se elige entre H y alquilo C1-6 (p.ej. -CH2CH3).
Según una forma de ejecución particular R4 es -alquilen-C0 -1-C(O)OR41, donde R41 es H. En otra forma de ejecución particular R4 es -alquilen-C0 -1-C(O)OR41, donde R41 se elige entre grupos alquilo C1 -6.
El radical R5 puede estar ausente. Si está presente, el radical R5 va unido a un átomo de nitrógeno y, dependiendo de la forma de ejecución, se elige entre H; -alquilen-C0-3-OH; -alquilen-C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R52; alquilen-C0-2-piridina sustituida opcionalmente con halógeno;
Figure imgf000016_0001
El resto R50 es H. Los restos R51 y R52 son H. Los restos R53,
Figure imgf000016_0002
R56 y R57 son como los la reivindicación 1.
Según una forma de ejecución R5 está ausente o se selecciona entre H; -alquilen-C0-3-OH (p.ej. -OH y -(CH2)3OH);
-alquilen-C1-3-C-(O)OR50 (p.ej. -CH2C(O)OR50); -CH2-C(O)NR51R52; -alquilen-C0-2-piridina opcionalmente sustituida con halógeno (p.ej. bromo), por ejemplo:
Figure imgf000016_0003
donde R50 es H; R51 y R52 son H; R53 se elige entre H, halógeno (p.ej. flúor) y -O-alquilo C1-6 (p.ej. -OCH3); R54 se elige entre H y halógeno (p.ej. flúor); R55 se elige entre H, halógeno (p.ej. cloro) y -O-alquilo C1-6 (p.ej. -OCH3); R56 es H; y
R57 es H.
Según una forma de ejecución particular R5 es -alquilen-C1-3-C(O)OR50, donde R50 es H.
El R6 puede estar ausente. Si está presente, el resto R6 va unido a un átomo de carbono y, dependiendo de la forma de ejecución, se elige entre H, halógeno (p.ej. cloro y flúor), -OH y -alquilo C1-6 (p.ej. -CH3).
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula I incluyen los compuestos de las fórmulas Ic hasta Il, tal como se describen a continuación. En una forma de ejecución R2 es -OR20, R20 es H, y R3 es Cl, que puede representarse como la fórmula Ic:
Figure imgf000016_0004
En un ejemplo de forma de ejecución de los compuestos de la fórmula Ic, R1 es -OR10; R10 es H o -alquilo C1 -6 ; X se elige entre furano, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, tetrahidropiridazina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilen-C0-5-OH; -alquilo C1 -6 ; -alquilen-C0 -1-C(O)OR41; = O; fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno y fenilo sustituido con -C(O)OR41 si X es pirazina o piridina; R41 es H o alquilo C1 -6 ; R5 está ausente o se elige entre H, -alquilen-C0-3-OH,
R53 es H o halógeno; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo Ci - a ; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo Ci - a .
En otra forma de ejecución R2 es -OR20, R20 es H, y R3 es -CF3 , que puede representarse por la fórmula Id:
Figure imgf000017_0001
En un ejemplo de forma de ejecución de los compuestos de la fórmula Id, R1 es -OR10; R10 es H o -alquilo Ci - a ; X es piridiltriazol; R4 es H; R5 es H; y Ra es H.
En otra forma más de ejecución R2 es -OR20; R20 es H; y R3 es H, que puede representarse por la fórmula le:
Figure imgf000017_0002
En un ejemplo de forma de ejecución de los compuestos de fórmula le, R1 es -OR10; R10 es H o alquilo C1 -a ; X se elige entre tiofeno, imidazol, piridina, pirazina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridiltriazol, pirrolopirimidina y hexahidropirroloquinoxalina; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilo C1 -a ; -alquilen-C0 -1-C(O)OR41; =O; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 si X es piridazina, pirazina o piridina; R41 es H o alquilo C1 -a ; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen-C0-3-OH; -alquilen-C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R52; -alquilen-C0-2-piridina opcionalmente sustituida con halógeno; y
Figure imgf000017_0003
R50 es H; R51 y R52 son H; R53 es H u -O-alquilo C1-a; R54 es H; R55 es H u -O-alquilo C1-a; R5a es H; R57 es H; y Ra está ausente o se elige entre H y halógeno.
En una forma de ejecución R2 es H y R3 es Cl, que puede representarse por la fórmula Ih:
Figure imgf000017_0004
En un ejemplo de forma de ejecución de los compuestos de la fórmula Ih, R1 es -OR10; R10 es H o alquilo C1 -a ; X se elige entre triazol, piridina, pirimidina, piridazina, benzotriazol y piridiltriazol; R4 se elige entre H, halógeno, -alquilen-C0-5-OH, -alquilo C1 -a y fenilo sustituido con -C(O)OR41 si X es piridazina o piridina; R41 es H; R5 está ausente o es H; y Ra está ausente o es H.
En otra forma de ejecución, R2 es H y R3 es -CF3 , que puede representarse por la fórmula Ii:
Figure imgf000018_0001
En otra forma más de ejecución R2 es H y R3 es H, que puede representarse por la fórmula Ij:
Figure imgf000018_0002
En otra forma más de ejecución R1 es -OR10; R10 es H o alquilo C1 -6 ; X se elige entre tiofeno, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, pirrolopirimidina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, dihidrotriazol, dihidroisoxazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se selecciona entre H; halógeno; -alquilen-C0-5-OH; -alquilo C1 -6 ; -alquilen-C0 -1-C(O)OR41; =O; fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 si X es piridazina, pirazina o piridina; R41 se elige entre H y alquilo C1 -6 ; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen-C0-3-OH; -alquilen-C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R52; -alquilen-Cw -piridina opcionalmente sustituida con halógeno;
Figure imgf000018_0003
R50 es H; R51 y R52 son H; R53 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1 -6 ; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1 -6 ; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1 -6. En una forma de ejecución estos compuestos tienen las fórmulas Ic hasta Il. En otra forma más de ejecución estos compuestos tienen R2 elegido entre H y -OR20, donde R20 es H; y R3 se elige entre H, Cl y -CF3.
Además, los compuestos particulares de la fórmula I que son de interés incluyen los descritos en los siguientes ejemplos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de materias primas fácilmente asequibles, usando los siguientes métodos generales, los procedimientos descritos en los ejemplos o empleando otros métodos, reactivos y materias primas conocidos de los especialistas en este campo. Aunque los siguientes procedimientos ilustren una forma particular de ejecución de la presente invención, debe entenderse que análogamente se pueden preparar otras formas de ejecución de la misma, usando métodos iguales o similares o empleando otros métodos, reactivos y materias primas conocidos de los especialistas en este campo. Además, se apreciará que ahí donde se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas y tiempos de reacción, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.) también se pueden emplear otras condiciones de proceso, a no ser que se determine otra cosa. En algunos casos las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente, sin medir la temperatura real. Se entiende que temperatura ambiente puede significar la que suele haber en un laboratorio, la cual oscila normalmente entre unos 18°C y unos 30°C. En otros casos las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente, midiendo y registrando la temperatura real. Aunque las condiciones óptimas de reacción suelen variar en función de varios parámetros de la misma, como por ejemplo los reactivos, los disolventes y las cantidades utilizadas en concreto, los especialistas en la materia pueden determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como advertirán los especialistas en la materia, puede ser necesario o deseable el empleo de grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional concreto, así como las condiciones y los reactivos idóneos para proteger y desproteger tales grupos funcionales son bien conocidos del estado técnico. Si se desea, también se pueden emplear grupos protectores distintos de los ilustrados en los procedimientos aquí descritos. Por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley, Nueva York, 2006, y en las referencias ahí citadas, se describen numerosos grupos protectores, así como su introducción y eliminación. En los esquemas presentados a continuación se usan en particular las siguientes abreviaciones y reactivos:
P1 representa un “grupo carboxi-protector”, término utilizado aquí para referirse a un grupo protector apropiado para impedir reacciones no deseadas en un grupo carboxilo. Como grupos carboxi-protectores representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, metilo, etilo, f-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Para eliminar el grupo P1 se usan técnicas y reactivos de desprotección estándar que pueden variar en función del grupo utilizado. Por ejemplo, se usa habitualmente hidróxido de sodio o de litio cuando P1 es metilo, un ácido como el TFA o el HCl cuando P1 es etilo o f-butilo, y cuando P1 es bencilo se puede usar H2/Pd/C.
P2 representa un “grupo amino-protector”, término utilizado aquí para referirse a un grupo protector apropiado para impedir reacciones no deseadas en un grupo amino. Como grupos amino-protectores representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, f-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBDMS) y similares. Para eliminar el grupo P2 se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándar. Por ejemplo, un grupo amino-protector BOC se puede eliminar usando un reactivo ácido tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo amino-protector Cbz se puede eliminar mediante condiciones de hidrogenación catalítica tales como H2 (1 atm) y 10% Pd/C en un disolvente alcohólico (“H2/Pd/C”).
P3 representa un “grupo hidroxi-protector”, término utilizado aquí para referirse a un grupo protector apropiado para impedir reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo. Como grupos hidroxi-protectores representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, grupos alquilo C1-6, grupos sililo, incluyendo grupos trialquil C1-6-sililo tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES) y ferc-butildimetilsililo (TBDMS); ésteres (grupos acilo), incluyendo grupos alcanoílo C1-6 tales como formilo, acetilo y pivaloílo, y grupos acilo aromáticos tales como benzoílo; grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Para eliminar el grupo P3 se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándar que pueden variar en función del grupo utilizado. Por ejemplo, suele utilizarse H2/Pd/C cuando P3 es bencilo, mientras que habitualmente se usa NaOH cuando P3 es un grupo acilo.
Las bases adecuadas para usar en estos esquemas incluyen a modo de ejemplo, no excluyente, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato sódico, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, t-butóxido potásico e hidruros metálicos.
Los diluyentes inertes adecuados para usar en estos esquemas incluyen a modo de ejemplo, no excluyente, tetrahidrofurano (TF), acetonitrilo (MeCN), W,W-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CCb), tetracloruro de carbono (CCU), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua y similares.
Los reactivos idóneos de acoplamiento ácido carboxílico/amina incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (Dc C), W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (EDCI), carbonildiimidazol (CDI), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un diluyente inerte, en presencia de una base tal como la DIPEA, bajo condiciones corrientes de formación de enlace amido.
Todas las reacciones se realizan normalmente a una temperatura comprendida en el intervalo de -78°C hasta 100°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Las reacciones se pueden controlar mediante el uso de cromatografía en capa fina (CCF), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y/o LC-MS hasta su terminación. Las reacciones pueden completarse en minutos o pueden tardar horas, normalmente en 1-2 horas y hasta 48 horas. Una vez completadas las reacciones, la mezcla reactiva o el producto de reacción resultante se puede someter a otros tratamientos para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o el producto de reacción resultante pueden someterse a uno o más de los siguientes procesos: concentración o partición (por ejemplo entre EtOAc y agua o entre THF al 5% en EtOAc y ácido fosfórico 1 M), extracción (por ejemplo con EtOAc, CHCl3, DCM, cloroformo), lavado (por ejemplo con solución acuosa saturada de NaCl, solución acuosa saturada de NaHCO3, Na2CO3 (al 5%), CHCb o NaOH 1 M), secado (por ejemplo sobre MgSO4, sobre Na2SO4 o al vacío), filtrado, cristalización (por ejemplo a partir de EtOAc y hexanos), concentración final (por ejemplo al vacío) y/o purificación (p.ej. mediante cromatografía en gel de sílice, cromatografía en columna rápida, Hp l C preparativa, HPLC de fase inversa o cristalización).
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, se pueden preparar del modo indicado en el esquema I: Esquema I
Figure imgf000020_0001
El compuesto 1 se acopla con el compuesto 2. En los casos en que R1 sea un grupo tal como -OCH3 o -OCH2CH3 , la etapa de acoplamiento puede ir seguida de una etapa de desprotección para dar un compuesto de fórmula I en el cual R1 sea grupo como -OH. Por consiguiente, un método para preparar los compuestos de la presente invención consiste en acoplar los compuestos 1 y 2, más una etapa adicional de desprotección, a fin de formar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en que R4 sea fenilo sustituido, también se pueden preparar del modo indicado en el esquema II:
Esquema II
Figure imgf000020_0002
De nuevo, al igual que en el esquema I, se trata de una reacción de acoplamiento estándar entre el compuesto 1 y el compuesto 2a para producir el compuesto 3, donde L es un grupo saliente tal como halógeno (p.ej. bromo y cloro). El compuesto 3 se hace reaccionar luego con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano, opcionalmente sustituido, en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio. Para preparar un compuesto de fórmula I en que R4 sea fenilo no sustituido, R debe ser hidrógeno. En caso contrario R se escoge entre -OH, -CF3 , -OCH3 , -NHC(O)CH3 y fenilo. R también puede ser -C(O)OR41 cuando X sea piridazina, pirazina o piridina. Los ejemplos de dioxaborolanos sustituidos incluyen el éster de pinacol del ácido 2-f-butoxicarbonilfenilborónico.
La reacción de acoplamiento catalizada por paladio se realiza normalmente en un diluyente inerte en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico o carbonato sódico, y puede ir seguida de una etapa de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R1 es un grupo tal como -OH. Por consiguiente, otro método para preparar compuestos de la presente invención comprende el acoplamiento del compuesto 1 con el compuesto 2a para formar el compuesto 3, el acoplamiento del compuesto 3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido y una etapa opcional de desprotección para formar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en que R4 sea fenilo sustituido, también se pueden preparar del modo indicado en el esquema III:
Esquema III
Figure imgf000020_0003
Como en el esquema II, la primera etapa es una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre el compuesto 2b y un 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido para formar el compuesto 4, donde L es un grupo saliente tal como halógeno (p.ej. bromo y cloro) y P1 es un grupo protector del carboxilo, elegido entre metilo, etilo, í-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y difenilmetilo. Luego el compuesto 4 se acopla con el compuesto 1 y a continuación tiene lugar una etapa opcional de desprotección para dar un compuesto de la fórmula I en que R1 es un grupo tal como -OH. Por consiguiente, otro método de preparación de los compuestos de la presente invención consiste en acoplar el compuesto 2b con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]-dioxaborolano opcionalmente sustituido para producir el compuesto 4, acoplar el compuesto 4 con el compuesto 1, y opcionalmente llevar a cabo una etapa de desprotección, para formar un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos 1, 2, 2a y 2b son generalmente asequibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos del estado técnico y también por los descritos aquí en los ejemplos.
Se cree que algunos de los productos intermedios aquí descritos son nuevos y por consiguiente se aportan como aspectos adicionales de la presente invención, incluyendo por ejemplo los compuestos de la fórmula II o una sal de los mismos:
Figure imgf000021_0001
donde P se elige entre -O-P1, -NHP2 y -NH(O-P3); P1 es un grupo carboxi-protector seleccionado entre metilo, etilo, tbutilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y difenilmetilo; P2 es un grupo aminoprotector elegido entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y tbutildimetilsililo; y P3 es un grupo hidroxi-protector escogido entre grupos alquilo C1 -6 , grupos sililo, grupos éster y grupos arilmetilo; y a y R2-R6 son tal como se han definido para la fórmula I. Por lo tanto, otro método para preparar los compuestos de la presente invención consiste en desproteger un compuesto de la fórmula II.
En los ejemplos expuestos más adelante se describen otros detalles de las condiciones específicas de reacción y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la presente invención o productos intermedios de los mismos.
UTILIDAD
Los compuestos de la presente invención tienen acción inhibidora de la neprilisina (NEP), es decir, los compuestos tienen la capacidad de inhibir la actividad catalítica del enzima. Según otra forma de ejecución los compuestos no manifiestan una acción inhibidora importante del enzima convertidor de angiotensina. Una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de la NEP es la constante de inhibición (pKi). El valor pK¡ es el logaritmo negativo en base 10 de la constante de disociación (K i), que suele expresarse en unidades molares. Los compuestos especialmente interesantes de la presente invención son aquellos que tienen un pKi de la NEP superior o igual a 6,0, en particular los que tienen un pKi superior o igual a 7,0 y sobre todo superior o igual a 8,0. En una forma de ejecución los compuestos de interés tienen un pKi dentro del intervalo de 6,0-6,9; en otra forma de ejecución los compuestos de interés tienen un pKi dentro del intervalo de 7,0-7,9; pero en otra forma de ejecución los compuestos de interés tienen un pKi dentro del intervalo de 8,0-8,9 y en otra forma más de ejecución los compuestos de interés tienen un pKi superior o igual a 9,0. Estos valores se pueden determinar por técnicas bien conocidas del estado técnico, así como en los ensayos aquí descritos.
Otra medición de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de la NEP es la constante de inhibición aparente (CI50), que es la concentración molar de compuesto que produce la semimáxima inhibición de la conversión del substrato por el enzima NEP. El valor pCI50 es el logaritmo negativo en base 10 de la CI50. Los compuestos de especial interés según la presente invención incluyen aquellos que muestran un pCI50 de la NEP superior o igual a 5,0 aproximadamente. Los compuestos de interés también incluyen aquellos que tienen un pCI50 de la NEP > 6,0 aproximadamente o un pCI50 de la NEP > 7,0 aproximadamente. En otra forma de ejecución los compuestos de interés tienen un pCI50 de la n Ep comprendido en el intervalo de 7,0-11,0 aproximadamente y en otra forma de ejecución en el intervalo de 8,0-11,0 aproximadamente, por ejemplo, el intervalo de 8,0-10,0 aproximadamente.
Debe señalarse que algunos casos los compuestos de la presente invención pueden tener poca acción inhibidora de la NEP. En tales casos los especialistas en la materia reconocerán que estos compuestos aún tienen utilidad como herramientas de investigación.
Los ejemplos de ensayos de determinación de las propiedades de los compuestos de la presente invención, como la acción inhibidora de la NEP, están descritos en la sección de ejemplos e incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, pruebas que miden la inhibición de la NEP (descrita en el ensayo 1). Los ensayos secundarios útiles incluyen pruebas para medir la inhibición del ECA (también descrita en el ensayo 1) y la inhibición de la amino-peptidasa P (APP) (descrita en Sulpizio y otros (2005) JPET 315:1306-1313). En el ensayo 2 se describe una prueba farmacodinámica para evaluar el poder inhibidor in vivo del ECA y de la NEP en ratas anestesiadas (véase también Seymour y otros (1985) Hypertension 7(Suppl I):I-35-I-42 y Wigle y otros (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525-1528), en la cual la inhibición del ECA se mide como el porcentaje de respuesta al presor angiotensina I y la inhibición de la NEP se mide como aumento de la descarga urinaria de guanosín 3', 5'-monofosfato cíclico (GMPc).
Hay muchos ensayos in vivo que se pueden usar para determinar otras utilidades de los compuestos de la presente invención. El modelo de ratas conscientes espontáneamente hipertensas (REH) es un modelo de hipertensión dependiente de renina, que está descrito en el ensayo 3. Véase también Intengan y otros (1999) Circulation 100(22): 2267-2275 y Badyal y otros (2003) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362. El modelo de ratas conscientes tratadas con acetato de desoxicorticosterona (sal DOCA) es un modelo de hipertensión dependiente del volumen que sirve para medir la actividad de la NEP y está descrito en el ensayo 4. Véase también Trapani y otros (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, Intengan y otros (1999) Hypertension 34(4):907-913, y Badyal y otros (2003) supra). El modelo de sal DOCA es particularmente útil para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para rebajar la presión sanguínea, así como para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para evitar o retrasar un aumento de presión sanguínea. El modelo de ratas Dahl hipertensas sensibles a la sal (DSS) es un modelo de hipertensión sensible a la sal de la dieta (NaCl), que está descrito en el ensayo 5. Véase también Rapp (1982) Hypertension 4:753-763. El modelo de hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotalina en ratas, descrito por ejemplo en Kato y otros (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1):18-23, es un predictor fiable de eficacia clínica para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Los modelos animales de fallo cardíaco incluyen el modelo de ratas DSS para fallo cardíaco y el modelo de fístula aorto-caval (derivación AV), este último descrito por ejemplo en Norling y otros (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044. Otros modelos animales como las pruebas de la placa caliente, del coletazo y de la formalina se pueden utilizar para medir las propiedades analgésicas de los compuestos de la presente invención, así como el modelo de ligadura del nervio espinal (LNE) para el dolor neuropático. Véase por ejemplo Malmberg y otros (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15.
Se supone que los compuestos de la presente invención inhiben el enzima NEP en cualquiera de los ensayos arriba mencionados o en otros de naturaleza similar. Por consiguiente, dichos ensayos sirven para determinar la utilidad terapéutica de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, su utilidad como agentes antihipertensivos o como agentes antidiarreicos. Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar mediante ensayos in vitro e in vivo bien conocidos de los especialistas en la materia. Los compuestos de la fórmula I pueden ser fármacos activos y también profármacos. Por consiguiente, al tratar sobre la actividad de los compuestos de la presente revelación debe entenderse que cualquiera de dichos profármacos no manifieste la actividad esperada en un ensayo, pero sí una vez metabolizados.
Es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar y/o prevenir estados médicos que responden a la inhibición de la NEP. Por tanto, es de esperar que a los pacientes de una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo el enzima NEP o aumentando los niveles de sus substratos peptídicos, se les pueda administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, al inhibir la NEP se espera que los compuestos potencien los efectos biológicos de los péptidos endógenos que metaboliza la NEP, como los péptidos natriuréticos, la bombesina, las bradiquininas, las endotelinas, las encefalinas, la neurotensina, la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo. Por lo tanto, se espera que estos compuestos tengan otras acciones fisiológicas, por ejemplo en los sistemas renal, nervioso central, reproductivo y gastrointestinal.
Enfermedades cardiovasculares
Dado que potencian los efectos de péptidos vasoactivos tales como los péptidos natriuréticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar y/o prevenir estados médicos tales como las enfermedades cardiovasculares. Véase, por ejemplo, Roques y otros (1993) Pharmacol. Rev. 45:87-146 y Dempsey y otros (2009) Amer. J. of Pathology 174(3):782-796. Las enfermedades cardiovasculares de particular interés incluyen la hipertensión y el fallo cardíaco. La hipertensión incluye a modo de ilustración, no excluyente: la hipertensión primaria, que también se designa como hipertensión esencial o idiopática; la hipertensión secundaria; la hipertensión acompañada de enfermedad renal; la hipertensión grave, acompañada o no de enfermedad renal; la hipertensión pulmonar, incluyendo la hipertensión arterial pulmonar, y la hipertensión resistente. El fallo cardíaco incluye a modo de ilustración, no excluyente: el fallo cardíaco congestivo; el fallo cardíaco agudo; el fallo cardíaco crónico, por ejemplo, con menor fracción de eyección ventricular izquierda (también llamado fallo cardíaco sistólico) o con fracción de eyección ventricular izquierda conservada (también llamado fallo cardíaco diastólico); y el fallo cardíaco agudo y crónico descompensado, acompañado o no de enfermedad renal. Así, la presente invención se refiere a un método para tratar la hipertensión, en particular la hipertensión primaria o la hipertensión arterial pulmonar, el cual consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de la hipertensión primaria suele ser la cantidad que es suficiente para rebajar la presión sanguínea del paciente, lo cual incluiría la hipertensión leve hasta moderada y la hipertensión grave. Cuando se usa para tratar la hipertensión, el compuesto puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antagonistas de aldosterona, inhibidores de la aldosterona sintasa, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina e inhibidores duales del enzima convertidor de angiotensina y de la neprilisina, activadores y estimulantes del enzima convertidor de angiotensina 2 (ECA2), vacunas contra la angiotensina-II, agentes antidiabéticos, agentes antilípidos, agentes antitrombóticos, inhibidores de los antagonistas de los receptores ATi e inhibidores duales de los antagonistas de los receptores ATi y de la neprilisina, antagonistas del receptor adrenérgico pi, antagonistas duales de los receptores adrenérgicos p y del receptor ai, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores del enzima convertidor de endotelina, inhibidores de neprilisina, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de depuración de péptidos natriuréticos, donantes de óxido nítrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la fosfodiestearasa (en concreto inhibidores de PDE-V), agonistas de los receptores de prostaglandina, inhibidores de renina, estimulantes y activadores de la guanilato-ciclasa soluble, y combinaciones de ellos. En una forma de ejecución particular de la presente invención se combina un compuesto de la presente invención con un antagonista del receptor ATi, con un bloqueador del canal de calcio, con un diurético o con una combinación de los mismos y se utiliza para tratar la hipertensión primaria. Un compuesto de la presente invención se puede combinar con un antagonista del receptor ATi, y utilizarlo para tratar la hipertensión acompañada de enfermedad renal. Cuando se utiliza para tratar la hipertensión resistente, el compuesto se puede administrar combinado con otros agentes terapéuticos tales como los inhibidores de la aldosterona sintasa.
La cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar suele ser la cantidad que es suficiente para disminuir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos de la terapia son la mejora de la capacidad de ejercicio de un paciente. Por ejemplo, en un ámbito clínico la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser aquella que mejora la capacidad del paciente para andar cómodamente durante 6 minutos (cubriendo una distancia aproximada de 20-40 metros). Cuando se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar, el compuesto se puede administrar junto con otros agentes terapéuticos tales como antagonistas de receptores adrenérgicos a, antagonistas del receptor adrenérgico pi, agonistas del receptor adrenérgico p2, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina, anticoagulantes, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de PDE-V, análogos de la prostaglandina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina y combinaciones de ellos. En una forma de ejecución particular de la presente invención se combina un compuesto de la presente invención con un inhibidor de PDE-V o con un inhibidor selectivo de reabsorción de la serotonina y se emplea para tratar la hipertensión arterial pulmonar.
La presente invención también encuentra utilidad en un método para tratar el fallo cardíaco, en particular el fallo cardíaco congestivo (incluyendo tanto el fallo cardíaco sistólico como el fallo cardíaco diastólico), que consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva es normalmente aquella que es suficiente para rebajar la presión sanguínea y/o mejorar las funciones renales. En un ámbito clínico, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser aquella que es suficiente para mejorar la hemodinámica cardíaca, como por ejemplo la reducción de la presión de enclavamiento, de la presión atrial derecha, de la presión de llenado y de la resistencia vascular. El compuesto se puede administrar mediante una dosificación intravenosa. Cuando se usa para tratar el fallo cardíaco, el compuesto se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como antagonistas de receptores de adenosina, rompedores de los productos finales de la glicación avanzada, antagonistas de aldosterona, antagonistas de los receptores ATi, antagonistas del receptor adrenérgico pi, antagonistas duales de los receptores adrenérgicos p y del receptor ai, inhibidores de quimasa, digoxina, diuréticos, inhibidores del enzima convertidor de endotelina (ECE), antagonistas de los receptores de endotelina, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de depuración de péptidos natriuréticos, donantes de óxido nítrico, análogos de prostaglandina, inhibidores de PDE-V, estimulantes y activadores de guanilato-ciclasa soluble, y antagonistas de los receptores de vasopresina. Un compuesto de la presente invención se puede combinar con un antagonista de aldosterona, con un antagonista del receptor adrenérgico pi, con un antagonista del receptor ATi o con un diurético, y utilizarse para tratar el fallo cardíaco congestivo.
Diarrea
Como inhibidores de la NEP es de esperar que los compuestos de la presente invención inhiban la degradación de las encefalinas endógenas y por tanto tales compuestos también pueden ser útiles para tratar la diarrea, incluyendo la diarrea infecciosa y la diarrea secretora/acuosa. Véase, por ejemplo, Baumer y otros (i992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; y Margais-Collado (i987) Eur. J. Pharmacol. i44(2): i25-i32. Cuando se usan para tratar la diarrea, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno u más agentes antidiarreicos adicionales.
Enfermedades renales
Dado que potencian los efectos de péptidos vasoactivos tales como los péptidos natriuréticos y la bradiquinina, es de esperar que los compuestos de la presente invención favorezcan la función renal (véase Chen y otros (i999) Circulation i00:2443-2448; Lipkin y otros (i997) Kidney Int. 52:792-80i; y Dussaule y otros (i993) Clin. Sci. 84:3i-39) y puedan usarse para tratar y/o prevenir enfermedades renales. Las enfermedades renales de particular interés incluyen la nefropatía diabética, la enfermedad renal crónica, la proteinuria y especialmente la lesión renal aguda o el fallo renal agudo (véase Sharkovska y otros (2011) Clin. Lab. 57:507-515 y Newaz y otros (2010) Renal Failure 32:384-390). Cuando se usa para tratar la enfermedad renal, el compuesto se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como inhibidores del enzima convertidor de angiotensina, antagonistas de los receptores AT1 y diuréticos.
Terapia preventiva
Como potencian los efectos de los péptidos natriuréticos, también es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para la terapia preventiva, gracias a los efectos antihipertróficos y antifibróticos de los péptidos natriuréticos (véase Potter y otros (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366), por ejemplo para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio, la restenosis arterial después de la angioplastia, el engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos después de las operaciones vasculares, la aterosclerosis y la angiopatía diabética.
Glaucoma
Como potencian los efectos de los péptidos natriuréticos, cabe esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar el glaucoma. Véase, por ejemplo, Diestelhorst y otros (1989) International Ophthalmology 12:99-101. Cuando se usan para tratar el glaucoma, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno u más agentes antiglaucoma adicionales.
Alivio del dolor
Como inhibidores de la NEP es de esperar que los compuestos de la presente invención inhiban la degradación de las encefalinas endógenas y por tanto tales compuestos también pueden ser útiles como analgésicos. Véase, por ejemplo, Roques y otros (1980) Nature 288:286-288 and Thanawala y otros (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Cuando se usan para tratar el dolor, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno u más fármacos antinociceptivos, tales como inhibidores de la aminopeptidasa N o de la dipeptidil peptidasa III, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de reabsorción de monoaminas, relajantes musculares, antagonistas del receptor NMDA, agonistas de los receptores opiáceos, agonistas del receptor de serotonina 5-HT1D y antidepresivos tricíclicos.
Otras utilidades
Por sus propiedades inhibidoras de la NEP también es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles como agentes antitusivos y además sirvan para tratar la hipertensión portal relacionada con la cirrosis hepática (véase Sansoe y otros (2005) J. Hepatol. 43:791-798), el cáncer (véase Vesely (2005) J. Investigative Med. 53:360-365), la depresión (véase Noble y otros (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11:145-159), trastornos menstruales, el parto prematuro, la preeclampsia, la endometriosis, trastornos reproductivos (por ejemplo, infertilidad masculina y femenina, el síndrome ovárico poliquístico, fallo de implantación) y la disfunción sexual masculina y femenina, incluyendo la disfunción eréctil masculina y el trastorno de la excitación sexual femenina. De modo más concreto es de esperar que los compuestos de la presente invención sirvan para tratar la disfunción sexual femenina (véase Pryde y otros (2006) J. Med. Chem. 49:4409-4424), que a menudo se define como la dificultad o incapacidad de un paciente femenino para hallar satisfacción en la expresión sexual. Esto abarca una variedad de diferentes trastornos sexuales femeninos, incluyendo, de manera ilustrativa y no limitativa, el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitación sexual, el trastorno orgásmico y el trastorno del dolor sexual. Cuando se usan para tratar estos trastornos, en particular la disfunción sexual femenina, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más de los siguientes agentes: inhibidores de PDE-V, agonistas de dopamina, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrógenos, andrógenos y estrógenos. Por sus propiedades inhibidoras de la NEP también es de esperar que los compuestos de la presente invención sirvan como antiinflamatorios y tengan utilidad como tales, sobre todo en combinación con estatinas.
Recientes estudios sugieren que la NEP tiene un papel regulador de la función nerviosa en la diabetes deficiente de insulina y en la obesidad causada por la dieta, Coppey y otros (2011) Neuropharmacology 60:259-266. Por lo tanto, debido a sus propiedades inhibidoras de la NEP, también cabe esperar que los compuestos de la presente invención sirvan para proteger contra el deterioro nervioso causado por la diabetes o por la obesidad debida a la dieta.
La cantidad del compuesto de la presente invención administrada por dosis o la cantidad total administrada por día se puede predeterminar o determinar sobre la base de un paciente individual teniendo en cuenta muchos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad del estado del paciente, la tolerancia del paciente al agente terapéutico, la vía de administración, consideraciones farmacológicas como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los niveles toxicológicos del compuesto y de cualquier agente secundario administrado, y similares. El tratamiento del paciente de una enfermedad o estado médico (tal como la hipertensión) se puede iniciar con una dosis predeterminada o determinada por el médico de cabecera y continuar durante un periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico. Los pacientes sometidos a este tratamiento serán normalmente controlados basándose en una rutina, a fin de determinar la efectividad de la terapia. Por ejemplo, al tratar la hipertensión se pueden llevar a cabo mediciones de la presión sanguínea para determinar la efectividad del tratamiento, indicadores similares para otras enfermedades o estados aquí descritos son bien conocidos y fácilmente disponibles para el médico tratante. El control continuo por parte del médico asegurará que la cantidad óptima del compuesto de la presente invención se administre en el momento indicado y facilitará la determinación del tiempo de tratamiento, lo cual tiene un valor especial cuando también se administran agentes secundarios, pues su elección, dosificación y duración de la terapia puede requerir ajustes. De este modo el régimen de tratamiento y el programa de dosificación pueden ajustarse en el curso de la terapia, con el fin de administrar la mínima cantidad del agente que muestre la efectividad deseada y además prolongar la administración el tiempo necesario para el tratamiento satisfactorio de la enfermedad o estado médico.
Herramientas de investigación
Como los compuestos de la presente invención tienen acción inhibidora del enzima NEP, tales compuestos también son útiles como herramientas para la investigación o el estudio de sistemas biológicos o de muestras que tienen un enzima NEP, por ejemplo, para estudiar enfermedades en que el enzima NEP o sus substratos peptídicos juegan un papel. En estos estudios, que pueden realizarse in vitro o in vivo, se puede emplear cualquier sistema biológico o muestra adecuada que lleve un enzima NEP. Los sistemas o muestras biológicas representativas adecuadas para tales estudios incluyen, sin limitarse a ellos, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras tisulares, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, humanos, etc.), siendo de mayor interés los mamíferos. Por ejemplo, la actividad del enzima NEP en un mamífero se puede inhibir administrando una cantidad de un compuesto de la presente invención que inhiba la NEP. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como herramientas de investigación para realizar ensayos biológicos mediante el empleo de dichos compuestos.
Para usarlo como herramienta de investigación, un sistema o muestra biológica que contiene un enzima NEP se pone normalmente en contacto con una cantidad de un compuesto de la presente invención que inhiba la NEP. Después de exponer el sistema o muestra biológica al compuesto, los efectos de la inhibición del enzima NEP se determinan mediante procedimientos y equipos convencionales, tales como la medición de la unión a un receptor en un ensayo de fijación o la medición de los cambios mediados por ligandos en un ensayo funcional. La exposición incluye la puesta en contacto de células o tejido con el compuesto, la administración del compuesto a un mamífero, por ejemplo i.p., p.o, i.v., s.c. o inhalado, etc. Esta etapa determinante puede consistir en medir una respuesta (un análisis cuantitativo) o hacer una observación (un análisis cualitativo). La medición de una respuesta implica, por ejemplo, la determinación de los efectos del compuesto en el sistema o muestra biológica mediante el empleo de procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de actividad enzimática y medición del substrato enzimático o de cambios mediados por el producto en ensayos funcionales. Los resultados de ensayo se pueden usar para determinar el nivel de actividad y la cantidad de compuesto necesaria para lograr el efecto deseado, es decir una cantidad inhibidora del enzima NEP. La etapa de determinación consiste típicamente en comprobar los efectos de la inhibición del enzima NEP.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos y por lo tanto también son útiles en ensayos de cribado para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tengan actividad inhibidora de la NEP. De este modo, un compuesto de la presente invención se usa como patrón en un ensayo que permite comparar los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con los compuestos de la presente invención, a fin de detectar aquellos compuestos de ensayo que tienen una actividad aproximadamente igual o superior, si es el caso. Por ejemplo, se comparan los datos del pKi de un compuesto de ensayo o de un grupo de compuestos de ensayo con los datos del pKi de un compuesto de la presente invención, a fin de detectar aquellos compuestos de ensayo que tienen las propiedades deseadas, por ejemplo, los compuestos de ensayo que tienen un valor pKi aproximadamente igual o superior al de un compuesto de la presente invención, si es el caso. Estos métodos incluyen tanto la generación de datos comparativos (utilizando los ensayos adecuados) como el análisis de los datos del ensayo, para identificar los compuestos de ensayo interesantes. Por lo tanto un compuesto de ensayo se puede evaluar en una prueba biológica mediante un método que comprenda las etapas de: (a) realizar una prueba biológica con un compuesto de ensayo para obtener un primer valor de ensayo; (b) realizar la prueba biológica con un compuesto de la presente invención para obtener un segundo valor de ensayo, de modo que la etapa (a) puede tener lugar antes, después o al mismo tiempo que la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo obtenido en la etapa (a) con el segundo valor de ensayo obtenido en la etapa (b). Los ejemplos de pruebas biológicas incluyen un ensayo de inhibición del enzima NEP.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la presente invención se administran normalmente a un paciente en forma de composición o formulación farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente por cualquier vía aceptable, incluyendo, sin limitarse a ellos, los modos de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalativo, tópico (incluyendo la vía transdérmica), ocular y parenteral. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo oralmente, mediante múltiples dosis diarias (por ejemplo dos, tres o cuatro veces al día), una sola dosis diaria o una sola dosis semanal. Se entiende que en las composiciones farmacéuticas aquí descritas puede utilizarse cualquier forma de los compuestos de la presente invención (es decir como base libre, ácido libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea adecuada para el modo de administración particular.
Por consiguiente, según una forma de ejecución, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención. Si se desea, las composiciones pueden llevar otros agentes terapéuticos y/o formuladores. Al describir composiciones el “compuesto de la presente invención” también puede denominarse aquí “principio activo”, para distinguirlo de otros componentes de la formulación, como por ejemplo el vehículo. Por lo tanto, se entiende que el término “principio activo” incluye compuestos de la fórmula I, así como sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de este compuesto.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención suelen llevar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Los expertos en la materia reconocerán no obstante que una composición farmacéutica puede contener más que una cantidad terapéuticamente efectiva, como en las composiciones básicas, o menos que una cantidad terapéuticamente efectiva, como en las dosis unitarias individuales pensadas para la administración múltiple con el fin de alcanzar la cantidad terapéuticamente efectiva. Normalmente la composición llevará aproximadamente 0,01-95% en peso del principio activo, aproximadamente 0,01-30% en peso, por ejemplo 0,01-10% en peso, puesto que la cantidad real depende de la propia formulación, de la vía de administración, de la frecuencia de dosificación, etc. Según una forma de ejecución, una composición adecuada para una forma oral de administración puede contener por ejemplo 5-70% en peso o 10-60% en peso aproximadamente del principio activo.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede emplear cualquier vehículo o excipiente convencional. La elección de un vehículo o excipiente concreto, o de combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración utilizado para tratar un paciente concreto o un tipo de enfermedad o estado médico. En este sentido la preparación de una composición adecuada para un modo de administración particular está bien al alcance de los especialistas en tecnología farmacéutica. Además, los vehículos o excipientes utilizados en tales composiciones están disponibles en el comercio. Para mayor aclaración, las técnicas convencionales de formulación están descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y en H. C. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de liberación de fármacos], 7a- Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Los ejemplos representativos de materiales que pueden ser usados como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a ellos, los siguientes: azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como los de maíz y patata; celulosas como la celulosa microcristalina y sus derivados, por ejemplo carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites como los de cacahuete, algodón, cártamo, sésamo, oliva, maíz y soja; glicoles como el propilenglicol; polioles tales como glicerina, sorbita, manita y polietilenglicol; ésteres tales como el oleato de etilo y el laurato de etilo; agar; agentes tampón como el hidróxido magnésico y el hidróxido alumínico; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, soluciones tampón de fosfato; gases propelentes comprimidos como los de hidrocarburos clorofluorocarbonados e hidrofluoro-carbonados; y otras sustancias no tóxicas y compatibles utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas suelen prepararse mezclando o combinando total e íntimamente el principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla uniforme resultante puede ser luego moldeada o cargada en tabletas, cápsulas, píldoras, latas, cartuchos, dispensadores y similares, empleando procedimientos y equipo corrientes.
En una forma de ejecución las composiciones farmacéuticas están preparadas para la administración oral. Las composiciones aptas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, tabletas, píldoras, pastillas masticables, sellos, grageas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso, emulsiones del tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite, elixires o jarabes, y similares, y cada una de estas formas contiene una cantidad predeterminada del principio activo.
Cuando se trate de una forma de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, tabletas, píldoras, etc.), la composición llevará normalmente el principio activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico y fosfato dicálcico. Las formas de dosificación sólidas también pueden llevar: rellenos o cargas tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manita y/o ácido silícico; aglutinantes como la carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes como la glicerina; agentes de desintegración como agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de la disolución como la parafina; acelerantes de la absorción como los compuestos de amonio cuaternario; agentes hidratantes tales como el alcohol cetílico y/o el monoestearato de glicerina; absorbentes como el caolín y la bentonita; lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato sódico y/o mezclas de ellos, colorantes y agentes tampón.
En las composiciones farmacéuticas también puede haber agentes de desmoldeo, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de agentes de recubrimiento de tabletas, cápsulas, píldoras y similares incluyen los utilizados para recubrimientos entéricos, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-ésteres de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa y análogos. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua como el ácido ascórbico, el hidrocloruro de cisteína, el bisulfito sódico, el metabisulfito sódico y análogos; antioxidantes liposolubles tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes complejantes de metales tales como ácido cítrico, ácido etilendiamino tetraacético, sorbita, ácido tartárico, ácido fosfórico y análogos.
También se pueden formular composiciones para la liberación lenta o controlada del principio activo, utilizando, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa en proporciones variables u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener agentes opacificantes y formularse de forma que liberen el principio activo solo o preferentemente en una determinada porción del tracto gastrointestinal y opcionalmente de manera retardada. Como ejemplos de composiciones absorbentes utilizables pueden citarse las sustancias poliméricas y las ceras. El principio activo también puede estar microencapsulado, opcionalmente con uno o más de los excipientes arriba descritos.
Como formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral cabe mencionar, de modo ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación líquidas contienen típicamente el principio activo y un diluyente inerte tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo los aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbita y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido aluminico, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención ideadas para la administración oral se pueden envasar en forma de dosis unitarias. La expresión “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente discreta que es adecuada para la dosificación a un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, solo o combinado con una o más unidades adicionales. Estas formas unitarias pueden ser, por ejemplo, cápsulas, tabletas, píldoras y similares.
En otra forma de ejecución las composiciones de la presente invención son adecuadas para la inhalación y estarán típicamente en forma de aerosol o en polvo. Estas composiciones se administran en general mediante dispositivos bien conocidos, tales como nebulizadores, inhaladores de polvo seco o de dosis calibradas. Los dispositivos de nebulización producen una corriente de aire a gran velocidad que atomiza la composición formando una neblina que es transportada hacia el tracto respiratorio del paciente. Un ejemplo de formulación para nebulizadores comprende el principio activo disuelto en un vehículo para formar una solución, o micronizado y combinado con un vehículo para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable. Los inhaladores de polvo administran el principio activo en forma de polvo suelto que se dispersa en una corriente de aire del paciente durante la inspiración. Un ejemplo de formulación de polvo seco contiene el principio activo mezclado con un excipiente tal como lactosa, almidón, manita, dextrosa, ácido poliláctico, poli(lactida-co-glicolida) y combinaciones de ellos. Los inhaladores de dosis calibradas descargan una cantidad medida del principio activo por medio de un gas propelente comprimido. Un ejemplo de formulación de dosis calibradas contiene una solución o suspensión del principio activo en un propelente licuado tal como un hidrocarburo clorofluorocarbonado o hidrofluoroalcano. Los componentes opcionales de tales formulaciones incluyen cosolventes como etanol o pentano y surfactantes como trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina, glicerina y lauril sulfato sódico. Estas composiciones se preparan típicamente añadiendo hidrofluoroalcano refrigerado o presurizado a un recipiente adecuado que ya contiene el principio activo, etanol (si es el caso) y el surfactante (si es el caso). Para preparar una suspensión, el principio activo se microniza y luego se mezcla con el propelente. Alternativamente una formulación en suspensión se puede preparar secando por pulverización una capa de un recubrimiento de surfactante aplicado sobre partículas micronizadas del principio activo. La formulación se introduce luego en un bote de aerosol que forma parte del inhalador.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral (por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intravenosa o intraperitoneal). Para este tipo de administración el principio activo se prepara en forma de solución, suspensión o emulsión estéril. Los ejemplos de disolventes para preparar estas formulaciones incluyen agua, suero fisiológico, alcoholes de bajo peso molecular como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, ésteres de ácido graso como el oleato de etilo y similares. Las formulaciones parenterales también llevar uno o más antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Los surfactantes, los agentes estabilizantes adicionales o los agentes reguladores de pH (ácidos, bases o tampones) y los antioxidantes son particularmente útiles para estabilizar la formulación, por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrólisis de los enlaces éster y amida que pueda tener el compuesto. Estas formulaciones se pueden esterilizar utilizando un medio inyectable esterilizante, un agente esterilizador, por filtración, irradiación o calor. En una forma de ejecución particular la formulación parenteral consiste en una solución acuosa de ciclodextrina como vehículo farmacéuticamente aceptable. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen moléculas que contienen seis o más unidades de a-D-glucopiranosa unidas mediante enlaces en las posiciones 1,4 como en la amilasa, la p-ciclodextrina o la cicloheptaamilosa. Los ejemplos de ciclodextrinas incluyen derivados como la hidroxipropil ciclodextrina y sulfobutil éter ciclodextrinas como la hidroxipropil-p-ciclodextrina y la sulfobutil éter p-ciclodextrina. Los ejemplos de tampones para tales formulaciones incluyen tampones basados en ácidos carboxílicos como las soluciones tampón de citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía transdérmica, usando sistemas y excipientes transdérmicos. Por ejemplo, el compuesto se puede mezclar con potenciadores de la permeación tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporarlo a un parche o a un sistema de liberación análogo. Si se desea, en estas composiciones transdérmicas se puede emplear excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones.
Agentes secundarios
Para tratar una enfermedad, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales, a fin de obtener el efecto curativo deseado. Así, en una forma de ejecución las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen otros fármacos que se coadministran con un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, la composición puede comprender además uno o más fármacos (también llamados “agentes secundarios”). Estos agentes terapéuticos son bien conocidos del estado técnico e incluyen antagonistas de los receptores de adenosina, antagonistas de los receptores adrenérgicos a, antagonistas del receptor adrenérgico pi, agonistas del receptor adrenérgico p2, antagonistas duales de receptores adrenérgicos p y del receptor ai, rompedores de los productos finales de la glicación avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de aminopeptidasa N, andrógenos, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina e inhibidores duales del enzima convertidor de angiotensina y de la neprilisina, activadores y estimulantes del enzima convertidor de angiotensina 2, vacunas contra la angiotensina-II, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilípidos, agentes antinociceptivos, agentes antitrombóticos, antagonistas de los receptores ATi e inhibidores duales de los antagonistas de los receptores ATi y de la neprilisina y bloqueadores multifuncionales de los receptores de angiotensina, antagonistas de los receptores de bradiquinina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diuréticos, agonistas de dopamina, inhibidores del enzima convertidor de endotelina, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estrógenos, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrógenos, inhibidores de reabsorción de monoaminas, relajantes musculares, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de depuración de péptidos natriuréticos, inhibidores de neprilisina, donantes de óxido nítrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato, agonistas de los receptores opiáceos, inhibidores de fosfodiestearasa, análogos de prostaglandina, agonistas de los receptores de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, estimulantes y activadores de la guanilato-ciclasa soluble, antidepresivos tricíclicos, antagonistas de los receptores de vasopresina, y combinaciones de ellos. Aquí se detallan ejemplos específicos de estos agentes.
Por lo tanto, en otra forma más de ejecución de la presente invención una composición farmacéutica comprende un compuesto de la presente invención, un segundo principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la composición también se puede incluir un tercer, cuarto, etc., principio activo. En la terapia combinada, la cantidad administrada del compuesto de la presente invención, así como la cantidad de agentes secundarios, puede ser menor que la cantidad normalmente administrada con la monoterapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden mezclar físicamente con el segundo principio activo para formar una composición que contenga ambos agentes; o cada agente puede estar en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente simultáneamente o en tiempos separados. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede combinar con un segundo principio activo, empleando procedimientos y equipo convencionales, para formar una combinación de principios activos que lleve un compuesto de la presente invención y un segundo principio activo. Además, los principios activos se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica que lleve un compuesto de la presente invención, un segundo principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta forma de ejecución los componentes de la composición se mezclan o combinan del modo habitual para crear una mezcla física. Luego la mezcla física se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de una de las vías aquí descritas.
Alternativamente los principios activos pueden ser distintos y estar separados antes de administrarlos al paciente. En esta forma de ejecución los principios activos no están mezclados físicamente entre sí antes de la administración al paciente, pero se administran simultáneamente o en tiempos separados como composiciones independientes. Tales composiciones se pueden envasar por separado o juntas en un kit. Cuando se administren en tiempos separados, el principio activo secundario se administrará normalmente en un tiempo inferior a las 24 horas transcurridas desde la administración del compuesto de la presente invención, que varía entre la simultaneidad con la administración del compuesto de la presente invención hasta unas 24 horas posteriores a la dosificación. Esto también se denomina administración secuencial. Así, un compuesto de la presente invención se puede administrar oralmente de manera simultánea o secuencial con otro principio activo por medio de dos tabletas, una por cada principio activo, teniendo en cuenta que secuencial puede significar inmediatamente después de la administración del compuesto de la presente invención o al cabo de cierto tiempo predeterminado (por ejemplo, una o tres horas más tarde). T ambién se contempla la posibilidad de administrar el principio activo secundario más de 24 horas después de la administración del compuesto de la presente invención. Como alternativa, la combinación se puede administrar a través de vías diferentes, es decir una oralmente y la otra por inhalación.
El kit comprende puede comprender una primera forma de dosificación que contenga el compuesto de la presente invención y al menos una forma de dosificación adicional que contenga uno o más de los principios activos secundarios aquí descritos, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención. La primera forma de dosificación y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificación incluyen en conjunto una cantidad terapéuticamente efectiva de principios activos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o estado médico de un paciente.
Cuando se incluyen, los principios activos secundarios se encuentran en una cantidad terapéuticamente efectiva, de manera que su administración normal produzca un efecto terapéuticamente beneficioso al coadministrarlos con un compuesto de la presente invención. El principio activo secundario puede hallarse en forma de una sal, solvato, estereoisómero ópticamente puro, etc., farmacéuticamente aceptables. El principio activo secundario también puede estar en forma de profármaco, por ejemplo, un compuesto que tenga un grupo ácido carboxílico esterificado. Por lo tanto, en los principios activos secundarios enumerados aquí se pretende incluir todas las formas que se pueden adquirir comercialmente o preparar mediante el uso de procedimientos y reactivos habituales.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de receptores de adenosina, cuyos ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina y tonapofilina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de receptores adrenérgicos a, cuyos ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un agonista del receptor adrenérgico pi (“bloqueador p i“). Los bloqueadores pi representativos comprenden, sin limitarse a ellos, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, por ejemplo succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol y combinaciones de ellos. En una forma de ejecución particular el bloqueador del receptor adrenérgico pi se elige entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol y sus combinaciones. Normalmente el bloqueador pi se administrará en cantidad suficiente para aportar aproximadamente 2-900 mg por dosis.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un agonista del receptor adrenérgico p2, cuyos ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol y análogos. Normalmente el agonista del receptor adrenérgico p2 se administrará en cantidad suficiente para aportar aproximadamente 0,05-500 |jg por dosis.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un rompedor de los productos finales de la glicación avanzada (AGE), cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, alagebrio (o A L T -7 ii) y TRC4i49.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de aldosterona, cuyos ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, eplerenona, espirono-lactona y sus combinaciones. Normalmente el antagonista de aldosterona se administrará en cantidad suficiente para aportar aproximadamente 5­ 300 mg diarios.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la aminopeptidasa N o de la dipeptidil peptidasa III, cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, bestatina y PCi8 (2-amino-4-metilsulfonil butanotiol, metionina tiol).
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (ECA). Los inhibidores de ECA representativos incluyen, sin limitarse a ellos, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril y sus combinaciones.
Por ejemplo, el inhibidor de ECA se elige entre: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril y sus combinaciones. Normalmente el inhibidor de ECA se administrará en cantidad suficiente para proporcionar unos 1-150 mg diarios. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un inhibidor dual del enzima convertidor de angiotensina y de la neprilisina (ECA/NEP), cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos: AVE-0848 (ácido ('4S,7S,'/2;bRJ-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxílico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto original; BMS-182657 (ácido 2-[2-oxo-3(S)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]acético); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-ciclopentilcarbonil]-L-triptófano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilato; ER-32935 (ácido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-carboxílixo); gempatrilato; MDL-101264 (ácido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxílico); MDL-101287 (ácido [4s-[4a,7a(R*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico); omapatrilato; RB-105 (N-[2('S)-(mercaptometil)-3('R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilato; SA-898 ((2R,4RJ-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-L-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y también pueden incluirse sus combinaciones. En una forma de ejecución particular el inhibidor de ECA/NEP se elige entre: a VE-7688, enalaprilato, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilato, sampatrilato y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un activador o estimulante del enzima convertidor de angiotensina 2 (ECA2).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con una vacuna contra la angiotensina-II, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, ATR12181 y CYT006-AngQb.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un anticoagulante, cuyos ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos: cumarinas tales como la warfarina; heparina, e inhibidores directos de trombina como el argatrobán, la bivalirudina, el dabigatrán y la lepirudina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un agente antidiabético. Los agentes antidiabéticos representativos incluyen fármacos inyectables y fármacos efectivos por vía oral, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de fármacos inyectables incluyen, sin limitarse a ellos, la insulina y sus derivados. Los ejemplos de fármacos efectivos por vía oral incluyen, sin limitarse a ellos: biguanidas como la metformina; antagonistas de glucagón; inhibidores de a-glucosidasa como acarbosa y miglitol; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores DPP-IV) como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina; meglitinidas como la repaglinida; oxadiazolidindionas; sulfonilureas como la clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida y tolazamida; tiazolidindionas como la pioglitazona y la rosiglitazona; y combinaciones de ellos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con tratamientos antidiarreicos. Las opciones representativas de tratamiento incluyen, sin limitarse a ellas, soluciones de rehidratación oral (SRO), loperamida, difenoxilato y subsalicilato de bismuto.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con un agente antiglaucoma. Como ejemplos representativos de los agentes antiglaucoma cabe citar, sin limitarse a ellos: agonistas a-adrenérgicos como la brimonidina; antagonistas del receptor adrenérgico pi; bloqueadores tópicos del receptor p1 tales como el betaxolol, el levobunolol y el timolol; inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como la acetazolamida, la brinzolamida o la dorzolamida; agonistas colinérgicos como la cevimelina y la DMXB-anabaseína; compuestos de epinefrina; mióticos como la pilocarpina, y análogos de la prostaglandina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agente antilípido. Los agentes antilípidos representativos incluyen, sin limitarse a ellos: inhibidores de las proteínas de transferencia de ésteres de colesterilo (PTEC) tales como anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib; estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agente antitrombótico. Los agentes antitrombóticos representativos incluyen, sin limitarse a ellos: aspirina; agentes anti-plaquetarios tales como clopidogrel, prasugrel y ticlopidina; heparina y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista del receptor ATi, también conocido como bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 (BRA). Como BRA representativos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, abitesartán, azilsartán (p.ej. azilsartán medoxomilo), bencil-losartán, candesartán, candesartán cilexetil, elisartán, embusartán, enoltasosartán, eprosartán, EXP3174, fonsartán, forasartán, glicillosartán, irbesartán, isoteolina, losartán, medoximil, milfasartán, olmesartán (p.ej. olmesartán medoxomilo), opomisartán, pratosartán, ripisartán, saprisartán, saralasina, sarmesina, TAK-591, tasosartán, telmisartán, valsartán, zolasartán y sus combinaciones. En una forma de ejecución particular el BRA se elige entre azilsartán medoxomilo, candesartán cilexetil, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán medoxomilo, saprisartán, tasosartán, telmisartán, valsartán y sus combinaciones. Como ejemplos de sales y/o profármacos cabe citar candesartán cilexetil, eprosartán mesilato, la sal potásica de losartán y olmesartán medoxomilo. Normalmente el BRA se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 4-600 mg por dosis, por ejemplo, en dosis diarias comprendidas en el intervalo de 20-320 mg diarios.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un agente de acción dual, tal como un inhibidor de los antagonistas de los receptores ATi y de la neprilisina (inhibidor de BRA/NEP), cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, los compuestos descritos en las publicaciones U.S. n° 2008/0269305 y 2009/0023228, ambas otorgadas a Allegretti y otros, y registradas el 23 de abril de 2008, por ejemplo el compuesto ácido 4'-{2-etoxi-4-etil-5-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoílamino)metil]imidazol-1-ilmetil}-3'-fluorobifenil-2-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con bloqueadores multifuncionales de los receptores de angiotensina, tal como está descrito en Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de los receptores de bradiquinina, como por ejemplo el icatibant (HOE-140). Es de esperar que esta terapia combinada tenga como ventaja la prevención del angioedema o de otras consecuencias indeseadas de los elevados niveles de bradiquinina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un bloqueador de los canales de calcio. Los bloqueadores de canales de calcio representativos incluyen, sin limitarse a ellos, amlodipina, anipamilo, aranipina, barnidipina, benciclano, benidipina, bepridilo, clentiazem, cilnidipina, cinarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, galopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradilo, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo y sus combinaciones. En una forma de ejecución particular el bloqueador de los canales de calcio se elige entre amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo y combinaciones de los mismos. Normalmente el bloqueador de canales de calcio se administrará en una cantidad suficiente para aportar aproximadamente 2-500 mg por dosis.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de quimasa tal como el TPC-806 y la 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2-heptil]-acetamida (NK3201).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un diurético. Los diuréticos representativos incluyen, sin limitarse a ellos: inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como la acetazolamida y la diclorfenamida; diuréticos de asa, los cuales incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida y xipamida, así como diuréticos no sulfonamídicos tales como el ácido etacrínico y otros compuestos de ácido fenoxi-acético como el ácido tienílico, la indacrinona y el quincarbato; diuréticos osmóticos como la manita; diuréticos ahorradores de potasio, incluyendo antagonistas de aldosterona tales como la espironolactona e inhibidores del canal de Na+ tales como amilorida y triamtereno; tiazidas y diuréticos análogos a las tiazidas tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida y triclorometiazida; y sus combinaciones. En una forma de ejecución particular el diurético se elige entre amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno y combinaciones de los mismos. El diurético se administrará en cantidad suficiente para aportar aproximadamente 5-50 mg diarios, normalmente 6-25 mg diarios, siendo las dosis comunes de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg diarios.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor del enzima convertidor de endotelina (ECE), cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, fosforamidón, CGS 26303 y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de los receptores de endotelina. Los antagonistas de los receptores de endotelina representativos incluyen, sin limitarse a ellos: antagonistas selectivos de los receptores de endotelina que afectan a los receptores de endotelina A, tales como avosentán, ambrisentán, atrasentán, BQ-123, clazosentán, darusentán, sitaxentán y zibotentán; y antagonistas duales de los receptores de endotelina que afectan tanto a los receptores de endotelina A como a los receptores de endotelina B, tales como bosentán, macitentán, tezosentán.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas. Las estatinas representativas incluyen, sin limitarse a ellas, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la reabsorción de monoaminas, cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, como por ejemplo la atomoxetina, el buproprión y su metabolito hidroxibuproprión, maprotilina, reboxetina y viloxazina; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS) tales como el citalopram y su metabolito desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (p.ej. oxalato de escitalopram), fluoxetina y su metabolito desmetilado norfluoxetina, fluvoxamina (p.ej. maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y su metabolito desmetilsertralina; inhibidores duales de la reabsorción de serotonina-norepinefrina (IRSN) tales como bicifadina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona y venlafaxina; y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un relajante muscular, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un péptido natriurético o un análogo del mismo, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y compuestos descritos en Ogawa y otros (2004) J, Biol, Chem, 279:28625-31. Estos compuestos también se conocen como agonistas del receptor A de péptidos natriuréticos (NPR-A). En otra forma de ejecución los compuestos de la presente invención se administran combinados con un antagonista del receptor de depuración de péptidos natriuréticos (NPR-C) tal como SC-46542, cANF (4-23) y AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52). Por ejemplo, el AP-811 ha actuado sinérgicamente en combinación con el inhibidor de NEP tiorfán (Wegner (1995) Clin, Exper, Hypert, 17:861-876).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de neprilisina (NEP). Los inhibidores de NEP representativos incluyen, sin limitarse a ellos: AHU-377; candoxatrilo; candoxatrilato; dexecadotrilo ((+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina éster bencílico); CGS-24128 (ácido 3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propiónico); CGS-24592 (ácido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)-propionamido]propiónico); CGS-25155 (N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1-azaciclodecan-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina éster bencílico); derivados del ácido 3-(1-carbamoílciclohexil)propiónico descritos en la patente WO 2006/ 027680, de Hepwort y otros (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3-(N-hidroxicarbamoíl)-propionil-L-isoleucil-L-leucina); ecadotrilo; fosforamidón; retrotiorfán; RU-42827 (2-(mercaptometil)-N-(4-piridinil)-bencenopropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamida); SC-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su profármaco SC-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina; SC-42495 (N-[2(S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)-propionil]-L-metionina éster etílico); espinorfina; SQ-28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (ácido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenil-propil]amino]heptanoico); tiorfán y su profármaco racecadotrilo; UK-69578 (ácido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino]-ciclohexancarboxílico); UK-447,841 (ácido 2-{1-[3-(4-clorofenil)propilcarbamoíl]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico); UK-505,749 (ácido (R)-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoíl]-ciclopentil}propiónico); ácido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y ácido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico éster etílico (WO 2007/056546); daglutrilo [ácido (3S,2'R)-3-{1-[2’-(etoxi-carbonil)-4’-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético] descrito en la patente WO 2007/106708, de Khder y otros (Novartis AG); y combinaciones de ellos. En una forma de ejecución particular el inhibidor de la NEP se elige entre candoxatrilo, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidón, SC-32615, s C-34826, SQ-28603, tiorfán y sus combinaciones. En una forma de ejecución particular el inhibidor de NEP es un compuesto tal como daglutrilo o CGS-26303 (ácido [N-[2-(bifenil-4-il)-1 ('Sj-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino]metil-fosfónico), que actúan tanto inhibidores como del enzima convertidor de endotelina (ECE) como de la NEP. También se pueden usar otros compuestos de acción dual sobre ECE/NEP. El inhibidor de la NEP se administrará en cantidad suficiente para proporcionar unos 20-800 mg diarios; las dosis típicas están comprendidas en el intervalo de 50-700 mg diarios, más comúnmente 100-600 o 100­ 300 mg diarios.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un donante de óxido nítrico, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, nicorandil; nitratos orgánicos como el tetranitrato de pentaeritrita; y sidnoniminas tales como linsidomina y molsidomina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE representativos incluyen, sin limitarse a ellos: cemetacina, ácido acetil salicílico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, amiprilosa, aloxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilona, broperamol, ácido buclóxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, ácido flufenámico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, lofemizol, lornoxicam, meclofenamato, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepiraco y combinaciones de ellos. En una forma de ejecución particular el AINE se selecciona entre etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, ketamina, ketobemidona, memantina, metadona, etc.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agonista de los receptores opiáceos (también conocidos como analgésicos opiáceos). Los agonistas de receptores opiáceos representativos incluyen, sin limitarse a ellos: buprenorfina, butorfanol, codeína, dihidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, y sus combinaciones. En ciertas formas de ejecución el agonista de los receptores opiáceos se escoge entre codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol, y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), en concreto un inhibidor de PDE-V. Los inhibidores de PDE-V representativos incluyen, sin limitarse a ellos, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), vardenafilo (Levitra®) y udenafilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un análogo de prostaglandina (igualmente conocidos como prostanoides o análogos de la prostaciclina). Los análogos de prostaglandina representativos incluyen, sin limitarse a ellos, beraprost sódico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost y treprostinil, entre los cuales son de especial interés el bimatoprost, el latanoprost y el tafluprost.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agonista de los receptores de prostaglandina, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, bimatoprost, latanoprost, travoprost y otros.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor de renina, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, aliskiren, enalkiren, remikiren y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinación en con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (ISRS). Los ISRS representativos incluyen, sin limitarse a ellos: citalopram y su metabolito desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (p.ej. oxalato de escitalopram), fluoxetina y su metabolito desmetilado norfluoxetina, fluvoxamina (p.ej. maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y su metabolito desmetilsertralina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agonista del receptor de serotonina 5-HTid , cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, triptanes tales como almotriptán, avitriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un bloqueador de los canales de calcio, cuyos ejemplos incluyen, de manera ilustrativa y no limitativa, carbamazepina, fosfenitoína, lamotrigina, lidocaína, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoína y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un estimulante o activador de la guanilato ciclasa soluble, cuyos ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, ataciguat, riociguat y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antidepresivo tricíclico (ATC), cuyos ejemplos incluyen, de modo ilustrativo y no limitativo, amitriptilina, óxido de amitriptilin, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, óxido de imipramina, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un antagonista de receptores de vasopresina, cuyos ejemplos incluyen, de modo ilustrativo y no limitativo, conivaptán y tolvaptán.
Los agentes terapéuticos secundarios también pueden ser de ayuda en otras terapias de combinación con compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con un diurético y un BRA, o con un bloqueador de los canales de calcio y un BRA, o con un diurético y un inhibidor del ECA, o con un bloqueador de los canales de calcio y una estatina. Como ejemplos específicos cabe mencionar una combinación del inhibidor del ECA enalapril (en su forma salina de maleato) y el diurético hidroclorotiazida, que se vende con la marca comercial Vaseretic®, o una combinación del bloqueador de los canales de calcio amlodipina (en su forma salina de besilato) y el BRA olmesartán (como profármaco en forma de medoxomilo), o una combinación de un bloqueador de los canales de calcio y una estatina. Todas estas combinaciones también pueden usarse con los compuestos de la presente invención. Otros agentes terapéuticos como los agonistas del receptor adrenérgico a2 y los antagonistas de los receptores de vasopresina también pueden ser útiles en las terapias de combinación. Los ejemplos de agonistas del receptor adrenérgico a2 incluyen clonidina, dexmedetomidina y guanfacina.
Las siguientes formulaciones son ejemplos típicos de las composiciones farmacéuticas según la presente invención.
Ejemplo de cápsulas de gelatina dura para la administración oral
Se mezcla a fondo un compuesto de la presente invención (50 g), 440 g de lactosa secada por pulverización y 10 g de estearato magnésico. Después la composición resultante se carga en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición por cápsula). Como alternativa, se mezcla a fondo un compuesto de la presente invención (20 mg) con almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato magnésico (2 mg). La mezcla se pasa luego a través de un tamiz U.S. n° 45 de malla y se introduce en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).
Como alternativa, se mezcla a fondo un compuesto de la presente invención (30 g), un agente secundario (20 g), 440 g de lactosa secada por pulverización y 10 g de estearato magnésico, y se procede del modo arriba descrito.
Ejemplo de formulación de cápsulas de gelatina para la administración oral
Se mezcla a fondo un compuesto de la presente invención (100 mg) con monooleato de polioxietilen sorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg). Luego la mezcla se carga en una cápsula de gelatina (400 mg de composición por cápsula). Como alternativa, un compuesto de la presente invención (70 mg) y un agente secundario (30 mg) se mezclan a fondo con monooleato de polioxietilen sorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg), y la mezcla resultante se introduce en una cápsula de gelatina (400 mg de composición por cápsula).
Como alternativa, se mezcla a fondo un compuesto de la presente invención (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) y estearato magnésico (0,8 mg). Luego la mezcla se introduce en una cápsula de gelatina (tamaño #1, blanca opaca) (300 mg de composición por cápsula).
Ejemplo de formulación de tabletas para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (10 mg), almidón (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) se pasan a través de un tamiz U.S. n° 20 de malla y se mezclan completamente. El granulado obtenido de esta manera se seca a 50-60°C y se pasa a través de un tamiz U.S. n° 16 de malla. Se mezcla una solución de polivinilpirrolidona (4 mg en forma de solución al 10% en agua esterilizada) con carboximetil almidón sódico (4,5 mg), estearato magnésico (0,5 mg) y talco (1 mg), y después esta mezcla se pasa a través de un tamiz U.S. n° 16 de malla. El carboximetil almidón sódico, el estearato magnésico y el talco se añaden luego al granulado. La mezcla terminada se comprime en una máquina tableteadora para formar tabletas de 100 mg de peso.
Como alternativa se mezcla totalmente un compuesto de la presente invención (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), sílice pirogénica (10 mg) y ácido esteárico (5 mg). Después la mezcla se comprime para formar tabletas (665 mg de composición por tableta).
Como alternativa se mezcla completamente un compuesto de la presente invención (400 mg) con almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato magnésico (5 mg). Después la mezcla se comprime para formar una tableta de una sola ranura (600 mg de composición por tableta).
Como alternativa se mezcla completamente un compuesto de la presente invención (100 mg) con almidón de maíz (100 mg) y una solución acuosa de gelatina (20 mg). La mezcla se seca y se muele hasta obtener un polvo fino. Después se añade celulosa microcristalina (50 mg) y estearato magnésico (5 mg) a la formulación de gelatina, se granula y la mezcla resultante se comprime para formar tabletas (100 mg del compuesto de la presente invención por tableta).
Ejemplo de formulación de una suspensión para la administración oral
Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspensión que contenga 100 mg del compuesto de la presente invención por 10 ml de suspensión:
Ingredientes_______________________________ Cantidad_________ Compuesto de la presente invención 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metil parabeno 0,15 g
Propil parabeno 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbita (solución al 70%) 12,85 g
Veegum® K (silicato de magnesio y aluminio) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. hasta 100 ml
Ejemplo de formulación líquida para la administración oral
Una formulación líquida adecuada es una que lleva un tampón basado en ácido carboxílico tal como las soluciones tampón de citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención (premezclado con DMSO opcionalmente) se mezcla con un tampón de citrato amónico 100 mM y el pH se ajusta a 5, o bien se mezcla con una solución de ácido cítrico 100 mM y el pH se ajusta a 2. Estas soluciones también pueden incluir un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina; por ejemplo, la disolución puede incluir un 10% en peso de hidroxipropil-pciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen una solución de NaHCO3 al 5%, con o sin ciclodextrina.
Ejemplo de formulación inyectable para la administración por inyección
Se mezcla un compuesto de la presente invención (0,2 g) con una solución tampón de acetato sódico 0,4 M (2,0 ml). El pH de la solución resultante se ajusta a pH 4 con tanto ácido clorhídrico acuoso 0,5 N o hidróxido sódico acuoso 0,5 N como sea necesario y luego se añade agua suficiente para llegar a un volumen total de 20 ml. Luego la mezcla se filtra a través de un filtro estéril (0,22 micras) para producir una solución estéril adecuada para ser administrada por inyección.
Ejemplo de composiciones para la administración por inhalación
Se microniza un compuesto de la presente invención (0,2 mg) y luego se mezcla con lactosa (25 mg). Luego esta mezcla se introduce en un cartucho de inhalación de gelatina. El contenido del cartucho se administra utilizando, por ejemplo, un inhalador de polvo seco.
Alternativamente, un compuesto micronizado de la presente invención (10 g) se dispersa en una solución que se prepara disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). Después la suspensión resultante se seca por pulverización y se microniza para formar una composición micronizada cuyas partículas tienen un diámetro medio inferior a 1,5 pm aproximadamente. La composición micronizada se carga luego en cartuchos de inhalación de dosis fijas que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano comprimido, en cantidad suficiente para aportar aproximadamente entre 10 pg y 500 pg del compuesto de la presente invención por cada dosis administrada mediante el inhalador.
Alternativamente, un compuesto micronizado de la presente invención (25 mg) se disuelve en suero fisiológico isotónico (125 ml) tamponado con citrato (pH 5). La mezcla se agita y se sónica hasta que el compuesto se disuelve. El pH de la solución se controla y, si es preciso, se ajusta a 5 añadiendo lentamente NaOH acuoso 1 N. La solución se administra utilizando un aparato nebulizador que aporte aproximadamente entre 10 pg y 500 pg del compuesto de la presente invención por cada dosis.
EJEMPLOS
Las siguientes preparaciones y ejemplos se ofrecen con el fin de ilustrar unas formas de ejecución específicas de la presente invención. No obstante, estas formas de ejecución específicas no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención, a no ser que se indique concretamente. Las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados, a no ser que se indique otra cosa, y cualquier otra abreviación aquí usada, pero no definida, tiene su significado estándar generalmente aceptado:
AcOH ácido acético
Cbz carbobenciloxi (-C(O)O-bencilo)
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
Dnp 2,4-dinitrofenilo
EDCI W-(3-dimetilaminopropil)-W”-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HATU hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato
Mca (7-metoxicumarin-4-il)acilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)
SilicaCat® DPP-Pd catalizador de difenilfosfin-paladio (II) sobre soporte de sílice
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
A no ser que se indique otra cosa, todos los materiales, tales como reactivos, materias primas y disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen y análogos) y se usaron sin purificarlos más.
Las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno, a no ser que se indique otra cosa. El desarrollo de las reacciones se controló por cromatografía de capa fina (CCF), cromatografía líquida analítica de alta o resolución (HPLC anal,) y espectrometría de masas, cuyos detalles están indicados en los ejemplos específicos. En la HPLC analítica se utilizaron los siguientes disolventes: el disolvente A fue 98% de H2O / 2% de MeCN / 1,0 ml/l de TFA; el disolvente B fue 90% de MeCN / 10% de H2O / 1,0 ml/l de TFA.
Las reacciones se terminaron del modo descrito concretamente en cada preparación. Por ejemplo, las mezclas de reacción corrientes se purificaron por extracción y otros métodos de purificación como la cristalización dependiente de la temperatura y del disolvente y la precipitación. Además, las mezclas reactivas se purificaron rutinariamente por HPLC preparativa, empleando rellenos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. El avance de las reacciones se midió normalmente por cromatografía líquida con espectrometría de masas (LC-MS). Los isómeros se caracterizaron por espectroscopía de efecto nuclear Overhauser (NOE). Los productos de reacción se caracterizaron rutinariamente por espectrometría de masas y RMN-H1. Las muestras para la medición por RMN se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCb o DMSO-d6) y los espectros de RMN-H1 se obtuvieron con un aparato Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observación estándar. La identificación de compuestos por espectrometría de masas se realizó normalmente utilizando un método de ionización por electrospray (ESMS) en un aparato de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o en un aparato de Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD.
Preparación 1
[íffl-1-(2-Cloro-bencil)-2-ciano-2-hidroxi-etill-carbamato de bencilo
Figure imgf000036_0001
A una suspensión de ácido (R)-2-amino-3-(2-cloro-fenil)-propiónico (100,0 g, 0,5 mol) en agua (1 l) se le añadió gota a gota NaOH acuoso 4 N (125 ml) a 0°C. Después se agregó una solución de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (125,0 g, 0,5 mol) en acetona (300 ml) de una sola vez. El pH de la mezcla se mantuvo a 8~9 añadiendo NaOH acuoso 3 N. Después de agitar la mezcla durante 4 horas, el pH se ajustó a 1 con HCl 6 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos reunidos se lavaron con HCl 1 N (2 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro para dar el compuesto (1) en forma de un sólido blanco (155,0 g).
A una solución del compuesto (1) (80,0 g, 240 |jmol) en DCM (500 ml) se le añadió EDCI (50,6 g, 264 |jmol), HOBt (35,6 g, 264 jmol), hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (51,5 g, 528 jmol) y trietilamina (111 ml, 790 jmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. Luego la mezcla se lavó con HCl 2 N (3 x 500 ml) y NaHCO3 acuoso saturado respectivamente (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto (2) en forma de un aceite amarillo (71,0 g).
A una suspensión de LiAlH4 (7,2 g, 188 jmol) en THF (800 ml) se le añadió gota a gota una solución del compuesto (2) (71,0 g, 188 jmol) en Th F (200 ml) a -20°C. La mezcla se agitó a -20°C durante 2 horas. Después la reacción se extinguió cuidadosamente con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto (3) (59,0 g), el cual se utilizó directamente sin posterior purificación.
A una solución del compuesto (3) (59,0 g, 188 jmol) en THF (500 ml) se le añadió NaHSO3 acuoso (19,5 g en 500 ml de agua) y la mezcla se agitó a 0°C por la noche. Se agregó NaCN (9,2 g, 188 jm ol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del epígrafe (64,0 g), el cual se utilizó directamente sin posterior purificación.
Preparación 2
í2R3ffl-3-Amino-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butirato de metilo
Figure imgf000037_0001
Se calentó a reflujo por la noche una mezcla de [(R)-1-(2-cloro-bencil)-2-ciano-2-hidroxi-etil]-carbamato de bencilo (55,0 g, 157 |jmol) en dioxano (300 ml) y HCl 6 N (300 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una disolución 3 N de HCl en MeOH. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (500 ml) y NaHCO3 acuoso (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener una mezcla del compuesto del epígrafe y su isómero (R,S), la cual se sometió a una cromatografía en columna rápida (DCM:MeOH = 100:1 hasta 50:1) para dar el compuesto del epígrafe (8,1 g).
RMN-H1 (CDCla): 57,37 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,06 (br s, 2H), MS (m/z): 244 [M+H]+.
Preparación 3
(2R.3R)-3-Amino-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butirato de etilo
Figure imgf000037_0002
Se calentó a reflujo por la noche una mezcla de [(R)-1-(2-cloro-bencil)-2-ciano-2-hidroxi-etil]-carbamato de bencilo (64,0 g, 188 jmol) en dioxano (300 ml) y HCl 6 N (300 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una disolución 3 N de HCl en EtOH. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (500 ml) y NaHCO3 acuoso (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener una mezcla del compuesto del epígrafe y su isómero (R.S), la cual se sometió a una cromatografía en columna rápida (DCM:MeOH = 100:1 hasta 50:1) para dar el compuesto del epígrafe (9,7 g).
RMN-H1 (CDCla): 57,37 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,25 (m, 3H), 3,50 (s, 1H), 2,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,06 (br s, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), MS (m/z): 258 [M+H]+.
EJEMPLO 1
Figure imgf000037_0003
Ácido 2-(2-[í7R.2R)-2-carboxi-1-(2-clorobencil)-2-hidroxi-etilcarbamoín-piridin-4-il}-benzoico (R1 = -OH; R41 = H)
Figure imgf000037_0004
Se mezcló 4-bromopicolinato de metilo (167 mg, 772 jmol, 1,0 eq.) con 2-f-butoxicarbonilfenilboronato de pinacol (282 mg, 927 jmol, 1,2 eq.) en tolueno (1,1 ml). Se añadió MeOH (409 jl), seguido de K2CO3 (214 mg, 1,5 jmol, 2,0 eq.) predisuelto en agua (202 jl). La mezcla se agitó y el recipiente de reacción se tapó, se puso al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (89,2 mg, 77,2 jmol). El recipiente se volvió a tapar y se calentó a 110°C durante 50 minutos. Se retiró la capa orgánica y el producto se evaporó al vacío. Se añadió THF (3 ml) y NaOH acuoso 1 M (1,5 ml, 2,0 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió EtOAc y la mezcla se acidificó con NH4Cl saturado. Las capas orgánicas se extrajeron, se secaron y se evaporaron para obtener ácido 4-(2-f-butoxicarbonM-fenil)-piridin-2-carboxílico.
Figure imgf000038_0001
Se combinó ácido 4-(2-f-butoxicarbonil-fenil)-piridin-2-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq.) y (2R, 3R)-3-amino-4-(2 cloro-fenil)-2-hidroxibutirato de etilo (16,8 mg, 65,1 |jmol, 1,0 eq.) con DIPEA (52,4 jl, 3,0 eq.) y HATU (26,7 mg, 70,2 |jmol, 0,7 eq.) y DCM (0,8 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se paró con NH4O saturado y el producto se extrajo con DCM, se secó y se evaporó para dar 2-{2-[(7R,2R)-1-(2-clorobencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl]piridin-4-il}-benzoato de í-butiio.
Se combinó 2-{2-[(7R,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl1piridin-4-il}-benzoato de í-butilo (104 mg, 192 jmol, 1,0 eq.) con TFA/DCM 1:1 de (1 ml de cada) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se añadió THF (3 ml) y NaOH acuoso 1 M (577 jl, 3,0 eq.), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió AcOH (2 ml). El producto se purificó luego por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de sal de TFA (2,4 mg, 96% de pureza). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H19ON2O6, 455,09; encontrado 455.
2-{2-[(7R.2R)-1-(2-cloro-benc¡l)-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl1-p¡rid¡n-4-¡l}-benzoato de etilo (R1 = -OCH2CH3; R41 = -CH2CH3)
Figure imgf000038_0002
Se combinó ácido 4-bromop¡r¡d¡n-2-carboxil¡co (93,9 mg, 465 jmol, 1,0 eq.) y (2R,3R)-3-am¡no-4-(2-cloro-fen¡l)-2-hidroxi-butirato de etilo (120 mg, 465 jmol, 1,0 eq.) con DIPEA (434 j l) y HATU (177 mg, 465 jmol, 1,0 eq.) En DCM (4 ml) y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se paró con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM, se secó y se evaporó para dar (2R,3R)-3-[(4-bromo-piridin-2-carbonil)-amino]-4-(2-cloro-fenilo)-2-hidroxibutirato de etilo. Este producto bruto se mezcló con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo (154 mg, 558 jmol, 1,2 eq.) y tolueno (540 jl). Se añadió EtOH (0,3 ml), seguido de K2CO3 (128 mg, 930 jmol, 2,0 eq.) predisuelto en agua (0,1 ml). Se agitó la mezcla y el recipiente de reacción se tapó, se puso al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (53,7 mg, 46,5 jmol). El recipiente se volvió a tapar y se calentó a 100°C durante 30 minutos. Se retuvo la capa orgánica y el producto se evaporó al vacío, y después se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título como sal de TFA (30 mg, pureza del 97%). MS m/z [M+H]+ calculado para C27H27ON2O6, 511,16; encontrado 512,2.
Ácido 2-{2-[(7R.2R)-1-(2-cloro-benc¡l)-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl1-p¡r¡d¡n-4-¡l}-benzo¡co (R1 = -OCH2CH3: R41 = H)
Se disolvió 2-{2-[(7R,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxietilcarbamoíl]-piridin-4-il}-benzoato de etilo en DCM/TFA (0,3 ml de cada) y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de sal de TFA (75 mg, pureza del 97%). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H23ON2O6, 483.12; encontrado 483.
EJEMPLO 2
Figure imgf000039_0001
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos de este documento y sustituyendo los materiales de partida y los reactivos por otros apropiados, los compuestos de la fórmula Ic se prepararon en forma de compuesto original o como sal de TFA: -XR4R5R6 =
Figure imgf000039_0002
1. Ácido 2-{2-[(1R,2R)-2-carboxM-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoíl]-6-metil-piridin-4-il}-benzoico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0004
2. Ácido 2-{4-[(íR,2R)-2-carboxi-1-(2-cloro-bencil)-2-hidroxi-etilcarbamoíl]-piridin-2-il}-benzoico (sal de TFA) 3. 2-{4-[(íR,2R)-1-(2-cloro-bencil)-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl]-piridin-2-il}-benzoato de etilo (sal de TFA) 4. Ácido 2-{4-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-6-met¡l-p¡ridm-2-¡l}-benzo¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000040_0001
5. Ác¡do 2-{5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-pmdm-3-¡l}-benzo¡co (sal de TFA) 6. Ácido 2-{5-[(íR,2R)-1-(2-doro-bendl)-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-pmdm-3-¡l}-benzo¡co (sal de TFA) 7. Ác¡do 2-{5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-2-h¡drox¡-pmdm-3-¡l}-benzo¡co (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000040_0002
8. Ác¡do 2-{5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-pmdm-2-¡l}-benzo¡co (sal de TFA) 9. Ác¡do 2-{5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-3-doro-p¡ridm-2-¡l}-benzo¡co (sal de TFA) 10. Ác¡do 2-{5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-3-fluoro-pmdm-2-¡l}-benzo¡co (sal de TfA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000041_0001
11. Ácido (2R,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(3-h¡drox¡-¡soxazol-5-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) 12. Ácido (2R,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-3-{[3-(2-d oro-fen¡l)-¡soxazol-5-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) 3. Ácido (2R,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-3-{[3-(3-d oro-fen¡l)-¡soxazol-5-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) 14. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-3-{[3-(4-d oro-fen¡l)-¡soxazol-5-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
15. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-{[5-(2-doro-fen¡l)-¡soxazol-3-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000042_0004
16. Ácido (2R,3R)-3-{[2-(4-doro-2-fluoro-bendl)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-isoxazol-5-carbon¡l]-ammo}-4-(2-doro-fen¡l)-2-hidroxi-butírico (sal de TFA)
17. Ácido ^R ^R ^-^-do ro-fen il^-^-^^-d ifluo ro^-m e tox i-bend l^-oxo^^-d ih id ro -isoxazo l^-carbon ilJ -am m o}-? -hidroxi-butírico (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000042_0001
18. Ácido ^R^R^-^-cloro-fenN^-hidroxi^-^-fenN-oxazol^-carboni^-am m oJ-butm co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0005
19. Ácido ^S ^R ^-^-c lo ro -fenN ^-h id rox i^ -^H -^^^ triazo l^ -ca rbon iO -am m o^bu trnco (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0003
20. Ácido (2R,3R)-3-[(1-bendMH-[1,2,3]tr¡azol-4-carbon¡l)-ammo]-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) 21. Ácido (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(1-h¡droxMH-[1,2,3]triazol-4-carbon¡l)-ammo]-butír¡co (sal de TfA) -XR4R5R6 =
R4
? = (
W N' « *
Figure imgf000043_0005
22. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-{[1-(4-doro-fen¡l)-5-met¡MH-[1,2,4]tr¡azol-3-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0004
23. Ácido (2R,3R)-3-{[1-(4-doro-2-fluoro-bendl)-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,4]tr¡azol-3-carbon¡l]-ammo}-4-(2-clorofen¡l)-2-h¡drox¡-butír¡co (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000043_0002
MS miz. [M+H]+
Ej. Fórmula
caled hallado
24 C 21H 18CIN3O 5 428.09 428.3
25
Figure imgf000044_0001
C23H22CIN3O 5 456.12
Figure imgf000044_0002
456.2
24. Ácido (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(5-oxa-3,3a-d¡aza-ddopenta[a]naftalen-2-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA)
25. Ácido (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(5-oxa-3,3a-d¡aza-ddopenta[a]naftalen-2-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000044_0003
26. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-[(4,5-d¡h¡dro-6-oxa-3,3a-d¡aza-benzo[e]azulen-2-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-butír¡co (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0005
27. Ác¡do (2S,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-3-[(7-fluoro-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) 28. Ác¡do (2S,3R)-3-[(7-d oro-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-(2-d oro-fen¡l)-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) 29. Ác¡do (2S,3R)-3-[(3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-(2-d oro-fen¡l)-2-h¡drox¡butírico (sal de TFA)
30. Ác¡do (2S,3R)-4-(2-d oro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(7-met¡l-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000045_0005
31. Ácido 6-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-3H-benzotriazol-4-carboxíl¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0006
32. Ácido 5-[(íR,2R)-2-carbox¡-1-(2-doro-bendl)-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl]-furan-2-carboxíl¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0007
33. Ácido (2R,3R)-3-[(3-bromo-¡m¡dazo[1,2-a]pmdm-6-carbon¡l)-ammo]-4-(2-dorofen¡l)-2-h¡drox¡-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0008
34. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(5-h¡drox¡-p¡razm-2-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0009
35. Ác¡do (2R,3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(2-h¡drox¡-pmm¡dm-5-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0005
36. Ácido (2R.3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)-am¡no]-butír¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000046_0002
37. Ác¡do (2R.3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)-am¡no]-butír¡co (sal de TFA) 38. (2R.3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)-am¡no]-but¡rato de etilo (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0004
39. Ác¡do (2R.3R)-4-(2-doro-fen¡l)-2-h¡drox¡-3-[(6-oxo-1,4,5,6-tetrah¡dro-p¡r¡daz¡n-3-carbon¡l)-am¡no]-butír¡co Preparac¡ón 4
(2R3ffl-3-Am¡no-2-h¡drox¡-4-(2-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-but¡rato de et¡lo
Figure imgf000047_0001
A una suspensión de ácido (R)-2-ammo-3-(2-trifluorometil-fen¡l)-prop¡ónico (25,0 g, 107 |jmol) en agua (230 ml) se le añadió gota a gota NaOH acuoso 4 N (25 ml) a 0°C. Después se añadió una solución de N^benciloxicarboniloxi)-succinimida (26,8 g, 107 jm ol) en acetona (100 ml) en una porción. El pH de la mezcla se mantuvo a 8~9 añadiendo NaOH acuoso 3 N. Después de agitar la mezcla durante 4 horas se ajustó el pH a 1 con HCl 6 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl 1 N (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto (1) en forma de un sólido blanco (35,0 g).
A una solución del compuesto (1) (35,0 g, 95 jmol) en DCM (300 ml) se le añadió EDCI (20,0 g, 104 jmol), HOBt (14,0 g, 104 jmol), clorhidrato de NO-dimetilhidroxilamina (20,0 g, 208 jmol) y trietilamina (33,0 g, 312 jmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se lavó con HCl 2 N (3 x 250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 ml), respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir el compuesto (2) (35,0 g).
A una suspensión de LiAlH4 (3,3 g, 85 jmol) en THF (300 ml) se le añadió gota a gota una solución del compuesto (2) (35,0 g, 85 jmol) en THF (150 ml) a -20°C. La mezcla se agitó a -20°C durante 2,5 horas. Después la reacción se paró cuidadosamente con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto (3) (29,8 g), que se usó directamente sin posterior purificación.
A una solución del compuesto (3) (29,8 g, 85 jmol) en THF (250 ml) se añadió NaHSO3 acuoso (8,84 g en 250 ml de agua) y la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. Se añadió NaCN (4,2 g, 85 jmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto (4) (32,1 g, cuantitativo), que se usó directamente sin posterior purificación.
Una mezcla del compuesto (4) (32,1 g, 85 jmol) en dioxano (200 ml) y HCl 6 N (200 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución de HCl-EtOH 3 N. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (300 ml) y NaHCO3 acuoso (300 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar una mezcla del compuesto del título y su isómero (R,S), el cual se sometió a cromatografía de columna rápida (DCM:MeOH = 100:1 hasta 50:1) para dar el compuesto del título (6,0 g).
RMN-H1 (CDCla): 57,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 4,31 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 2,4, 14,4 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (m/z): 292 [M+H]+.
Preparación 5
Ácido 1 H-[1.2.31triazolo[4,5-b1piridin-6-carboxílico
Figure imgf000048_0001
Se combinó 6-amino-5-nitronicotinato de metilo (5,0 g, 25,4 mmol, 1,0 eq.) con anhídrido acético (100 g) y ácido sulfúrico (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con NaHCO3 al 10% (acuoso). El sólido se secó en un horno a presión reducida para producir el compuesto (1) en forma de un sólido amarillo (3,9 g).
El compuesto (1) (3,9 g, 16,3 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en MeOH (200 ml) y se añadió paladio-carbono (0,5 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno. Los sólidos se filtraron y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir el compuesto (2) en forma de un sólido blanco (3,0 g). El compuesto (2) (3,0 g, 14,4 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en ácido sulfúrico/H2O (1:4) (100 ml). Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (1,1 g, 15,7 mmol, 1,1 eq.) en agua (15 ml), agitando a -5~0°C durante 5 minutos. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de agua/hielo. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua. El sólido se secó en un horno a presión reducida para producir el compuesto (3) en forma de un sólido amarillo (2,5 g).
El compuesto (3) (3,5 g, 19,7 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en THF (20 ml). Se añadió una solución de NaOH (5,6 g, 140,0 mmol, 7,1 eq.) en agua (50 ml) y la solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y luego se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con HCl (5 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,7 g). ES, m/z: 165 [M+H]+; Rm N-H1 (DMSO, 300 Hz, ppm) 13,70 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
EJEMPLO 3
Ácido (2R.3R)-2-hidroxi-3-[(3H-[1,2,31triazolo[4,5-b1piridin-6-carbonil)-amino1-4-(2-trifluorometil-fenil)-butírico
Figure imgf000048_0002
Se combinó ácido 1H-[1,2,31triazolo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (86 mg, 520 |jmmol, 1,0 eq.) con HATU (239 mg, 629 |jmol, 1,2 eq.) en DMF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió (2R.3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-trifluorometil-fenil)-butirato de etilo (153 mg, 524 jmol, 1,0 eq.) en DIPEA (182 jl, 2,0 eq.) y Dm F (3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó NaOH acuoso 2 M (3 ml) y THF (3 ml) y la mezcla se calentó a 40°C durante la noche. El producto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de una sal de TFA (68,8 mg, 100% de pureza). MS m/z [M+H]+ calculado para C17H14F3N5O4, 410,10; encontrado 410,2.
EJEMPLO 4
Figure imgf000049_0001
Ácido 2-[6-((7R2ffl-1-benc¡l-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-p¡r¡daz¡n-3-¡ll-benzo¡co (R1 = -OH; R41 = H)
Figure imgf000049_0002
Se comb¡no ac¡do 6-clorop¡r¡daz¡n-3-carboxil¡co (78,9 mg, 497 pmol, 1,0 eq.), DIPEA (273 pl, 3,2 eq.), HATU (189 mg, 497 pmol, 1,0 eq.) y (2R,3R)-3-am¡no-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de etilo (129 mg, 497 pmol, 1,0 eq.) en DCM (2 ml) y se ag¡tó durante 1 hora. El producto de reacc¡ón crudo se cromatograf¡ó usando un grad¡ente (0-80% de EtOAc/Hex) para obtener (2R,3R)-3-[(6-cloro-p¡r¡daz¡n-3-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de et¡lo.
Figure imgf000049_0003
Se mezcló (2R,íR)-3-[(6-cloro-p¡r¡daz¡n-3-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de et¡lo (172 mg, 474 pmol. 1,0 eq.) con 2-f-butox¡carbon¡lfen¡l-boronato de p¡nacol (173 mg, 568 pmol, 1,2 eq.) en tolueno (661 pl). Se añad¡ó EtOH (361 pl), segu¡do de K2CO3 (131 mg, 947 pmol, 2.0 eq.) pred¡suelto en agua (124 pl). Se ag¡tó la mezcla y el rec¡p¡ente de reacc¡ón se tapó, se puso al vacío y se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (54,7 mg, 47,4 pmol). El rec¡p¡ente se volv¡ó a tapar y se calentó a 100°C durante 30 m¡nutos. Se el¡m¡nó la capa organ¡ca y el producto se evaporó al vacío para produc¡r 2-[6-((íR,2R)-1-benc¡l-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡et¡lcarbamoíl)-p¡r¡daz¡n-3-¡l]-benzoato de f-butMo.
Figure imgf000049_0004
Se comb¡nó 2-[6-((íR,2R)-1-benc¡l-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-p¡r¡daz¡n-3-¡l]-benzoato de f-but¡lo (30 mg, 59,3 pmol) con TFA y DCM 1:1 (0,5 ml de cada) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se evaporó el d¡solvente y el producto se d¡solv¡ó en THF (0,5 ml). Se añad¡ó NaOH 5 M (0,3 ml) y la mezcla se ag¡tó por la noche.
Se añadió AcOH para lograr un pH de 5 (~1 ml). Luego el producto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1 mg, 98% de pureza). m S m/z [M+h ]+ calculado para C22H19N3O6, 422,13; encontrado 422.
Ácido 2-[6-((,/R.2R)-1-bencil-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl)-piridazin-3-il]-benzoico (R1 = -OCH2CH3; R41 = H)
Se combinó 2-[6-(('/R.2R)-1-bencil-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl)-piridazin-3-il]-benzoato de í-butilo (97,3 mg, 192 |jmol) con TFA y DCM 1:1 (1 ml de cada) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se añadió THF (3 ml) y NaOH acuoso 1 M (577 jl, 3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas y se añadió EtOAc. Se extrajo la capa acuosa y la fase orgánica se lavó con NaOH (0,2 ml) y se agitó; la capa acuosa se extrajo y se añadió a la primera fracción. La fase acuosa se acidificó a pH ~ 5 con HCl concentrado, formando un sólido gomoso. Se separó la parte acuosa y el sólido se disolvió en AcOH y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (15 mg, pureza del 97%). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H23N3O6, 450,16; encontrado 450,2.
2-[6-((,/R.2R)-1-bencil-2-etoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl)-piridazin-3-il]-benzoato de etilo (R1 = -OCH2CH3: R41 = -CH2CH3)
Figure imgf000050_0001
Se combinó ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (71 mg, 440 jmol, 1,0 eq.), K2CO3 (185 mg, 1,3 jmol, 3,0 eq.) y 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo (148 mg, 535 jmol, 1,2 eq.) con EtOH (1 ml) y agua (0,3 ml). Se agitó la mezcla y el recipiente de reacción se tapó, se puso al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadió SilicaCat® DPP-Pd (280 jmol/g de carga; 286 mg, 80,2 jmol). El recipiente se volvió a tapar y se calentó en el microondas a 100°C durante 20 minutos. Se eliminó el disolvente y se filtró el producto. El pH se ajustó a ~4 con HCl 1 N. Se mezcló HATU (136 mg, 356 jmol, 0,8 eq.), DIPEA (233 jl, 3,0 eq.) con (2R. 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirato de etilo (99,5 mg, 446 jmol, 1,0 eq.) en d Cm (2 ml) y se agitó durante 2 horas. Se añadió AcOH y el producto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de una sal TFA (1,8 mg, pureza del 95%). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H27N3O6, 478,19; encontrado 478.
Ácido 2-[6-(( tR.2R)-1-bencil-2-butoxicarbonil-2-hidroxi-etilcarbamoíl)-piridazin-3-il]-benzoico (R1 = -OÍCHy^CHs; R41 = m
Figure imgf000050_0002
Se combinó ácido (2R.3R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (70,9 mg, 240 jmol, 1,0 eq.) con 1-butanol (2 ml, 20 mmol) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,4 ml, 2 mmol) y se agitó durante 2 horas a 60°C. Se evaporó el disolvente y la mezcla de reacción se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se mezcló ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (38,1 mg, 240 jmol, 1,0 eq.), DIPEA (134 jl, 3,2 eq.) con HATU (91,3 mg, 240 jmol, 1,0 eq.) en DCM (5 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta combinación se añadió después a la mezcla azeotrópica y se agitó durante 1 hora. La reacción se paró con NH4Cl saturado. El producto se extrajo con DCM, se secó y se evaporó, luego se purificó por cromatografía (gradiente 0-60% de EtOAc/hexanos) para dar (2R,3R)-3-[(6-cloro-piridazin-3-carbonil)-amino]-2-hidroxi-4-fenil-butirato de butilo.
Figure imgf000051_0001
Se mezcló (2R,3R)-3-[(6-cloro-piridazin-3-carbonil)-amino]-2-hidroxi-4-fenil-butirato de butilo (90 mg, 230 |jmol, 1,0 eq.) con ácido 2-f-butoxicarbonilfenil-boronato de pinacol (83,8 mg, 276 jmol, 1,2 eq.) en tolueno (320 jl). Se añadió 1-butanol (274 jl), seguido de K2CO3 (63,5 mg, 459 jmol) predisuelto en agua (60 jl). Se agitó la mezcla y el recipiente de reacción se tapó, se puso al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (26,5 mg, 23 jmol). El recipiente se volvió a tapar y se calentó a 100°C durante 40 minutos. Se eliminó la capa orgánica, se añadió AcOH y el producto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de una sal de TFA (41 mg, 95% de pureza). m S m/z [M+H]+ calculado para C26H27N3O6, 478,19; encontrado 478,2.
EJEMPLO 5
Figure imgf000051_0002
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos de este documento y sustituyendo los materiales y reactivos de partida por otros apropiados, los compuestos de la fórmula le se prepararon como compuesto original o en forma de una sal de TFA:
-XR4R5R6 =
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0004
1. Ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-[(4-oxo-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-pirrolo[1,2-a]quinoxalin-8-carbonil)-amino]-4-fenilbutírico
-XR4R5R6 =
Figure imgf000052_0002
2. Ácido (2R,3R)-3-{[3-(6-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-7-met¡l-2-prop¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l]-am¡no}-2-h¡drox¡-4fenil-butírico (sal de TFA)
3. Ácido (2R,3R)-2-h¡drox¡-3-[(7-met¡l-2-prop¡l-3-p¡r¡d¡n-3 -ilmet¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-4-fen¡l-butír¡co (sal de TFA)
4. (2R,3R)-2-h¡drox¡-3-[(7-met¡l-2-prop¡l-3-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-4-fen¡l-but¡rato de etilo (sal de TFA)
5. Ác¡do (2R,3R)-3-[(3-carbox¡met¡l-7-met¡l-2-prop¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butír¡co (sal de TFA)
6. Ác¡do (2R,3R)-2-h¡drox¡-3-{[3-(2-metox¡-bendl)-7-met¡l-2-prop¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l]-am¡no}-4-fen¡lbutír¡co (sal de TFA)
7. Ác¡do (2R,3R)-2-h¡drox¡-3-{[3-(4-metox¡-bendl)-7-met¡l-2-prop¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l]-am¡no}-4-fen¡lbutír¡co (sal de TFA)
8. Ác¡do (2R,3R)-3-[(3-carbamoílmet¡l-7-met¡l-2-prop¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butír¡co (sal de TFA)
9. Ác¡do (2R,3R)-3-[(7-doro-2-et¡l-3H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butír¡co
-XR4R5R6 =
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0003
10. (2R,3R)-3-[(7-doro-2-et¡MH-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-am¡no]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de et¡lo
-XR4R5R6 =
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0005
11. Ácido (2R,3R)-3-[(3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butírico (sal de TFA)
12. (2R,3R)-3-[(3H-Benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de etilo (sal de TFA)
13. Ácido (2R,3R)-3-[(7-Cloro-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butírico
14. (2R,3R)-3-[(7-Cloro-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-but¡rato de et¡lo
15. Ác¡do (2R,3R)-2-H¡drox¡-3-[(7-met¡l-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-fen¡l-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0006
16. Ác¡do (2R,3R)-3-[(7-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0004
17. Ác¡do (2S,3R)-3-{[2-but¡l-5-doro-3-(3-h¡drox¡-prop¡l)-3H-¡m¡dazol-4-carbon¡l]-ammo}-2-h¡drox¡-4-fen¡l-butírico (sal de TFA)
-XR4R5R6 =
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0005
18. Ácido 5-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-p¡razm-2-carboxíl¡co (sal de TFA) 19. Ác¡do 2-[5-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-p¡razm-2-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0006
20. Ácido 5-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-2-carboxíl¡co (sal de TFA) 21. Ác¡do 2-[5-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-2-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0004
22. Ácido 2-[4-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamo¡l)-pmdm-2-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) 23. 2-[4-((íR,2R)-1-bendl-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-2-¡l]-benzoato de etilo (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0004
24. Ácido 2-[6-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-3-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0005
25. Ác¡do 2-[5-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-3-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0003
26. Ácido 2-[2-((íR,2R)-1-bendl-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-4-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) 27. Ácido 2-[2-((íR,2R)-1-bendl-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-pmdm-4-¡l]-benzo¡co (sal de TFA) 28. 2-[2-((íR,2R)-1-bendl-2-etox¡carbon¡l-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-p¡ridm-4-¡l]-benzoato de etilo (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0004
29. Ác¡do (2R,3R)-2-h¡drox¡-4-fen¡l-3-[(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pmdm-6-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0005
30. Ác¡do (2R,3R)-2-h¡drox¡-4-fen¡l-3-[(p¡rrolo[1,2-c]pmm¡dm-3-carbon¡l)-ammo]-butírico (sal de TFA) -XR4R5R6 =
Figure imgf000057_0004
31. Ácido 5-((íR,2R)-1-benc¡l-2-carbox¡-2-h¡drox¡-et¡lcarbamoíl)-t¡ofen-2-carboxíl¡co
Preparación 6
(ffl-3-Am¡no-4-(2-cloro-fen¡l)-but¡rato de et¡lo
Figure imgf000057_0001
Se d¡solv¡ó ac¡do (R)-3-am¡no-4-(2-cloro-fen¡l)-butir¡co (10 g, 50 mmol) en EtOH absoluto (250 ml). Se anad¡ó HCl concentrado (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El producto se asp¡ró al vacío hasta sequedad y se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno (4 x 50 ml); luego se puso a vacío elevado durante la noche para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (10 g).
EJEMPLO 6
Ác¡do 2-{2-[(ffl-1-carbox¡met¡l-2-(2-cloro-fen¡l)-et¡lcarbamoíll-p¡r¡d¡n-4-¡l}-benzo¡co
Figure imgf000057_0002
Se comb¡nó ac¡do 4-bromop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (159 mg, 788 |jmol, 1,0 eq.), DIPEA (439 jl, 3,2 eq.) y HATU (300 mg, 788 jmol, 1,0 eq.) en DCM (20 ml) y se agitó durante 5 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Se anad¡ó (R)-3-am¡no-4-(2-cloro-fen¡l)-but¡rato de etilo (200 mg, 827 jmol, 1,1 eq.) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora. La reacc¡ón se paró con NH4Cl saturado, luego se extrajo con DCM, se secó y se evaporó para dar el producto ¡ntermed¡o bruto. Se anad¡ó K2CO3 (163 mg, 1,2 mmol), 2-f-butox¡carbon¡lfen¡lboronato de p¡nacol (264 mg, 867 jmol, 1,1 eq.), EtOH (1 ml) y agua (0,3 ml) al ¡ntermed¡o bruto. Se agitó la mezcla y el rec¡p¡ente de reacc¡ón se tapó, se puso al vacío y se purgó con n¡trógeno. Se anad¡ó S¡l¡caCat® DPP-Pd (280 jmol/g de carga; 563 mg, 158 jmol). El rec¡p¡ente se volv¡ó a tapar y se calentó al m¡croondas a 100°C durante 30 m¡nutos. Se el¡m¡nó el d¡solvente y se f¡ltró el producto. Se anad¡ó DCM:TFA 1:1 y la mezcla resultante se ag¡tó a 40°C durante 2 horas. Se evaporó el d¡solvente y el producto bruto se d¡solv¡ó en AcOH (1,5 ml) y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para produc¡r el compuesto del título en forma de una sal de TFA (50,0 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H19ON2O5, 439,10; encontrado 440.
EJEMPLO 7
Figure imgf000057_0003
S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en los ejemplos de este documento, y sust¡tuyendo los mater¡ales y react¡vos de part¡da por otros aprop¡ados, se prepararon los compuestos de la fórmula Ih como sales de TFA:
-XR4R5R6 =
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0007
1. Ácido (R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbon¡l)-ammo]-butírico -XR4R5R6 =
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0006
2. Ácido (R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-[(7-met¡l-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-butírico 3. Ác¡do (R)-3-[(3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-(2-doro-fen¡l)-butírico 4. Ác¡do (R)-3-[(7-doro-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-(2-doro-fen¡l)-butírico -XR4R5R6 =
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000058_0005
5. (R)-3-[(1H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-4-(2-doro-fen¡l)-but¡rato de et¡lo 6. Ác¡do (R)-4-(2-doro-fen¡l)-3-[(7-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbon¡l)-ammo]-butírico -XR4R5R6 =
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000059_0004
7. Ácido (R)-4-(2-cloro-fen¡l)-3-[(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)-am¡no]-butír¡co
-XR4R5R6 =
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0003
8. Ácido (R)-4-(2-cloro-fen¡l)-3-[(2-h¡drox¡-p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡l)-am¡no]-butír¡co
Figure imgf000059_0002
9. Ácido 2-{6-[(R)-2-carbox¡-1-(2-cloro-benc¡l)-et¡lcarbamoíl]-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-benzo¡co
ENSAYO 1
Ensayos in vitro para cuant¡f¡car el poder ¡nh¡b¡dor sobre la NEP humana y de rata, y sobre el ECA humano
Se determ¡naron las act¡v¡dades ¡nh¡b¡doras de los compuestos sobre la nepr¡l¡s¡na humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y sobre el enz¡ma convert¡dor de ang¡otens¡na humano (ECA) med¡ante los ensayos ¡n v¡tro descr¡tos a cont¡nuac¡ón.
Extracción de la actividad de NEP de riñones de rata
Se preparó NEP de rata a part¡r de r¡ñones de ratas Sprague Dawley adultas. Se lavaron r¡ñones completos en tampón fosfato sal¡no frío (PBS) y se pus¡eron en tampón de l¡s¡s helado (Tr¡ton X-114 al 1%, NaCl 150 mM, tr¡s-(h¡drox¡met¡l)am¡nometano (Tr¡s) 50 mM, pH 7,5; Bord¡er, J. B¡ol. Chem. 256: 1604-1607, 1981) en una proporc¡ón de 5 ml de tampón por cada gramo de r¡ñón. Las muestras se homogene¡zaron en h¡elo con un tr¡turador manual de tej¡dos Polytron. Los homogenados se centr¡fugaron a 1.000 x g en un rotor de tubos basculantes durante 5 m¡nutos a 3°C. El sed¡mento se resuspend¡ó en 20 ml de tampón de l¡s¡s helado y se ¡ncubó en h¡elo durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se extend¡eron las muestras (15-20 ml) sobre 25 ml de tampón amort¡guador helado (sacarosa al 6% p/v, Tr¡s 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Tr¡ton X-114 al 0,06%), se calentaron a 37°C durante 3-5 m¡nutos y se centr¡fugaron a 1.000 x g en un rotor de tubos basculantes durante 3 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Las dos capas super¡ores se qu¡taron por asp¡rac¡ón, dejando solo un prec¡p¡tado oleoso v¡scoso que contenía la fracc¡ón enr¡quec¡da en membrana. Se añad¡ó gl¡cer¡na hasta concentrac¡ón del 50% y las muestras se conservaron a -20°C. Las concentrac¡ones de proteína se cuant¡f¡caron med¡ante un s¡stema de detecc¡ón BCA con albúm¡na de suero bov¡no (ASB) como patrón.
Ensayos de inhibición enzimática
Se obtuvo comercialmente NEP humana recombinante y ECA humana recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN, números de catálogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). En los ensayos de NEP y e Ca se emplearon los substratos peptídicos fluorogénicos Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros y otros (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo y otros (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA) respectivamente.
Los ensayos se efectuaron en placas blancas opacas de 384 pocillos a 37°C, utilizando los substratos peptídicos fluorogénicos a una concentración de 10 |jM en tampón de ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, 0,01% de monolaurato de polietilenglicol sorbitán (Tween-20), ZnSO4 10 j M; ECA: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, 0,01% Tween-20, ZnSO4 1 j M). Los respectivos enzimas se usaron a unas concentraciones que produjeron la proteólisis cuantitativa de 1 mM de substrato después de 20 minutos a 37°C.
Los compuestos de ensayo se comprobaron en un rango de concentraciones comprendido entre 10 mM y 20 pM. Los compuestos de ensayo se incorporaron a los enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37°C antes de iniciar la reacción mediante la adición de substrato. Las reacciones se terminaron después de 20 minutos de incubación a 37°C añadiendo ácido acético glacial hasta una concentración final de 3,6% (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorómetro con longitudes de onda de excitación y emisión fijadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibición se obtuvieron por regresión no lineal de los datos, usando la ecuación (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
v = vo / [1 (I / K )
donde v es la velocidad de reacción, V0 es la velocidad de la reacción no inhibida, I es la concentración de inhibidor y K' es la constante de inhibición aparente.
Los compuestos de la presente invención se comprobaron en este ensayo y se encontró que tenían los siguientes valores pKi de la NEP humana. En general los compuestos profármacos no inhibireron el enzima en este ensayo in vitro, o no se comprobaron (n.d.) porque no se esperaba ninguna actividad.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
ENSAYO 2
Ensayo farmacodinámico (FD) de la actividad del ECA y de la NEP en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas Sprague Dawley macho normotensas con 120 mg/kg (i.p.) de inactina. Una vez anestesiadas, se canulan los catéteres de la vena yugular, de la arteria carótida (tubo de PE 50) y de la vejiga (tubo abocardado de PE 50) y se practica una traqueotomía (aguja de teflón calibre 14) para facilitar la respiración espontánea. Después los animales se dejan en un periodo de estabilización de 60 minutos, durante el cual se mantienen continuamente infundidos con 5 ml/kg/h de suero fisiológico (0,9%) para mantenerlos hidratados y garantizar la producción de orina. Durante todo el ensayo se mantiene la temperatura corporal mediante una almohadilla calefactora. Al terminar el periodo de estabilización de 60 minutos se administran a los animales por vía intravenosa (i.v.) dos dosis de AngI (1,0 mg/kg, para la actividad inhibidora del ECA) separadas 15 minutos una de otra. Pasados 15 minutos desde la segunda dosis de AngI, los animales se tratan con vehículo o con compuesto de ensayo. Cinco minutos después, los animales se tratan adicionalmente con una inyección i.v. de un bolo de péptido natriurético atrial (PNA, 30 mg/kg). La recogida de orina (en tubos Eppendorf tarados) se inicia inmediatamente tras el tratamiento con PNA y continúa durante 60 minutos. A los 30 y 60 minutos del inicio de la recogida de orina los animales se estimulan de nuevo con AngI. Se realizan mediciones de la presión sanguínea mediante el sistema Notocord (Kalamazoo, MI). Las muestras de orina se congelan a -20°C hasta utilizarlas en el ensayo GMPc. Las concentraciones de GMPc en la orina se determinan mediante un inmunoensayo enzimático, utilizando un kit comercial (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, n° de cat.
901-013). El volumen de orina se mide gravimétricamente. La producción urinaria de GMPc se calcula multiplicando la producción de orina por la concentración de GMPc en la orina. La inhibición del ECA se valora cuantificando el % de inhibición de la respuesta presora de la AngI. La inhibición de la NEP se valora cuantificando la potenciación del aumento de la producción urinaria de GMPc inducida por PNA.
ENSAYO 3
Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo de hipertensión consciente REH
Ratas espontáneamente hipertensas (REH, de 14-20 semanas de edad) se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas tras su llegada al sitio de ensayo, con libre acceso a comida y agua. Para registrar la presión sanguínea se implantan quirúrgicamente a estos animales unos pequeños radiotransmisores para roedores (unidad telemétrica; modelos d S i TA11PA-C40 o C50-PXT, Data Science Inc., USA). La punta del catéter conectada al transmisor se inserta en la aorta descendiente por encima de la bifurcación ilíaca y se fija en su sitio con tejido adhesivo. El transmisor se mantiene intraperitonealmente fijado a la pared abdominal y la incisión abdominal se cierra con una sutura no absorbible. La piel exterior se cierra con sutura y grapas. Los animales se dejan recuperar por medio de cuidados postoperatorios adecuados. El día del ensayo, los animales dentro de sus jaulas se colocan encima de las unidades del receptor telemétrico para aclimatarlos al entorno de la prueba y registrar la línea base. Transcurridas al menos 2 horas se mide la línea base, luego se administra a los animales una dosis de vehículo o de compuesto de ensayo y hasta las 24 horas posteriores a la dosificación se mide la presión sanguínea. Los datos se registran continuamente mientras dura el estudio, usando el programa Notocord (Kalamazoo, MI), y se guardan como señales electrónicas digitales. Los parámetros medidos son la presión sanguínea (sistólica, diastólica y presión arterial media) y el ritmo cardíaco.
ENSAYO 4
Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo consciente de ratas hipertensas por sal DOCA
Se dejan aclimatar ratas CD (macho, adultas, 200-300 gramos, Charles River Laboratory, USA) durante un mínimo de 48 horas tras su llegada al sitio de ensayo, antes de someterlas a una dieta rica en sal. Una semana después del inicio de la dieta rica en sal (8% en la comida o 1% de NaCl en el agua potable) se implanta subcutáneamente un gránulo de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) (100 mg, 90 días de tiempo de liberación, Innovative Research of America, Sarasota, FL) y se lleva a cabo una nefrectomía unilateral. En este momento también se implantan quirúrgicamente a los animales unos pequeños radiotransmisores de roedores para medir la presión sanguínea (para detalles véase el ensayo 3). Los animales se dejan recuperar con cuidados postoperatorios apropiados. El diseño del estudio, el registro de los datos y los parámetros medidos son análogos a los descritos en el ensayo 3.
ENSAYO 5
Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo de hipertensión consciente con ratas Dahl/SS
Se dejan aclimatar ratas Dahl macho sensibles a la sal (Dahl/SS, 6-7 semanas de edad, procedentes de Charles River Laboratory, USA) durante un mínimo de 48 horas tras su llegada al sitio de ensayo, antes de someterlas a una dieta de 8% de NaCl (TD.92012, Harlan, USA); luego se les implantan quirúrgicamente pequeños radiotransmisores de roedores para medir la presión sanguínea (para detalles véase el ensayo 3). Los animales se dejan recuperar con cuidados postoperatorios apropiados. Al cabo de aproximadamente 4 a 5 semanas desde el inicio de la dieta rica en sal cabe esperar que estos animales se hayan vuelto hipertensos. Una vez confirmado el nivel de hipertensión, estos animales se utilizan para el estudio, continuando con la dieta rica en sal para mantener su nivel de hipertensión. El diseño del estudio, el registro de los datos y los parámetros medidos son análogos a los descritos en el ensayo 3.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I:
Figure imgf000063_0001
donde:
R1 es -OR10;
R10 es H o alquilo C1-6; y
(i) R2 es -OH; R3 se elige entre H, Cl y -CF3; X se elige entre furano, tiofeno, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, pirrolopirimidina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, dihidrotriazol, dihidroisoxazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilen C0-5-OH; -alquilo C1-6; -alquilen C0-1-C(O)OR41; =O; fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina, pirazina o piridina; R41 es H o -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH; -alquilen C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R52; -alquilen C0-2-piridina sustituida opcionalmente con halógeno;
Figure imgf000063_0002
R50 es H; R51 y R52 son H; R53 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1-6; o bien
(ii) R2 es -OH; R3 es Cl; X se elige entre furano, triazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, benzotriazol, piridilimidazol, piridiltriazol, imidazopiridina, 5-oxa-3,3a-diazaciclopenta[a]naftaleno, tetrahidro­ piridazina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilen C0-5-OH; -alquilo C1-6; -alquilen C0-1-C(O)OR41; =O; fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es pirazina o piridina; R41 se elige entre H y -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH,
Figure imgf000063_0003
R53 es H o halógeno; R54 es H o halógeno; R55 se elige entre H, halógeno y -O-alquilo C1-6; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1-6; o bien
(iii) R2 es -OH; R3 es -CF3; X es piridiltriazol; R4 es H; R5 es H; y R6 es H; o bien
(iv) R2 es -OH; R3 es H; X se elige entre tiofeno, imidazol, piridina, pirazina, piridazina, benzimidazol, benzotriazol, piridiltriazol, pirrolopirimidina y hexahidropirroloquinoxalina; R4 se elige entre H; halógeno; -alquilo C1-6; -alquilen-C0-1-C(O)OR41; =O; y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina, pirazina o piridina; R41 es H o -alquilo C1-6; R5 está ausente o se elige entre H; -alquilen C0-3-OH; -alquilen C1-3-C(O)OR50; -CH2-C(O)NR51R12; -alquilen C0-2-piridina opcionalmente sustituida con halógeno; y
R50 es H; R51 y R52 son H; R53 es H o -O-alquilo Ci-a; R54 es H; R55 es H o -O-alquilo Ci-a; R56 es H; R57 es H; y R6 está ausente o se elige entre H y halógeno; o bien
(v) R2 es H; R3 es Cl; X se elige entre triazol, piridina, pirimidina, piridazina, benzotriazol y piridiltriazol; R4 se elige entre H, halógeno, -alquilen-C0-5-OH, -alquilo Ci-a y fenilo sustituido con -C(O)OR41 cuando X es piridazina o piridina; R41 es H; R5 está ausente o es H; y Ra está ausente o es H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de la fórmula I es ácido (2R,3R)-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-butírico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de la fórmula I es ácido (2S,3R)-3-[(7-cloro-3H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-butírico.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de la fórmula I es ácido (R)-4-(2-cloro-fenil)-3-[(2-hidroxipirimidin-5-carbonil)-amino]-butírico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además comprende un agente terapéutico elegido entre antagonistas de los receptores de adenosina, antagonistas de los receptores adrenérgicos a, antagonistas del receptor adrenérgico p1, agonistas del receptor adrenérgico p2, antagonistas duales de receptores adrenérgicos p y del receptor a1, rompedores de los productos finales de la glicación avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la aldosterona sintasa, inhibidores de la aminopeptidasa N, andrógenos, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina e inhibidores duales del enzima convertidor de angiotensina y de la neprilisina, activadores y estimulantes del enzima convertidor de angiotensina 2, vacunas contra la angiotensina-II, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilípidos, agentes antinociceptivos, agentes antitrombóticos, antagonistas de los receptores AT1 e inhibidores duales de los antagonistas de los receptores AT1 y de la neprilisina y bloqueadores multifuncionales de los receptores de angiotensina, antagonistas de los receptores de bradiquinina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diuréticos, agonistas de dopamina, inhibidores del enzima convertidor de endotelina, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estrógenos, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrógenos, inhibidores de reabsorción de monoaminas, relajantes musculares, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de depuración de péptidos natriuréticos, inhibidores de la neprilisina, donantes de óxido nítrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato, agonistas de los receptores opiáceos, inhibidores de fosfodiestearasa, análogos de prostaglandina, agonistas de los receptores de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, estimulantes y activadores de la guanilato-ciclasa soluble, antidepresivos tricíclicos, antagonistas de los receptores de vasopresina, y combinaciones de ellos.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la cual el agente terapéutico es un antagonista de los receptores AT1.
8. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) acoplar el compuesto 1 con el compuesto 2:
Figure imgf000064_0001
o (b) acoplar el compuesto 1 con el compuesto 2a para formar el compuesto 3:
donde L es un grupo saliente, y hacer reaccionar el compuesto 3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido:
Figure imgf000065_0001
en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio; o
(c) hacer reaccionar el compuesto 2b con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano opcionalmente sustituido, para formar el compuesto 4 en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio:
Figure imgf000065_0002
donde L es un grupo saliente y P1 es un grupo protector del carboxilo elegido entre metilo, etilo, í-butilo, bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, í-butildimetilsililo y difenilmetilo, y acoplar el compuesto 4 con el compuesto 1; y
(d) opcionalmente desproteger el producto de la etapa (a) o (b) o (c) para producir un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un producto intermedio útil para la síntesis de un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:
Figure imgf000065_0003
donde R2, R3, R4, R5, R6 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, P se elige entre -O-P1, -NHP2 y -NH(O-P3); P1 es un grupo carboxi-protector seleccionado entre metilo, etilo, í-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, í-butildimetilsililo y difenilmetilo; P2 es un grupo amino-protector seleccionado entre íbutoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y í-butildimetilsililo; y P3 es un grupo hidroxi-protector escogido entre grupos alquilo C1-6, grupos sililo, grupos éster y grupos arilmetilo; o una sal de los mismos.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso terapéutico.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, para usar en el tratamiento de la hipertensión, del fallo cardíaco o de la enfermedad renal.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento para tratar la hipertensión, el fallo cardíaco o la enfermedad renal.
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